ES2451659T3 - Derivados de 2-[(2-sustituido)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida como agentes antifúngicos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que es un derivado de indolizinilo de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo:**Fórmula** donde: X es un enlace, -NR8-, -O-, -S-, -SO- o -SO2-; 10 X1 es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido; R1 representa -A3-L3-A4, -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3-A5, -A6-L1-A7, -A3-L4-A8, -A3-W, -A9, -A3-L1-A9 o -A10,donde p y q son iguales o diferentes y representan cero o 1; R8 representa hidrógeno, o un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupoheterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, -A1-L1-A2,-L2-A2, -COR' y -Y-Z; L1 es un enlace, -NR'-, -O-, -CO-, -OCO-, -OCONR'R'' o -CONR'R''-; L2 es un grupo alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 sin sustituir o sustituido; L3 es un enlace o un grupo de fórmula -(Het)r-Alq1-(Het)s-, -(Alq2)m-C(>=O)-Het-(Alq3)n-, -Alq4- o -SO2-, donde Alq1,Alq2, Alq3 y Alq4 son iguales o diferentes y representan grupos alquileno C1-C4 sin sustituir, m, n, r y s soniguales o diferentes y representan cero o 1, y Het representa -O- o -NR9-, donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir; L4 es un grupo imino -N>=, donde el doble enlace está unido al grupo A8; A1 es un grupo arileno C6-C10 sin sustituir o sustituido; A2, A3, A4, A5, A7 y A11 son iguales o diferentes y son arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o gruposheterociclilo de 5 a 12 miembros; A6 es un arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo 5 a 12 miembros que está sustituido con al menos un arilo C6-C10o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros que está sin sustituir o sustituido; A8 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; A9 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido donde 1 ó 2 átomos de carbono en elanillo se reemplazan por un grupo seleccionado entre >C(>=O), >S(>=O)2, >C(>=NOR11), donde R11 es hidrógenoo un grupo alquilo C1-C4, >C>=CH2 o >C(-OCH2CH2O-); A10 es un grupo heterociclilo de 13 a 15 miembros tricíclico sin sustituir o sustituido; W es un grupo de fórmula -C(>=O)-NR10-S(>=O)2-R''' donde R10 y R''' son iguales o diferentes y representanhidrógeno o alquilo C1-C4; R2 es un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12miembros, alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, halógeno o un grupo de fórmula -B1-B2 o -B3; B1 es un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido; B2 es un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; B3 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, donde 1 ó 2 átomos de carbono en elanillo se reemplazan por un grupo seleccionado entre >C(>=O), >S(>=O)2, >C(>=NOR11), donde R11 es hidrógenoo un grupo alquilo C1-C4, >C>=CH2 o >C(-OCH2CH2O-); (i) R3 representa arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8,alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3 o -Y-Z, y R4 representa arilo C6-C10,un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3, -Y-Z o un grupo de fórmula -Het-Alq5-A11, donde Het es -NR12 o -OsiendoR12 hidrógeno o alquilo C1-C4, Alq5 es alquileno C1-C6 y A11 es arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo de5 a 12 miembros, o (ii) R3 y R4, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman ungrupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido.

Description

Derivados de 2-[(2-sustituido)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida como agentes antifúngicos
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de indolizina y su uso terapéutico en la prevención o tratamiento de enfermedades fúngicas. También se refiere al uso de los compuestos como fungicidas agrícolas.
Antecedente de la invención
Las infecciones fúngicas invasivas se reconocen bien como enfermedades del huésped inmunocomprometido. Durante los últimos veinte años ha habido aumentos significativos de casos registrados de infección fúngica (Groll y col., 1996. J. Infect. 33, 23-32). Esto se debe en parte al aumento de conocimientos y mejores diagnósticos de la
15 infección fúngica. Sin embargo la causa primaria de este aumento de la incidencia es el aumento enorme en el número de individuos susceptibles. Esto es debido a varios factores incluyendo las nuevas y agresivas terapias inmunosupresoras, el aumento de la supervivencia en cuidados intensivos, el aumento de los procedimientos de trasplante y el mayor uso de antibióticos en todo el mundo.
En ciertos grupos de pacientes la infección fúngica se produce con una alta frecuencia, los receptores de un trasplante de pulmón tienen una frecuencia de hasta el 20% de colonización e infección por un organismo fúngico, y la infección fúngica en los receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas alógenas llega a ser del 15% (Ribaud y col., 1999, Clin. Infect. Dis. 28:322-30).
25 Actualmente solo hay disponibles cuatro clases de fármacos antifúngicos para tratar las infecciones fúngicas sistémicas. Estos son polienos (por ejemplo, anfotericina B), azoles (por ejemplo, ketoconazol o itraconazol), las equinocandinas (por ejemplo, caspofungina) y flucitosina.
Los polienos son la clase más antigua de agente antifúngico, presentada por primera vez en la década de 1950. El modo de acción exacto aún no está claro pero los polienos son solamente eficaces contra organismos que contienen esteroles en su membrana externa. Se ha propuesto que la anfotericina B interactúa con los esteroles de membrana para producir poros que permiten que se pierdan los componentes citoplasmáticos y la consecuente muerte celular.
Los azoles producen la inhibición de la 14!-demetilasa por medio de un mecanismo dependiente del citocromo
35 P450. Esto da lugar a una depleción del esterol de membrana ergosterol y la acumulación de precursores de esterol da como resultado una membrana plasmática con una estructura y fluidez alteradas.
Las equinocandinas funcionan por inhibición de la enzima sintética de la pared celular ∀-glucano sintetasa. Esto da lugar a una formación anormal de la pared celular, sensibilidad osmótica y lisis celular.
La flucitosina es un análogo de la pirimidina que interfiere con el metabolismo celular de la pirimidina así como con el ADN, ARN y síntesis proteica. Sin embargo la resistencia extendida a la flucitosina limita su uso terapéutico.
Se puede ver que hasta hoy día los agentes antifúngicos disponibles actuales actúan principalmente contra dos 45 dianas celulares solamente, los esteroles de membrana (polienos y azoles) y ∀-glucano sintetasa (equinocandinas).
Se ha informado ampliamente de resistencias tanto a azoles como a polienos dejando solamente las equinocandinas, introducidas recientemente, para combatir las infecciones fúngicas invasivas. Debido a que aumenta el uso de las equinocandinas, inevitablemente se producirá la resistencia por los hongos.
Se necesita la identificación de nuevas clases de agentes antifúngicos para poder prometer a los pacientes un resultado terapéutico positivo.
El documento WO-A-2004/082606 desvela ciertas 2-indolicin-3-il-2-oxo-acetamidas como inhibidoras de TNF! y
55 PDE4, que se pueden utilizar para el tratamiento del cáncer, trastornos inflamatorios y enfermedades autoinmunes. Estos compuestos se diferencian de los de la presente invención en que no se sustituye la posición 2 de la indolizina (es decir, R2 en la presente invención).
La Patente de Estados Unidos US 6.645.976, el documento WO-A-96/03383 y J. Med. Chem. 1996, 39, (19), 3636 desvelan la preparación de (1-.bencil-6-(3-carboxipropiloxi)-2-etil-indolizín-3-il) glioxilamida y su uso como inhibidor de sPLA2. Este compuesto y sus intermediarios se diferencian de la presente invención en que contienen un grupo bencilo en la posición 1 de la indolizina (es decir, R7 en la presente invención).
El documento WO 2006/123145 describe los compuestos de indolizina de uso terapéutico, por ejemplo como 65 agentes antifúngicos.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han descubierto que ciertos compuestos indolizina son antifúngicos. En particular, los compuestos inhiben el crecimiento de hongos patógenos humanos como Aspergillus y por tanto se pueden utilizar para tratar la infección y enfermedad fúngicas.
Por consiguiente, la presente invención proporciona un compuesto que es un derivado de indolizinilo de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde:
X es un enlace, -NR8-, -O-, -S-, -SO-o -SO2-;
15 X1 es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido; R1 representa -A3-L3-A4, -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3-A5, -A6-L1-A7, -A3-L4-A8, -A3-W, -A9, -A3-L1-A9 o -A10, donde p y q son iguales o diferentes y representan cero o 1; R8 representa hidrógeno, o un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, -A1-L1-A2,
20 -L2-A2, -COR' y -Y-Z; L1 es un enlace, -NR'-, -O-, -CO-, -OCO-, -OCONR'R'' o -CONR'R''-; L2 es un grupo alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 sin sustituir o sustituido; L3 es un enlace o un grupo de fórmula -(Het)r-Alq1-(Het)s-, -(Alq2)m-C(=O)-Het-(Alq3)n-, -Alq4-o -SO2-, donde Alq1, Alq2, Alq3 y Alq4 son iguales o diferentes y representan grupos alquileno C1-C4 sin sustituir, m, n, r y s son
25 iguales o diferentes y representan cero o 1, y Het representa -O-o -NR9-, donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir; L4 es un grupo imino -N=, donde el doble enlace está unido al grupo A8; A1 es un grupo arileno C6-C10 sin sustituir o sustituido; A2, A3, A4, A5, A7 y A11 son iguales o diferentes y son arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o grupos
30 heterociclilo de 5 a 12 miembros; A6 es un arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo 5 a 12 miembros que está sustituido con al menos un arilo C6-C10
o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros que está sin sustituir o sustituido; A8 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; A9 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido donde 1 ó 2 átomos de carbono en el
35 anillo se reemplazan por un grupo seleccionado entre >C(=O), >S(=O)2, >C(=NOR11), donde R11 es hidrógeno
o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2O-); A10 es un grupo heterociclilo de 13 a 15 miembros tricíclico sin sustituir o sustituido; W es un grupo de fórmula -C(=O)-NR10-S(=O)2-R''' donde R10 y R''' son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4;
40 R2 es un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, halógeno o un grupo de fórmula -B1-B2 o -B3; B1 es un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido; B2 es un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; B3 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, donde 1 ó 2 átomos de carbono en el
45 anillo se reemplazan por un grupo seleccionado entre >C(=O), >S(=O)2, >C(=NOR11), donde R11 es hidrógeno
o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2O-);
(i)
R3 representa arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3 o -Y-Z, y R4 representa arilo C6-C10,
50 un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3, -Y-Z o un grupo de fórmula -Het-Alq5-A11, donde Het es -NR12 o -Osiendo R12 hidrógeno o alquilo C1-C4, Alq5 es alquileno C1-C6 y A11 es arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, o (ii) R3 y R4, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, R5 y R6 representan independientemente arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1
5 C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3 o -Y-Z; R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3, -Y-Z, arilo C6-C10 o un grupo de fórmula -Alq6-L5-A12, donde Alq6 es un grupo alquileno C1-C4, L5 es un grupo de fórmula -O-C(=O)-, -C(=O)-o -NR13-C(=O)-y R13 es hidrógeno o alquilo C1-C4, y A12 es un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; Y es alquileno C1-C8, alquenileno C2-C8 o alquinileno C2-C8; Z es halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R'', -SO3H, -NR'R'', -NR'COR', -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -COR', -OCOR', -CN, -CF3-NSO2R', -OCONR'R'' o -CR'=NOR''; y R' y R'' representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8, donde el sustituyente o sustituyentes en un grupo o resto alquilo, alquenilo, alquinilo o alquileno sustituido se
15 seleccionan entre halógeno, hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, -CO2H y CO2(alquilo C1-C4), donde los sustituyentes están sin sustituir o sustituidos adicionalmente con un grupo alcoxi C1-C4 sin sustituir; y el sustituyente o sustituyentes en un grupo o resto cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido en la posición A1 a A12, B1 a B3 o R2 a R8 se seleccionan entre alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenilo sin sustituir, -Z o -Y-Z; con la condición de que el compuesto no sea:
N-(2,4-Dimetoxi-fenil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,
2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-piperidin-1-il-fenil)-acetamida,
25 N-(4-Morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-tiomorfolin-4-il-fenil)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-acetamida, N-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-Bencil-N-metil-3-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzamida, N-[4-(2-Metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 1-Metil-4-(4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}-tiomorfolin-1-io, N-(4-Oxazol-2-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(piridin-2-ilamino)-fenil]-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-acetamida,
35 2-Oxo-N-[4-(4-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, éster metílico del ácido 1-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}-pirrolidina-2-carboxílico, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(pirimidin-2-ilamino)-fenil]-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida, N-[4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(3-Oxazol-2-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(4-Oxazol-5-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(4-Dimetilamino-3-oxazol-2-il-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-tiazol-2-il-fenil)-acetamida, N-(1,5-Dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,
45 N-[4-Metil-3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinacetamida, alfa-Oxo-2-fenil-N-[3-(1-piperidinilsulfonil)fenil]-3-indolizinacetamida, N-[2-[[(4-Clorofenil)amino]carbonil]fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinacetamida, N-[5-[(Dietilamino)sulfonil]-2-(4-morfolinil)fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinacetamida, alfa-Oxo-N-(3-fenoxifenil)-2-fenil-3-indolizinacetamida, alfa-Oxo-2-fenil-N-[4-(1-piperidinil)fenil]-3-indolizinacetamida, 3-[[Oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]amino]propil éster del ácido 3-[(2,6-dimetil-4-morfolinil)sulfonil]-benzoico, N-(2,3-Dihidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinacetamida, alfa-Oxo-N-(2-fenoxifenil)-2-fenil-3-indolizinacetamida, alfa-Oxo-2-fenil-N-[4-(1-piperidinilsulfonil)fenil]-3-indolizinacetamida,
55 N-[2-Cloro-5-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinacetamida, alfa-Oxo-N-[(3-fenoxifenil)metil]-2-fenil-3-indolizinacetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-piperidin-1-il-fenil)-acetamida, una sal farmacéuticamente aceptable de uno de los compuestos anteriores, 1,2-bis(2-(4-bromofenil)-1-fenilindolizin-3-il)etano-1,2-diona, 1,2-bis(2-(4-bromofenil)-1-(4-clorofenil)indolizin-3-il)etano-1,2-diona, 1,2-bis(2-(4-nitrofenil)-1-fenilindozlin-3-il) etano-1, 2-diona, o 1,2-bis(2-(4-nitrofenil)-1-(4-clorofenil)indolizin-3-il)etano-1,2-diona.
La invención también proporciona un compuesto como se ha definido anteriormente para su uso en un método de
65 tratamiento del cuerpo humano o animal. También se proporciona el uso de un compuesto como se ha definido anteriormente para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad fúngica.
La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido anteriormente y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, así como una composición que comprende un compuesto como se ha definido anteriormente y un vehículo o diluyente agrícolamente aceptable.
5 La invención también proporciona un método para controlar una enfermedad fúngica en una planta, comprendiendo el método aplicar al locus de la planta un compuesto como se ha definido anteriormente. La invención también proporciona el uso de un compuesto como se ha definido anteriormente como un fungicida agrícola.
Descripción detallada de la invención
Como se usa en este documento, un grupo o resto alquilo C1-C8 puede ser lineal, ramificado o cíclico pero es preferiblemente lineal. Es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6, más preferiblemente un grupo alquilo C1-C4, mucho más preferiblemente un grupo alquilo C1-C3. Dichos grupos y restos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo y terc-butilo, así como pentilo, hexilo, heptilo y octilo e isómeros de los
15 mismos. Como se usa en este documento, un grupo o resto alquileno C1-C8 es un grupo o resto alquilo divalente como se ha definido anteriormente. Los grupos o restos alquileno preferidos incluyen grupos o restos alquileno C1-C6, más preferiblemente grupos o restos alquileno C1-C4.
Como se usa en este documento, un grupo o resto alquenilo C2-C8 puede ser lineal, ramificado o cíclico pero es preferiblemente lineal. Contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Es preferiblemente un grupo alquenilo C2-C6, más preferiblemente un grupo alquenilo C2-C4, mucho más preferiblemente un grupo alquilo C2-C3. Dichos grupos y restos alquenilo adecuados incluyen vinilo, alilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo y octenilo e isómeros de los mismos.
25 Como se usa en este documento, un grupo o resto alquinilo C2-C8 puede ser lineal, ramificado o cíclico pero es preferiblemente lineal. Contiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Es preferiblemente un grupo alquinilo C2-C6, más preferiblemente un grupo alquinilo C2-C4, mucho más preferiblemente un grupo alquinilo C2-C3. Dichos grupos y restos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo y octinilo e isómeros de los mismos.
Un grupo o resto alquilo, alquenilo, alquinilo o alquileno puede estar sin sustituir o sustituido. Típicamente, lleva hasta tres sustituyentes, por ejemplo uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes adecuados son preferiblemente los mismos sin sustituir o pueden estar sustituidos adicionalmente con un grupo alcoxi C1-C4. Los sustituyentes adecuados incluyen halógeno, tal como flúor, hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1
35 C4, tal como metoxi o etoxi, -CO2H y -CO2(alquilo C1-C4). Los ejemplos de estos sustituyentes incluyen sustituyentes sin sustituir, tales como halógeno (por ejemplo flúor), hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1C4)amino y alcoxi C1-C4, tales como metoxi o etoxi.
Como se usa en este documento, un grupo cicloalquilo C3-C6 es típicamente un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo, por ejemplo un grupo cicloalquilo C5 o C6. Típicamente, un grupo cicloalquilo está sin sustituir o sustituido con hasta tres sustituyentes, por ejemplo uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, Z y -Y-Z, donde Y y Z son como se han definido anteriormente en este documento. Cuando están presentes, los sustituyentes preferiblemente están sin sustituir. Típicamente, un grupo cicloalquilo está sin sustituir.
45 Cuando cualquiera de R1 a R6 o R8 es (alquileno C1-C4)-arilo o (alquileno C1-C4)-heterociclilo, el resto alquileno C1-C4 es preferiblemente metileno, etileno, n-propileno o i-propileno, cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos, por ejemplo un sustituyente seleccionado entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, -CO2H y -CO2(alquilo C1-C4). En una realización, el resto alquileno C1-C4 es metileno.
Cuando R1 o R8 es -(alquenileno C2-C4)-arilo o -(alquenileno C2-C4)-heterociclilo, el resto alquenileno C2-C4 es preferiblemente etenileno.
55 Cuando Y es alquileno C1-C8, es preferiblemente alquileno C1-C4, más preferiblemente metileno o etileno.
Cuando Y es alquenileno C2-C8, es preferiblemente alquenileno C2-C4, más preferiblemente etenileno.
[Cuando Y es alquinileno C2-C8, es preferiblemente alquinileno C2-C4, más preferiblemente etinileno.
Cuando R' o R'' es alquilo C1-C8, es preferiblemente alquilo C1-C4, más preferiblemente metilo o etilo. R' y R'' pueden estar sin sustituir o sustituidos como se ha descrito anteriormente para un grupo o resto alquilo.
Cuando R' o R'' es alquenilo C2-C8, es preferiblemente alquenilo C2-C4, más preferiblemente etenilo.
65 Cuando R' o R'' es alquinilo C2-C8, es preferiblemente alquinilo C2-C4, más preferiblemente etinilo.
Como se usa en este documento, un grupo o resto arilo es típicamente fenilo o naftilo, más preferiblemente fenilo.
Como se usa en este documento y a menos que se indique otra cosa, un grupo o resto heterociclilo es un sistema de anillos saturado o insaturado de 5 a 12 miembros en el que el anillo contiene al menos un heteroátomo. 5 Típicamente, el anillo contiene hasta tres o cuatro heteroátomos, por ejemplo uno o dos heteroátomos, seleccionados entre O, S y N. Por lo tanto, un grupo o resto heterociclilo es típicamente un anillo de 5 a 12 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre O, S y N. Dichos grupos y restos heterociclilo adecuados incluyen, por ejemplo, anillos monocíclicos saturados de 5 a 8 miembros, tales como tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, piperidonilo, azepanilo, diazepanilo, piperazinilo y tetrahidropiranilo, por ejemplo los anillos de 5 a 6 miembros tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, oxazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, dioxolanilo, piperidonilo, azepanilo, piperazinilo y tetrahidropiranilo; más preferiblemente un anillo monocíclico saturado de 5 a 8 miembros incluye piperidinilo, diazepanilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo y pirrolidinilo, por ejemplo morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo y pirrolidinilo. Los grupos y restos heterociclilo adecuados también incluyen, por ejemplo, anillos 15 monocíclicos al menos parcialmente insaturados de 5 a 8 miembros, más preferiblemente anillos de 5 a 6 miembros, tales como furanilo, pirrolilo, tiofenilo, oxazolilo, dihidro-oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y di-y tetrahidropiridinilo, por ejemplo furanilo, pirrolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y di-y tetrahidropiridinilo, más particularmente oxazolilo, dihidro-oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirimidinilo o piridinilo, por ejemplo oxazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo o piridinilo; más preferiblemente oxazolilo, imidazolilo o piridinilo. Los grupos y restos heterociclilo adecuados también incluyen, por ejemplo, sistemas de anillos bicíclicos de 8 a 10 miembros, tales como indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, purinilo y ciclopentapiridinas que opcionalmente pueden estar parcialmente insaturados, por ejemplo dihidroindolilo;
25 y sistemas de anillos tricíclicos de 11 ó 12 miembros, tales como acridinilo, pteridinilo y benzatiazinilo.
Los ejemplos particulares de dichos grupos y restos heterociclilo incluyen anillos monocíclicos saturados de 5 a 8 miembros, (por ejemplo, anillos monocíclicos saturados de 5 a 6 miembros), tales como oxazolidinilo, pirrolidinil tetrahidrofuranoílo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo, diazepanilo, piperazinilo y tetrahidropiranilo, por ejemplo más preferiblemente piperidinilo, diazepanilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolidinilo y pirrolidinilo, particularmente morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolidinilo y pirrolidinilo; anillos monocíclicos al menos parcialmente insaturados de 5 a 8 miembros, más preferiblemente anillos monocíclicos al menos parcialmente insaturados de 5 a 6 miembros, tales como furanilo, pirrolilo, tiofenilo, oxazolilo, dihidro-oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y di-y
35 tetrahidropiridinilo, por ejemplo furanilo, tiofenilo, piridinilo, oxazolilo, dihidro-oxazolilo, isoxazolilo, pirimidinilo y imidazolilo, por ejemplo furanilo, tiofenilo, piridinilo, oxazolilo y imidazolilo, más preferiblemente piridinilo, oxazolilo y imidazolilo; y sistemas de anillos bicíclicos de 8 a 10 miembros, tales como indolilo, dihidroindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzopirazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, purinilo y ciclopentapiridinas que opcionalmente pueden estar parcialmente insaturados, preferiblemente indolilo.
Cuando se especifica, el grupo heterociclilo puede ser un grupo heterociclilo tricíclico de 13 a 15 miembros que comprende tres anillos condensados. Los ejemplos adecuados incluyen variantes insaturadas que comprenden 1 ó 2 anillos de fenilo condensados a 2 ó 1 anillo heterociclilo de 15 a 6 miembros, o 3 anillos heterociclilo de 5 a 6
45 miembros condensados, por ejemplo un grupo carbazolilo. Otros ejemplos incluyen derivados parcialmente insaturados o completamente saturados de los grupos anteriores. Un grupo heterociclilo tricíclico de 13 a 15 miembros adecuado es tetrahidropiridoindolilo.
Cuando se especifica, un grupo heterociclilo puede ser un grupo de 5 a 12 miembros que tiene 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo que se reemplazan por un grupo, que puede ser igual o diferente si dos están presentes, seleccionados entre >C(=O)-, >S(=O)2-, >C(=NOR11), >C(NR11), >C(-CH2) o >C(-OCH2CH2O-), donde R11 es hidrógeno o alquilo C1-C4. En tales casos, preferiblemente se reemplaza un átomo de carbono del anillo por un grupo seleccionado entre >C(=O)-, >S(=O)2-, >C(=NOR11), >C(NR11), >C(-CH2) o >C(-OCH2CH2O-), donde R11 es hidrógeno o alquilo C1-C4. Preferiblemente R11 es hidrógeno o alquilo C1-C2, más preferiblemente hidrógeno o
55 metilo. Los grupos heterociclilo adecuados en los que pueden basarse estos grupos incluyen los grupos heterociclilo que se han descrito anteriormente. Cuando un átomo de carbono se reemplaza por >C(-OCH2CH2O-), el átomo de carbono que es ahora un átomo del anillo en el anillo heterociclilo está di-sustituido con el grupo -OCH2CH2O-, formando un compuesto espiro.
Los ejemplos preferidos donde un grupo heterociclilo contiene un grupo >C(=O)-, >S(=O)2-, >C(=NOR11), >C(NR11), >C(-CH2) o >C(-OCH2CH2O-) incluyen oxo-dihidropiridinilo, oxo-dihidroindolilo, oxo-piperidinilo, 1,1dioxo-tiomorfolinilo, metoxiiminopiperidinilo, metoxiimino pirrolidinilo, metilenopiperidinilo y 1,4-dioxa-8azaespiro[4,5]decilo.
65 Un grupo o resto heterociclilo o arilo puede estar sustituido o sin sustituir. Cada átomo en el anillo puede estar sin sustituir o puede llevar uno o dos sustituyentes. Si se desea, un átomo de nitrógeno puede estar disustituido y un átomo de azufre puede estar sustituido, proporcionado un heteroátomo cargado. Típicamente, un grupo o resto heterociclilo o arilo lleva hasta tres sustituyentes, por ejemplo uno o dos sustituyentes. El heterociclo puede estar conectado al resto de la molécula por un enlace a cualquiera de sus posiciones del anillo disponibles.
5 Los sustituyentes adecuados incluyen alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenilo sin sustituir, Z y -Y-Z, donde Y y Z son como se han definido anteriormente en este documento. Los sustituyentes preferidos en un grupo o resto arilo o heterociclilo son sustituyentes sin sustituir seleccionados entre halógeno, -CO2R', -CONR'R'', OCOR', hidroxilo, ciano, -NR'R'', -COR', -COCF3, -NSO2R', -O(alquenilo C2-C4), alquenilo C2-C4, -SO2R', -OCONR'R'' y -CR'-NOR'', o grupos alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 que están sin sustituir o sustituidos con uno, dos, tres o cuatro, por ejemplo uno, dos o tres, por ejemplo un grupo sin sustituir seleccionado entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, -O-(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4), ciano, -COR' y -CO2R', donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con un grupo hidroxilo o alcoxi C1-C4; por ejemplo sustituyentes sin sustituir seleccionados entre halógeno, -CO2R', -CONR'R'', OCOR', hidroxilo, ciano, -NR'R'', -COR', -NSO2R', -O(alquenilo C2-C4), alquinilo C2-C4, -SO2R',
15 OCONR'R'' y -CR'-NOR'', o grupos alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6 que están sin sustituir o sustituidos con uno, dos, tres o cuatro, por ejemplo uno, dos o tres, por ejemplo un grupo sin sustituir seleccionado entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, ciano, -COR' y -CO2R', donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Los sustituyentes en tal sustituyente alquilo o alcoxi se seleccionan en un aspecto de la invención entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, ciano y -CO2R', donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Cuando tres o cuatro sustituyentes están presentes en un grupo arilo o heterociclilo, preferiblemente todos se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, más preferiblemente se seleccionan entre halógeno, alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2, mucho más preferiblemente son grupo alquilo C1-C2, tales como grupos metilo.
25 Los ejemplos de sustituyentes más preferidos en un grupo o resto arilo o heterociclilo son sustituyentes sin sustituir seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR', hidroxilo y ciano, en particular halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR', hidroxilo y ciano, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, los sustituyentes preferidos pueden incluir grupos amino, (alquil C1-C4)amino y di(alquil C1-C4)amino, más preferiblemente grupos amino.
Típicamente, ninguno o un sustituyente ciano está presente. Típicamente, ninguno, uno o dos, por ejemplo ninguno
o uno, sustituyente fenilo está presente.
35 Los sustituyentes mucho más preferidos incluyen 1, 2, 3 ó 4 átomos de halógeno, grupos hidroxilo, -CO2H, -COCF3, -OCONR'R'', alquenilo C2-C4, -NR'R'', alquilo C1-C6 (por ejemplo grupos metilo, etilo, propilo y pentilo y sus isómeros) o alcoxi C1-C4, o alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados entre grupos hidroxilo, alcoxi C1-C4 y -O-(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4). Los ejemplos de sustituyentes preferidos incluyen 1, 2, 3 ó 4 átomos de halógeno, grupos hidroxilo o alquilo C1-C6 (por ejemplo grupos metilo, etilo, propilo y pentilo y sus isómeros) o alquilo C1-C4 sustituido con 1 ó 2 grupos alcoxi C1-C4. Los grupos alquilo C1-C4 o alcoxi adecuados sustituidos con grupos alcoxi C1-C4 incluyen grupos alquilo C1-C2 o alcoxi (por ejemplo, grupos alquilo C1-C2) sustituidos con 1 ó 2 grupos alcoxi C1-C2, más preferiblemente grupos alquilo C1-C2 o alcoxi (por ejemplo, grupos alquilo C1-C2) sustituidos con un único grupo alcoxi C1-C2. Se prefiere particularmente -CH2-O-CH3.
45 Como se usa en este documento, un halógeno es típicamente cloro, flúor, bromo o yodo, y es preferiblemente cloro, flúor o bromo, más preferiblemente cloro o flúor.
Preferiblemente, X es -NR8-, -O-o -S-, preferiblemente -NR8-o -O-, mucho más preferiblemente -NR8-. Preferiblemente R8 es hidrógeno o alquilo C1-C4, más preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C2, mucho más preferiblemente R8 es hidrógeno.
Preferiblemente, X1 es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino,
55 alcoxi C1-C4, -CO2H y -CO2(alquilo C1-C4). Preferiblemente, R9 es un grupo alquilo C1-C4 lineal que está sin sustituir o sustituido con un único sustituyente en el átomo terminal de carbono. Los sustituyentes preferidos son di(alquil C1-C4)amino y -CO2H. Preferiblemente X1 es O.
Cuando R1 representa -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3-A5, en una realización p es 1 y q es cero. En este caso, R1 representa -A3-L1-A4-L3-A5 o en el caso de que L3 sea un enlace, R1 representa -A3-L1-A4-A5. En otra realización, p es 1 y q es 1. En este caso, L1 es típicamente un enlace, de tal forma que R1 representa -A3-A4-A11-L3-A5. En una realización más, p y q son ambos cero y L1 es un enlace, de tal forma que R1 representa -A3-L3-A5. En una realización particular, L3 es un enlace, p es 1 y q es cero, de tal forma que R1 representa -A3-L1-A4-A5.
65 Cuando R1 es -A3-L3-A4, -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3-A5, -A3-L4-A8, -A3-W o -A3-L1-A9, preferiblemente A3 es un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o un grupo heterociclilo insaturado de 5 a 6 miembros, más preferiblemente un anillo fenilo o piridilo sin sustituir o sustituido, por ejemplo un anillo fenilo. Cuando A3 está sustituido, preferiblemente está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes sin sustituir seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR', hidroxilo y ciano, y entre grupos alquilo C1-C6 que están sin sustituir o sustituidos con un grupo alcoxi C1-C4, en particular los sustituyentes en A3 se seleccionan entre los sustituyentes
5 sin sustituir halógeno, alquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR' y ciano, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Los sustituyentes mucho más preferibles incluyen 1 ó 2 (más preferiblemente 1) sustituyentes sin sustituir seleccionados entre alquilo C1-C4, (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C2), -CO2H e hidroxilo, por ejemplo alquilo C1-C4 e hidroxilo.
Cuando R1 es -A3-L3-A4 o -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3-A5, L3 es un enlace, -(Het)r-Alq1-(Het)s-, -(Alq2)m-C(=O)-Het(Alq3)n-, -Alq4-o -SO2-, por ejemplo -(Het)r-Alq1-(Het)s-, -(Alq2)m-C(=O)-Het-(Alq3)n-o -Alq4-, donde Alq1 , Alq2, Alq3 y Alq4 son iguales o diferentes y representan grupos alquileno C1-C4 sin sustituir. Cuando L3 es -(Het)r-Alq1 -(Het)s-, preferiblemente Alq1 es un grupo alquileno C1-C3 sin sustituir, por ejemplo alquileno C2-C3, y cada Het es igual o diferente y se selecciona entre -O-o -NR9-, donde R9 es preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C2 sin sustituir, por
15 ejemplo hidrógeno o metilo. En una realización, -(Het)r-Alq1 -(Het)s-representa -O-Alq1-. Cuando L3 es -(Alq2)mC(=O)-Het-(Alq3)n-, preferiblemente Alq2 es alquileno C2-C3 sin sustituir, en particular un grupo -C(Me)2-. Cuando L3 es -(Alq2)m-C(=O)-Het-(Alq3)n-, Het es preferiblemente -O-o -NR9-, donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C2 sin sustituir. Más preferiblemente Het es -O-o -NH-, más preferiblemente Het es -O-. Cuando L3 es -(Alq2)m-C(=O)-Het(Alq3)n-, Alq3 es preferiblemente un grupo alquileno C1-C2 sin sustituir, por ejemplo un grupo -CH2-o -CH2CH2-. Cuando L3 es -(Alq2)m-C(=O)-Het-(Alq3)n-, m y n son iguales o diferentes y representan cero o 1. En una realización, tanto m como n son cero y L3 puede ser -C(=O)-Het-. En otra realización, m es uno y n es cero. En una realización más, tanto m como n son 1. Cuando L3 es -Alq4-, Alq4 es preferiblemente alquileno C1-C4 sin sustituir, por ejemplo C2-C3, más preferiblemente un grupo -C(Me)2-o -CH2CH2-, más preferiblemente un grupo -C(Me)2-.
25 Cuando R1 es -A3-L3-A4 o -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3-A5, preferiblemente A4 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, más preferiblemente un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros sin sustituir o sustituido, por ejemplo un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente, A4 es un grupo imidazolilo, piperidinilo, piperazinilo, diazepanilo u oxazolilo sin sustituir o sustituido, por ejemplo un grupo imidazolilo, piperidinilo o piperazinilo sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente A4 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno o grupos hidroxilo, alquenilo C2-C4, -COCF3, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C4 sustituidos con 1 ó 2 grupos alcoxi C1-C4, por ejemplo los sustituyentes pueden seleccionarse entre átomos de halógeno o grupos hidroxilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituidos con 1 ó 2 grupos alcoxi C1-C4. En una realización, A4 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, más preferiblemente está sin sustituir o sustituido con 1 grupo alquilo C1-C4, tal como propilo.
35 Cuando R1 es -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3-A5, -A6-L1-A7 o -A3-L1-A9, L1 es preferiblemente un enlace o un grupo -NR'o -CONR'R'', donde R' y R'' son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir. Más preferiblemente, L1 es un enlace o un grupo -NH-o -CONR'R'', donde R' y R'' son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir, más preferiblemente donde R' y R'' son iguales o diferentes y representan hidrógeno o metilo. Más preferiblemente aún, L1 es un enlace.
Cuando R1 es -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3-A5, A5 es preferiblemente un grupo heterociclilo sin sustituir o sustituido de 5 a 12 miembros, más preferiblemente un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros sin sustituir o sustituido, más preferiblemente un grupo furanilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo sin
45 sustituir o sustituido, por ejemplo un grupo morfolinilo o piridinilo sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente, A5 está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, NR'R'', -CO2R', -CONR'R'', -OCOR', hidroxilo y ciano, en particular halógeno, alquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR' y ciano, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Cada sustituyente puede estar sin sustituir o sustituido con un grupo adicional seleccionado entre alcoxi C1-C4, O-(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4) e hidroxilo. En una realización, los sustituyentes incluyen 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados entre alquilo C1-C4 e hidroxilo, más preferiblemente sustituyentes metilo.
Cuando R1 es -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3-A5, preferiblemente A11 es un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o un grupo heterociclilo insaturado de 5 a 6 miembros, más preferiblemente un anillo fenilo o piridilo sin sustituir o
55 sustituido. Cuando A11 está sustituido, preferiblemente está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes sin sustituir seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR', hidroxilo y ciano, y entre grupos alquilo C1-C6 que están sin sustituir o sustituidos con un grupo alcoxi C1-C4, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Los sustituyentes mucho más preferibles incluyen 1 ó 2 (más preferiblemente 1) sustituyentes sin sustituir seleccionados entre alquilo C1-C4, (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C2), -CO2H e hidroxilo, por ejemplo alquilo C1-C4 e hidroxilo. Más preferiblemente, A11 está sin sustituir.
Cuando R1 es -A6-L1-A7, preferiblemente A6 es un arilo C6-C10 que está sustituido con al menos un arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros que está sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente, A6 es un grupo fenilo que está sustituido con un fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros que está sin sustituir o sustituido. 65 Más preferiblemente, A6 es un grupo fenilo que está sustituido con únicamente un solo grupo heterociclilo sin sustituir de 5 a 6 miembros, mucho más preferiblemente A6 es un grupo fenilo que está sustituido con únicamente
un solo grupo oxazolilo sin sustituir.
Cuando R1 es -A6-L1-A7, preferiblemente A7 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, más preferiblemente un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros sin sustituir o sustituido, más preferiblemente un
5 grupo piperazinilo sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente, A7 está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes sin sustituir seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR', hidroxilo y ciano, en particular halógeno, alquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR' y ciano, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Los sustituyentes mucho más preferibles incluyen 1 ó 2 (más preferiblemente 1) sustituyentes sin sustituir seleccionados entre alquilo C1-C4 e hidroxilo, más preferiblemente metilo.
Cuando R1 es -A3-L4-A8, L4 es un grupo imino -N=, donde el doble enlace está unido al grupo A8. Cuando R1 es -A3-L4-A8, preferiblemente A8 es un grupo heterociclilo sin sustituir o sustituido de 5 a 6 miembros, más preferiblemente un grupo oxazolidinilo sin sustituir. Más preferiblemente, A8 está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3
15 sustituyentes sin sustituir seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR', hidroxilo y ciano, en particular halógeno, alquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR' y ciano, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Los sustituyentes mucho más preferibles incluyen 1, 2 ó 3 (más preferiblemente 3) sustituyentes sin sustituir seleccionados entre alquilo C1-C4 e hidroxilo, más preferiblemente grupos metilo.
Cuando R1 es -A3-W, W es preferiblemente un grupo de fórmula -C(=O)-NR10-S(=O)2-R''', donde R10 y R''' son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C2. Más preferiblemente R10 es hidrógeno o metilo, mucho más preferiblemente hidrógeno. Más preferiblemente R''' es hidrógeno o metilo, mucho más preferiblemente metilo.
25 Cuando R1 es -A9, preferiblemente A9 es un grupo heterociclilo sin sustituir o sustituido de 8 a 12 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo se ha reemplazado por un grupo seleccionado entre >C(=O), >S(=O)2, >C(=NOR11), donde R11 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2O-). Más preferiblemente A9 es un grupo heterociclilo sin sustituir o sustituido de 8 a 12 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo se ha reemplazado por un grupo C(=O). Los grupos heterociclilo preferidos de 8 a 12 miembros incluyen anillos fenilo condensados a grupos heterociclilo de 5 a 6 miembros, por ejemplo indolilo.
Cuando R1 es -A3-L1-A9, preferiblemente A9 es un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros sin sustituir o sustituido donde 1 átomo de carbono del anillo se ha reemplazado por un grupo seleccionado entre >C(=O), >S(=O)2,
35 >C(=NOR11), donde R11 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2O-). Los grupos A9 preferidos incluyen grupos dioxotiomorfolinilo, metoxiiminopiperidinilo, metoxiiminopirrolidinilo, metilenopiperidinilo, dioxoazaespirodecilo y oxadihidropirazolilo sin sustituir o sustituidos. Los grupos A9 pueden estar sin sustituir o sustituidos; más preferiblemente están sin sustituir.
Cuando R1 es -A10, preferiblemente A10 es un grupo heterociclilo de 13 a 15 miembros tricíclico sin sustituir o sustituido como se ha descrito anteriormente, más preferiblemente es tetrahidropiridoindolilo sin sustituir o sustituido. Cuando A10 está sustituido, preferiblemente está sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4 sin sustituir, más preferiblemente con 1 ó 2 (mucho más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-C2, en particular etilo.
45 Típicamente R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8, preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir. Como alternativa, cuando X es NR8, R1 y R8 forman juntos un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, por ejemplo un anillo heterociclilo monocíclico, saturado de 5 a 8 miembros, que está típicamente sin sustituir. El grupo heterociclilo es típicamente piperidinilo, morfolinilo, azepanilo o dihidroindolilo, por ejemplo piperidinilo, morfolinilo o azepanilo, preferiblemente piperidinilo. Más preferiblemente X es -NR8-y R8 es hidrógeno
o alquilo C1-C4, más preferiblemente X es -NR8-y R8 es hidrógeno.
En una realización, R2 es fenilo, un anillo heterociclilo monocíclico de 5 a 8 miembros, un grupo cicloalquilo C3-C6 o alquilo C1-C8 sin sustituir, por ejemplo fenilo, un anillo heterociclilo monocíclico, insaturado de 5 a 8 miembros o alquilo C1-C8 sin sustituir. El anillo heterociclilo es típicamente piridinilo, tiofenilo, furanilo, tetrahidropiranilo o
55 piperidinilo. Los grupos fenilo y heterociclilo están sin sustituir o sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes sin sustituir seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR' o ciano, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Típicamente, únicamente un sustituyente ciano está presente. Más preferiblemente R2 es un fenilo sin sustituir.
En otra realización, R2 es fenilo sin sustituir o sustituido, cicloalquilo C3-C6 sin sustituir o sustituido, piridinilo o piperidinilo sin sustituir o sustituido, o tiofenilo, furanilo o tetrahidropiranilo sin sustituir o sustituido, (por ejemplo, fenilo sin sustituir o sustituido, sin sustituir o sustituido piridinilo o tiofenilo o furanilo sin sustituir), estando los sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir, alcoxi C1-C4 sin sustituir o ciano, por ejemplo halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir. En esta realización R2 es, por ejemplo,
65 fenilo sin sustituir o sustituido o piridinilo, tiofenilo o furanilo sin sustituir.
En otra realización, R2 es un grupo -B1-B2 o -B3. Cuando R2 es -B1-B2, B1 es típicamente un grupo fenilo sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente B1 es un grupo fenilo sin sustituir. Cuando R2 es -B1-B2, B2 es típicamente un fenilo sin sustituir o sustituido o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, más preferiblemente un grupo fenilo, piperazinilo o morfolinilo sin sustituir o sustituido, por ejemplo un grupo fenilo o piperazinilo sin sustituir
5 o sustituido. Cuando están sustituidos, los sustituyentes preferidos son 1 ó 2 grupos seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4, más preferiblemente átomos de halógeno o grupos alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2, más preferiblemente grupos alquilo C1-C2, tales como metilo.
Cuando R2 es B3, típicamente B3 es un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros donde 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo se reemplazan por >C(=O)-, >S(=O)2-, >C(=NOR11), >C(NR11), >C(-CH2) o >C(-OCH2CH2O-), donde R11 es hidrógeno o alquilo C1-C4. Preferiblemente R11 es hidrógeno o alquilo C1-C2, más preferiblemente hidrógeno o metilo. Cuando R2 es B3, más preferiblemente B3 es un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo se reemplaza por >C(=O)-, >S(=O)2-, >C(=NOR11), >C(NR11), >C(-CH2) o >C(-OCH2CH2O-), donde R11 es hidrógeno o alquilo C1-C2, más preferiblemente 1 átomo de carbono del anillo se reemplaza por
15 >C(=O). Un grupo B3 preferido es oxo-dihidropiridinilo. Cuando R2 es B3, B3 puede estar sin sustituir o sustituido. Preferiblemente, está sin sustituir.
Típicamente, cuando R3, R4, R5 o R6 es arilo, heterociclilo, -(alquileno C1-C4)-arilo o (alquileno C1-C4)-heteroarilo, es fenilo, bencilo o piridilo. Típicamente, ninguno, uno o dos, preferiblemente ninguno o uno, de R3, R4, R5 y R6 es arilo, heterociclilo, -(alquileno C1-C4)-arilo o (alquileno C1-C4)-heterociclilo. Preferiblemente, no más de uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es NO2, y no más de uno de R3, R4, R5, R6 y R7 es CN. R3, R4, R5 y R6 están típicamente sin sustituir.
En una realización, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente fenilo, bencilo, piridilo, hidrógeno, halógeno,
25 alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'' o -CF3 donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 y donde únicamente uno o dos de R3, R4, R5 y R6 se selecciona entre fenilo, bencilo y piridilo.
En otra realización, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'' o -CF3 donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. En otra realización más, R3, R4, R5 y R6 representan independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, o alcoxi C1-C4, por ejemplo hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4, preferiblemente hidrógeno.
35 En otra realización, R3, R5 y R6 son como se han definido anteriormente y R4 es -Het-Alq5-A11. Het preferiblemente representa -NR12-o -O-, donde R12 es hidrógeno o alquilo C1-C4, más preferiblemente hidrógeno. Más preferiblemente Het es -O-. Alq5 es un grupo alquileno C1-C4 sin sustituir o sustituido, más preferiblemente un grupo alquileno C3 (preferiblemente n-propileno). Preferiblemente Alq5 está sin sustituir. A11 es preferiblemente un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros sin sustituir o sustituido, más preferiblemente morfolinilo. Preferiblemente A11 está sin sustituir.
En otra realización, R5 y R6 son como se han definido anteriormente, y R3 y R4, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un grupo fenilo o heterociclilo sin sustituir o sustituido de 5 a 6 miembros, más preferiblemente un anillo fenilo. En esta realización, preferiblemente R5 y R6 son iguales o diferentes y
45 representan hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, más preferiblemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4, mucho más preferiblemente tanto R5 como R6 son hidrógeno.
Típicamente, R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, -OR', -CO2R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'' o -CF3 donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. En otra realización R7 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C4, preferiblemente hidrógeno o metilo, por ejemplo hidrógeno. Cuando R7 es capaz de sustituirse, está típicamente sin sustituir.
En una realización más, R7 representa un arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido, más preferiblemente un anillo fenilo. Más preferiblemente R7 representa un anillo fenilo sin sustituir. En otra realización, R7 representa -Alq6-L5-A12. Alq6
55 es preferiblemente un grupo alquileno C1-C4 sin sustituir o sustituido, más preferiblemente un grupo alquileno C1-C4 sin sustituir, mucho más preferiblemente metileno. L5 preferiblemente representa un grupo de fórmula -O-C(=O)-, C(=O)-o -NR13-C(=O)-, donde R13 es hidrógeno o alquilo C1-C2, más preferiblemente donde R13 es hidrógeno. Más preferiblemente L5 representa -O-C(=O)-. A12 es preferiblemente un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros sin sustituir o sustituido, mucho más preferiblemente un grupo piperazinilo. Cuando A12 está sustituido, preferiblemente está sustituido con 1 ó 2 átomos de halógeno o grupos alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, donde los grupos alquilo y alcoxi C1-C4 están sin sustituir. Más preferiblemente, cuando A12 está sustituido, se sustituye con 1 ó 2 átomos de halógeno o grupos alquilo C1-C2 o alcoxi C1-C2, más preferiblemente con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C2, por ejemplo metilo.
65 Típicamente, Z es halógeno, OR', SR', -NR'R', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -OCOR' o CN, donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4.
En otra realización más de la invención, el derivado de indolizinilo es de fórmula (I), donde:
X es -NR8-o -O-; preferiblemente -NR8-donde R8 es hidrógeno o alquilo C1-C4;
5 R1 representa -A3-L3-A4, -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3-A5, -A6-L1-A7, -A3-L4-A8, -A3-W, -A9, -A3-L1-A9 o -A10; R2 es un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, halógeno o un grupo de fórmula -B1-B2 o -B3; y R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 (por ejemplo, metilo) y alcoxi C1-C4 (por ejemplo, metoxi).
10 En otra realización más de la invención, el derivado de indolizinilo es de fórmula (IA):
15 donde:
X es -NR8-o -O-; preferiblemente -NR8-donde R8 es hidrógeno o alquilo C1-C4; R1 representa -A3-L3-A4, -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3-A5, -A6-L1-A7, -A3-L4-A8, -A3-W, -A9, -A3-L1-A9 o -A10; R2 es un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12
20 miembros, alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, halógeno o un grupo de fórmula -B1-B2 o -B3; y R4 es hidrógeno o halógeno.
En esta y otras realizaciones, cuando R1 es -A3-L3-A4, -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3-A5, -A3-L4-A8, -A3-W o -A3-L1-A9, preferiblemente A3 es un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o un grupo heterociclilo insaturado de 5 a 6 25 miembros, más preferiblemente un anillo fenilo o piridilo sin sustituir o sustituido, por ejemplo un anillo fenilo. Cuando A3 está sustituido, preferiblemente está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes sin sustituir seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR', hidroxilo y ciano, y entre grupos alquilo C1-C6 que están sin sustituir o sustituidos con un grupo alcoxi C1-C4, en particular los sustituyentes en A3 se seleccionan entre los sustituyentes sin sustituir halógeno, alquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR' y ciano,
30 donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Los sustituyentes mucho más preferibles incluyen 1 ó 2 (más preferiblemente 1) sustituyentes sin sustituir seleccionados entre alquilo C1-C4, (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C2), -CO2H e hidroxilo, por ejemplo alquilo C1-C4 e hidroxilo.
Cuando R1 es -A3-L3-A4 o -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3-A5, L3 es un enlace, -(Het)r-Alq1-(Het)s-, -(Alq2)m-C(=O)-Het
35 (Alq3)n-, -Alq4-o -SO2-, por ejemplo -(Het)r-Alq1-(Het)s-, -(Alq2)m-C(=O)-Het-(Alq3)n-o -Alq4-, donde Alq1, Alq2, Alq3 y Alq4 son iguales o diferentes y representan grupos alquileno C1-C4 sin sustituir. Cuando L3 es -(Het)r-Alq1-(Het)s-, preferiblemente Alq1 es un grupo alquileno C1-C3 sin sustituir, por ejemplo alquileno C2-C3, y cada Het es igual o diferente y se selecciona entre -O-o -NR9-, donde R9 es preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C2 sin sustituir, por ejemplo hidrógeno o metilo. En una realización, -(Het)r-Alq1-(Het)s-representa -O-Alq1-. Cuando L3 es -(Alq2)m
40 C(=O)-Het-(Alq3)n-, preferiblemente Alq2 es alquileno C2-C3 sin sustituir, en particular un grupo -C(Me)2-. Cuando L3 es -(Alq2)m-C(=O)-Het-(Alq3)n-, Het es preferiblemente -O-o -NR9-, donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C2 sin sustituir. Más preferiblemente Het es -O-o -NH-, más preferiblemente Het es -O-. Cuando L3 es -(Alq2)m-C(=O)-Het(Alq3)n-, Alq3 es preferiblemente un grupo alquileno C1-C2 sin sustituir, por ejemplo un grupo -CH2-o -CH2CH2-. Cuando L3 es -(Alq2)m-C(=O)-Het-(Alq3)n-, m y n son iguales o diferentes y representan cero o 1. En una realización,
45 tanto m como n son cero y L3 puede ser -C(=O)-Het-. En otra realización, m es uno y n es cero. En una realización más, tanto m como n son 1. Cuando L3 es -Alq4-, Alq4 es preferiblemente alquileno C1-C4 sin sustituir, por ejemplo C2-C3, más preferiblemente un grupo -C(Me)2-o -CH2CH2-, más preferiblemente un grupo -C(Me)2-.
Cuando R1 es -A3-L3-A4 o -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3-A5, preferiblemente A4 es un grupo heterociclilo de 5 a 12
50 miembros sin sustituir o sustituido, más preferiblemente un grupo heterociclilo de 5 a 7 miembros sin sustituir o sustituido, por ejemplo un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente, A4 es un grupo imidazolilo, piperidinilo, piperazinilo, diazepanilo o oxazolilo sin sustituir o sustituido, por ejemplo un grupo imidazolilo, piperidinilo o piperazinilo sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente A4 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno o hidroxilo, alquenilo C2-C4, -COCF3, grupos
55 alquilo C1-C6 o alquilo C1-C4 sustituidos con 1 ó 2 grupos alcoxi C1-C4, por ejemplo los sustituyentes pueden seleccionarse entre átomos de halógeno o grupos hidroxilo, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 sustituidos con 1 ó 2 grupos alcoxi C1-C4. En una realización, A4 está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4, más preferiblemente está sin sustituir o sustituido con 1 grupo alquilo C1-C4, tal como propilo.
Cuando R1 es -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3 A5, -A6-L1-A7 o -A3-L1-A9, L1 es preferiblemente un enlace o un grupo -NR'o -CONR'R'', donde R' y R'' son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir. Más preferiblemente, L1 es un enlace o un grupo -NH-o -CONR'R'', donde R' y R'' son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir, más preferiblemente donde R' y R'' son iguales o diferentes y representan
5 hidrógeno o metilo. Más preferiblemente aún, L1 es un enlace.
Cuando R1 es -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3-A5, A5 es preferiblemente un grupo heterociclilo sin sustituir o sustituido de 5 a 12 miembros, más preferiblemente un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros sin sustituir o sustituido, más preferiblemente un grupo furanilo, tiofenilo, piridinilo, pirimidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo sin sustituir o sustituido, por ejemplo un grupo morfolinilo o piridinilo sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente A5 está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, NR'R'', -CO2R', -CONR'R'', -OCOR', hidroxilo y ciano, en particular halógeno, alquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR' y ciano, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Cada sustituyente puede estar sin sustituir o sustituido con un grupo adicional seleccionado entre alcoxi C1-C4,
15 O-(alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C4) e hidroxilo. En una realización, los sustituyentes incluyen 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados entre alquilo C1-C4 e hidroxilo, más preferiblemente sustituyentes metilo.
Cuando R1 es -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3-A5, preferiblemente A11 es un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o un grupo heterociclilo insaturado de 5 a 6 miembros, más preferiblemente un anillo fenilo o piridilo sin sustituir o sustituido. Cuando A11 está sustituido, preferiblemente está sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes sin sustituir seleccionados entre halógeno, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR', hidroxilo y ciano, y entre grupos alquilo C1-C6 que están sin sustituir o sustituidos con un grupo alcoxi C1-C4, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Los sustituyentes mucho más preferibles incluyen 1 ó 2 (más preferiblemente 1) sustituyentes sin sustituir seleccionados entre alquilo C1-C4, (alquil C1-C4)-O-(alquilo C1-C2),
25 CO2H e hidroxilo, por ejemplo alquilo C1-C4 e hidroxilo. Más preferiblemente, A11 está sin sustituir.
Cuando R1 es -A6-L1-A7, preferiblemente A6 es un arilo C6-C10 que está sustituido con al menos un arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros que está sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente A6 es un grupo fenilo que está sustituido con un fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros que está sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente A6 es un grupo fenilo que está sustituido con únicamente un solo grupo heterociclilo sin sustituir de 5 a 6 miembros, mucho más preferiblemente A6 es un grupo fenilo que está sustituido con únicamente un solo grupo oxazolilo sin sustituir.
Cuando R1 es -A6-L1-A7, preferiblemente A7 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido,
35 más preferiblemente un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros sin sustituir o sustituido, más preferiblemente un grupo piperazinilo sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente A7 está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes sin sustituir seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR', hidroxilo y ciano, en particular halógeno, alquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR' y ciano, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Los sustituyentes mucho más preferibles incluyen 1 ó 2 (más preferiblemente 1) sustituyentes sin sustituir seleccionados entre alquilo C1-C4 e hidroxilo, más preferiblemente metilo.
Cuando R1 es -A3-L4-A8, L4 es un grupo imino -N=, donde el doble enlace está unido al grupo A8. Cuando R1 es -A3-L4-A8, preferiblemente A8 es un grupo heterociclilo sin sustituir o sustituido de 5 a 6 miembros, más
45 preferiblemente un grupo oxazolidinilo sin sustituir. Más preferiblemente A8 está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes sin sustituir seleccionados entre halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR', hidroxilo y ciano, en particular halógeno, alquilo C1-C6, hidroxilo, alcoxi C1-C4, -CO2R', -CONR'R'', -OCOR' y ciano, donde R' y R'' se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-C4. Los sustituyentes mucho más preferibles incluyen 1, 2 ó 3 (más preferiblemente 3) sustituyentes sin sustituir seleccionados entre alquilo C1-C4 e hidroxilo, más preferiblemente grupos metilo.
Cuando R1 es -A3-W, W es preferiblemente un grupo de fórmula -C(=O)-NR10-S(=O)2-R''', donde R10 y R''' son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C2. Más preferiblemente R10 es hidrógeno o metilo, mucho más preferiblemente hidrógeno. Más preferiblemente R''' es hidrógeno o metilo, mucho más preferiblemente
55 metilo.
Cuando R1 es -A9, preferiblemente A9 es un grupo heterociclilo sin sustituir o sustituido de 8 a 12 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo se ha reemplazado por un grupo seleccionado entre >C(=O), >S(=O)2, >C(=NOR11), donde R11 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2O-). Más preferiblemente A9 es un grupo heterociclilo sin sustituir o sustituido de 8 a 12 miembros donde 1 átomo de carbono del anillo se ha reemplazado por un grupo C(=O). Los grupos heterociclilo preferidos de 8 a 12 miembros incluyen anillos fenilo condensados a grupos heterociclilo de 5 a 6 miembros, por ejemplo indolilo.
Cuando R1 es -A3-L1-A9, preferiblemente A9 es un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros sin sustituir o sustituido
65 donde 1 átomo de carbono del anillo se ha reemplazado por un grupo seleccionado entre >C(=O), >S(=O)2, >C(=NOR11), donde R11 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2O-). Los grupos A9 preferidos incluyen grupos dioxotiomorfolinilo, metoxiiminopiperidinilo, metoxiiminopirrolidinilo, metilenopiperidinilo, dioxoazaespirodecilo y oxadihidropirazolilo sin sustituir o sustituidos. Los grupos A9 pueden estar sin sustituir o sustituidos; más preferiblemente están sin sustituir.
5 Cuando R1 es -A10, preferiblemente A10 es un grupo heterociclilo de 13 a 15 miembros tricíclico sin sustituir o sustituido como se ha descrito anteriormente, más preferiblemente es tetrahidropiridoindolilo sin sustituir o sustituido. Cuando A10 está sustituido, preferiblemente está sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C4 sin sustituir, más preferiblemente con 1 ó 2 (mucho más preferiblemente 1) grupos alquilo C1-C2, en particular etilo.
Los compuestos preferidos son derivados de indolizinilo de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
X es un enlace, -NR8-, -O-, -S-, -SO-o -SO2-; X1 es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido;
15 R8 representa hidrógeno, o un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, -A1-L1-A2, -L2-A2, -COR' y -Y-Z, L3 es un enlace o un grupo de fórmula -(Het)r-Alq1-(Het)s-, -(Alq2)m-C(=O)-Het-(Alq3)n-, -Alq4-o -SO2-, preferiblemente un grupo de fórmula -O-Alq1-, -(Alq2)m-C(=O)-Het-(Alq3)n-o -Alq4-, donde Alq1, Alq2, Alq3 y Alq4 son iguales o diferentes y representan grupos alquileno C1-C4 sin sustituir, m, n, r y s son iguales o diferentes y representan cero o 1, y Het representa -O-o -NR9-, donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir; L4 es un grupo imino -N=, donde el doble enlace está unido al grupo A8; A3, A4, A5, A7 y A11 son iguales o diferentes y son grupos arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituidos;
25 A6 es un arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo 5 a 12 miembros que está sustituido con al menos un arilo C6-C10
o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros que está sin sustituir o sustituido; A8 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; A9 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido donde 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo se reemplazan por un grupo seleccionado entre >C(=O), >S(=O)2, >C(=NOR11), donde R11 es hidrógeno
o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2O-); A10 es un grupo heterociclilo de 13 a 15 miembros tricíclico sin sustituir o sustituido; W es un grupo de fórmula -C(=O)-NR10-S(=O)2-R''', donde R10 y R''' son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4; R2 es un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12
35 miembros, alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, halógeno o un grupo de fórmula -B1-B2 o -B3; B1 es un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido; B2 es un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; B3 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, donde 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo se reemplazan por un grupo seleccionado entre >C(=O), >S(=O)2, >C(=NOR11), donde R11 es hidrógeno
o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2O-);
(i)
R3 representa arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3 o -Y-Z, y R4 representa arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de
45 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3, -Y-Z o un grupo de fórmula -Het-Alq5-A11, donde Het es -NR12 o -Osiendo R12 hidrógeno o alquilo C1-C4, Alq5 es alquileno C1-C6 y A11 es arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, o (ii) R3 y R4, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, R5 y R6 representan independientemente arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3 o -Y-Z; R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3, -Y-Z, arilo C6-C10 o un grupo de fórmula -Alq6-L5-A12, donde Alq6 es un grupo
55 alquileno C1-C4, L5 es un grupo de fórmula -O-C(=O)-, -C(=O)-o -NR13-C(=O)-y R13 es hidrógeno o alquilo C1-C4, y A12 es un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; Y es alquileno C1-C8, alquenileno C2-C8 o alquinileno C2-C8; Z es halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R'', -SO3H, -NR'R'', -NR'COR', -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -COR', -OCOR', -CN, -CF3-NSO2R', -OCONR'R'' o -CR'-NOR''; y R' y R'' representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8.
Los compuestos más preferidos son derivados de indolizinilo de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
65 X es un enlace, -NR8-, -O-, -S-, -SO-o -SO2-; X1 es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido;
R8 representa hidrógeno, o un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, -A1-L1-A2, -L2-A2, -COR', y -Y-Z; R2 es un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12
5 miembros, alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, o halógeno; R3, R4, R5 y R6 representan independientemente arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, (alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3 o -Y-Z; R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3 o -Y-Z; Y es alquileno C1-C8, alquenileno C2-C8 o alquinileno C2-C8; Z es halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R'', -SO3H, -NR'R'', -NR'COR', -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -COR', -OCOR', -CN, -CF3-NSO2R', -OCONR'R'' o -CR'-NOR''; y R' y R'' representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8.
15 Preferiblemente X es -NR8-o -O-y R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8. Más preferiblemente X es -NR8-o -O-y R8 es hidrógeno o alquilo C1-C4, más preferiblemente R8 es hidrógeno o alquilo C1-C2, mucho más preferiblemente R8 es hidrógeno. Preferiblemente X es -NH-.
Preferiblemente X1 es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, -CO2H y -CO2(alquilo C1-C4). Más preferiblemente X1 es O.
Preferiblemente R2 es un alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido, arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12
25 miembros o un grupo cicloalquilo C3-C6, por ejemplo un alquilo C1-C4, arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros. Más preferiblemente, R2 es un alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido, fenilo, un grupo heterociclilo 5 a 12 miembros o un grupo cicloalquilo C3-C6; por ejemplo un alquilo C1-C2 sin sustituir o sustituido, fenilo o un grupo heterociclilo 5 a 12 miembros. Los sustituyentes preferidos en los grupos cíclicos incluyen 1 ó 2 (más preferiblemente 1) átomos de halógeno o grupos alquilo C1-C4, más preferiblemente átomos de cloro o grupos metilo. Preferiblemente cuando R2 es alquilo C1-C4 (por ejemplo, alquilo C1-C2, mucho más preferiblemente metil) está sin sustituir. Los grupos heterociclilo de 5 a 12 miembros preferidos incluyen piridinilo, pirimidinilo, dihidroindolilo, tetrahidropiranilo y piperidinilo, por ejemplo piridinilo, pirimidinilo y dihidroindolilo.
Preferiblemente R3 y R4 son iguales o diferentes y representan fenilo, bencilo, piridilo, hidrógeno, halógeno, alquilo
35 C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'' o -CF3 donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4, o R3 y R4 forman juntos un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente, R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir
o alcoxi C1-C4 sin sustituir, o R3 y R4 forman juntos un grupo fenilo sin sustituir o sustituido. Cuando R3 y R4 forman juntos un grupo fenilo, preferiblemente está sin sustituir. Más preferiblemente, R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir, por ejemplo hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir. Más preferiblemente, R3 y R4 son hidrógeno.
Preferiblemente R5 y R6 son iguales o diferentes y representan fenilo, bencilo, piridilo, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'' o -CF3 donde R' y R''
45 son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. Más preferiblemente, R5 y R6 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir. Más preferiblemente, R5 y R6 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir, por ejemplo hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir. Más preferiblemente, R5 y R6 son hidrógeno.
Preferiblemente R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, -OR', -CO2R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'' o -CF3 donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. Más preferiblemente R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir, más preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir, mucho más preferiblemente hidrógeno.
55 Cuando R2 representa un grupo -B1-B2 o -B3, los compuestos preferidos son derivados de indolizinilo de fórmula (I)
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
X es un enlace, -NR8-, -O-, -S-, -SO-, o -SO2-; X1 es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido; R1 representa -A3-L3-A4, -A3-L1-A4-A5, -A6-L1-A7, -A3-L4-A8, -A3-W, -A9, -A3-L1-A9 o -A10; R8 representa hidrógeno, o un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, -A1-L1-A2, -L2-A2, -COR' y -Y-Z; L1 es un enlace, -NR'-, -O-, -CO-, -OCO-, -OCONR'R'' o -CONR'R''-;
65 L2 es un grupo alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 sin sustituir o sustituido; L3 es un grupo de fórmula -O-Alq1-, -(Alq2)m-C(=O)-Het-(Alq3)n-o -Alq4-, donde Alq1, Alq2, Alq3 y Alq4 son iguales
o diferentes y representan grupos alquileno C1-C4 sin sustituir, m y n son iguales o diferentes y representan cero
o 1, y Het representa -O-o -NR9-, donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir; L4 es un grupo imino -N=, donde el doble enlace está unido al grupo A8; A1 es un grupo arileno C6-C10 sin sustituir o sustituido;
5 A2, A3, A4, A5 y A7 son iguales o diferentes y son arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o grupos heterociclilo de 5 a 12 miembros; A6 es un arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo 5 a 12 miembros que está sustituido con al menos un arilo C6-C10
o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros que está sin sustituir o sustituido; A8 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; A9 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido donde 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo se reemplazan por un grupo seleccionado entre >C(=O), >S(=O)2, >C(=NOR11), donde R11 es hidrógeno
o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2O-); A10 es un grupo heterociclilo de 13 a 15 miembros tricíclico sin sustituir o sustituido; W es un grupo de fórmula -C(=O)-NR10-S(=O)2-R''', donde R10 y R''' son iguales o diferentes y representan
15 hidrógeno o alquilo C1-C4;
(i) R3 representa arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3 o -Y-Z, y R4 representa arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3, -Y-Z o un grupo de fórmula -Het-Alq5-A11, donde Het es -NR12 o -O-, siendo R12 hidrógeno o alquilo C1-C4, Alq5 es alquileno C1-C6 y A11 es arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, o (ii) R3 y R4, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido,
25 R5 y R6 representan independientemente arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3 o -Y-Z; R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3, -Y-Z, arilo C6-C10 o un grupo de fórmula -Alq6-L5-A12, donde Alq6 es un grupo alquileno C1-C4, L5 es un grupo de fórmula -O-C(=O)-, -C(=O)-o -NR13-C(=O)-y R13 es hidrógeno o alquilo C1-C4, y A12 es un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; Y es alquileno C1-C8, alquenileno C2-C8 o alquinileno C2-C8; Z es halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R'', -SO3H, -NR'R'', -NR'COR', -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -COR', -OCOR', -CN, -CF3-NSO2R', -OCONR'R'' o -CR'-NOR''; y
35 R' y R'' representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8.
Cuando R2 es un grupo -B1-B2 o -B3-, preferiblemente X es -NR8-o -O-y R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8. Más preferiblemente X es -NR8-o -O-y R8 es hidrógeno o alquilo C1-C4, más preferiblemente R8 es hidrógeno o alquilo C1-C2, mucho más preferiblemente R8 es hidrógeno. Preferiblemente X es -NH-.
Cuando R2 es un grupo -B1-B2 o -B3-, preferiblemente X1 es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, -CO2H y -CO2(alquilo C1-C4). Más preferiblemente X1 es O.
45 Cuando R2 es un grupo -B1-B2 o -B3-, preferiblemente R1 es -A3-L3-A4, -A3-L1-A4-A5, -A6-L1-A7, -A3-L4-A8, -A3-W, -A9, -A3-L1-A9 o -A10.
Cuando R2 es un grupo -B1-B2 o -B3-, preferiblemente R3 y R4 son iguales o diferentes y representan fenilo, bencilo, piridilo, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'' o -CF3 donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4, o R3 y R4 forman juntos un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente, R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir, o R3 y R4 forman juntos un grupo fenilo sin sustituir o sustituido. Cuando R3 y R4 forman juntos un grupo fenilo, preferiblemente está sin sustituir. Más
55 preferiblemente, R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir. Más preferiblemente, R3 y R4 son hidrógeno.
Cuando R2 es un grupo -B1-B2 o -B3-, preferiblemente R5 y R6 son iguales o diferentes y representan fenilo, bencilo, piridilo, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'' o -CF3 donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. Más preferiblemente, R5 y R6 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir. Más preferiblemente, R5 y R6 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir. Más preferiblemente, R5 y R6 son hidrógeno.
65 Cuando R2 es un grupo -B1-B2 o -B3-, preferiblemente R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, -OR', -CO2R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'' o -CF3 donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. Más preferiblemente R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir, más preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir, mucho más preferiblemente hidrógeno.
5 Cuando R2 es un grupo -B1-B2 o -B3-, preferiblemente R8 es hidrógeno.
Cuando R3 y R4, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, los compuestos preferidos son derivados de indolizinilo de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
10 X es un enlace, -NR8-, -O-, -S-, -SO-, o -SO2-; X1 es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido; R1 representa -A3-L3-A4, -A3-L1-A4-A5, -A6-L1-A7, -A3-L4-A8, -A3-W, -A9, -A3-L1-A9 o -A10; R8 representa hidrógeno, o un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo
15 heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, -A1-L1-A2, -L2-A2, -COR' y -Y-Z; L1 es un enlace, -NR'-, -O-, -CO-, -OCO-, -OCONR'R'' o -CONR'R''-; L2 es un grupo alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 sin sustituir o sustituido; L3 es un grupo de fórmula -O-Alq1-, -(Alq2)m-C(=O)-Het-(Alq3)n-o -Alq4-, donde Alq1, Alq2, Alq3 y Alq4 son iguales
20 o diferentes y representan grupos alquileno C1-C4 sin sustituir, m y n son iguales o diferentes y representan cero
o 1, y Het representa -O-o -NR9-, donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir; L4 es un grupo imino -N=, donde el doble enlace está unido al grupo A8; A1 es un grupo arileno C6-C10 sin sustituir o sustituido; A2, A3, A4, A5 y A7 son iguales o diferentes y son arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o grupos heterociclilo de
25 5 a 12 miembros; A6 es un arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo 5 a 12 miembros que está sustituido con al menos un arilo C6-C10
o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros que está sin sustituir o sustituido; A8 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; A9 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido donde 1 ó 2 átomos de carbono en el
30 anillo se reemplazan por un grupo seleccionado entre >C(=O), >S(=O)2, >C(=NOR11), donde R11 es hidrógeno
o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2O-); A10 es un grupo heterociclilo de 13 a 15 miembros tricíclico sin sustituir o sustituido; W es un grupo de fórmula -C(=O)-NR10-S(=O)2-R''', donde R10 y R''' son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4;
35 R2 es un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, halógeno o un grupo de fórmula -B1-B2 o -B3; B1 es un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido; B2 es un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; B3 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, donde 1 ó 2 átomos de carbono en el
40 anillo se reemplazan por un grupo seleccionado entre >C(=O), >S(=O)2, >C(=NOR11), donde R11 es hidrógeno
o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2O-); R5 y R6 representan independientemente arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1- C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3 o -Y-Z;
45 R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3, -Y-Z, arilo C6-C10 o un grupo de fórmula -Alq6-L5-A12, donde Alq6 es un grupo alquileno C1-C4, L5 es un grupo de fórmula -O-C(=O)-, -C(=O)-o -NR13-C(=O)-y R13 es hidrógeno o alquilo C1-C4, y A12 es un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; Y es alquileno C1-C8, alquenileno C2-C8 o alquinileno C2-C8;
50 Z es halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R'', -SO3H, -NR'R'', -NR'COR', -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -COR', -OCOR', -CN, -CF3-NSO2R', -OCONR'R'' o -CR'-NOR''; y R' y R'' representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8.
Cuando R3 y R4, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un grupo arilo C6-C10 o
55 heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, preferiblemente X es -NR8-o -O-y R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8. Más preferiblemente X es -NR8-o -O-y R8 es hidrógeno o alquilo C1-C4, más preferiblemente R8 es hidrógeno o alquilo C1-C2, mucho más preferiblemente R8 es hidrógeno. Preferiblemente X es -NH-.
60 Cuando R3 y R4, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, preferiblemente X1 es O o NOR9 donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, -CO2H y -CO2(alquilo C1-C4). Más preferiblemente X1 es O.
65 Cuando R3 y R4, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, preferiblemente R1 es -A3-L3-A4, -A3-L1-A4-A5, -A6-L1-A7, -A3-L4-A8, -A3-W, -A9, -A3-L1-A9 o -A10.
5 Cuando R3 y R4, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, preferiblemente R2 es un alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido, arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros. Más preferiblemente R2 es un grupo alquilo C1-C2, fenilo o heterociclilo 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido. Los sustituyentes preferidos en los grupos cíclicos incluyen 1 ó 2 (más preferiblemente 1) átomos de halógeno o grupos alquilo C1-C4, más preferiblemente átomos de cloro o grupos metilo. Preferiblemente cuando R2 es alquilo C1-C2 (mucho más preferiblemente metilo), está sin sustituir. Los grupos heterociclilo de 5 a 12 miembros preferidos incluyen piridinilo, pirimidinilo y dihidroindolilo.
Cuando R3 y R4, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un grupo arilo C6-C10 o
15 heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, preferiblemente R5 y R6 son iguales o diferentes y representan fenilo, bencilo, piridilo, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'' o -CF3 donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. Más preferiblemente, R5 y R6 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir. Más preferiblemente, R5 y R6 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir. Más preferiblemente, R5 y R6 son hidrógeno.
Cuando R3 y R4, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, preferiblemente R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, -OR', -CO2R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'' o -CF3 donde R'
25 y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. Más preferiblemente R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir, más preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir, mucho más preferiblemente hidrógeno.
Cuando R3 y R4, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, preferiblemente R8 es hidrógeno.
Cuando R4 representa un grupo de fórmula -Het-Alq5-A11, los compuestos preferidos son derivados de indolizinilo de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
35 X es un enlace, -NR8-, -O-, -S-, -SO-o -SO2-; X1 es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido; R1 representa -A3-L3-A4, -A3-L1-A4-A5, -A6-L1-A7, -A3-L4-A8, -A3-W, -A9, -A3-L1-A9 o -A10; R8 representa hidrógeno, o un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, -A1-L1-A2, -L2-A2, -COR' y -Y-Z; L1 es un enlace, -NR'-, -O-, -CO-, -OCO-, -OCONR'R'' o -CONR'R''-; L2 es un grupo alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 sin sustituir o sustituido; L3 es un grupo de fórmula -O-Alq1-, -(Alq2)m-C(=O)-Het-(Alq3)n-o -Alq4-, donde Alq1, Alq2, Alq3 y Alq4 son iguales
o diferentes y representan grupos alquileno C1-C4 sin sustituir, m y n son iguales o diferentes y representan cero
45 o 1, y Het representa -O-o -NR9-, donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir; L4 es un grupo imino -N=, donde el doble enlace está unido al grupo A8; A1 es un grupo arileno C6-C10 sin sustituir o sustituido; A2, A3, A4, A5 y A7 son iguales o diferentes y son arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o grupos heterociclilo de 5 a 12 miembros; A6 es un arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo 5 a 12 miembros que está sustituido con al menos un arilo C6-C10
o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros que está sin sustituir o sustituido; A8 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; A9 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido donde 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo se reemplazan por un grupo seleccionado entre >C(=O), >S(=O)2, >C(=NOR11), donde R11 es hidrógeno
55 o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2O-); A10 es un grupo heterociclilo de 13 a 15 miembros tricíclico sin sustituir o sustituido; W es un grupo de fórmula -C(=O)-NR10-S(=O)2-R''', donde R10 y R''' son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4; R2 es un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, halógeno o un grupo de fórmula -B1-B2 o -B3; B1 es un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido; B2 es un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; B3 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, donde 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo se reemplazan por un grupo seleccionado entre >C(=O), >S(=O)2, >C(=NOR11), donde R11 es hidrógeno
65 o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2O-); R3 representa arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3, o -Y-Z R5 y R6 representan independientemente arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1
5 C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3 o -Y-Z; R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3, -Y-Z, arilo C6-C10 o un grupo de fórmula -Alq6-L5-A12, donde Alq6 es un grupo alquileno C1-C4, L5 es un grupo de fórmula -O-C(=O)-, -C(=O)-o -NR13-C(=O)-y R13 es hidrógeno o alquilo C1-C4, y A12 es un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; Y es alquileno C1-C8, alquenileno C2-C8 o alquinileno C2-C8; Z es halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R'', -SO3H, -NR'R'', -NR'COR', -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -COR', -OCOR', -CN, -CF3-NSO2R', -OCONR'R'' o -CR'-NOR''; y R' y R'' representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8.
15 Cuando R4 representa un grupo de fórmula -Het-Alq5-A11, preferiblemente X es -NR8-o -O-y R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8. Más preferiblemente X es -NR8-o -O-y R8 es hidrógeno o alquilo C1-C4, más preferiblemente R8 es hidrógeno o alquilo C1-C2, mucho más preferiblemente R8 es hidrógeno. Preferiblemente X es -NH-.
Cuando R4 representa un grupo de fórmula -Het-Alq5-A11, preferiblemente X1 es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno
o alquilo C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, -CO2H y -CO2(alquilo C1-C4). Más preferiblemente X1 es O.
25 Cuando R4 representa un grupo de fórmula -Het-Alq5-A11, preferiblemente R1 -A3-L3-A4, -A3-L1-A4-A5, -A6-L1-A7, -A3-L4-A8, -A3-W, -A9, -A3-L1-A9 o -A10.
Cuando R4 representa un grupo de fórmula -Het-Alq5-A11, preferiblemente R2 es un alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido, arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros. Más preferiblemente R2 es un grupo alquilo C1-C2, fenilo o heterociclilo 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido. Los sustituyentes preferidos en los grupos cíclicos incluyen 1 ó 2 (más preferiblemente 1) átomos de halógeno o grupos alquilo C1-C4, más preferiblemente átomos de cloro o grupos metilo. Preferiblemente cuando R2 es alquilo C1-C2 (mucho más preferiblemente metilo), está sin sustituir. Los grupos heterociclilo de 5 a 12 miembros preferidos incluyen piridinilo, pirimidinilo y dihidroindolilo.
35 Cuando R4 representa un grupo de fórmula -Het-Alq5-A11, preferiblemente R3 representa fenilo, bencilo, piridilo, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, NR'R'' o -CF3 donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. Más preferiblemente, R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir. Más preferiblemente, R3 es hidrógeno.
Cuando R4 representa un grupo de fórmula -Het-Alq5-A11, preferiblemente R5 y R6 son iguales o diferentes y representan fenilo, bencilo, piridilo, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'' o -CF3 donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. Más preferiblemente, R5 y R6 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o
45 alcoxi C1-C4 sin sustituir. Más preferiblemente, R5 y R6 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir. Más preferiblemente, R5 y R6 son hidrógeno.
Cuando R4 representa un grupo de fórmula -Het-Alq5-A11, preferiblemente R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, alcoxi C1-C4, -OR', -CO2R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'' o -CF3 donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. Más preferiblemente R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir, más preferiblemente hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir, mucho más preferiblemente hidrógeno.
Cuando R4 representa un grupo de fórmula -Het-Alq5-A11, preferiblemente R8 es hidrógeno.
55 Cuando R7 representa arilo C6-C10 o un grupo de fórmula -Alq6-L5-A12, los compuestos preferidos son derivados de indolizinilo de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:
X es un enlace, -NR8-, -O-, -S-, -SO-o -SO2-; X1 es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido; R1 representa -A3-L3-A4, -A3-L1-A4-A5, -A6-L1-A7, -A3-L4-A8, -A3-W, -A9, -A3-L1-A9 o -A10; R8 representa hidrógeno, o un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, -A1-L1-A2, -L2-A2, -COR' y -Y-Z;
65 L1 es un enlace, -NR'-, -O-, -CO-, -OCO-, -OCONR'R'' o -CONR'R''-; L2 es un grupo alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 sin sustituir o sustituido; L3 es un grupo de fórmula -O-Alq1-, -(Alq2)m-C(=O)-Het-(Alq3)n-o -Alq4-, donde Alq1, Alq2, Alq3 y Alq4 son iguales
o diferentes y representan grupos alquileno C1-C4 sin sustituir, m y n son iguales o diferentes y representan cero
o 1, y Het representa -O-o -NR9-, donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir; L4 es un grupo imino -N=, donde el doble enlace está unido al grupo A8;
5 A1 es un grupo arileno C6-C10 sin sustituir o sustituido; A2, A3, A4, A5 y A7 son iguales o diferentes y son arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o grupos heterociclilo de 5 a 12 miembros; A6 es un arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo 5 a 12 miembros que está sustituido con al menos un arilo C6-C10
o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros que está sin sustituir o sustituido; A8 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; A9 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido donde 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo se reemplazan por un grupo seleccionado entre >C(=O), >S(=O)2, >C(=NOR11), donde R11 es hidrógeno
o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2O-); A10 es un grupo heterociclilo de 13 a 15 miembros tricíclico sin sustituir o sustituido;
15 W es un grupo de fórmula -C(=O)-NR10-S(=O)2-R''', donde R10 y R''' son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4; R2 es un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, halógeno o un grupo de fórmula -B1-B2 o -B3; B1 es un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido; B2 es un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; B3 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, donde 1 ó 2 átomos de carbono en el anillo se reemplazan por un grupo seleccionado entre >C(=O), >S(=O)2, >C(=NOR11), donde R11 es hidrógeno
o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2O-); R3 y R4 son iguales o diferentes y representan arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros,
25 (alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3, o -Y-Z R5 y R6 representan independientemente arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3 o -Y-Z; Y es alquileno C1-C8, alquenileno C2-C8 o alquinileno C2-C8; Z es halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R'', -SO3H, -NR'R'', -NR'COR', -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -COR', -OCOR', -CN, -CF3-NSO2R', -OCONR'R'' o -CR'-NOR''; y R' y R'' representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8.
35 Cuando R7 representa arilo C6-C10 o un grupo de fórmula -Alq6-L5-A12, preferiblemente X es -NR8-o -O-y R8 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8. Más preferiblemente X es -NR8-o -O-y R8 es hidrógeno o alquilo C1-C4, más preferiblemente R8 es hidrógeno o alquilo C1-C2, mucho más preferiblemente R8 es hidrógeno. Preferiblemente X es -NH-.
Cuando R7 representa arilo C6-C10 o un grupo de fórmula -Alq6-L5-A12, preferiblemente X1 es O o NOR9 donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C4 que está sin sustituir o sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados entre halógeno, hidroxilo, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, -CO2H y -CO2(alquilo C1-C4). Más preferiblemente X1 es O.
45 Cuando R7 representa arilo C6-C10 o un grupo de fórmula -Alq6-L5-A12, preferiblemente R1 es -A3-L3-A4, -A3-L1-A4-A5, -A6-L1-A7, -A3-L4-A8, -A3-W, -A9, -A3-L1-A9 o -A10.
Cuando R7 representa arilo C6-C10 o un grupo de fórmula -Alq6-L5-A12, preferiblemente R2 es un alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido, arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros. Más preferiblemente R2 es un alquilo C1-C2 sin sustituir o sustituido; fenilo o un heterociclilo de 5 a 12 miembros. Los sustituyentes preferidos en los grupos cíclicos incluyen 1 ó 2 (más preferiblemente 1) átomos de halógeno o grupos alquilo C1-C4, más preferiblemente átomos de cloro o grupos metilo. Preferiblemente cuando R2 es alquilo C1-C2 (mucho más preferiblemente metilo), está sin sustituir. Los grupos heterociclilo de 5 a 12 miembros preferidos incluyen piridinilo, pirimidinilo y dihidroindolilo.
55 Cuando R7 representa arilo C6-C10 o un grupo de fórmula -Alq6-L5-A12, preferiblemente R3 y R4 son iguales o diferentes y representan fenilo, bencilo, piridilo, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'' o -CF3 donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4, o R3 y R4 forman juntos un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido. Más preferiblemente, R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir, o R3 y R4 forman juntos un grupo fenilo sin sustituir o sustituido. Cuando R3 y R4 forman juntos un grupo fenilo, preferiblemente está sin sustituir. Más preferiblemente, R3 y R4 son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir. Más preferiblemente, R3 y R4 son hidrógeno.
65 Cuando R7 representa arilo C6-C10 o un grupo de fórmula -Alq6-L5-A12, preferiblemente R5 y R6 son iguales o diferentes y representan fenilo, bencilo, piridilo, hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2C8, -OR', -CO2R', CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'' o -CF3, donde R' y R'' son independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4. Más preferiblemente, R5 y R6 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir. Más preferiblemente, R5 y R6 son iguales o diferentes y representan hidrógeno
o alquilo C1-C4 sin sustituir. Más preferiblemente, R5 y R6 son hidrógeno.
5 Cuando R7 representa arilo C6-C10 o un grupo de fórmula -Alq6-L5-A12, preferiblemente R8 es hidrógeno.
La invención proporciona específicamente los siguientes derivados de indolizina de fórmula (I), así como sus sales farmacéutica y agrícolamente aceptables:
2-(2-Metil-1-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-acetamida, 2-(2-Bifenil-4-il-indolizin-3-il)-N-(4-oxazol-4-il-fenil)-2-oxo-acetamida, N-{4-[3-(2-Isopropil-imidazol-1-il)-propoxi]-3-metil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{3-Isopropil-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-propoxi]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,
15 N-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, tetrahidropiran-4-il éster del ácido 2-hidroxi-4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico, 2-(2-isopropil-imidazol-1-il)-etil éster del ácido 2-isopropil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico, 2-(2-isopropil-imidazol-1-il)-etil éster del ácido 2-metil-2-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}propiónico, N-[4-(2-Morfolin-4-il-etil)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{3-[1-(2-Isopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-metil-etil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[1-(2-Isopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-metil-etil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{3-[1-(2-Isopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1-metil-etil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[1-(2-Isopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1-metil-etil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,
25 N-{3-[1-(4-Isopropil-2-metil-imidazol-1-il)-1-metil-etil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-[2-(2-Cloro-fenil)-indolizin-3-il]-N-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-3-oxazol-2-il-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[3,4,4-trimetil-oxazolidin-(2Z)-ilidenoamino]-fenil}-acetamida, N-(4-Metanosulfonilaminocarbonil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida N-[4-(1,1-Dioxo-1#6-tiomorfolin-4-il)fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(4-Metoxiimino-piperidin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,
35 N-(4-{3-[(Z)-Metoxiimino]-pirrolidin-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(4-Metileno-piperidin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-[2-(2-Cloro-fenil)-indolizin-3-il]-N-(2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-7-il)-2-oxo-acetamida, 2-(2-isopropil-imidazol-1-il)-etil éster del ácido 2-metil-2-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}propiónico, 5-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetil amino]-fenil}-isoxazol-3-il éster del ácido dietil-carbámico, N-{4-[(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-(2-etoxi-etil)-amino]-fenil}-2-oxo-2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[5-(4-Metil-piperazin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-oxazol-2-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(3-Etil-1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil]-2-oxo-2-(2-o-tolil-indolizin-3il)-acetamida,
45 4-[4-(2-Furan-2-il-metil-piperazin-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(6-fluoro-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenilo indolizin-3-il)-N-[4-(4-tiofen-2-il metil piperazin-1-il) fenil] acetamida, N-[5-(2-Furan-2-il-metil-piperazin-il)-peridin-2-il]-2-oxo-2-(2-fenilindolizin-3-il)-acetamida, N-[5-(2-Furan-2-il-metil-piperazin-il)-peridin-2-il]-2-oxo-2-(2-o-tolil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(2-piridin-il-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-{4-tiofen-2-ilmetil-piperazin-1-il}-piridina-3-il]-acetamida, N-{4-[4-(2-Furan-2-il-etil)-piperazin-1-il]piridin-3-il}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(2-Furan-2-il-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(2-Metil-alil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-[2-(4-morfolin-4-il-fenil)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida,
55 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3il)-N-[4-(4-piridin-2-il-piperizin-1-il)-fenil]-acetamida, 2-(6-Fluoro-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il) fenil] acetamida, N-{4-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(2,6-Dimetil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(4-Metileno-piperidin-1-il)-fenil]-2-[2-(2-metil-piridin-3-il)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida, 2-(2-Ciclopentil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, N-{3-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{5-[4-(2,2-Dimetil-propil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,
65 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(piridina-3-sulfonil)-piperazin-1-il]-fenil}-acetamida, N-{4-[4-(2, 6-Dimetil-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-(6-Fluoro-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-{4-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-fenil}-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-({2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etil}-metil-amino)fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,
5 N-(4-{4-[4-(2-Metoxi-etoxi)-6-metil-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-(2-Ciclopropil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida, 2-(2-Ciclohexil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(2-isopropil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, 2-(2-terc-Butil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1--il]-fenil}-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-indolizin-3-il]-2-oxoacetamida, N-(4-{2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etoxi}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{-4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-[2-(tetrahidropiran-4-il)-indolizin-3-il]-acetamida,
15 N-[4-({3-[(4,6-dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(4-{6-[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(4-{[2-(4,6-dimetil-piridin-2-ilamino)-etil]-metil-amino}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(4-{3-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[2-(2,6-Dimetil-piridin-4-iloxi)-etoxi]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-butil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(6-etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(5-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4-etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(4-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-6-metil-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)
25 acetamida, N-{4-[4-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(4-{2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etilamino}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(4-hidroxi-4',6'-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2-metil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metoximetil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2-metoximetil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,Ácido 2-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-5-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico,
35 N-[4-(4-{6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(4-{4-[6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(4-{4-[6-(2-hidroxi-etil)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-fenil-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(4-{4-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[2-(piridin-2-iloxi)-etilamino]-fenil}-acetamida, N-{4-[(4,6-Dimetil-piridin-2-ilmetil)-amino]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, y N-{4-[2-(4,6-dimetil-piridin-2-il-amino)-etil amino]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida.
Los siguientes compuestos probablemente también serán útiles en la invención, y pueden prepararse mediante procesos análogos a los definidos en los ejemplos que se indican a continuación:
45 2-[2-(2-Cloro-fenil)-indolizin-3-il]-N-(2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-7-il)-2-oxo-acetamida, N-(4-{3-[(Z)-Metoxiimino]-pirrolidin-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(2-Morfolin-4-il-etil)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-(2-Ciclopentil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida, 2-(2-Ciclohexil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida, 2-(2-Isopropil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida, 2-Oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil]-2-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-indolizin-3-il]-acetamida, 2-(2-Ciclopentil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida,
55 2-(2-Ciclohexil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-(2-Isopropil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-indolizin-3-il]-acetamida, 2-(2-Ciclopentil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-(2-Ciclohexil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-(2-Isopropil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-indolizin-3-il]-acetamida, 2-(2-Ciclopentil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4-etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-(2-Ciclohexil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4-etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4-Etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(2-isopropil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,
65 N-{4-[4-(4-Etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-indolizin-3-il]-acetamida, 2-(2-Ciclopentil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(6-etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-(2-Ciclohexil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(6-etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(6-Etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(2-isopropil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(6-Etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-indolizin-3-il]-acetamida, 2-(6-Fluoro-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida,
5 N-{4-[4-(4-Etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(6-fluoro-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, 2-(6-Fluoro-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(6-Etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(6-fluoro-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(5,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4,5-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(4-piridin-2-il-[1,4]diazepan-1-il)-fenil]-acetamida, N-{4-[4-(4-Metil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4-Etil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(6-Etil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,
15 N-(4-{4-[4-(2-Metoxi-etoxi)-piridin-2-il]-[1,4]diazepan-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(-2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-(2-Ciclopentil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-(2-Ciclohexil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-(2-isopropil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-oxo-2-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-indolizin-3-il]-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-2-metil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-3-metil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-3-metoximetil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[2-Metil-4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{2-Metil-4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,
25 N-{2-Metil-4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[3-Metil-4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{3-Metil-4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{3-Metil-4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[3-Metoximetil-4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{3-Metoximetil-4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(3-Metoximetil-4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metil-fenil}-2-(6-fluoro-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, 2-(2-Ciclopentil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metil-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-(2-Ciclohexil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metil-fenil}-2-oxo-acetamida,
35 N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metil-fenil}-2-(2-isopropil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metil-fenil}-2-oxo-2-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-indolizin-3il]-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(6-fluoro-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, 2-(2-Ciclopentil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2-metil-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-(2-Ciclohexil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2-metil-fenil}-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2-metil-fenil}-2-(2-isopropil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2-metil-fenil}-2-oxo-2-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-indolizin-3-il]acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metoximetil-fenil}-2-(6-fluoro-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo
45 acetamida, 2-(2-Ciclopentil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metoximetil-fenil}-2-oxoacetamida, 2-(2-Ciclohexil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metoximetil-fenil}-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metoximetil-fenil}-2-(2-isopropil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metoximetil-fenil}-2-oxo-2-[2-(tetrahidro-piran-4-il}-indolizin-3-il]acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(6-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(6-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, 2-(6-Cloro-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida,
55 N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(7-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(1-metil2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, 2-(5-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida, 2-(6-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida, 2-(6-Metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida, 2-(6-Cloro-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida, 2-(7-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida, 2-(1-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida, 2-(5-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-(6-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida,
65 2-(6-Metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-(6-Cloro-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-(7-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-(1-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-(5-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-(6-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida,
5 2-(6-Metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-(6-Cloro-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-(7-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-(1-Metil-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(6-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, N-[4-({2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etil}-metil-amino)-fenil]-2-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-[4-({2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etil}-metil-amino)-fenil]-2-(6-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-[4-({2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etil}-metil-amino)-fenil]-2-(6-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida,
15 2-(6-Cloro-2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-({2-[(4,6-dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etil}-metil-amino)-fenil]-2-oxoacetamida, N-[4-({2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etil}-metil-amino)-fenil]-2-(7-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-[4-({2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etil}-metil-amino)-fenil]-2-(1-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-iloxi)-etilamino]-fenil}-2-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-iloxi)-etilamino]-fenil}-2-(6-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-iloxi)-etilamino]-fenil}-2-(6-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, 2-(6-Cloro-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[2-(4,6-dimetil-piridin-2-iloxi)-etilamino]-fenil}-2-oxo-acetamida,
25 N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-iloxi)-etilamino]-fenil}-2-(7-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-iloxi)-etilamino]-fenil}-2-(1-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-(4-{2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etoxi}-fenil)-2-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-(4-{2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etoxi}-fenil)-2-(6-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-(4-{2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etoxi}-fenil)-2-(6-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, 2-(6-Cloro-2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-{2-[(4,6-dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etoxi}-fenil)-2-oxoacetamida, N-(4-{2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etoxi}-fenil)-2-(7-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-(4-(2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etoxi}-fenil)-2-(1-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2-(6-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,
35 N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2-(6-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, 2-(6-Cloro-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[2-(4,6-dimetil-piridin-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2-oxo-acetamida, N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2-(7-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2-(1-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-(4-{[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-ilamino)-etil]-metil-amino}-fenil)-2-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-(4-{[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-ilamino)-etil)-metil-amino}-fenil)-2-(6-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-(4-{[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-ilamino)-etil]-metil-amino}-fenil)-2-(6-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, 2-(6-Cloro-2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-{[2-(4,6-dimetil-piridin-2-ilamino)-etil]-metil-amino}-fenil)-2-oxoacetamida, N-(4-{[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-ilamino)-etil]-metil-amino}-fenil)-2-(7-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-(4-{[2-(4,6-Dimetil-pirido-2-ilamino)-etil]-metil-amino}-fenil)-2-(1-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida,
45 N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-ilamino)-etilamino]-fenil}-2-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-ilaminoamino)-etilamino]-fenil}-2-(6-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-ilamino)-etilamino]-fenil}-2-(6-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, 2-(6-Cloro-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[2-(4,6-dimetil-piridin-2-ilamino)-etilamino]-fenil}-2-oxo-acetamida, N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-ilamino)-etilamino]-fenil}-2-(7-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-ilamino)-etilamino]-fenil}-2-(1-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-(4-{2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etilamino}-fenil)-2-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-(4-{2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etilamino}-fenil)-2-(6-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-(4-{2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etilamino}-fenil)-2-(6-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, 2-(6-Cloro-2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-{2-[(4,6-dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etilamino}-fenil)-2-oxoacetamida,
55 N-(4-{2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etilamino}-fenil)-2-(7-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-(4-{2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etilamino}-fenil)-2-(1-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-(4-{3-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-fenil)-2-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-(4-{3-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-fenil)-2-(6-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-(4-{3-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-fenil)-2-(6-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, 2-(6-Cloro-2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-{3-[(4,6-dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-fenil)-2-oxoacetamida, N-(4-{3-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-fenil)-2-(7-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-(4-{3-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-fenil)-2-(1-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-(6-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida,
65 N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-(6-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, 2-(6-Cloro-2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-(7-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-(1-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, N-[4-({3-[(4,6-dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-fenil]-2-(5-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida,
5 N-[4-({3-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-fenil]-2-(6-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, N-[4-({3-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-fenil]-2-(6-metoxi-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, 2-(6-Cloro-2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-({3-[(4,6-dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-fenil]-2-oxo
10 acetamida, N-[4-({3-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-fenil]-2-(7-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida, y N-[4-({3-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-fenil]-2-(1-metil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida
15 y sus sales farmacéutica y agrícolamente aceptables.
La similitud estructural de estos compuestos con respecto a los otros compuestos particularmente preferidos también significa que probablemente tendrán el mismo efecto farmacológico.
20 Por lo tanto, esquemas y procesos adecuados para su producción, con referencia a la sección de ejemplos que se indica a continuación, son:
(a) 2-[6-(3-Morfolin-4-il-propoxi)-2-fenil-indolizin-3-il]-2-oxo-N-fenil-acetamida 25
El material de partida, 5-metoxi-2-metilpiridina, está disponible en el mercado. La Etapa 1 es análoga al Ejemplo de Referencia 264 (alquilación de piridina). La Etapa 2 es análoga al Ejemplo de Referencia 279 (ciclación en
30 bicarbonato acuoso). La Etapa 3 requiere el reactivo tribromuro de boro en diclorometano. La Etapa 4 es análoga al Ejemplo de Referencia 101 con 4-(3-Cloro-propil)-morfolina. La Etapa 5 es análoga al Ejemplo de Referencia 294 (reacción con cloruro de oxalilo). La Etapa 6 es análoga al Ejemplo 1 (acoplamiento de anilina con cloruro de ácido).
(b) 2-Fenil-3-fenilaminooxalil-indolizin-1-ilmetil éster del ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico
5 Los materiales de partida, 2-piridin-2-il-etanol y cloruro de 4-metil-piperazin-1-carbonilo, están disponibles en el mercado. La Etapa 1 describe una preparación de carbamato con trietilamina/DCM. La Etapa 2 es análoga al Ejemplo de Referencia 264 (alquilación de piridina). La Etapa 3 es análoga al Ejemplo de Referencia 279 (ciclación en bicarbonato acuoso). La Etapa 4 es análoga al Ejemplo de Referencia 294 (reacción con cloruro de oxalilo). La Etapa 5 es análoga al Ejemplo 1 (acoplamiento de anilina con cloruro de ácido).
(c) 2-[2-(2-Cloro-fenil)-indolizin-3-il]-N-(2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-7-il)-2-oxo-acetamida
15 Este material de partida para preparar este compuesto se prepara de acuerdo con Synthetic Communications (2003), 33 (21), 3707-3716. Después se acopla con un cloruro de ácido preparado en el Ejemplo de Referencia 308, de acuerdo con el Ejemplo 1.
(d) N-(4-{3-[(Z)-Metoxiimino]-pirrolidin-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
5 La Etapa 1 es análoga al Ejemplo de Referencia 61. La Etapa 2 es análoga al Ejemplo de Referencia 166, que describe una reducción de níquel Raney del grupo nitro. La Etapa 3 es análoga al Ejemplo de Referencia 247 (preparación de oxima). La preparación del compuesto final es análoga al Ejemplo 1.
(e) N-[4-(2-Morfolin-4-il-etil)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida 10
El material de partida, 4-(2-morfolin-4-il-etil)-fenilamina, está disponible en el mercado. Después, el compuesto final se prepara en una etapa mediante un proceso análogo al Ejemplo 1.
(f) N-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
20 El material de partida, clorhidrato de 4-(2-cloro-etil)-morfolina, está disponible en el mercado. La Etapa 1 es análoga al Ejemplo de Referencia 101 (alquilación de fenol). La Etapa 2 es análoga al Ejemplo de Referencia 166, que describe una reducción de níquel Raney del grupo nitro. La Etapa 3 es análoga al Ejemplo 1.
(g) 2-Oxo-2-[2-(2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-indolizin-3-il]-N-fenil-acetamida
5 El material de partida, 3-(2-bromo-acetil)-1H-piridin-2-ona, está disponible en el mercado. La Etapa 1 es análoga al Ejemplo de Referencia 264 (alquilación de piridina). La Etapa 2 es análoga al Ejemplo de Referencia 279 (ciclación en bicarbonato acuoso). La Etapa 3 es análoga al Ejemplo de Referencia 294 (reacción con cloruro de oxalilo). La Etapa 4 es análoga al Ejemplo 1.
10 (h) 2-{2-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-indolizin-3-il}-2-oxo-N-fenil-acetamida
El material de partida puede prepararse a partir del compuesto del Ejemplo de Referencia 297, cloruro de [2-(415 bromo-fenil)-indolizin-3-il]-oxo-acetilo, y anilina. La Etapa 1 describe una reacción de Buchwald, por ejemplo con Nmetilpiperazina, dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), carbonato de cesio y DMF/tolueno a 100 ºC. Son compuestos adicionalmente preferidos de la invención: 20 2-[2-(2-Cloro-fenil)-indolizin-3-il]-N-{6-[4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-2-oxo-acetamida, y sales farmacéutica y agrícolamente aceptables del mismo. Los siguientes compuestos probablemente también son útiles en la invención, y pueden prepararse mediante
25 procesos análogos a los definidos en los ejemplos que se indican a continuación: N-{4-[4-(2,2-Dimetil-propil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-N-[4-(3,3,4,4-tetrametil-pirrolidin-1-il)-fenil]-acetamida, 2-[2-(2-Amino-pirimidin-5-il)-indolizin-3-il]-N-(4-oxazol-2-il-fenil)-2-oxo-acetamida, y
30 2-[2-(2-Metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-indolizin-3-il]-N-(4-oxazol-2-il-fenil)-2-oxo-acetamida, y sales farmacéutica y agrícolamente aceptables de los mismos. La similitud estructural de estos compuestos con respecto a los otros compuestos particularmente preferidos
35 también significa que probablemente tienen el mismo efecto farmacológico. Son esquemas sintéticos adicionalmente útiles para su uso en la producción de compuestos de la invención:
(a) 2-(1-Metoximetil-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-fenil-acetamida
5 El material de partida, 2-(2-metoxi-etil)-piridina, está disponible en el mercado. La Etapa 1 es análoga al Ejemplo de Referencia 264 (alquilación de piridina). La Etapa 2 es análoga al Ejemplo de Referencia 279 (ciclación en bicarbonato acuoso). La Etapa 3 es análoga al Ejemplo de Referencia 294 (reacción con cloruro de oxalilo). La Etapa 4 es análoga al Ejemplo 1 (acoplamiento de anilina con cloruro de ácido).
10 (b) N-{4-[4-(2,2-Dimetil-propil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
El material de partida, 1-(4-nitro-fenil)-piperazina se prepara de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 14, que
15 requiere un desplazamiento de amina en el 1-cloro-4-nitrobenceno. La Etapa 1 requiere los reactivos cloruro de pivaloílo, trietilamina y DCM. La Etapa 2 requiere los reactivos borohidruro sódico, eterato de trifluoruro de boro y THF. La finalización de la síntesis (no se muestra en el esquema) requiere reducción con níquel Raney del grupo nitro que corresponde al Ejemplo de Referencia 166 seguido de acoplamiento de anilina con cloruro de ácido como se describe en el Ejemplo 1,
(c) 2-Oxo-2-(2-piridin-3-il-indolizin-3-il)-N-[4-(3,3,4,4-tetrametil-pirrolidin-1-il)-fenil]-acetamida La Etapa 1 es análoga al Ejemplo de Referencia 264 (alquilación de piridina). La Etapa 2 es análoga al Ejemplo de Referencia 279 (ciclación en bicarbonato acuoso). La Etapa 3 es análoga al Ejemplo de Referencia 294 (reacción con cloruro de oxalilo).
La Etapa 5 es análoga al Ejemplo de Referencia 61 (3,3-4,4-tetrametilpirrolidina es un compuesto conocido). La Etapa 6 es análoga al Ejemplo de Referencia 166, que describe una reducción de níquel Raney del grupo nitro. La etapa de acoplamiento final es análoga al Ejemplo 1.
(d) 2-[2-(2-Amino-pirimidin-5-il)-indolizin-3-il]-N-(4-oxazol-2-il-fenil-2-oxo-acetamida
15 El material de partida, 1-(2-amino-pirimidin-5-il)-etanona, está disponible en el mercado. La Etapa 1 es una etapa de brotación análoga al Ejemplo de Referencia 104. La Etapa 2 es una alquilación de piridina de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 264 seguido de una ciclación de acuerdo con el Ejemplo de Referencia 279. La Etapa 3 es análoga al Ejemplo de Referencia 294 (reacción con cloruro de oxalilo). La Etapa 4 (no mostrada en el esquema anterior) es análoga al Ejemplo 1, que describe un acoplamiento de anilina con un cloruro de ácido.
(e) 2-[2-(2-Metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-indolizin-3-il]-N-(4-oxazol-2-il-fenil)-2-oxo-acetamida
25 El éster terc-butílico del ácido 5-(2-bromo-acetil)-1,3-dihidro-isoindolo-2-carboxílico es un compuesto conocido, como se muestra en el documento WO-A-2005/095403.
Las Etapas 1 y 2 (la sal del intermedio no se muestra en el esquema) son análogas al Ejemplo de Referencia 264 (alquilación de piridina) y el Ejemplo de Referencia 279 (ciclación en bicarbonato acuoso). La Etapa 3 requiere los
5 reactivos ácido trifluoroacético/DCM. La Etapa 4 requiere los reactivos formaldehído/ácido fórmico (procedimiento de Eschweiler-Clarke). La Etapa 5 es análoga al Ejemplo de Referencia 294 (reacción con cloruro de oxalilo). La Etapa 6 es análoga al Ejemplo 1. Nota: la anilina requerida es un compuesto conocido, como se muestra en Rosenbaum y col., J. Am. Chem. Soc. (1942), 64, 2444-5.
10 Pueden usarse compuestos de la invención que contienen uno o más centros quirales en forma enantiomérica o diastereoisoméricamente pura, o en forma de una mezcla de isómeros. Para que no quede ninguna duda, los compuestos de la invención, si se desea, pueden usarse en forma de solvatos. Además, para despejar cualquier duda, los compuestos de la invención pueden usarse en cualquier forma tautomérica.
15 Como se usa en este documento, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico o nítrico como ácidos orgánicos, tales como ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos
20 de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas, tales como alquil aminas, aralquil aminas y aminas heterocíclicas.
La presente invención también proporciona profármacos de los compuestos de la invención. Un profármaco es un análogo de un compuesto de la invención que se convertirá in vivo en el compuesto activo deseado. Los ejemplos 25 de profármacos adecuados incluyen compuestos de fórmula (I) que se han modificado en un grupo de ácido carboxílico para formar un éster, o en un grupo hidroxilo para formar un éster o carbamato. Se conocerán otros métodos adecuados por los expertos en la técnica. Los profármacos adicionalmente adecuados incluyen aquellos en los que un átomo de nitrógeno de un compuesto de fórmula (I) se cuaterniza mediante la adición de un grupo éster o éster alquílico. Por ejemplo, el átomo de nitrógeno de un grupo amina o un anillo heterociclilo en un sustituyente R1 30 o R2 puede cuaternizarse mediante la adición de un grupo -CH2-O-COR, donde R es típicamente metilo o terc-butilo.
Las sales adecuadas de los compuestos de la invención incluyen las que se mencionan en este documento como ejemplos de sales farmacéutica y agrícolamente aceptables.
35 Un derivado de fórmula (I), donde X1 = NOR9, puede prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), donde X1 = O, y un compuesto de fórmula (A), donde R9 se ha definido anteriormente en este documento. Típicamente, la reacción tiene lugar en presencia de un disolvente orgánico y una base. Preferiblemente, el disolvente es etanol y la base es hidróxido potásico. Típicamente, la reacción se calienta a reflujo.
40 Un compuesto de fórmula (A) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (B) con ácido clorhídrico conc., donde R9 se ha definido anteriormente en este documento. Típicamente, la reacción se calienta a reflujo durante una noche.
Un compuesto de fórmula (B) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (C) con difenil
10 metanona oxima. En el compuesto de fórmula (C), Hal se define como un átomo de halógeno, típicamente cloro o bromo, y R9 se ha definido anteriormente en este documento. Típicamente, la reacción tiene lugar en presencia de un disolvente orgánico y una base. Preferiblemente, el disolvente es DMSO o acetonitrilo y la base es hidróxido potásico o carbonato potásico. La temperatura requerida para que se produzca la reacción depende de los reactivos usados.
15 Hal-R9 (C)
Un derivado de fórmula (I), donde X1 = O, pude prepararse mediante un proceso que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), donde R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente en este 20 documento, con un compuesto de fórmula (III), donde R1 y X son como se han definido anteriormente en este documento. Típicamente, la reacción tiene lugar en presencia de un disolvente orgánico y una base. Preferiblemente, el disolvente es diclorometano o tetrahidrofurano y la base es trietilamina o piridina. Típicamente, la reacción se realiza a 0 ºC inicialmente mientras que los reactivos se añaden y después se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción. Los compuestos de fórmula (III) están disponibles típicamente a partir
25 de fuentes comerciales, o pueden prepararse mediante métodos conocidos. En lo sucesivo en este documento se proporcionan detalles de la síntesis de ciertos compuestos de fórmula (III).
30 Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV), donde R2, R3, R4, R5, R6 y R7 son como se han definido anteriormente en este documento, preferiblemente con cloruro de oxalilo. Típicamente la reacción tiene lugar en un disolvente orgánico. Preferiblemente, el disolvente es un tetrahidrofurano, una mezcla de tetrahidrofurano/tolueno, o éter dietílico. Típicamente, la reacción se realiza a 0 ºC inicialmente mientras que los reactivos se añaden y después se agita a temperatura ambiente hasta que se completa la reacción.
35 Un compuesto de fórmula (IV) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V), donde R2, R3, R4, R5, R6, y R7 son como se han definido anteriormente en este documento, con una base. Preferiblemente, el disolvente es agua y la base es NaHCO3. Típicamente, la reacción se calienta a reflujo.
Un compuesto de fórmula (V) puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI), donde R2 se ha
10 definido anteriormente en este documento, con un compuesto de fórmula (VII), donde R3, R4, R5, R6, R7 son como se han definido anteriormente en este documento. Típicamente, la reacción tiene lugar en presencia de un disolvente orgánico. Preferiblemente, el disolvente es metanol. Típicamente, la reacción se calienta a reflujo.
15 Los compuestos de fórmula (VI) están disponibles a partir de fuentes comerciales convencionales o pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII), que están disponibles a partir de fuentes comerciales, donde R2 se ha definido anteriormente en este documento, con un agente de brotación adecuado. Típicamente, las condiciones de bromación son ácido bromhídrico en ácido acético seguido de tribromuro piridinio o
20 bromo en dioxano/éter. Típicamente, la reacción se mantiene a temperatura ambiente.
Muchos de los materiales de partida a los que se hace referencia en las reacciones que se han descrito 25 anteriormente están disponibles en fuentes comerciales o pueden prepararse por analogía con métodos conocidos.
Los compuestos de la invención tienen actividad antifúngica. Por consiguiente, pueden usarse en un método para
tratar un sujeto que padece o es susceptible a una enfermedad fúngica, cuyo método comprende administrar a dicho
sujeto una cantidad eficaz de un derivado de indolizinilo de fórmula (I) o (IA) o una sal farmacéuticamente aceptable 30 del mismo. Los derivados de indolizinilo de fórmula (I) o (IA), o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, también pueden usarse en la preparación de un medicamento para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad fúngica.
Preferentemente, la enfermedad fúngica comprende una infección por hongos, por ejemplo un Ascomiceto. Más preferentemente la enfermedad comprende una infección por un organismo seleccionado de entre los géneros
5 Absidia; Acremonium; Alternaria; Aspergillus; Bipolaris; Blastomyces; Blumeria; Candida; Cladosporium; Coccidioides; Colletotrichium; Cryptococcus; Curvularia; Encephalitozoon; Epicoccum; Epidermophyton; Exophiala; Exserohilum; Fusarium; Histoplasma; Leptosphaeria; Microsporum; Mycosphaerella; Neurospora, Paecilomyces; Penicillium; Phytophthora; Plasmopara; Pneumocystis; Pyricularia; Pythium; Puccinia; Rhizoctonia; Rhizomucor; Scedosporiurn; Scopulariopsis; Trichophyton; Trichosporon; y Ustilago.
Preferentemente, la enfermedad fúngica comprende una infección por un organismo del género Aspergillus o Candida.
Preferentemente la enfermedad comprende una infección por un organismo seleccionado de entre las especies
15 Absidia corymbifera; Acremonium spp; Alternaria alternata; Aspergillus flavus; Aspergillus fumigatus; Aspergillus nidulans; Aspergillus niger; Aspergillus parasiticus; Aspergillus terreus; Bipolaris spp.; Blastomyces dermatitidis; Blumeria-graminis; Candida albicans; Candida glabrata; Candida krusei; Candida parapsilosis; Candida tropicalis; Cladosporium cladosporoides; Cladosporium herbarium; Coccidioides immitis; Coccidioides posadasii; Curvularia lunata; Colletotrichium trifolii; Cryptococcus neoformans; Encephalitozoon cuniculi; Epicoccum nigrum; Epidermophyton floccosum; Exophiala spp.; Exserohilum rostratum; Fusarium graminarium; Fusarium solani; Fusarium sporotrichoides; Histoplasma capsulatum; Leptosphaeria nodorum; Microsporum canis; Mycosphaerella graminicola; Paecilomyces lilanicus; Paecilomyces varioti; Penicillium chrysogenum; Phytophthora capsici, Phytophthora infestans; Plasmopara viticola; Pneumocystis jiroveci; Puccinia coronata; Puccinia graminis; Pyricularia oryzae; Pythium ultimum; Rhizoctonia solani; Rhizomucor spp; Rhizopus spp.; Scedosporium apiospermum;
25 Scedosporium prolificans; Scopulariopsis brevicaulis; Trichophyton mentagrophytes; Trichophyton interdigitale; Trichophyton rubrum; Trichosporon asahii; Trichosporon beigelii; y Ustilago maydis.
Preferentemente, la enfermedad fúngica comprende una infección por Aspergillus fumigatus.
Ejemplos de enfermedades fúngicas, que pueden prevenirse o tratarse utilizando los compuestos de la invención, incluyen tanto infecciones sistémicas como superficiales. Las enfermedades fúngicas incluyen enfermedades fúngicas invasivas causadas por especies de Aspergillus y Candida tales como aspergilosis y candidiasis, pero también las formas locales de estas infecciones. Los compuestos de la invención son particularmente útiles contra enfermedades producidas por especies de Aspergillus, para los que se necesita un fármaco fungicida con menos
35 toxicidad que la anfotericina. La invención también proporciona el tratamiento para enfermedades dermatológicas.
Las enfermedades producidas por especies de Aspergillus incluyen enfermedades causadas por A. fumigatus, A. flavus, A. terreus y A. niger.
Las enfermedades producidas por las especies de Candida incluyen enfermedades causadas por C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. tropicalis y C. parapsillosis.
Ejemplos de enfermedades sistémicas que se pueden prevenir o tratar utilizando los compuestos de la invención incluyen: candidiasis sistémica; aspergilosis pulmonar; por ejemplo, en pacientes inmunosuprimidos tales como los
45 receptores de médula ósea o pacientes con SIDA; aspergilosis sistémica; meningitis criptocócica; mucomicosis rinocerebral; blastomicosis; histoplasmosis; coccidiomicosis; paracoccidiomicosis; lobomicosis; sporotricosis; cromoblastomicosis; feohifomicosis; zigomicosis; criptococosis y esporotricosis diseminada.
Ejemplos de infecciones superficiales que se pueden prevenir o tratar utilizando los compuestos de la invención incluyen: tiña, pie de atleta, tiña ungulum (infección de las uñas); candidiasis de la piel, boca o vagina; y candidiasis mucocutánea crónica.
Ejemplos de enfermedades o afecciones que están causadas por hongos o en las que los hongos exacerban una respuesta alérgica, y que se pueden prevenir o tratar utilizando los compuestos de la invención, incluyen asma
55 broncopulmonar alérgica (ABPA); asma, rinosinusitis y sinusitis.
La presente invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la invención y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Dicha composición farmacéutica contiene típicamente hasta un 85% pp de un compuesto de la invención. Más típicamente, contiene hasta el 50% pp de un compuesto de la invención. Las composiciones farmacéuticas preferidas son estériles y libres de pirógenos. Cuando pueden existir isómeros ópticos de un compuesto de la invención, las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención contienen típicamente un isómero óptico sustancialmente puro.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en una variedad de formas de dosificación. Por tanto, se
65 pueden administrar vía oral, por ejemplo como comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersables o gránulos. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía parenteral, sea por vía subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, transdérmica o por técnicas de infusión. Los compuestos también se pueden administrar como supositorios, Los compuestos se pueden administrar por inhalación en forma de aerosol por medio de un inhalador o nebulizador.
5 Un compuesto de la invención se formula típicamente para su administración con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, las formas sólidas pueden contener, junto al principio activo, agentes solubilizantes, por ejemplo, ciclodextrina o ciclodextrinas modificadas; diluyentes, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato magnésico o cálcico, y/o polietilén glicoles; agentes aglutinantes; por ejemplo, almidones, goma arábiga,
10 gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinil pirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo, almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato almidón sodio; mezclas efervescentes; colorantes, edulcorantes, agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general, las sustancias no tóxicas e inactivas farmacológicamente que se utilizan en las formulaciones farmacéuticas. Tales preparaciones farmacéuticas se pueden fabricar de maneras conocidas, por ejemplo, por medio de procesos de mezclado, granulado, compresión,
15 revestimiento de azúcar, o revestimiento con una película.
Las dispersiones líquidas para administración vía oral pueden ser soluciones, jarabes, emulsiones y suspensiones. Las soluciones pueden contener agentes solubilizantes por ejemplo ciclodextrinas o ciclodextrinas modificadas. Los jarabes pueden contener como vehículos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
20 Las suspensiones y emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, goma natural, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico. Las suspensiones o soluciones para inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el principio activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo, propilén glicol; agentes solubilizantes, por
25 ejemplo, ciclodextrinas o ciclodextrinas modificadas, y si se desea, una cantidad adecuada de hidrocloruro de lidocaína.
Las soluciones para infusión o intravenosas pueden contener como vehículo, por ejemplo, agua estéril y agentes solubilizantes, por ejemplo ciclodextrinas o ciclodextrinas modificadas o preferentemente pueden estar en forma de
30 soluciones salinas isotónicas acuosas, estériles.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención se administra a un paciente. Una dosis diaria típica es hasta 50 mg por kg de peso corporal, por ejemplo desde 0,001 a 50 mg por kg de peso corporal, según la actividad del compuesto específico, la edad, el peso y las afecciones del sujeto a tratar, el tipo y gravedad de la
35 enfermedad y la frecuencia y vía de administración. Preferentemente, los niveles de dosificación diarios son desde 0,05 mg a 2 g, preferentemente de 0,1 mg a 10 mg. El compuesto de la invención se administra típicamente al paciente en una cantidad no tóxica.
La presente invención también proporciona un procedimiento para controlar una enfermedad fúngica de una planta,
40 que comprende la aplicación en la localización de la planta de un derivado de la fórmula (I) o la fórmula (IA) o una sal del mismo aceptable en agricultura.
Los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, aplicarse en las semillas de las plantas, al medio (por ejemplo, en el suelo o el agua) en el que crecen las plantas, o en el follaje de las plantas.
45 Ejemplos de enfermedades fúngicas de las plantas que se pueden controlar utilizando los compuestos de la invención incluyen enfermedades fúngicas producidas por los siguientes patógenos vegetales: Blumeria graminis; Colletotrichium trifolii; Fusarium graminearium; Fusarium solani; Fusarium sporotrichoides; Leptosphaeria nodorum; Magnaporthe grisea; Mycosphaerella graminicola; Neurospora crassa; Phytophthora capsici; Phytophthora infestans;
50 Plasmopara viticola; Puccinia coronata; Puccinia graminis; Pyricularia oryzae; Pythium ultimum; Rhizoctonia solani; Trichophyton rubrum; y Ustilago maydis.
La presente invención incluye una composición que comprende un compuesto de la invención o una sal del mismo aceptable en agricultura, y un vehículo o diluyente aceptable en agricultura. Dicha composición agrícola contiene
55 típicamente hasta un 85% pp del compuesto de la invención. Más típicamente, contiene hasta un 50% pp de un compuesto de la invención.
Las sales aceptables en agricultura incluyen sales con los ácidos agrícolamente aceptables, tanto ácidos inorgánicos tales como el clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico o ácido nítrico como ácidos orgánicos tales
60 como el cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, o ácido p-toluensulfónico. Las sales también se pueden formar con bases aceptables en agricultura tales como hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo, sodio o potasio) y metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio o magnesio) y bases orgánicas tales como alquilaminas, aralquilaminas o aminas heterocíclicas. Una sal preferida aceptable en agricultura es la sal hidrocloruro.
65 Los compuestos de la invención pueden aplicarse en combinación con diluyentes o vehículos inertes, como en aerosoles acuosos, gránulos y formulaciones en polvo, según la práctica establecida en la técnica. Un aerosol acuoso se prepara normalmente mezclando una formulación en polvo humectable o un concentrado emulsionable de un compuesto de la invención con una cantidad relativamente grande de agua para formar una dispersión.
5 Los polvos humectables pueden comprender una mezcla íntima dividida finamente de un compuesto de la invención, un vehículo sólido inerte y un agente activo de superficie. El vehículo sólido inerte normalmente se elige de entre las arcillas atapulgitas, las arcillas de caolín, arcillas montmorillonitas, tierras de diatomeas, silicio finamente dividido y silicatos purificados. Los agentes tensioactivos eficaces, que tienen capacidad de humedecer, penetrar y dispersar normalmente están presentes en una formulación de polvo humectable en proporciones desde el 0,5 al 10 por ciento por peso. Entre los agentes activos de superficie que se utilizan habitualmente para este fin están las ligninas sulfonadas, naftalensulfonatos y naftalensulfonatos condensados, alquilbencensulfonatos, alquilsulfatos y agentes tensioactivos no iónicos tales como los productos de condensación del óxido de etileno con alquilfenoles.
15 Los concentrados emulsionables pueden comprender una solución de un compuesto de la invención en un vehículo líquido que es una mezcla de un disolvente miscible en agua y un agente tensioactivo, incluyendo un emulsionante. Disolventes útiles incluyen disolventes de hidrocarburos aromáticos tales como xileno, alquilnaftalenos, destilados del petróleo, disolventes terpenos, disolventes eteralcoholes y ésteres orgánicos. Los agentes emulsionantes, dispersantes y humectantes adecuados se pueden seleccionar de las mismas clases de productos que se emplean en la formulación de polvos humectables.
Las formulaciones fungicidas contienen deseablemente del 0,1 por ciento al 95 por ciento por peso del compuesto de la invención y del 0,1 al 75 por ciento de un vehículo o agente tensioactivo inerte. La aplicación directa a las semillas vegetales antes de sembrarlas se puede conseguir en algunos casos mezclando o bien un compuesto
25 sólido molido de la invención o una formulación en polvo con las semillas para obtener un revestimiento sustancialmente uniforme que es muy delgado y representa solo el uno o dos por ciento por peso o menos, con respecto al peso de la semilla. En algunos casos, sin embargo, se emplea convenientemente como vehículo un disolvente no fitotóxico tal como el metanol para facilitar la distribución uniforme del compuesto de la invención sobre la superficie de la semilla.
Cuando un compuesto de la invención se va a aplicar al suelo, para protección antes de la germinación, a veces son más convenientes las formulaciones granulares o en polvo que los aerosoles. Una formulación granular típica comprende un compuesto de la invención disperso en un vehículo inerte tal como tierra arcillosa gruesa, o arcilla que se ha convertido en gránulos por tratamiento de una superficie rodante del material en polvo con una cantidad
35 de líquido en un cilindro de granulación. En el proceso habitual de preparación de formulaciones granulares, se pulveriza una solución del principio activo sobre los gránulos mientras se agitan con un aparato de mezcla adecuado, después de lo cual se secan los gránulos con una corriente de aire mientras se somete a agitación continua. Las formulaciones en polvo normalmente emplean esencialmente los mismos diluyentes inertes que los polvos humectables y los gránulos, pero se mezclan bien en forma de polvo y no suelen contener emulsionantes. Los polvos pueden contener algunos agentes activos de superficie para facilitar la distribución uniforme del principio activo en la formulación y para mejorar la uniformidad y la adhesión del polvo que cubre las semillas y las plantas. La dispersión coloidal en el aire de las formulaciones se evita normalmente incorporando una pequeña cantidad de un material aceitoso o ceroso en la formulación para producir la aglomeración de las partículas de tamaño coloidal. De esta manera el polvo se puede aplicar a las semillas o plantas sin la generación de un aerosol contaminante del aire.
45 Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no se pretende que limiten el ámbito de la invención. A este respecto, es importante entender que el ensayo particular utilizado en la sección de Ejemplos se ha diseñado únicamente para proporcionar una indicación de la actividad antifúngica. Hay muchos ensayos disponibles para determinar tal actividad, y por tanto, un resultado negativo en cualquier ensayo particular no es determinante.
Ejemplos
Ejemplo de Referencia 1: Tetrahidro-piran-4-carbonitrilo
55 A una solución de tetrahidro-piran-4-ona (2,0 g, 20,0 mmol) e isocianuro de tosil metilo (5,06 g, 25,9 mmol) en dimetoxietano (15 ml) se le añadió etanol (1,5 ml). La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió terc-butóxido potásico (5,57 g, 49,7 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a t.a. y se agitó durante 1 h, y después se calentó a 40 ºC durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a t.a. y se filtró. El sólido resultante se lavó con dimetoxietano (3 x 15 ml), y los filtrados combinados se evaporaron para dar un compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 60-120 usando acetato de etilo al 10-12% en hexano para proporcionar tetrahidro-piran-4-carbonitrilo (1,05 g, 47%) en forma de un líquido de color amarillo claro.
Ejemplo de Referencia 2: Tetrahidropiran-4-carbaldehído
65 A una solución de tetrahidro piran-4-carbonitrilo (1,0 g, 9,0 mmol) en tolueno (10 ml) se le añadió una solución de hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H, 10,8 ml, 10,8 mmol, 1 M en tolueno) a -78 ºC. La reacción se agitó a -78 ºC durante 1 hora y después se dejó calentar a t.a. La reacción se interrumpió con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar tetrahidropiran-4carbaldehído (530 mg, 52%).
Ejemplo de Referencia 3: Éster dietílico del ácido tetrahidro-piran-4,4-dicarboxílico
Se añadió gota a gota una solución de malonato de dietilo (15,2 ml, 99,8 mmol) en etanol (10 ml) a una solución de etóxido sódico en etanol [recién preparado a partir de sodio (2,3 g, 100 mmol) y etanol (30 ml)] a temperatura 10 ambiente y se agitó durante 10 min. Se añadió gota a gota bis(2-cloroetil)éter (12 ml, 102 mmol) y toda la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después, se enfrió a 10 ºC antes de añadir otra porción de etóxido sódico recién preparado en etanol [preparado a partir de sodio (2,3 g, 100 mmol) y etanol (30 ml)]. La mezcla se calentó a reflujo durante 48 h, después se enfrió, se filtró para retirar el cloruro sódico precipitado y después el filtrado se concentró a sequedad. Al residuo se le añadió agua que después se extrajo con éter (3 x 25 ml). Las fases de éter combinadas
15 se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. La concentración a presión reducida produjo éster dietílico del ácido tetrahidropiran-4,4-dicarboxílico (10,1 g, 44%) en forma de un aceite móvil.
Ejemplo de Referencia 4: Ácido tetrahidro-piran-4,4-dicarboxílico
20 Se añadió una solución 6 M de hidróxido potásico (10 ml, 60 mmol) a una solución enfriada con hielo de éster dietílico del ácido tetrahidropiran-4,4-dicarboxílico (5 g, 21,7 mmol) en etanol (40 ml) y se calentó a reflujo durante una noche. Los productos volátiles se evaporaron, el residuo se diluyó con agua y se acidificó con ácido clorhídrico conc. La mezcla se dejó en reposo durante una noche y después se extrajo con éter (3 x 25 ml). Las fases de éter combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar
25 ácido tetrahidro-piran-4,4-dicarboxílico (2,3 g, 61%) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Referencia 5: Ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico
Se calentó ácido tetrahidro-piran-4,4-dicarboxílico (2,3 g, 13,2 mmol) a 178 ºC-180 ºC durante 30 minutos. La mezcla
30 de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con pentano para proporcionar ácido tetrahidro-piran-4carboxílico (1,1 g, 64%) en forma de un sólido.
Ejemplo de Referencia 6: Éster etílico del ácido (6-cloro-piridin-2-il)-acético
35 Se añadió gota a gota n-butil litio (23% en hexano, 13,2 ml, 47,3 mmol) a una solución fría (-70 ºC) de 2-cloro-6metil-piridina (5,0 g, 39,4 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y se agitó durante 30 min a -70 ºC. Se añadió lentamente carbonato de dietilo (5,75 ml, 47,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a -70 ºC antes del calentamiento a temperatura ambiente y agitación durante 1 h más. La mezcla de reacción se inactivó en una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y
40 salmuera, después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para producir el compuesto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200), usando acetato de etilo al 9% en éter de petróleo como eluyente, para proporcionar éster etílico del ácido (6-cloro-piridin-2-il)-acético (2,21 g, 28%) en forma de un aceite.
45 Ejemplo de Referencia 7: (6-cloro-piridin-2-il)-etanol
Una solución de éster etílico del ácido (6-cloro-piridin-2-il)-acético (1,8 g, 9,05 mmol) en tetrahidrofurano seco (25 ml) se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota complejo de borano-dimetilsulfóxido (4,35 ml, 45,25 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente antes del calentamiento a reflujo durante una noche. La mezcla se
50 enfrió a temperatura ambiente, se inactivó en una solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60120) usando acetato de etilo al 30% en cloroformo como eluyente para proporcionar (6-cloro-piridin-2-il)-etanol (0,76 g, 54%) en forma de un líquido.
Ejemplo de Referencia 8: 1-Óxido de 2-cloro-piridina
Se añadió gota a gota 2-cloropiridina (5,0 g, 44,3 mmol) a una solución agitada de ácido meta-cloroperbenzoico al 75% (15,2 g, 66,2 mmol) en cloroformo (35 ml) y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se
60 concentró y se vertió sobre hielo-agua, se neutralizó con una solución ac. saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se trituró con éter de petróleo y se secó a alto vacío para proporcionar 1-óxido de 2cloro-piridina (2,13 g, 37%) en forma de un sólido.
Ejemplo de Referencia 9
El compuesto que se indica a continuación se preparó de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 8:
Ejemplo
Compuesto
1-óxido de 2,4,6-trimetil-piridina
Ejemplo de Referencia 10: 1-óxido de 2-cloro-6-metil-piridina
Se añadió lentamente una solución al 30% de peróxido de hidrógeno (20 ml, 0,176 mol) en una solución de 2-cloro6-metilpiridina (5,0 g, 39,4 mmol) en ácido acético glacial (30 ml) mientras que la mezcla se mantuvo por debajo de
10 20 ºC. Después, la mezcla de reacción se calentó a 85-90 ºC durante una noche. La reacción se enfrió y se neutralizó con una solución fría de bicarbonato sódico. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 1-óxido de 2-cloro-6-metil-piridina (5,43 g, 96,5%) en forma de un aceite.
Ejemplo de Referencia 11: 5-Bromo-2-nitro-piridina
Se añadió gota a gota una solución de 2-amino-5-bromo-piridina (5 g, 28,9 mmol) en ácido sulfúrico conc. (10 ml) a una mezcla fría (0 ºC) de peróxido de hidrógeno (10 ml, 38%) y ácido sulfúrico conc. (10 ml). La mezcla se calentó a
20 t.a. y se agitó durante una noche, después se vertió en agua enfriada con hielo y se filtró. El filtrado se basificó con hidróxido potásico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar 5-bromo-2-nitro-piridina (4,2 g, 72%).
Ejemplo de Referencia 12: 4-Feniloxazol
25 Una solución de bromuro de fenacilo (4 g, 20,1 mmol) y formiato amónico (4,4 g, 70,35 mmol) en ácido fórmico (20 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de color rojo intenso se enfrió a t.a., se diluyó con agua y se basificócon una solución diluida de hidróxido sódico. Ésta se extrajo con acetato de etilo (x 3), después las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida.
30 El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120), eluyendo con acetato de etilo al 20%-éter de petróleo, para proporcionar 4-feniloxazol (1 g, 34%) en forma de un aceite de color amarillo pálido que solidifica a -20 ºC.
Ejemplo de Referencia 13: 4-(4-Nitrofenil)oxazol
35 Se disolvió 4-feniloxazol (1 g, 6,89 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (5 ml) a 0 ºC. Se añadió una solución fría de una mezcla de nitración (preparada añadiendo 3 ml de ácido nítrico conc. a 5 ml de ácido sulfúrico conc. enfriado con hielo) durante 10 minutos. La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 1 h. La solución resultante se vertió en agua enfriada con hielo dando un precipitado de color blanco, que se filtró y se lavó minuciosamente con
40 agua. El sólido se disolvió en DCM y se lavó con agua y después salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir 4-(4-nitro-fenil)-oxazol (550 mg, 42%) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplos de Referencia 14 a 16
45 Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 13:
Ejemplo
Compuesto
14
5-Nitro-1,3-dihidro-indol-2-ona
15
2-Cloro-4-nitro-piridina-1-óxido
16
2-Cloro-6-metil-4-nitro-piridina-1-óxido
Ejemplo de Referencia 17: 2-Cloro-4-nitro-piridina
50 Se añadió tricloruro de fósforo (4,2 ml, 48,7 mmol) a una solución de 1-óxido de 2-cloro-4-nitro-piridina (1,70 g, 9,74 mmol) en cloroformo seco (25 ml) a t.a. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo y se mantuvo a esta temperatura durante una noche. La reacción se enfrió a t.a., después se vertió sobre hielo, se basificó a entre pH 7-8 con una solución ac. saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con cloroformo (x 2). La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El secado a alto vacío proporcionó 2
55 cloro-4-nitro-piridina (1,2 g, 78%) en forma de un sólido.
Ejemplo de Referencia 18: Cloruro de piridin-3-sulfonilo
Una mezcla de ácido piridina-3-sulfónico (3 g, 18,8 mmol), pentacloruro de fósforo (6,04 g, 29,0 mmol) y oxicloruro 60 de fósforo (15 ml) se calentó a 120 ºC durante una noche. El exceso de oxicloruro de fósforo se evaporó a presión reducida, el residuo se inactivó con hielo y se repartió entre agua y éter dietílico. El pH de la fase acuosa se ajustó mediante la adición de bicarbonato sódico sólido a pH 7-8, después la capa orgánica se separó y se lavó sucesivamente con una solución sat. de bicarbonato sódico, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para dar un residuo que se secó a alto vacío para
5 proporcionar cloruro de piridina-3-sulfonilo (2,83 g, 85%) en forma de un sólido.
Ejemplo de Referencia 19: 2,6-dimetil-piridin-4-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico
Se añadió gota a gota trietilamina (1,69 ml, 12,2 mmol) a una solución de 4-hidroxi-2,6-dimetilpiridina (0,50 g, 4,07
10 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0 ºC. Después de 10 min, se añadió lentamente trifluorometanosulfónico anhídrido (1,0 ml, 6,10 mmol) seguido de una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (4 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de bicarbonato sódico (4 x 50 ml) y salmuera (4 x 50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por
15 cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 10:hexano como eluyente para proporcionar 2,6-dimetil-piridin-4-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,82 g, 79%) en forma de un líquido de color pardo claro.
Ejemplo de Referencia 20: 4-(2-Benciloxi-etoxi)-2-cloro-piridina
20 Se añadió en porciones hidruro sódico (50% en aceite mineral; 0,54 g, 11,35 mmol) a una solución de 2benciloxiletanol (1,72 g, 11,4 mmol) en THF (15 ml) a t.a. en una atmósfera de nitrógeno. Después de 15 min, se añadió 2-cloro-4-nitro-piridina (1,20 g, 7,57 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó mediante vertido lentamente sobre hielo y se concentró para retirar el disolvente
25 orgánico. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material en bruto se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 5%-25% en éter de petróleo como eluyente para proporcionar 4-(2-benciloxi-etoxi)-2-cloro-piridina (1,91 g, 96%) en forma de un líquido oleoso.
30 Ejemplos de Referencia 21 a 24
Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 20:
Ejemplo
Reactante Compuesto
21
1-óxido de 2-cloro-6-metil-4-nitropiridina 1-óxido de 2-cloro-4-(2-metoxi-etoxi)-6-metil-piridina
22
2-Cloropiridina 2-(Piridin-2-iloxi)-etilamina
23
2-Cloro-5-nitro-piridina/malonato de dietilo éster etílico del ácido 4-metoxi-2-(5-nitro-piridin-2-il)-2-oxobutírico
24
1-óxido de 2-cloro-6-metil-4-nitropiridina 1-óxido de 2-cloro-4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-6-metil-piridina
35 Ejemplo de Referencia 25: Ácido (4-nitro-fenoxi)-acético
Se añadió 4-nitro-fenol (5,0 g, 36 mmol) a una suspensión agitada de hidruro sódico (3,13 g; 55% en aceite mineral; 71,9 mmol) en tetrahidrofurano seco (100 ml) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió ácido bromoacético (6,0 g, 43,2 mmol) y después la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción
40 se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se extrajo con una solución de bicarbonato sódico y la solución acuosa se acidificó con HCl concentrado a pH ~3 para proporcionar un precipitado de color blanco, que se filtró y se secó al vacío para dar ácido (4-nitro-fenoxi)-acético (3,5 g, 45%).
45 Ejemplo de Referencia 26: 4-cloro-2-metoximetil-1-nitro-benceno
Se añadió hidróxido sódico (1,88 g, 44,0 mmol) en agua (15 ml) a una solución de (5-cloro-2-nitro-fenil)-metanol (1,1 g, 5,88 mmol) en diclorometano (15 ml) y se agitó durante 10 min. Se añadieron sulfato de dimetilo (1,12 ml, 11,8 nmol) y sulfato ácido de tetrabutilamonio (100 mg) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 8 h a temperatura
50 ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y la capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto en bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 100-200) usando acetato de etilo al 2% en éter de petróleo como eluyente proporcionó 4-cloro-2-metoximetil-1-nitro-benceno (850 mg, 72%) en forma de un líquido amarillo pálido.
Ejemplo de Referencia 27
El compuesto que se indica a continuación se preparó de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 26:
Ejemplo
Compuesto
1-Cloro-2-metoximetil-4-nitro-benceno
Ejemplo de Referencia 28: 5-Nitro-2-metilpiridina
A éster dietílico del ácido 2-(5-nitro-piridin-2-il)-malónico (12,0 g, 42,5 mmol) se le añadió ácido sulfúrico ac. frío al
5 20% (120 ml) y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 2 h. La reacción enfriada se añadió a una solución diluida fría de hidróxido sódico y el pH se ajustó a pH ~10. Los extractos orgánicos se extrajeron con diclorometano (x 4), después las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico. El filtrado se concentró para proporcionar 2-metil-5-nitro piridina (5,0 g, 83%) en forma de un sólido de color pardo.
10 Ejemplo de Referencia 29: (4,6-Dimetil-piridin-2-ilmetil)-(4-nitro-fenil)-amina
a) Preparación de (4,6-dimetil-piridin-2-il)-metanol
Se añadió anhídrido trifluoroacético (20 ml) a 1-óxido de 2,4,6-trimetil-piridina (2,0 g, 14,6 mmol) a 0 ºC, y después la
15 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se concentró al vacío, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120), eluyendo con acetato de etilo al 25%/hexano, para proporcionar (4,6-dimetil-piridin-2-il)-metanol (1,0 g, 50%) en forma de un líquido de color pardo oscuro.
20 b) Preparación de 4,6-dimetil-piridina-2-carbaldehído
Se añadió dióxido de manganeso (3,17 g, 36,5 mmol) a una solución de (4,6-dimetil-piridin-2-il)-metanol (1,0 g, 7,30 mmol) en cloroformo (30 ml) y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se
25 filtró sobre celite, con lavado con más cantidad de cloroformo. El filtrado se evaporó para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para proporcionar 4,6-dimetil-piridina-2-carbaldehído (0,5 g, 51%) en forma de un líquido de color pardo claro.
30 c) Preparación de (4,6-dimetil-piridin-2-ilmetil)-(4-nitro-fenil)-amina
Se añadió p-nitroanilina (0,51 g, 3,7 mmol) a una solución de 4,6-dimetil-piridina-2-carbaldehído (0,5 g, 3,7 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a 0 ºC seguido de ácido sulfúrico y agua (1 ml:1 ml). Después de agitar a 0 ºC durante 30 min, se añadió en porciones cianoborohidruro sódico (0,47 g, 7,4 mmol) a 0 ºC. La mezcla se agitó a temperatura
35 ambiente durante 1 h, después se concentró al vacío, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución de carbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 18%/hexano como eluyente para proporcionar (4,6-dimetil-piridin-2-ilmetil)-(4-nitro-fenil)-amina (0,35 g, 37%).
40 Ejemplo de Referencia 30: N-(2-Isopropil-4-nitro-fenil)-acetamida
Se añadió 2-isopropil anilina (10 g, 74 mmol) a anhídrido acético enfriado con hielo (75 ml) y se agitó durante 1 h a 0 ºC. Se añadió gota a gota ácido nítrico concentrado (10 ml, 159 mmol) y la masa de la reacción se agitó a esta temperatura durante 30 min más. Después, se vertió en agua enfriada con hielo y el sólido precipitado se retiró por
45 filtración. El sólido resultante se añadió a una solución de hidróxido potásico (12 g) en una mezcla de agua (115 ml) y etanol absoluto (25 ml) y se agitó durante 15 min. El sólido se retiró por filtración y se lavó minuciosamente con agua para proporcionar N-(2-isopropil-4-nitro-fenil)-acetamida (4,3 g, 26%) en forma de un sólido.
Ejemplo de Referencia 31: 2-Isopropil-4-nitro-fenilamina
50 Se disolvió N-(2-isopropil-4-nitro-fenil)-acetamida (3 g, 13,5 mmol) en etanol absoluto (20 ml) y se añadió ácido clorhídrico 5 N (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió a t.a. y después se concentró al vacío para retirar el etanol. La mezcla se basificó con una solución diluida de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y una solución de salmuera, se secaron
55 sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120), eluyendo con acetato de etilo al 17%/éter de petróleo para proporcionar 2-isopropil-4-nitrofenilamina (2,1 g, 85%).
Ejemplo de Referencia 32: 2-Isopropil-4-nitro-benzonitrilo
60 Se disolvió 2-isopropil-4-nitro-fenilamina (1,0 g, 5,55 mmol) en ácido clorhídrico 5 N (10 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió una solución de nitrito sódico (0,96 g, 13,9 mmol) en agua (5 ml) y la mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 h. La mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con hielo-agua, añadiéndose después el filtrado a una solución previamente preparada y enfriada (0 ºC) de CuCN (0,82 g, 9,16 mmol) y NaCN (0,68 g, 13,9 mmol) en agua. Esta mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante 1 h, y después se añadió acetato de etilo y la mezcla se basificó con una solución de amoniaco. Las sales de cobre precipitadas se retiraron por filtración, y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120),
5 eluyendo con acetato de etilo al 4%/éter de petróleo para producir 2-isopropil-4-nitro-benzonitrilo (440 mg, 42%).
Ejemplo de Referencia 33: 2-Isopropil-4-nitrofenol
Se disolvió 2-isopropil-4-nitro-fenilamina (2,5 g, 13,9 mmol) en ácido sulfúrico al 10% (25 ml) y a ésta se le añadió en porciones nitrito sódico (1,64 g, 23,8 mmol) durante 15 min a 0 ºC. La solución diazotizada se añadió a agua en ebullición y se agitó durante 15 min. La mezcla se enfrió a t.a. y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para proporcionar 2-isopropil-4-nitro fenol (2 g, 80%) en forma de un sólido.
15 Ejemplo de Referencia 34: 5-Bromo-2-cloro-piridina
a) Preparación de 6-cloro-piridin-3-ilamina
Se hidrógeno 2-cloro-5-nitro-piridina (15 g, 94,9 mmol) sobre níquel Raney (2 g) en metanol (200 ml) a 482,63 kPa (70 psi) y t.a. durante 26 h. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar 6-cloro-piridin-3ilamina (10,4 g, 83%).
b) Preparación de 5-bromo-2-cloro-piridina
25 Se disolvió lentamente 6-cloro-piridin-3-ilamina (15 g, 117 mmol) con agitación constante en una solución al 48% de HBr (50 ml) a t.a. y después la solución se enfrió a -10 ºC. Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (8,9 g, 129 mmol) en agua fría (25 ml) a -10 ºC con agitación constante durante 2 h seguido gota a gota de una solución de bromuro de cobre (I) (25 g, 176 mmol) en HBr al 48% (40 ml). Después, la mezcla se agitó a t.a. hasta que finalizó. La mezcla se neutralizó con carbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con acetato de etilo al 1%/éter de petróleo para proporcionar 5-bromo-2-cloropiridina (11,1 g, 49%).
Ejemplo de Referencia 35: Ácido 2-isopropil-4-nitro-benzoico
35 Se disolvió 2-isopropil-4-nitro-benzonitrilo (0,4 g, 2,10 mmol) en dioxano (10 ml) y se añadió ácido sulfúrico al 80% (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 días y después el dioxano se evaporó a presión reducida. El residuo se basificó con una solución diluida de hidróxido sódico y se lavó con acetato de etilo. Después, la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para producir ácido 2-isopropil-4-nitro-benzoico (0,23 g, 52%) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Referencia 36: Ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)-propiónico
45 a) Preparación de 2-metil-2-(4-nitrofenil)-propionitrilo
Se añadió hidróxido sódico (12,3 g, 0,30 mol) a (4-nitrofenil)-acetonitrilo (10 g, 61,7 mmol) e hidróxido de tetrabutilamonio (6,4 g, 24,7 mmol) en una mezcla de DCM (50 ml) y agua (12 ml). Cuando se hubo formado una solución transparente, ésta se enfrió a 0 ºC y se añadió yodometano (70 g, 0,49 mol), después la mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante 12 h. La mezcla se repartió entre agua y DCM, y después la fase orgánica separada se secó sobre sulfato sódico y se concentró para obtener el producto en bruto. Éste se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120), eluyendo con acetato de etilo al 6%/hexano que proporcionó 2-metil-2-(4nitrofenil)-propionitrilo (8 g, 68%).
55 b) Preparación de ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)-propiónico
Se calentó 2-metil-2-(4-nitrofenil)-propionitrilo (1 g, 5,26 mmol) a reflujo en ácido sulfúrico al 50% (10 ml) durante una noche. La mezcla se enfrió, se diluyó con agua enfriada con hielo y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con una solución diluida de hidróxido sódico, después la capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico conc. a pH 2 y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró para proporcionar ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)-propiónico (1 g, 91%).
Ejemplo de Referencia 37: Ácido 2-metil-2-(3-nitrofenil)-propiónico
65 Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo de Referencia 36.
Ejemplo de Referencia 38: 2-Bromo-etil éster del ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)-propiónico
Se añadió cloruro de tionilo (3 ml, 41 mmol) a ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)-propiónico (1 g, 4,78 mmol) y se calentó a 90 ºC durante una noche. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó para dar un cloruro de ácido en bruto que se
5 disolvió en acetonitrilo (8 ml). A éste se le añadió 2-bromoetanol (0,41 ml, 5,78 mmol) y después la mezcla se calentó a reflujo durante una noche. Después de la concentración al vacío, el residuo se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato sódico, después la capa orgánica se secó y se evaporó para proporcionar ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)-propiónico, 2-bromo-etil éster (0,99 g, 65,5%).
Ejemplo de Referencia 39: 2-Bromo-etil éster del ácido 2-metil-2-(3-nitro-fenil)-propiónico
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo de Referencia 38.
Ejemplo de Referencia 40: 2-Bromo-etil éster del ácido 2-isopropil-4-nitro-benzoico
15 Una mezcla de ácido 2-isopropil-4-nitro-benzoico (0,23 g, 1,10 mmol), 2-bromoetanol (1,0 ml, 14,1 mmol) y ácido sulfúrico conc. (0,2 ml) se calentó a 80 ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con una solución sat. de bicarbonato sódico, agua y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (malla 60-120), eluyendo con acetato de etilo al 7%/éter de petróleo, para proporcionar 2bromo-etil éster del ácido 2-isopropil-4-nitro-benzoico (0,24 g, 69%) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de Referencia 41: 5-(4-Nitro-fenil)-isoxazol-3-il éster del ácido dietil-carbámico
25 a) Preparación de éster metílico del ácido (4-nitrofenil)-propiónico
Se añadió 1-yodo-4-nitrobenceno (2,5 g, 10 mmol) a una solución de trietilamina (2,0 g, 20 mmol) en THF (40 ml). Se añadieron PdCl2 (PPh3)2 (0,14 g, 0,20 mmol), yoduro cuproso (0,076 g, 0,40 mmol) y propiolato de metilo (3,4 g, 40 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., el disolvente se evaporó, y el compuesto en bruto se disolvió en diclorometano. Los extractos orgánicos se filtraron para retirar el material insoluble, y el filtrado se lavó con agua y una solución de salmuera y se secó sobre sulfato sódico. El filtrado se concentró y el residuo se purificó sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 15% en éter de petróleo como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido (4-nitrofenil)-propiónico (1,20 g, 59%) en forma de un sólido de color blanco.
35 b) Preparación de 5-(4-nitrofenil)-isoxasol-3-ol
Se añadió una solución de éster metílico del ácido (4-nitrofenil)-propiónico (1,2 g, 5,8 mmol) en etanol (15 ml) a una solución agitada de clorhidrato de hidroxilamina (1,2 g, 17,5 mmol) en NaOH al 10% (17 ml) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a t.a. La reacción se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico conc. a pH 2 y el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 5-(4-nitrofenil)-isoxasol-3-ol (0,6 g, 50%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
c) Preparación de 5-(4-nitro-fenil)-isoxazol-3-il éster del ácido dietil-carbámico
45 Se añadió cloruro de dietil carbamoílo (0,5 g, 3,6 mmol) a una solución agitada de 5-(4-nitro-fenil)-isoxasol-3-ol (0,5 g, 2,4 mmol) en piridina (6 ml) a t.a. y la mezcla se agitó durante 4 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en acetato de etilo que después se lavó con agua y una solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. La trituración con tolueno proporcionó 5-(4-nitro-fenil)-isoxazol-3-il éster del ácido dietilcarbámico (0,44 g, 59%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Ejemplo de Referencia 42: N*1*-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina
Una mezcla de 1-cloro-4-nitro-benceno (10 g, 64 mmol) y etano-1,2-diamina (38 ml) se calentó a reflujo durante 4 h.
55 El exceso de etano-1,2-diamina se evaporó a presión reducida y al residuo se le añadió agua. El sólido precipitado se retiró por filtración y se secó al vacío para proporcionar N*1*-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina (10,8 g, cuantitativo).
Ejemplo de Referencia 43: N-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-N'-(4-nitrofenil)-etano-1,2-diamina
A una solución de 4,6-dimetil-piridin-2-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,6 g, 2,35 mmol) en diglima (2 ml) se le añadió N*1*-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina (0,51 g, 2,82 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 165 ºC durante 24 h. La mezcla de reacción resultante se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y agua y se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó y
65 el residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna (malla 60-120) usando acetato de etilo al 20%/éter de petróleo como eluyente para proporcionar N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-N'-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina (0,38 g, 55%) en forma de un sólido de color crema.
Ejemplo de Referencia 44: Metil-(4-nitro-fenil)-amina
5 Se añadió 1-cloro-4-nitro-benceno (5,0 g, 31,7 mmol) al exceso de solución acuosa de metilamina (40%, 30 ml) y se calentó en una bomba a presión durante 16 h. La masa de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se retiró por filtración un sólido. El filtrado se evaporó a sequedad y los sólidos combinados se purificaron por la trituración con pentano para proporcionar metil-(4-nitro-fenil)-amina (4,5 g, 93%) en forma de un sólido.
Ejemplo de Referencia 45: Ácido 3-[metil-(4-nitro-fenil)-amino]-propiónico
Se añadieron metil-(4-nitro-fenil)-amina (3,0 g, 19,7 mmol) y ácido acrílico (4,06 ml, 59,2 mmol) a 0 ºC a una solución de ácido sulfúrico concentrado (2,15 ml, 39,5 mmol) en agua (28 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80 ºC durante 30 min, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. El sólido precipitado se filtró y se secó para
15 dar un producto en bruto que se purificó por lavado con éter dietílico y pentano, proporcionando ácido 3-[metil-(4nitro-fenil)-amino]-propiónico (4,0 g, 91%) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Referencia 46: Preparación de ácido (4-nitro-fenilamino)-acético
Se añadió glicina (5,31 g, 70,8 mmol) a una mezcla de 1-fluoro-4-nitro-benceno (5,0 g, 35,4 mmol) y bicarbonato sódico (5,94 g, 70,8 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (60 ml) y se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 1 N a pH ~3 y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a sequedad para proporcionar ácido (4-nitro-fenilamino)-acético (5,0 g, 72%)
25 en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Referencia 47
El compuesto que se indica a continuación se preparó de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 46:
Ejemplo
Compuesto 46
(4-Nitrofenil)-[2-piridin-2-iloxi)-etil]-amina
Ejemplo de Referencia 48: Ácido [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acético
Una solución de ácido (4-nitro-fenilamino)-acético (1,3 g, 6,6 mmol) en ácido fórmico (5 ml) y formaldehído (5 ml) se
35 calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y al residuo se le añadió ácido clorhídrico 1 N, dando un de pH ~3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y después la fase orgánica se lavó con agua y salmuera. La concentración al vacío proporcionó ácido [metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acético (1,2 g, 86%) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Referencia 49: Ácido [(4-nitro-fenil)-(2,2,2-trifluoro-acetil)-amino]-acético
Se añadió hidruro sódico (1,48 g, 55% en aceite mineral; 34,1 mmol) a una solución de ácido (4-nitro-fenilamino)acético (2,0 g, 11,4 mmol) en tetrahidrofurano a 0 ºC y se agitó durante 1 h. Se añadió anhídrido trifluoroacético (6,9 g, 34,1 mmol) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. Se añadió agua y la mezcla se acidificó
45 con ácido acético diluido a pH ~6. Se extrajo con acetato de etilo, lavándose después la capa orgánica con una solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para obtener el compuesto en bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando metanol al 2% en cloroformo como eluyente dio ácido [(4-nitro-fenil)-(2,2,2-trifluoro-acetil)-amino]-acético (2,1 g, 64%) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplos de Referencia 50 a 52
Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 49:
Ejemplo
Compuesto
50
2,2,2-Trifluoro-N-(4-nitrofenil)-N-[2-(piridina-2-iloxi)-etil]-acetamida
51
N-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-ilamino)-etil]-2,2,2-trifluoro-N-(4-nitrofenil)-acetamida
52
N-(4,6-Dimetil-piridin-2-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-(4-nitro-fenil)-acetamida
Ejemplo de Referencia 53: 1-metil-4-(4-nitro-2-oxazol-2-il-fenil)-piperazina
a) Preparación de 2-cloro-N-(2,2-dimetoxi-etil)-5-nitro-benzamida Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (14 ml, 192 mmol) a una solución de ácido 2-cloro-5-nitrobenzoico (10 g,
49,6 mmol) en cloroformo (150 ml) a 0 ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h, después se enfrió a t.a., se concentró al vacío y se secó a alto vacío para producir cloruro de 2-cloro-5-nitrobenzoílo (10 g, 91,7%) en forma de un sólido. En una atmósfera de nitrógeno, se añadió lentamente trietilamina (19 ml, 136 mmol) a una solución de aminoacetaldehído dimetil acetal (5,43 ml, 50,0 mmol) en DCM seco (20 ml) a 0 ºC. Se suspendió cloruro de 2-cloro
5 5-nitrobenzoílo (10 g, 45,5 mmol) en DCM seco (30 ml) y se añadió durante un periodo de 30 minutos. La mezcla se dejó calentar a t.a., se agitó durante una noche y después se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, después se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se trituró con éter de petróleo, después con éter dietílico y finalmente se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (gradiente del 2% al 40%) para proporcionar 2-cloro-N-(2,2-dimetoxi-etil)-5-nitro benzamida (8,3 g, 63%) en forma de un sólido de color amarillo.
b) Preparación de 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-oxazol
15 En una atmósfera de nitrógeno, se añadió en porciones pentóxido de fósforo (0,98 g, 6,90 mmol) a una suspensión de 2-cloro-N-(2,2-dimetoxi-etil)-5-nitro-benzamida (0,5 g, 1,73 mmol) en ácido metanosulfónico (5 ml) a t.a. La mezcla se calentó a 140-145 ºC durante 6 h. Después de enfriar a t.a., la mezcla se vertió en hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, después con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El secado al vacío adicional dio 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-oxazol (0,366 g, 94%) en forma de un sólido.
c) Preparación de 1-metil-4-(4-nitro-2-oxazol-2-il-fenil)-piperazina
Se calentó 2-(2-cloro-5-nitrofenil)-oxazol (0,366 g, 1,63 mmol) en N-metilpiperazina (15 ml) a reflujo durante 5 h. La
25 mezcla se dejó enfriar y el exceso de N-metilpiperazina se destiló a alto vacío. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El secado a alto vacío dio 1-metil-4-(4-nitro-2-oxazol-2-il-fenil)-piperazina (0,328 g, 70%) en forma de un sólido.
Ejemplos de Referencia 54 a 58
El compuesto que se indica a continuación se preparó de manera análoga a la etapa A del Ejemplo de Referencia 53 (anterior):
Ejemplo
Compuesto
54
N-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-2-(4-nitrofenoxi)-acetamida
55
N-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-3-(4-nitrofenil)-propionamida
56
N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-2-[metil-(4-nitro-fenil)-amino]-acetamida
57
N-{[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-carbamoil]-metil}-2,2,2-trifluoro-N-(4-nitro-fenil)-acetamida
58
N-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-N-metil-3-[metil-(4-nitro-fenil)-amino]-propionamida
Ejemplo de Referencia 59: N-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-N-metil-2-(4-nitro-fenilamino)-acetamida
Se añadió hidróxido de litio monohidrato (56 mg, 1,34 mmol) a una solución de N-{[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metilcarbamoil]-metil}-2,2,2-trifluoro-N-(4-nitro-fenil)-acetamida (550 mg, 1,34 mmol) en metanol (20 ml) a 0 ºC y se agitó durante 1 h. El pH se ajustó a aproximadamente pH 6 mediante la adición de ácido acético. El metanol se evaporó al vacío para producir un residuo sólido, que se agitó en agua y se filtró para proporcionar N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-Nmetil-2-(4-nitro-fenilamino)-acetamida (350 mg, 53%) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Referencia 60: 2,4-dimetil-6-[4-(4-nitro-fenil)-buta-1,3-dienil]-piridina
45 Se añadieron 2,4,6-trimetilpiridina (2,24 ml, 16,9 mmol) y acetato sódico (0,92 g, 11,3 mmol) a una solución de trans4-nitrocinnamaldehído (1,0 g, 5,64 mmol) en anhídrido acético (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 8 h, después se llevó a temperatura ambiente y se inactivó con una solución al 5% de bicarbonato sódico (40 ml). El compuesto se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con agua y una solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 30% en hexano como eluyente para proporcionar 2,4-dimetil-6-[4-(4-nitro-fenil)-buta-1,3-dienil]-piridina (800 mg, 51%) en forma de un sólido de color amarillo.
55 Ejemplo de Referencia 61: 4-(4-Nitro-fenil)-tiomorfolina
Una solución de 1-cloro-4-nitrobenceno (1,5 g, 9,5 mmol) y tiomorfolina (1,0 g, 9,7 mmol) en n-butanol se calentó a reflujo durante 24 h. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar un residuo, que en la trituración con aguadio un sólido. Éste se retiró por filtración y se lavó minuciosamente con agua y después con una pequeña cantidad de éter de petróleo. Esto dio un sólido que se recristalizó en etanol para producir 4-(4-nitro-fenil)-tiomorfolina (1,6 g, 76%).
Ejemplos de Referencia 62 a 65
Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 61:
Ejemplo de Referencia
Compuesto
62
1-(4-Nitro-fenil)-piperidin-4-ona
63
1-(5-Nitro-piridin-2-il)-piperazina
64
1-(6-Nitro-piridin-3-il)-piperazina
65
1-(4-Nitro-fenil)-[1,4]-diazepano
Ejemplo de Referencia 66: 2-(5-Bromo-piridin-2-ilamino)-etanol
10 Una mezcla de 2-cloro-4-bromo-piridina (6,0 g, 31,3 mmol) y 2-amino-etanol (15,3 g, 250 mmol) en diglima (30 ml) se calentó a 120 ºC durante 30 h. Después de dejar enfriar, se añadió agua (200 ml) y la mezcla se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó repetidamente con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 2-(5-bromo-piridin-2-ilamino)-etanol (6,0 g, 89%).
15 Ejemplo de Referencia 67: 2-(6-cloro-piridin-2-ilamino)-etanol
Se añadió 2-amino-etanol (0,82 g, 13,5 mmol) a una solución de 2,6-dicloropiridina (2,0 g, 13,5 mmol) en piridina (10 ml) a temperatura ambiente y después se calentó a 100 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un residuo que se disolvió en acetato de etilo. La solución se lavó con agua y salmuera, se
20 secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó al vacío para proporcionar 2-(6-cloro-piridin-2-ilamino)-etanol (2,3 g, 99%) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de Referencia
Compuesto 68
2-[(6-Cloro-piridin-2-il)-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol
Ejemplo de Referencia 69: 1,1-Dióxido de 4-(4-nitro-fenil)-tiomorfolina
25 Se añadió peróxido de hidrógeno (0,2 g, 5,5 mmol) a una solución de 4-(4-nitro-fenil)-tiomorfolina (0,5 g, 2,2 mmol) en ácido acético (3 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, y después la fase orgánica se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 20%/cloroformo, para proporcionar 1,1-dióxido de 4-(4-nitro
30 fenil)-tiomorfolina (0,155 g, 27%).
Ejemplo de Referencia 70: 4-Metileno-1-(4-nitrofenil)-piperidina
A una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1,07 g, 3 mmol) en THF (10 ml) se le añadió una solución 2,5 M
35 de n-BuLi (1,6 ml, 4 mmol) a -70 ºC. La mezcla se calentó a t.a., se agitó durante 15 min y después se enfrió una vez más a -70 ºC. Se añadió una solución de 1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-ona (396 mg, 1,8 mmol) en THF (10 ml) y después la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de hielo y se extrajo con acetato de etilo. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La concentración a sequedad proporcionó 4-metileno-1-(4-nitrofenil)
40 piperidina (240 mg, 61%) en forma de un sólido.
Ejemplo de Referencia 71: 8-(4-Nitrofenil)-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano
Una mezcla de 1-(4-nitrofenil)-4-piperidona (0,6 g, 2,7 mmol), etilenglicol (0,3 ml, 5,4 mmol) y ácido p
45 toluenosulfónico (0,1 g en tolueno (20 ml) se calentó a reflujo en un aparato Dean-Stark hasta que no se produjo más acumulación de agua. La reacción se evaporó a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, después con salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La concentración a presión reducida proporcionó 8-(4-nitrofenil)-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano (0,48 g, 66%).
50 Ejemplo de Referencia 72: Bis-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-(6-cloro-piridin-2-il)-amina
A una solución de 2-[(6-cloro-piridin-2-il)-(2-hidroxi-etil)-amino]-etanol (1,5 g, 6,92 mmol) e imidazol (2,3 g, 33,8 mmol) en THF (10 ml) se le añadió lentamente cloruro de terc-butildimetilsililo (TBDMS-Cl, 3,1 g, 20,5 mmol) en THF (10 ml) a 0 ºC y se agitó durante 4 h a t.a. La mezcla de reacción se inactivó en agua y se extrajo con acetato de
55 etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó al vacío para proporcionar bis-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-(6-cloro-piridin-2-il)-amina (2,1 g, 68%) en forma de un aceite de color pardo.
Ejemplos de Referencia 73 a 74
Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 72:
Ejemplo de Referencia 75: 2-(2-Bromo-etil)-piridina
A una solución enfriada con hielo de 2-piridin-2-il-etanol (1 g, 8,1 mmol) en éter dietílico (20 ml) se le añadió tribromuro de fósforo recién destilado (0,75 g, 2,7 mmol) durante 15 min. La mezcla de reacción se calentó a t.a. y se
10 agitó durante 5 horas más. La mezcla de reacción se vertió en un exceso de solución enfriada de bicarbonato y se extrajo con diclorometano (x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para proporcionar 2-(2-bromo-etil)-piridina (0,87 g, 58%) en forma de un líquido.
15 Ejemplo de Referencia 76: 2-Furan-2-il-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
a) Preparación de éster etílico del ácido furan-2-il-acético
Se añadieron yodo acetato de etilo (12,0 g, 56,0 mmol), furano (76,3 g, 112 mmol) y Fe2SO4·7H2O (7,8 g, 28,0
20 mmol) a DMSO (100 ml). Se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno al 30% (19,1 g, 56,0 mmol) a 0 ºC y la mezcla resultante se agitó durante 2 h mientras se calentaba a t.a. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con éter. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto en bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando éter al 8%/éter de petróleo como eluyente proporcionó éster etílico del
25 ácido furan-2-il-acético (3,3 g, 38%) en forma de un aceite.
b) Preparación de 2-furan-2-il-etanol
A una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (1,62 g, 21,4 mmol) en éter a 0 ºC se le añadió gota a gota
30 éster etílico del ácido furan-2-il-acético (3,3 g, 21,4 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 1 h. La reacción se interrumpió con una solución sat. de cloruro de amonio y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 2-furan-2-il-etanol (1,68 g, 70%) en forma de un aceite.
35 c) Preparación de 2-furan-2-il-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico
A una solución agitada de 2-furan-2-il-etanol (1,6 g, 14,0 mmol) en una mezcla de piridina (5 ml) y cloroformo (15 ml) se le añadió cloruro de para-toluenosulfonilo (5,5 g, 28,0 mmol) y se calentó a 60 ºC durante 3 h. La reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, una solución sat. de
40 bicarbonato sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El filtrado se concentró, y el compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 10%/éter de petróleo como eluyente para proporcionar 2-furan-2-il-etil éster del ácido tolueno-4-sulfónico (2,0 g, 32%) en forma de un aceite.
45 Ejemplo de Referencia 77: 1-Furan-2-ilmetil-4-(4-nitrofenil)-piperazina
A una solución de 1-(4-nitrofenil)-piperazina (0,6 g, 2,89 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron fufaraldehído (0,41 g, 4,31 mmol), ácido acético (3 ml) y agua (1,5 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante media hora. Se añadió cianoborohidruro sódico (0,27 g, 4,31 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante cuatro horas. La reacción se
50 enfrió y el disolvente se evaporó. El residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando metanol al 5%/cloroformo como eluyente proporcionó 1-furan-2-ilmetil-4-(4-nitrofenil)piperazina (0,45 g, 54%) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplos de Referencia 78 a 81
Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de manera análoga al Ejemplo de Referencia 77 usando los materiales de partida apropiados:
Ejemplo
Compuesto
78
1-(4-Nitrofenil)-4-tiofen-2-ilmetil piperazina
79
1-Furan-2-ilmetil-4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazina
80
1-(5-Nitro-piridin-2-il)-4-tiofeno-2-ilmetil piperazina
81
1-(4-Nitrofenil)-4-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-piperazina
Ejemplo de Referencia 82: 2,6-Dimetil-4-[1-(4-nitrofenil)-piperidin-4-il)morfolina
5 A una solución enfriada con hielo de 1-(4-nitro-fenil)-piperidin-4-ona (400 mg, 1,8 mmol) en ácido acético se le añadieron cis-2,6-dimetil-morfolina (0,32 ml, 2,68 mmol) y cianoborohidruro sódico (220 mg, 3,50 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche, después se dejó enfriar y se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo se repartió entre una solución al 5% de hidróxido sódico y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró para proporcionar 2,6-dimetil-4-[1-(4-nitrofenil)-piperidin-4-il]-morfolina (500
10 mg, 86%) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Referencia 83
El compuesto que se indica a continuación se preparó de manera análoga al Ejemplo de Referencia 82 usando los 15 materiales de partida apropiados:
Ejemplo
Compuesto 83
4-[1-(4-Nitrofenil)-piperidina-4-il]-morfolina
Ejemplo de Referencia 84: N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-N'-(4-nitro-fenil)-oxalamida
20 a) Preparación de éster etílico del ácido N-(4-nitro-fenil)-oxalámico
Se añadió lentamente cloruro de etil oxalilo (5,4 g, 36,2 mmol) a una solución fría (0 ºC) de 4-nitroanilina (5 g, 36,2 mmol) y trietilamina (7,3 g, 72 mmol) en THF (15 ml) y después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 2 N; la
25 capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de bicarbonato sódico y salmuera, después se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar éster etílico del ácido N-(4-nitro-fenil)-oxalámico (4,9 g, 57%).
b) Preparación de N-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-N'-(4-nitro-fenil)-oxalamida
30 Una solución de éster etílico del ácido N-(4-nitro-fenil)-oxalámico (4,9 g, 20,5 mmol), trietilamina (4,2 g, 41 mmol) y 2amino-4,6-dimetilpiridina (2,5 g, 20,5 mmol) en tolueno seco (30 ml) se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a 0 ºC, y un precipitado se filtró y se lavó con agua. El secado al vacío proporcionó N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-N'-(4-nitro-fenil)-oxalamida (4,8 g, 74%).
Ejemplo de Referencia 85: 2,2-Dimetil-1-[4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-propan-1-ona
A una solución agitada de 1-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazina (3,00 g, 14,4 mmol) en diclorometano (30 ml) se le añadió trietilamina (2,91 g, 28,8 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de pivaloílo (1,90 g, 15,9 mmol) a t.a. y
40 la solución resultante se agitó durante 15 min. La reacción se interrumpió con una solución sat. de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se lavó con éter de petróleo para proporcionar 2,2dimetil-1-[4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-propan-1-ona (2,50 g, 59%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de Referencia 86: 1-(2,2-Dimetil-propil)-4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazina
A una solución de 2,2-dimetil-1-[4-(6-nitro-piridin-3-il)-piperazin-1-il]-propan-1-ona (1,0 g, 3,42 mmol) en THF (10 ml) se le añadió BH3·DMS (0,6 ml, 6,84 mmol) a t.a. y después la reacción se calentó a reflujo durante 6 h. La reacción
50 se enfrió, se interrumpió con una solución de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 20%/éter de petróleo como eluyente para proporcionar 1-(2,2-dimetil-propil)-4-(6nitro-piridin-3-il)-piperazina (0,5 g, 52,5%).
Ejemplos de Referencia 87 a 92
Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de manera análoga al Ejemplo de Referencia 86:
Ejemplo
Compuesto
87
(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-amina
88
N-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-N'-(4-nitrofenil)-etano-1,2-diamina (preparación alternativa, por reducción de N(4,6-dimetil-piridin-2-il)-N'-(4-nitro-fenil)-oxalamida)
89
(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[3-(4-nitrofenil)-propil]-amina
90
N'-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-N-metil-N-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina
91
N-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-N-metil-N'-(4-nitro-fenil)-etano-1,2-diamina
92
N-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-N,N'-dimetil-N'-(4-nitro-fenil)-propano-1,3-diamina
Ejemplo de Referencia 93: N-(4-Nitro-benzoil)-metanosulfonamida
Una solución de cloruro de p-nitrobenzoílo (0,925 g, 5,0 mmol) y metanosulfonamida (0,465 g, 4,9 mmol) en DCM
5 seco (10 ml) se enfrió a 0 ºC. A ésta se le añadió trietilamina (1,48 g, 14,7 mmol), después la mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 12 h. La concentración al vacío dio el compuesto del título en bruto, que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo de Referencia 94: (4-Nitrofenil)-(3,4,4-trimetil-oxazolidin-2-ilideno)-amina
10 a) Preparación de 1-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-tiourea
Una solución de isotiocianato de 4-nitro-fenilo (4 g, 22,2 mmol) y 2-amino-2-metil-propan-1-ol (1,9 g, 21,3 mmol) en THF se agitó durante una noche a t.a. El disolvente se evaporó para dar un residuo que se trituró con éter para dar
15 1-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-tiourea (3,8 g, 66%).
b) Preparación de (4,4-dimetil-oxazolidin-2-ilideno)-(4-nitro-fenil)-amina
A una solución de 1-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-3-(4-nitro-fenil)-tiourea (3,25 g, 12 mmol) en THF se le añadió
20 hidróxido sódico acuoso 0,5 M (60,4 ml, 30,2 mmol) seguido de la adición gota a gota de una solución de cloruro de p-toluenosulfonilo (2,52 g, 13,2 mmol) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a t.a. durante 3 h, después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para dar (4,4-dimetil-oxazolidin-2-ilideno)-(4-nitro-fenil)-amina (2,7 g, 95%).
25 c) Preparación de (4-nitrofenil)-(3,4,4-trimetil-oxazolidin-2-ilideno)-amina
A una suspensión agitada de hidruro sódico (0,2 g de 50% en aceite mineral, 4,2 mmol) en THF se le añadió (4,4dimetil-oxazolidin-2-ilideno)-(4-nitro-fenil)-amina (1 g, 4,25 mmol), se agitó durante 30 min a t.a. seguido de la adición
30 de yodometano (0,71 g, 5,0 mmol). Después de 6 horas más a t.a., la reacción se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 15%/éter de petróleo como eluyente para dar (4-nitro fenil)-(3,4,4-trimetiloxazolidin-2-ilideno)-amina (0,7 g, 66%).
Ejemplo de Referencia 95: (4,4-Dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-(2-etoxi-etil)-(4-nitro-fenil)-amina
A una suspensión agitada de hidruro sódico (50% en aceite mineral, 0,9 g, 37,6 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió 2(4-nitrofenil)-4,4-dimetil-(4,5-dihidro-oxazol-2-il)-amina (4,42 g, 18,8 mmol) y se agitó durante 30 min a t.a. Se añadió 40 1-bromo-2-etoxi-etano (3,45 g, 22,5 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90 ºC durante 6 h. La reacción se enfrió a t.a., se interrumpió con agua y se extrajo con acetato de etilo; los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 15%/éter de petróleo como eluyente proporcionó (4,4-dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-(2-etoxi-etil)-(4-nitrofenil)-amina (0,8 g, 13%)
45 en forma de un sólido.
Ejemplo de Referencia 96: 1-(1-Etil-propil)-4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazina
A una solución de 1-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazina (2,2 g, 10,5 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron carbonato
50 potásico (2,9 g, 21 mmol) y 3-bromopentano (4,8 g, 31,7 mmol). La mezcla se calentó a 120 ºC durante seis horas. La DMF se retiró al vacío para dar un residuo que se repartió entre agua y DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 1-(1-etil-propil)-4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazina (550 mg, 19%) en forma de un sólido de color amarillo.
55 Ejemplos de Referencia 97 a 99
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo de Referencia 96:
Ejemplo
Compuesto
97
1-(4-Nitrofenil)-4-(2-piridin-2-il-etil)-piperazina
98
1-(2-Furan-2-il-etil)-4-(5-nitro-piridin-2-il)-piperazina
99
1-(2-Furan-2-il-etil)-4-(4-nitrofenil)-piperazina
Ejemplo de Referencia 100: Tetrahidro-piran-4-il éster del ácido 2-hidroxi-4-nitro-benzoico
a) Preparación de cloruro de 2-hidroxi-4-nitro-benzoílo
5 Se añadió lentamente cloruro de tionilo (1,6 ml, 22 mmol) a una solución de ácido 4-nitrosalicílico (1,0 g, 5,46 mmol) en cloroformo (20 ml) a 0 ºC. La mezcla se llevó a reflujo y se mantuvo durante 5 h. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó para dar cloruro de 2-hidroxi-4-nitro-benzoílo (0,82 g, 75%).
10 b) Preparación de tetrahidro-piran-4-il éster del ácido 2-hidroxi-4-nitro-benzoico
Se añadió en porciones cloruro de 2-hidroxi-4-nitro-benzoílo (0,82 g, 4,07 mmol) en THF (15 ml) a una solución de 4hidroxitetrahidropirano (0,8 ml, 8,1 mmol) en piridina (4 ∃l) a 0 ºC seguido de una cantidad catalítica de 4(dimetilamino)-piridina (DMAP). La mezcla se mantuvo durante una noche a 40-50 ºC, después se diluyó con agua y
15 se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y una solución de salmuera, se secó y se concentró para dar un residuo que se trituró con una mezcla de DCM y éter de petróleo. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (2-15%) para dar tetrahidro-piran-4-il éster del ácido 2-hidroxi-4-nitro-benzoico (0,32 g, 29%).
Ejemplo de Referencia 101: 1-(3-Cloro-propoxi)-2-metil-4-nitro-benceno
A una solución agitada de 2-metil-4-nitrofenol (1,0 g, 6,5 mmol) y carbonato potásico (1,8 g, 13,0 mmol) en acetonitrilo se le añadió 1-cloro-3-yodopropano (1,2 g, 5,9 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche,
25 después se enfrió a t.a. y se filtró, lavándose adicionalmente los sólidos con acetonitrilo. Los filtrados combinados se evaporaron a sequedad. El residuo en bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y una solución de salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar 1-(3-cloro-propoxi)-2-metil-4-nitro-benceno (700 mg, 52%) en forma de un aceite.
Ejemplos de Referencia 102 y 103
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo de Referencia 101:
Ejemplo de Referencia 104: 2,4-Dimetil-6-[2-(4-nitro-fenoxi)-etoxi]piridina
Una mezcla de 2-hidroxi-4,6-dimetilpiridina (1,7 g, 13,8 mmol), carbonato potásico (3,82 g, 27,6 mmol) y 1-(2-bromoetoxi)-4-nitro-benceno (4,0 g, 16,6 mmol) en DMF (30 ml) se calentó a 120 ºC y se mantuvo durante 15 h. La mezcla
40 se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna usando acetato de etilo al 4%/éter de petróleo como eluyente para proporcionar 2,4-dimetil-6-[2-(4-nitrofenoxi)-etoxi]-piridina en forma de un sólido de color amarillo (530 mg, 11%)
Ejemplo de Referencia 105
45 El siguiente compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo de Referencia 104:
Ejemplo
Compuesto 105
2,6-Dimetil-4-[2-(4-nitro-fenoxi)-etoxi]-piridina
Ejemplo de Referencia 106: 2-Isopropil-1-[3-(2-metil-4-nitro-fenoxi)-propil]-1H-imidazol
50 A una solución agitada de hidruro sódico al 50% (200 mg, 4 mmol) en DMF (5 ml) a 0 ºC se le añadió una solución de 1-(3-cloro-propoxi)-2-metil-4-nitro-benceno (700 mg, 3 mmol) en DMF seca (3 ml). A ésta se le añadió una solución de 2-isopropil imidazol (300 mg, 3 mmol) en DMF (4 ml). La mezcla se dejó calentar a t.a. y se agitó durante 5 horas. La mezcla se vertió en hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y
55 salmuera después se secó sobre sulfato sódico. La concentración al vacío dio un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con metanol al 20% en cloroformo para proporcionar 2isopropil-1-[3-(2-metil-4-nitro-fenoxi)-propil]-1H imidazol (380 mg, 41%) en forma de un aceite.
Ejemplo de Referencia 107
5 El compuesto que se indica a continuación se preparó de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 106:
Ejemplo de Referencia
Compuesto 107
1-[3-(2-Isopropil-4-nitro-fenoxi)-propil]-2-metil-1H-imidazol
Ejemplo de Referencia 108: 2-(2-isopropil-imidazol-1-il)-etil éster del ácido 2-isopropil-4-nitro-benzoico
10 Se disolvió 2-bromo-etil éster del ácido 2-isopropil-4-nitro-benzoico (0,19 g, 0,6 mmol) en DMF (5 ml) y después se añadieron trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) y 2-isopropilimidazol (0,2 g, 1,8 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 h, después se dejó enfriar, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120), eluyendo con acetato de etilo, para proporcionar 2-(2-isopropil
15 imidazol-1-il)-etil éster del ácido 2-isopropil-4-nitro-benzoico (90 mg, 43%) en forma de un aceite.
Ejemplo de Referencia 109
El compuesto que se indica a continuación se preparó de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 108: 20
Ejemplo
Compuesto 109
2-(2-Isopropil-imidazol-1-il)-etil éster del ácido 2-metil-2-(4-nitrofenil)-propiónico
Ejemplo de Referencia 110: 2-(2-Isopropil-imidazol-1-il)-etil éster del ácido 2-metil-2-(3-nitro-fenil)-propiónico
A una solución de 2-bromo-etil éster del ácido 2-metil-2-(3-nitro-fenil)-propiónico (1,5 g, 4,74 mmol) en DMF (8 ml) se
25 le añadió yoduro sódico (0,73 g, 4,87 mmol) y se calentó a 100 ºC durante 1 h. Se añadieron 2-isopropil-imidazol (2,15 g, 19,5 mmol) y trietilamina (2 ml, 14,6 mmol) y después se calentaron a reflujo durante 4 h. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó minuciosamente con agua, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para obtener el compuesto en bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120), eluyendo con acetato de etilo al 30%/hexano dio 2-(2-isopropil-imidazol-1-il)-etil éster del ácido
30 2-metil-2-(3-nitro-fenil)-propiónico (320 mg, 20%) en forma de un sólido.
Ejemplo de Referencia 111: 4-Isopropil-2-metil-1-[1-metil-(3-nitrofenil)etil]-1H-imidazol
a) Preparación de 2-metil-2-(3-nitrofenil)propionamida
35 Se calentó a reflujo 2-metil-2-(3-nitrofenil) ácido propiónico (1,8 g, 8,6 mmol) en cloruro de tionilo (8 ml, 110 mmol) durante una noche. El exceso de cloruro de tionilo se destiló y el residuo se vertió lentamente en una solución de hidróxido de amonio (20 ml) a <10 ºC. Un sólido precipitó. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min más y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó
40 sobre sulfato sódico y se concentró a sequedad para proporcionar 2-metil-2-(3-nitrofenil)-propionamida (1,6 g, 88,5%) en forma de un sólido de color blanquecino.
b) Preparación de clorhidrato de 1-metil-1-(3-nitro-fenil)-etilamina
45 Se añadió bromo (0,3 ml, 5,70 mmol) a una solución de hidróxido sódico (730 mg, 18,2 mmol) en agua (15 ml) mantenida de -5 a 0 ºC. Después de 10 min, se añadió en una porción 2-metil-2-(3-nitrofenil)-propionamida en polvo fino (1 g, 4,8 mmol) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 30 min. La mezcla se extrajo con DCM (x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. Se añadió una solución de HCl 2 M en dioxano hasta que el pH fue de aproximadamente 2. La concentración a presión reducida dio
50 un residuo que se trituró con pentano para proporcionar clorhidrato de 1-metil-1-(3-nitro-fenil)-etilamina (600 mg, 58%) en forma de un sólido de color blanco.
c) Preparación de 3-metil-1-[1-metil-1-(3-nitro-fenil)-etilamino]-butan-2-ona
55 A una solución de clorhidrato de 1-metil-1-(3-nitro-fenil)-etilamina (600 mg, 2,8 mmol) en DMF (8 ml) se le añadió carbonato potásico anhidro (1,5 g, 11 mmol) y 1-bromo-3-metil-2-butanona (preparada de acuerdo con Organic Syntheses, Collective Volume 6, página 193) (0,45 ml, 3,62 mmol). La mezcla se agitó durante 3 h, después se diluyó con agua y extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron y se concentraron a sequedad a presión reducida para proporcionar 3-metil-1-[1-metil-1-(3
60 nitro-fenil)-etilamino]-butan-2-ona (650 mg, 89%) en forma de un aceite que se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
d) Preparación de N-[1-metil-1-(3-nitro-fenil)-etil]-N-(3-metil-2-oxo-butil)-acetamida
Se añadió cloruro de acetilo (0,24 ml, 3,4 mmol) a una solución enfriada con hielo de 3-metil-1-[1-metil-1-(3-nitrofenil)-etilamino]-butan-2-ona (600 mg, 2,27 mmol) y trietilamina (0,79 ml, 5,6 mmol) en DCM (10 ml). La mezcla se
5 mantuvo entre 0 y 5 ºC durante 30 min y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió de nuevo en acetato de etilo, se lavó con agua y después salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La concentración proporcionó N-[1metil-1-(3-nitro-fenil)-etil]-N-(3-metil-2-oxo-butil)-acetamida (620 mg, 89%) en forma de un aceite.
e) Preparación de 4-isopropil-2-metil-1-[1-metil-(3-nitrofenil)-etil]-1H-imidazol
A una solución de N-[1-metil-1-(3-nitro-fenil)-etil]-N-(3-metil-2-oxo-butil)-acetamida (600 mg, 1,96 mmol) en DMF (1 ml) se le añadieron acetato amónico (0,6 g, 7,8 mmol) y ácido acético (8 ml) y la masa total se calentó a 90-95 ºC durante 24 h. La mezcla se concentró a sequedad a presión reducida, el residuo se diluyó con agua y se basificó con una solución al 5% de hidróxido sódico a aproximadamente pH 10. Se extrajo dos veces con acetato de etilo,
15 después las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y después salmuera, y se secaron sobre sulfato sódico. La concentración a presión reducida dio un producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120), eluyendo con acetato de etilo al 60%/éter de petróleo para proporcionar 4isopropil-2-metil-1-[1-metil-(3-nitrofenil)-etil]-1H-imidazol (200 mg, 35,5%) en forma de un sólido.
Ejemplo de Referencia 112: 3-metil-3-(3-nitro-fenil)-butan-2-ona
Se añadió cloruro de tionilo (2 ml, 27,4 mmol) a ácido 2-metil-2-(3-nitro-fenil)-propiónico (5,6 g, 26,7 mmol) y se calentó a 95 ºC durante 6 h. Después, la mezcla se concentró para proporcionar el cloruro de ácido en bruto. Por separado, una mezcla de malonato de dietilo (4,8 ml, 32 mmol), trietilamina (7,5 ml, 52,6 mmol) y cloruro de
25 magnesio (2,5 g, 26,3 mmol) en tolueno (30 ml) se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. El cloruro de ácido en bruto se añadió a ésta y la masa total se agitó durante 1 h más. Se añadió ácido clorhídrico diluido y la capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo, después la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar el intermedio ceto-diéster. Se disolvió en 2:1 de DMSO/agua y se calentó a 160 ºC durante una noche. La mezcla se enfrió a t.a. y se repartió entre agua y acetato de etilo, lavándose minuciosamente después adicionalmente la fase orgánica con agua antes de secarse y concentrarse para proporcionar 3-metil-3-(3-nitro-fenil)-butan-2-ona (2,8 g, 44%).
Ejemplo de Referencia 113: 3-Metil-3-(4-nitro-fenil)-butan-2-ona
35 Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo de Referencia 102.
Ejemplo de Referencia 114: 1-Bromo-3-metil-3-(3-nitro-fenil)-butan-2-ona
A una solución de 3-metil-3-(3-nitro-fenil)-butan-2-ona (2,1 g, 10,5 mmol) en ácido acético (25 ml) se le añadió perbromuro de piridinio (3,6 g, 12,2 mmol). La mezcla se calentó durante 12 horas a 60 ºC, después se inactivó con hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de bicarbonato sódico, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron para proporcionar 1-bromo-3-metil-3-(3-nitrofenil)-butan-2-ona (2,28 g, 78%).
45 Ejemplo de Referencia 115: 1-Bromo-3-metil-3-(4-nitro-fenil)-butan-2-ona
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo de Referencia 114.
Ejemplo de Referencia 116: 2-Isopropil-4-[1-metil-1-(3-nitro-fenil)-etil]-1H-imidazol
Una solución de 1-bromo-3-metil-3-(3-nitro-fenil)-butan-2-ona (2,28 g, 8,0 mmol), clorhidrato de isobutiramidina (3,58 g, 23,7 mmol) y 1,1,3,3-tetrametilguanidina (2,4 ml, 19,1 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 2-isopropil-4-[1-metil-1-(3-nitro-fenil)-etil]-1H-imidazol (0,65 g, 30%) en forma de un
55 sólido de color crema.
Ejemplo de Referencia 117: 2-Isopropil-4-[1-metil-1-(4-nitro-fenil)-etil]-1H-imidazol
Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo de Referencia 116.
Ejemplo de Referencia 118: 2-Isopropil-1-metil-4-[1-metil-1-(3-nitro-fenil)-etil]-1H-imidazol
A una solución de 2-isopropil-4-[1-metil-1-(3-nitro-fenil)-etil]-1H-imidazol (0,35 g, 1,28 mmol) en THF (2 ml) se le añadieron carbonato potásico (0,21 g, 1,5 mmol) y yodometano (0,12 ml, 1,92 mmol). La mezcla se calentó a 50 ºC 65 durante 5 h y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre agua y DCM, y después la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó para proporcionar 2-isopropil-1-metil-4-[1-metil-1-(3-nitro-fenil)-etil]-1H
imidazol (0,2 g, 56%) en forma de un semisólido incoloro.
Ejemplo de Referencia 119: 2-Isopropil-1-metil-4-[1-metil-1-(4-nitro-fenil)-etil]-1H-imidazol
5 Este compuesto se preparó de manera análoga al Ejemplo de Referencia 118.
Ejemplo de Referencia 120: 2-Isopropil-1-metil-5-[1-metil-1-(3-nitro-fenil)etil]-1H-imidazol
A una suspensión fría (0 ºC) de hidruro sódico al 50% (84 mg, 1,75 mmol) en THF (3 ml) se le añadió 2-isopropil-4
10 [1-metil-1-(3-nitro-fenil)-etil]-1H-imidazol (0,4 g, 1,46 mmol). La mezcla se calentó a t.a. y se agitó durante 30 min. Se añadió yodometano (0,13 ml, 2,1 mmol) y la reacción se mantuvo durante 2 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120), eluyendo con acetato de etilo al 25%/hexano para obtener 2-isopropil-1-metil-5-[1-metil-1-(3-nitro-fenil)-etil]-1H-imidazol (0,148 g,
15 35%) en forma de un semisólido incoloro.
Ejemplos de Referencia 121 a 125
Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de manera análoga al Ejemplo de Referencia 120: 20
Ejemplo
Compuesto
121
2-Isopropil-1-metil-5-(1-metil-1-(4-nitrofenil)-etil)-1H-imidazol
122
N-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-N,N'-dimetil-N'-(4-nitrofenil)-etano-1,2-diamina (dimetilación de N-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-N'-(4-nitrofenil)-etano-1,2-diamina)
123
(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-[2-(4-nitro-fenoxi)-etil]-amina
124
(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-[3-(4-nitrofenil)-propil]-amina
125
2-(5-Bromo-piridin-2-ilamino)-etanol (dimetilación de N, O)
Ejemplo de Referencia 126: 4-(6-cloro-piridin-3-il-metil)-morfolina
a) Preparación de 5-bromometil-2-cloro-piridina
25 Se añadieron sucesivamente N-bromosuccinimida (6,1 g, 3,44 mmol) y peróxido de benzoílo (218 mg, 0,09 mmol) a una solución de 2-cloro-5-metil-piridina (4,0 g, 3,13 mmol) en tetracloruro de carbono (20 ml) y se calentaron a reflujo durante 90 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se
30 filtró. La solución resultante de 5-bromometil-2-cloro-piridina se usó tal cual para la siguiente etapa.
b) Preparación de 4-(6-cloro-piridin-3-il-metil)-morfolina
Se añadió morfolina (7,0 g, 8,8 mmol) a la solución de 5-bromometil-2-cloro-piridina en tetracloruro de carbono (20
35 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y la capa orgánica separada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar el producto en bruto. La purificación por cromatografía en columna usando gel de sílice (malla 60-120) y acetato de etilo como eluyente proporcionó 4-(6-cloro-piridin-3-il-metil)-morfolina (1,2 g, 21%) en forma de un líquido oleoso de color pardo.
Ejemplo de Referencia 127: Clorhidrato de 4,6-dimetil-1H-pirimidin-2-ona
A una mezcla de acetil acetona (4,0 g, 40,0 mmol) y urea (2,0 g, 33,3 mmol) en etanol (40 ml) se le añadió HCl concentrado (10 ml) y se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se filtró; el sólido
45 incoloro se lavó minuciosamente con etanol enfriado con hielo y después éter y se secó al vacío para proporcionar clorhidrato de 4,6-dimetil-1H-pirimidin-2-ona (3,5 g, 55%) en forma de un sólido.
Ejemplo de Referencia 128: 2,6-Dimetil-2,5-dihidro-3H-pirimidin-4-ona
50 A una solución de acetoacetato de etilo (0,8 g, 6,14 mmol) en etanol (8 ml) se le añadió clorhidrato de acetamidina (0,6 g, 6,3 mmol) y se agitó a t.a. durante 10 min. Se añadió gota a gota una solución de etóxido sódico [preparada a partir de sodio (0,28 g, 12,3 mmol) y etanol (3 ml)] y toda la mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. La masa de la reacción se enfrió, se acidificó con ácido acético y se concentró a presión reducida para dar un residuo que se lavó dos veces con acetato de etilo para proporcionar 2,6-dimetil-2,5-dihidro-3H-pirimidin-4-ona (460 mg, 60%) en forma
55 de un sólido.
Ejemplo de Referencia 129: 2-Cloro-4,6-dimetil-pirimidina
Una suspensión de clorhidrato de 4,6-dimetil-1H-pirimidin-2-ona (3,0 g, 18,75 mmol) en POCl3 seco (25 ml, 272 mmol) se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió
5 en diclorometano. La solución se lavó con una solución de bicarbonato sódico hasta que el pH de los lavados acuosos fue neutro, después con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina (1,5 g, 56%) en forma de un sólido.
Ejemplo de Referencia 130
El compuesto que se indica a continuación se preparó de manera análoga al Ejemplo de Referencia 129 usando 2,6dimetil-2,5-dihidro-3H-pirimidin-4-ona:
Ejemplo
Compuesto 130
4-Cloro-2,6-dimetil-pirimidina
15 Ejemplo de Referencia 131: 4,6-Dimetil-2-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-1-il]-pirimidina
Se añadió 1-(4-nitrofenil)-piperazina (2,18 g, 10,6 mmol) a 2-cloro-4,6-dimetil-pirimidina (1,5 g, 10,6 mmol) en piridina (10 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 7 h. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar 4,6-dimetil-2-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-pirimidina (0,8 g, 24%) en forma de un sólido.
Ejemplo de Referencia 132
25 El compuesto que se indica a continuación se preparó de manera análoga al Ejemplo de ref. 131:
Ejemplo
Compuesto 132
2,4-Dimetil-6-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-1-il]-pirimidina
Ejemplo de Referencia 133: 1-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-4-(4-nitro-fenil)-piperazina
a) Preparación de 2-cloro-4,6-dimetil-piridina
Se disolvió 2-amino-4,6-dimetil-piridina (4 g, 32,7 mmol) en ácido clorhídrico conc. (50 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (3,39 g, 49,1 mmol) en agua (20 ml) seguido de una solución de cloruro sódico (3,8 g, 65 nmol) en agua (20 ml). La mezcla se agitó durante 30 min. después se basificó con una
35 solución al 20% de hidróxido sódico y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 5%/éter de petróleo como eluyente para proporcionar 2-cloro-4,6-dimetil-piridina (1 g, 22%) en forma de un sólido.
Los siguientes compuestos se prepararon de una forma análoga:
b) Preparación de 1-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazina
45 Una solución de 2-cloro-4,6-dimetil-piridina (1 g, 7,09 mmol) y piperazina (2 g, 23,2 mmol) en DMSO se calentó a 140 ºC durante 24 h. La mezcla se dejó enfriar, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120), eluyendo con metanol al 5%/cloroformo para proporcionar 1-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazina (0,7 g, 52%).
c) Preparación de 1-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-4-(4-nitro-fenil)-piperazina
A una solución de 1-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazina (0,7 g, 3,66 mmol) y 1-cloro-4-nitro-benceno (0,69 g, 4,39
55 mmol) en tolueno se le añadió carbonato de cesio (2,38 g, 7,32 mmol) y después la mezcla se agitó durante 30 min en una atmósfera de argón. Una solución de acetato de paladio (II) (50 mg, 0,22 mmol) y (2'-diciclohexilfosfanilbifenil-2-il)-dimetil-amina (50 mg, 0,13 mmol) en THF se purgó con argón durante 30 min y después se añadió a la mezcla de sustrato, y la mezcla resultante se calentó a 80 ºC durante 4 h. Después se dejó enfriar y se concentró a sequedad, y el residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 10%/éter de petróleo
5 como eluyente. Esto proporcionó 1-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-4-(4-nitro-fenil)-piperazina (0,4 g, 35%).
Ejemplos de Referencia 137 a 152
Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de manera análoga al Ejemplo de Referencia 136 10 usando los materiales de partida apropiados:
Ejemplo
Reactivos Compuesto
137
1-(4-Nitro-fenil)-piperazina y 2-cloro-6-metil-piridina 1-(6-Metil-piridin-2il)-4-(4-nitrofenil)-piperazina
138
1-(4-Nitro-fenil)-piperazina y 2-cloro-6-metil-piridina 1-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-4-(3-nitrofenil)piperazina
139
1-(3-Nitro-fenil)-[1,4]diazepano y 2-cloro-6-metilpiridina 1-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-4-(4-nitrofenil)[1,4]diazepano
140
1-(4-Nitro-fenil)-piperazina y 3-bromo-piridina 1-(4-Nitrofenil)-4-piridin-3-il-piperazina
141
Bis-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-(6-cloropiridin-2il)-amina Bis-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-{6-[4-(4nitrofenil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il}-amina
142
De 1-(4-Nitro-fenil)-piperazina y 4-yodobenzaldehído 4-[4-(4-Nitro-fenil)-piperazin-1-il]-benzaldehído
143
De 1-(4-Nitro-fenil)-piperazina y [2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)-etil]-(6-cloro-piridin-2-il)-amina [2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-{6-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il}-amina
144
1-(4-Nitro-fenil)-piperazina y (5-bromo-piridin-2-il)-(2metoxi-etil)-metil-amina (2-Metoxi-etil)-metil-{5-[4-(4-nitrofenil)piperazin-1-il]-piridin-2-il}-amina
145
1-(4-Nitro-fenil)-piperazina y 2-cloro-6-etil-piridina 1-(6-Etil-piridin-2-il)-4-(4-nitro-fenil)-piperazina
146
1-(4-Nitro-fenil)-piperazina y 2-cloro-5-metil-piridina (Buchwald en cloropiridina) 1-(5-metil-piridin-2il)-4-(4-nitro-fenil)-piperazina
147
1-(4-Nitro-fenil)-piperazina y 2-cloro-4-etil-piridina 1-(4-Etil-piridin-2-il)-4-(4-nitro-fenil)-piperazina
148
1-(4-Nitro-fenil)-piperazina y 2-[2-tercbutildimetilsilaniloxi)etil]-6-cloro-piridina 1{6-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-piridin2-il}-4-(4-nitro-fenil)-piperazina
149
1-(4-Nitro-fenil)-piperazina y 4-(6-cloro-piridin-3ilmetil)-morfolina 4-{6-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-piridin-3-ilmetil}-morfolina
150
1-(4-Nitro-fenil)-piperazina y 4-piperidona 4',6'-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']-bipiridinil-4ona
151
1-Cloro-2-metil-4-nitrobenceno y 1-(4,6-dimetil-piridin2-il)-piperazina 1-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-4-(2-metil-4-nitrofenil)-piperazina
152
4-Cloro-2-metoximetil-1-nitro-benceno y 1-(4,6-dimetilpiridin-2-il)-piperazina 1-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-4-(3-metoximetil-4nitro-fenil)-piperazina
Ejemplo de Referencia 153: 1-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-4-(3-metil-4-nitro-fenil)-piperazina
15 Se añadió una solución de 5-cloro-2-nitro-tolueno (895 mg, 5,23 mmol) en diglima (2,5 ml) a una suspensión agitada de 1-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazina (500 mg, 2,62 mmol) y carbonato potásico (900 mg, 6,54 mmol) en diglima (5 ml) y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió, las sales inorgánicas se retiraron por filtración y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró a sequedad a alto vacío para obtener un residuo que se disolvió en ácido clorhídrico 6 N (10 ml) y se lavó con tolueno. La capa acuosa se basificó a pH 8 con una solución de hidróxido
20 de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, una solución de bicarbonato y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a sequedad para dar el compuesto en bruto. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 15% en hexano como eluyente proporcionó 1-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-4-(3-metil-4-nitro-fenil)-piperazina (380 mg, 45%).
25 Ejemplos de Referencia 154 a 159
Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de manera análoga al Ejemplo de Referencia 153 usando los materiales de partida apropiados:
Ejemplo
Reactante Compuesto
155
1-(4-Nitro-fenil)-piperazina y 1-óxido de 2-cloro-4-[2(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-6-metil-piridina 1-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-6-metil-1-oxipiridin-2-il}-4-(4-nitro-fenil)-piperazina
156
1-(4-Nitro-fenil)-piperazina y 2-cloro-4-metil-piridina 1-(4-Metil-piridin-2il)4-(4-nitrofenil)-piperazina
157
1-(4-Nitro-fenil)-piperazina y 4-(2-Benciloxi-etoxi)-2cloropiridina 1-[4-(2-Benciloxi-etoxi)-piridin-2-il]-4-(4nitrofenil)-piperazina
158
1-Cloro-2-metoximetil-4-nitro-benceno y 1-(4,6dimetil-piridin-2-il)-piperazina 1-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-4-(2-metoximetil-4nitro-fenil)-piperazina
Ejemplo de Referencia 160: 2-{2-[4-(4-Nitrofenil)-piperazin-1-il]-piridin-4-iloxi}-etanol
Se añadió HCl conc. (6 ml, 65,7 mmol) a una solución de 1-[4-(2-benciloxi-etoxi)-piridin-2-il]-4-(4-nitrofenil)-piperazin
5 (0,8 g, 1,84 mmol) en TFA (10 ml) a t.a. seguido de calentamiento a 70-75 ºC durante 7 h. El exceso de TFA y HCl se evaporó, el residuo se diluyó con agua, se basificó con una solución ac. saturada de bicarbonato sódico a pH 8-9 y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua seguido de una solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se trituró con éter de petróleo para proporcionar 2-{2-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-1-il]-piridin-4-iloxi}-etanol (0,5 g, 84%) en forma de un sólido.
Ejemplo de Referencia 161: (2-[2-{4-(4-Nitrofenil)-piperazin-1-il]-piridin-4-iloxi}-etil éster del ácido acético
Se añadió piridina (0,1 ml) a una solución de 2-{2-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-1-il]-piridin-4-iloxi}-etanol (0,50 g, 1,45 mmol) en anhídrido acético (4 ml) a 0 ºC y después se agitó a t.a. durante 3 h en una atmósfera de nitrógeno. La
15 mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC, se inactivó sobre exceso de hielo-agua, se neutralizó con una solución ac. saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua seguido de una solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con éter de petróleo y se secó a alto vacío para proporcionar (2-{2-[4-(4-nitrofenil)-piperazin-1-il]-piridin-4-iloxi}-etil éster del ácido acético (0,53 g, 94%) en forma de un sólido.
Ejemplo de Referencia 162: 4-{4-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-bencil}-morfolina
Una mezcla de agua (1 ml), ácido acético (1 ml), 4-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin-1-il]-benzaldehído (700 mg, 2,25 mmol) y morfolina (215 mg, 2,47 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió 25 cianoborohidruro sódico (212 mg, 3,37 mmol) a temperatura ambiente y después la mezcla se calentó a reflujo durante 10 h. El tetrahidrofurano se retiró al vacío y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó al vacío para proporcionar un residuo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando metanol al 1% en cloroformo como eluyente para proporcionar 4-{4-[4-(4-nitro-fenil)-piperazin
30 1-il]-bencil}-morfolina (450 mg, 52%) en forma de un sólido de color parduzco-amarillo.
Ejemplo de Referencia 163: 4-(4-amino-fenil)-4',6'-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-ol
Se añadió gota a gota n-butil litio (1 ml, 1,6 M en hexano, 1,6 mmol) a una solución de 2-(4-bromo-fenil)-1,1,1,3,3,3
35 hexametil-disilazano (0,7 g, 2,20 mmol) en éter dietílico seco (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se enfrió en un baño de hielo. Se añadió una solución de 4',6'-dimetil-2,3,5,6-tetrahidro-[1,2']bipiridinil4-ona (0,3 g, 1,47 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 ml) y la mezcla resultante calentó a 50 ºC durante 2,5 h. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente, se agitó durante una noche, después se enfrió a 0 ºC y se inactivó en una solución de cloruro de amonio. Los extractos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo, se lavaron
40 con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir el compuesto en bruto, al que se le añadió HCl 2 N y la mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El pH de la solución se ajustó a pH 10 con hidróxido sódico diluido y los extractos orgánicos se extrajeron con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad para dar un aceite viscoso de color rojo que se purificó por lavado con pentano (5 x 10 ml) para proporcionar 4-(4-amino-fenil)
45 4',6'-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-ol (0,25 g, 57,3%).
Ejemplo de Referencia 164: 1-Etil-2-(4-nitrobencil)-1H-imidazol
a) Preparación de etil-2-(4-nitrofenil)-acetimidato HCl
50 Se pasó gas cloruro de hidrógeno a través de una solución de 4-nitrofenil acetonitrilo (5,0 g, 30,8 mmol) en etanol (400 ml) hasta saturación, manteniendo la temperatura entre 0-5 ºC. El disolvente se retiró a presión reducida a 15 ºC para dar un residuo que en la trituración con éter dietílico dio un sólido. El sólido se filtró en una atmósfera de nitrógeno y se lavó minuciosamente con éter dietílico. El secado al vacío proporcionó clorhidrato de 2-(4-nitrofenil)
55 acetimidato de etilo (3,5 g, 47%) que era higroscópico en la naturaleza.
b) Preparación de 2-(4-nitrobencil)-1H-imidazol
A una solución de clorhidrato de 2-(4-nitrofenil)-acetimidato de etilo (3,5 g, 14,3 mmol) en etanol (15 ml) se le añadió
60 amino acetaldehído dimetil acetal (1,87 ml, 17,2 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, se mezcló con ácido clorhídrico 2 N (30 ml) y se calentó a 60 ºC durante 18 h. El disolvente se evaporó, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, la capa acuosa se basificó con carbonato sódico y se extrajo con cloroformo (x 2). Los extractos combinados de cloroformo se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para obtener 2-(4-nitro-bencil)-1H-imidazol (1,5 g, 51%) en forma de un sólido de color pardo.
c) Preparación de 1-etil-2-(4-nitrobencil)-1H-imidazol
5 A una solución de 2-(4-nitro-bencil)-1H-imidazol (1,58 g, 7,37 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió N,N-diisopropiletil amina (1,93 ml, 11,05 mmol) y se calentó a 5 ºC durante 30 min. Se añadió gota a gota yoduro de etilo (1,18 ml, 7,37 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró, se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando metanol al 3%/cloroformo como eluyente para proporcionar 1-etil-2-(4-nitrobencil)-1H-imidazol (0,35 g, 21%).
Ejemplo de Referencia 165: 1-(4-Nitrofenil)-4-(piridina-3-sulfonil)-piperazina
15 A una solución de 1-(4-nitrofenil)-piperazina (2,50 g, 12,1 mmol) en piridina (15 ml) se le añadió una solución de cloruro de piridina-3-sulfonilo (2,78 g, 15,7 mmol) en THF (30 ml) en una atmósfera de argón a 0 ºC. La reacción se calentó a t.a. y se agitó durante 2 h, antes de que la mezcla se evaporase a sequedad. El residuo se repartió entre agua y diclorometano, la capa orgánica se separó y se lavó sucesivamente con una solución sat. de bicarbonato sódico, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo en bruto se sometió a cromatografía en columna sobre alúmina neutra usando acetato de etilo del 5% al 70% en éter de petróleo como eluyente para proporcionar 1-(4-nitrofenil)-4-(piridina-3-sulfonil)piperazina (1,63 g, 39%) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo de Referencia 166: 2,2,2-Trifluoro-1-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(4-nitrofenil)-oxazol-4-il]-etanona
25 a) Preparación de éster etílico del ácido (4-nitro-benzoilamino)-acético
A una solución agitada de clorhidrato de éster etílico de glicina (5,0 g, 35,7 mmol) y diisopropil etilamina (9,2 g, 71,4 mmol) en acetonitrilo (30 ml) se le añadió cloruro de 4-nitro-benzoílo (7,2 g, 39,2 mmol) en acetonitrilo (20 ml) y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió a t.a., se evaporó a sequedad y el residuo en bruto se disolvió en acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para proporcionar éster etílico del ácido (4-nitro-benzoilamino)-acético (7,0 g, 78%) en forma de un sólido.
35 b) Preparación de ácido (4-nitro-benzoilamino)-acético
A una solución agitada de hidróxido sódico (1,1 g, 29,7 mmol) en metanol (30 ml) a 0 ºC se le añadió una solución de éster etílico del ácido (4-nitro-benzoilamino)-acético (5,0 g, 19,4 mmol) en metanol (3 ml), y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante una noche. El pH de la mezcla se hizo ácido con ácido acético y después se concentró a sequedad. El residuo se recogió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y una solución de salmuera y se secó sobre sulfato sódico. La capa filtrada se concentró para proporcionar ácido (4-nitrobenzoilamino)-acético (2,8 g, 64%) en forma de un aceite.
c) N-[2-(4-metil-piperazin-1il)-oxo-etil]-4-nitro-benzamida
45 A una solución agitada de ácido (4-nitro-benzoilamino)-acético (2 g, 8,9 mmol) en DMF seca (20 ml) se le añadió clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)-carbodiimida (EDC) (2,56 g, 13,4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (1,82 g, 13,4 mmol), trietilamina (1,4 g, 17,9 mmol) y finalmente una solución de N-metil-piperazina (1,8 g, 17,9 mmol) en DMF (5 ml), y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada de bicarbonato, agua y una solución de salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para proporcionar N-[2-(4-metil-piperazin-1il)-oxo-etil]-4-nitro-benzamida (1,77 g, 65%) en forma de un sólido.
d) Preparación de 2,2,2-trifluoro-1-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(4-nitrofenil)-oxazol-4-il]-etanona
55 Se agitó N-[2-(4-metil-piperazin-1il)-oxo-etil]-4-nitro-benzamida (1,0 g, 3,2 mmol) a t.a. durante 24 horas en anhídrido trifluoroacético (20 ml). El sólido resultante se filtró, se lavó con exceso de agua, y se secó para proporcionar 2,2,2trifluoro-1-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-2-(4-nitrofenil)-oxazol-4-il]-etanona (700 mg, 56%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de Referencia 167: 4-[4-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-1-(4-nitrofenil)piperazina
A una solución de 2,6-dimetil-piridin-4-il éster del ácido trifluoro-metanosulfónico (0,50 g, 1,96 mmol) en diglima (50 ml) se le añadió 4-nitrofenil piperazina (0,37 g, 0,76 mmol) y se calentó en el microondas a 165 ºC durante 40
65 minutos. La mezcla se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con agua (5 x 50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con una solución de salmuera (5 x 40 ml), se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El disolvente se evaporó, y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando metanol al 12% en cloroformo como eluyente para proporcionar 4-[4-(2,6-dimetil-piridin-4-il)-1-(4-nitrofenil)-piperazina (0,30 g, 49%) en forma de un sólido de color amarillo.
5 Ejemplo de Referencia 168: 1-[4-(2-Metoxi-etoxi)-6-metil-piridin-2-il]-4-(4-nitrofenil)-piperazina
Se añadió gota a gota tricloruro de fósforo (1,75 ml, 20,1 mmol) a una solución de 1-[4-(2-metoxi-etoxi)-6-metil-1-oxipiridin-2-il]-4-(4-nitrofenil)-piperazina (2,60 g, 6,70 mmol) en cloroformo (30 ml) y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se neutralizó con una solución saturada de bicarbonato. La capa orgánica se separó,
10 se lavó minuciosamente con agua (3 x 10 ml) y salmuera (15 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando acetato de etilo al 20% en cloroformo como eluyente para proporcionar 1-[4-(2-metoxi-etoxi)-6-metil-piridin-2-il]-4-(4nitrofenil)-piperazina (1,78 g, 71,5%) en forma de un sólido.
15 Ejemplo de Referencia 169
Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 168:
Ejemplo
Compuesto 169
1-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-6-metil-piridin-2-il}-4-(4-nitro-fenil)-piperazina
20 Ejemplo de Referencia 170: 4-(1,1-Dioxo-1 6-tiomorfolin-4-il)-fenilamina
Se añadió polvo de cinc (0,47 g, 7,2 mmol) a una solución de 1,1-dióxido de 4-(4-nitro-fenil)-tiomorfolina (155 mg, 0,60 mmol) en ácido acético (3 ml) y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato sódico y agua y después se secó
25 sobre sulfato sódico. La capa orgánica se concentró a sequedad para proporcionar 4-(1,1-dioxo-1#6-tiomorfolin-4-il)fenilamina (70 mg, 51%).
Ejemplo de Referencia 171 a 172
30 Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 170:
Ejemplo de Referencia 173: (N-(4-Aminofenil)-2,2,2-trifluoro-N-[2-piridin-2-iloxi)-etil]-acetamida
35 Nitro Reducción con NH4Cl/Polvo de cinc
A una solución de 2,2,2-trifluoro-N-(4-nitrofenil)-N-[2-(piridina-2-iloxi)-etil]-acetamida (550 mg, 1,50 mmol) en etanol (15 ml) se le añadieron polvo de cinc (2,60 g, 8,70 mmol) y cloruro de amonio (414 mg, 7,70 mmol) y la mezcla se calentó a 40 ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con exceso de etanol. El
40 filtrado se concentró para dar N-(4-aminofenil)-2,2,2-trifluoro-N-[2-piridin-2-iloxi)-etil]-acetamida (500 mg, 99%) en forma de un líquido de color pardo.
Ejemplo de Referencia 174 a 175
45 Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 173:
Ejemplo de Referencia 176: 1-(4-Aminofenil)-4-piperidona
50 Una solución de 1-(4-nitrofenil)-4-piperidona (400 mg, 1,8 mmol) en metanol (5 ∃l) se hidrogenó sobre níquel Raney (0,08 g) a presión atmosférica durante 3 horas a t.a. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó a sequedad para obtener 1-(4-aminofenil)-4-piperidona (310 mg, 89%) en forma de un semisólido.
Ejemplos de Referencia 177 a 222
55 Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 176:
Ejemplo de Referencia
Compuesto
177
4-(4-aminofenil)-oxazol
178
6-[4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-piridin-3-ilamina
179
2-(2-isopropil-imidazol-1-il)-etil éster del ácido 4-amino-2-isopropil-benzoico
180
2-(2-isopropil-imidazol-1-il)-etil éster del ácido 2-(4-aminofenil)-2-metil-propiónico
181
2-(2-isopropil-imidazol-1-il)-etil éster del ácido 2-(3-amino-fenil)-2-metil-propiónico
182
3-[1-(2-Isopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-metil-etil]-fenil amina
183
4-[1-(2-Isopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-metil-etil]-fenil amina
184
3-[1-(2-Isopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1-metil-etil]-fenilamina
185
4-[1-(2-Isopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1-metil-etil]-fenilamina
186
3-[1-(4-Isopropil-2-metil-imidazol-1-il)-1-metil-etil]-fenilamina
187
3-Isopropil-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-propoxi]-fenil amina
188
4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil amina
189
8-(4-aminofenil)-1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decano
190
2,6-dimetil-4-[1-(4-aminofenil)-piperidin-4-il)morfolina
191
4-(4-Morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenilamina
192
4-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-fenilamina
193
5-Amino-2-metil piridina
194
4-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil amina
195
4-[4-(4-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil amina
196
1-(4-Aminofenil)-4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperazina
197
N-{2-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etil}-N-metilbenceno-1,4-diamina
198
{6-[4-(4-Amino-fenil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il}-bis-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]amina
199
(2-{2-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-piridin-4-iloxi}-etil éster del ácido acético
200
{5-[4-(4-Amino-fenil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il}-(2-metoxietil)-metil-amina
201
4-[4-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-fenilamina
202
4-[4-(2,6-Dimetil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-fenil amina
203
4-[4-Piridin-3-sulfonil)-piperazin-1-il]-fenil amina
204
4-[4-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-fenil amina
205
[2-(4-Amino-fenoxi)-etil]-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-metil-amina
206
4-[2-(2,6-Dimetil-piridin-4-iloxi)-etoxi]-fenil-amina
207
4-(1-Etil-1H-imidazol-2-il metil)-fenil amina
208
[3-(4-Amino-fenil)-propil]-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-metil-amina
209
4-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-1-il]-fenilamina
210
{6-[4-(4-amino-fenil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il}-[2-(terc-butildimetil-silaniloxi)-etil]-amina
211
N-[2-(4,6-dimetil-piridin-2-ilamino)-etil]-N-metil-benceno-1,4-diamina
212
N-{2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etil}-benceno-1,4-diamina
213
N-{3-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-N-metil-benceno-1,4-diamina
214
4-[4-(6-Etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenilamina
215
4-[4-(5-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil amina
216
4-[4-(4-etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil amina
217
4-(4-{6-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-fenilamina
218
4-[4-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil amina
219
4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2-metil-fenilamina
220
4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metoximetil-fenilamina
221
4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metil-fenilamina
222
4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2-metoximetil-fenilamina
Ejemplo de Referencia 223: Tetrahidro-piran-4-il éster del ácido 4-amino-2-hidroxi-benzoico
Se hidrogenó tetrahidro-piran-4-il éster del ácido 2-hidroxi-4-nitro-benzoico (0,32 g, 1,20 mmol) en etanol (25 ml) con
5 catalizador de paladio al 10% sobre carbón (70 mg) hasta que la captación de hidrógeno cesó. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (gradiente del 5-35%) para dar tetrahidro-piran-4-il éster del ácido 4-amino-2-hidroxi-benzoico (100 mg, 35%).
10 Ejemplos de Referencia 224 a 225
Los compuestos que se muestran a continuación se prepararon de una manera análoga al Ejemplo de Referencia
223:
Ejemplo de Referencia 226: 4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-butil]-fenilamina
5 Se añadió paladio sobre carbono (10%, 50 mg) a una solución de 2,4-dimetil-6-[4-(4-nitro-fenil)-buta-1,3-dienil]piridina (0,5 g, 1,78 mmol) en metanol (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se hidrogenó en una atmósfera de globo durante 4 h a temperatura ambiente, después se filtró a través de celite y se lavó con metanol. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se lavó con pentano (20 ml) para proporcionar 4-[4(4,6-dimetil-piridin-2-il)-butil]-fenilamina (320 mg, 71%) en forma de un semi-sólido de color parduzco-rosa.
Ejemplo de Referencia 227: 4-Metileno-1-(4-aminofenil)piperidina
A una solución de 4-metileno-1-(4-nitrofenil)-piperidina (230 mg, 1,05 mmol) en acetato de etilo (5 ml) se le añadió cloruro estannoso dihidrato (1,19 g, 5,2 mmol). La mezcla se calentó a 60 ºC y se mantuvo durante 4 h. La mezcla
15 se evaporó a sequedad y después se añadió una solución de hidróxido sódico para dar un pH final de 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, después salmuera, y después se secaron. La concentración a presión reducida proporcionó 4-metileno-1-(4-aminofenil)-piperidina (150 mg, 75%) en forma de un semisólido.
20 Ejemplos de Referencia 228 a 246
Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 217:
Ejemplo de referencia
Compuesto
228
N-(3,4,4-Trimetil-oxazolidin-2-ilideno)-benceno-1,4-diamina
229
4-[3-(2-Isopropil-imidazol-il)-propoxi]-3-metil-fenilamina
230
4-(4-Metil-piperazin-1-il)-3-oxazol-2-il-fenilamina
231
5-Amino-1,3-dihidro-indol-2-ona
232
5-(4-amino-fenil)-isoxazol-3-il éster del ácido dietil-carbámico
233
N-(4,4-Dimetil-4,5,-dihidro-oxazol-2-il)-N-(2-etoxi-etil)-benceno-1,4-diamina
234
1-[2-(4-Amino-fenil)-5-(4-metil-piperazin-1-il]-2,2,2,-trifluoro-etanona
235
6-[4-(1-Etil-propil)-piperazin-1il]-piridin-3-ilamina
236
1-(4-Aminofenil)-4-tiofen-2-il metil piperazina
237
6-(4-Furan-2-ilmetil-piperazin-1il)-piridin-3-ilamina
238
1-(4-Aminofenil)-4-(2-piridin-2-il-etil)-piperazina
239
6-(4-Tiofen-2-ilmetil-piperazin-1-il)-piridina-3-il amina
240
6-[4-(2-Furan-2-il-etil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il amina
241
4-[4-(2-Furan-2-il-etil)-piperazin-1-il]-fenilo amina
242
3-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenilo amina
243
5-[4-(2,2-Dimetil-propil)-piperazin-1-il]-piridin-2-ilamina
244
4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenilamina
245
4-(4-Piridin-3-il-piperazin-1-il)-fenilamina
246
4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-iloxi)-etoxi]-fenilamina
25 Ejemplo de Referencia 247: 1-(4-Nitro fenil)-piperidina-4-ona O-metil-oxima
Una solución de 1-(4-aminofenil)-4-piperidona (300 mg, 1,58 mmol) y clorhidrato de metoxilamina (250 mg, 3,0 mmol) en metanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 30 min. El disolvente se evaporó, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera después se secaron sobre
30 sulfato sódico. La concentración a sequedad proporcionó 1-(4-amino-fenil)-piperidin-4-ona O-metil-oxima (220 mg, 64%) en forma de un semisólido.
Ejemplo de Referencia 248: 5-Fluoro-2-metilpiridina
35 Se añadió 5-amino-2-metilpiridina (2,8 g, 25,9 mmol) a una mezcla de agua (15 ml) y HCl conc. (7 ml) y se enfrió a 0 ºC. Se añadió en porciones NaNO2 (3,5 g, 51,8 mmol) con agitación durante 10 min mientras que se mantuvo la temperatura de reacción entre -5 ºC y 0 ºC. Después de agitar durante 10 min, se añadió gota a gota HPF6 al 60% p/p (14 ml) con refrigeración, momento en el que se formó un precipitado. Éste se filtró, se lavó con agua fría y éter dietílico y se secó. Después, el sólido se calentó lentamente a 100 ºC; siendo la reacción muy exotérmica. Después
40 de 5 min, se formó un material oleoso de color rojo intenso, que después se enfrió a t.a. El aceite se basificó con hidróxido sódico diluido a pH ~10 y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre alúmina neutra usando diclorometano al 20%-éter de petróleo para producir 5-fluoro-2-metilpiridina (1,57 g, 55%) en forma de un aceite.
Ejemplo de Referencia 249: Ácido 1-metil-piperidina-4-carboxílico
5 Una solución de 4-piperidina ácido carboxílico (1,0 g, 7,75 mmol) en una mezcla de ácido fórmico al 90% (3 ml) y una solución al 37% de formaldehído (2 ml) se calentó a reflujo durante 20 h. Los productos volátiles se retiraron al vacío y al residuo se le añadió HCl conc.. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y se lavó con una solución de salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se secó para proporcionar ácido 1metil-piperidina-4-carboxílico (0,20 g, 18%).
Ejemplo de Referencia 250: Ácido 2-metil-nicotínico
Una solución de 2-metilnicotinato de metilo (13,0 g, 86,1 mmol) en HCl conc. (65 ml) se calentó a reflujo durante una
15 noche. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un sólido que se lavó dos veces con cloroformo y se secó para proporcionar clorhidrato del ácido 2-metil-nicotínico. La sal se disolvió en una cantidad mínima de metanol y el pH se ajustó con trietilamina a pH 3-4. El sólido precipitado se filtró, se lavó con acetona y se secó a alto vacío para proporcionar ácido 2-metil-nicotínico (10,2 g, 87%) en forma de un sólido de color blanquecino.
Ejemplo de Referencia 251: Éster dietílico del ácido 2-(2-metil-piridina-3-carbonil)-malónico
A una suspensión de ácido 2-metil-nicotínico (10,2 g, 74,45 mmol) en THF (30 ml) enfriada a -10 ºC se le añadió en porciones hidruro sódico (al 60% en aceite mineral; 3,89 g, 89,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó hasta que no hubo más desprendimiento de gas. Se añadió lentamente cloroformiato de etilo (6,0 ml, 74,45 mmol) a la misma
25 temperatura y la agitación continuó durante 1 h más, por lo que se desarrolló una suspensión espesa de color blanco. De forma simultánea, en un recipiente separado, se añadió gota a gota malonato de dietilo (11,9 ml, 74,45 mmol) a una suspensión de hidruro sódico (al 60% en aceite mineral; 3,24 g, 74,45 mmol)) en THF (20 ml) a -10 ºC, se agitó durante 30 min y se añadió lentamente a la suspensión del anhídrido mixto. La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante una noche. El pH se ajustó a ~pH 6 con ácido acético y se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo, los extractos orgánicos se separaron, después se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para producir éster dietílico del ácido 2(2-metil-piridina-3-carbonil)-malónico (18,16 g, 87%) en forma de un aceite.
Ejemplo de Referencia 252: Éster dietílico del ácido 2-ciclopentanocarbonil malónico
35 Se calentó a reflujo ácido ciclopentanocarboxílico (10,0 g, 87,7 mmol) con cloruro de tionilo (13 ml, 176 mmol). Después de 2 h, el cloruro de tionilo se destiló a presión reducida para dar el cloruro de ácido en bruto (9,8 g, 74,2 mmol) en forma de un líquido. En otro recipiente, se recogió hidruro sódico al 50% (4,28 g, 89,09 mmol) en THF (100 ml) y se añadió gota a gota malonato de dietilo (11,88 g, 74,24 mmol) a 0 ºC. En esta mezcla se añadió gota a gota cloruro de ácido preparado previamente (9,8 g, 74,2 mmol) a 0 ºC y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante una hora. La reacción se interrumpió con agua fría y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con agua, una solución de bicarbonato sódico y una solución de salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para proporcionar éster dietílico del ácido 2-ciclopentanocarbonil malónico (19,2 g, 85,5%) en forma de un líquido.
Ejemplo de Referencia 253: 1-Ciclopentil-etanona
Se calentó éster dietílico del ácido 2-ciclopentanocarbonil malónico (19,0 g, 74,2 mmol) con ácido clorhídrico conc. a 90 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua. El producto se extrajo con éter dietílico y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, una solución de bicarbonato sódico y salmuera. Se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para producir 1-ciclopentil-etanona (3,1 g, 37%) en forma de un líquido.
Ejemplo de Referencia 254
55 El compuesto que se indica a continuación se preparó de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 253:
Ejemplo
Compuesto 254
1-(2-Metil-piridin-3-il)-etanona
Ejemplo de Referencia 255: 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona
Se añadió gota a gota bromo (1,29 ml, 25,1 mmol) a 15-20 ºC a una solución de 4-bromoacetofenona (5 g, 25,1 mmol) en DCM (40 ml) y la mezcla se agitó a esta temperatura hasta que el color del bromo se descargó. La mezcla se diluyó con agua y la fase orgánica se separó. Se secó sobre sulfato sódico y se concentró para proporcionar 2bromo-1-(4-bromo-fenil)-etanona (6 g, 86%).
Ejemplo de Referencia 256: 2-Bromo-1-ciclopropil-etanona
Se añadió lentamente bromo (6,2 ml, 119 mmol) a una solución de 1-ciclopropil-etanona (10,0 g, 119 mmol) en metanol (50 ml) a 0 ºC. La mezcla de reacción se calentó a 10 ºC y se agitó durante 45 min, tiempo durante el cual el
5 color se descargó. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó adicionalmente con agua (200 ml) y la totalidad se extrajo con éter. La fase orgánica se lavó sucesivamente con una solución al 10% de carbonato sódico, agua y salmuera, se secó sobre cloruro cálcico anhidro y se concentró para proporcionar 2-bromo-1-ciclopropil-etanona (17,0 g, 88%).
10 Ejemplos de Referencia 257 a 261
Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 256:
Ejemplo
Compuesto
257
2-Bromo-1-(1-bromo-ciclopentil)-etanona (de 1-ciclopentiletanona)
258
2-Bromo-1-ciclohexil-etanona
259
1-Bromo-3-metil-butan-2-ona
260
1-Bromo-3,3-dimetil-butan-2-ona
261
Sal 2-bromo-1-(2-metil-piridin-3-il)-etanona HBr
15 Ejemplo de Referencia 262: Bromhidrato de 2-Bromo-1-(1-metil-piperidin-4-il)-etanona
Una mezcla de ácido 1-metil-piperidina-4-carboxílico (0,40 g, 2,79 mmol) y cloruro de tionilo (0,32 ml, 4,44 mmol) en diclorometano (10 ml) se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se destiló a presión reducida y el residuo se disolvió en acetonitrilo seco (4 ml). Se añadió trimetilsilil diazometano (4 ml, 8,08 mmol) y la mezcla se
20 agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota HBr al 30% en ácido acético (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. El precipitado se filtró y se lavó con éter para proporcionar bromhidrato de 2-bromo-1-(1-metil-piperidin-4-il)-etanona (200 mg, 33%).
Ejemplo de Referencia 263
25 El compuesto que se indica a continuación se preparó de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 262:
Ejemplo
Compuesto 263
2-bromo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etanona
Ejemplo de Referencia 264: Bromuro de 2-metil-1-(2-oxo-2-fenil-etil)-piridinio
30 Se añadió 2-picolina (10,0 g, 0,1 mol) a una solución de alfa-bromoacetofenona (21,4 g, 0,1 mol) en metanol (150 ml). La solución se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente se evaporó al vacío para producir un sólido que se recristalizó en acetato de etilo/metanol. El sólido de color blanco resultante se secó al vacío para dar bromuro de 2metil-1-(2-oxo-2-fenil-etil)-piridinio (18,0 g, 86%).
Ejemplos de Referencia 265 a 277
Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 264:
Ejemplo de Referencia
Compuesto
265
Bromuro de 2-metil-1-(2-oxo-2-fenil-etil)-quinolinio
266
Bromuro de 2-bencil-1-(2-oxo-propil)-piridinio
267
Bromuro de 1-[2-(4-bromo-fenil)-2-oxo-etil]-2-metil-piridinio
268
Bromuro de 1-[2-(2-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-2-metil-piridinio
269
Bromuro de 5-fluoro-2-metil-1-(2-oxo-2-fenilo etil)-piridinio
270
Bromuro de 1-(2-ciclopent-1-enil-2-oxo-etil)-2-metil-piridinio (de 2-bromo-1-(1-bromociclopebtil)-etanona, con eliminación concomitante de HBr)
271
Bromuro de 1-(2-ciclopropil-2-oxo-etil)-2-metil-piridinio
272
Bromuro de 1-(2-ciclohexil-2-oxo-etil)-2-metil-piridinio
273
Bromuro de 2-metil-1-(3-metil-2-oxo-butil)-piridinio
274
Bromuro de 1-(3,3-dimetil-2-oxo-butil)-2-metil-piridinio
275
Bromuro de 2-metil-1-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-2-oxo-etil]-piridinio
276
Bromuro de 2-metil-1-[2-(2-metil-piridin-3-il)-2-oxo-etil]-piridinio
277
Bromuro de 2-metil-1-[2-oxo-2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-piridinio
Ejemplo de Referencia 278: Bromuro de 1-(2-ciclopentil-2-oxo-etil)-2-metil-piridinio
Se disolvió sal bromuro de 1-(2-ciclopent-1-enil-2-oxo-etil)-2-metil-piridinio (3,65 g, 12,94 mmol) en metanol (25 ml) y se hidrogenó sobre paladio al 10% sobre carbono (180 mg). Después de la finalización de la reacción, el Pd/C se 5 retiró por filtración a través de celite, lavándolo dos veces con metanol. La concentración del filtrado proporcionó la sal bromuro de 1-(2-ciclopentil-2-oxo-etil)-2-metil-piridinio (3,4 g, 93%).
Ejemplo de Referencia 279: 2-Fenil-indolizina
10 Se añadió una solución de hidrogenocarbonato sódico (10,5 g, 120 mmol) en agua (125 ml) a bromuro de 2-metil-1(2-oxo-2-fenil-etil)-piridinio (35,0 g, 120 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 30 min. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y después se secó al vacío para producir 2-fenil-indolizina (16,0 g, 70%).
Ejemplos de Referencia 280 a 292
15 Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 279:
Ejemplo de Referencia
Compuesto
280
2-Fenil-pirrolo[1,2-a]quinolina
281
2-Metil-1-fenil-indolizina
282
2-(4-bromofenil)-indolizina
283
2-(2-clorofenil)-indolizina
284
6-Fluoro-2-Fenil indolizina
285
2-Ciclopentil-indolizina
286
2-Ciclopropil-indolizina
287
2-Ciclohexil-indolizina
288
2-Isopropil-indolizina
289
2-terc-Butil-indolizina
290
2-(1-Metil-piperidin-4-il)-indolizina
291
2-(2-Metil-piridin-3-il)-indolizina
292
2-(Tetrahidro-piran-4-il)-indolizina
Ejemplo de Referencia 293: 2-(4-Morfolin-4-il-fenil)-indolizina
20 A 2-(4-bromo-fenil)-indolizina (1,2 g, 4,42 mmol) en tolueno (8 ml) se le añadieron carbonato de cesio (4,3 g, 13,24 mmol) y morfolina (1,15 ml, 13,24 mmol). A ésta se le añadió una mezcla de cloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio (II) (120 mg) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N'-dimetilamino)bifenilo (150 mg) en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se desgasificó durante 15 min y después se calentó a reflujo durante 16 h en una atmósfera de argón. La mezcla de
25 reacción enfriada se concentró al vacío y el residuo se disolvió en diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de salmuera (x 2), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) con cloroformo al 80%/éter de petróleo para proporcionar 2-(4-morfolin-4-il-fenil)-indolizina (300 mg, 24%) en forma de un sólido.
30 Ejemplo de Referencia 294: Cloruro de oxo-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilo
Se añadió cloruro de oxalilo (2,23 ml, 25,9 mmol) a una solución enfriada con hielo de 2-fenilindolizina (4,0 g, 20,7 mmol) en una mezcla de tolueno (40 ml) y THF (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 5 h y después se concentró al vacío. El residuo obtenido se recristalizó en DCM-hexano para producir cloruro de oxo-(2-fenil
35 indolizin-3-il)-acetilo (4,6 g, 80%) en forma de un sólido.
Ejemplos de Referencia 295 a 308
Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de una manera análoga al Ejemplo de Referencia 294: 40
Ejemplo de Referencia
Compuesto
295
Cloruro de oxo-(2-fenil-pirrolo[1,2-a]quinolin-1-il)-acetilo
296
Cloruro de (2-metil-1-fenil-indolizin-3-il)-oxo-acetilo
297
Cloruro de [2-(4-bromo-fenil)-indolizin-3-il]-oxo-acetilo
298
Cloruro de [2-(2-cloro-fenil)-indolizin-3-il]-oxo-acetilo
299
Cloruro de 2-(4-morfolin-4-il-fenil)-indolizin-3-il]-oxo-acetilo
300
Cloruro de 6-fluoro-2-fenil-indolizin-3-il)-oxo-acetilo
301
Cloruro de (2-ciclopentil-indolizin-3-il)-oxo-acetilo
302
Cloruro de (2-ciclopropil-indolizin-3-il)-oxo-acetilo
303
Cloruro de (2-ciclohexil-indolizin-3-il)-oxo-acetilo
304
Cloruro de (2-isopropil-indolizin-3-il)-oxo-acetilo
Ejemplo de Referencia
Compuesto
305
Cloruro de (2-terc-butil-indolizin-3-il)-oxo-acetilo
306
Cloruro de [2-(1-metil-piperidin-4-il)-indolizin-3-il]-oxo-acetilo
307
Cloruro de [2-(2-metil-piridin-3-il)-indolizin-3-il]-oxo-acetilo
308
Cloruro de oxo-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-indolizin-3-il]-acetilo
Ejemplo 1: N-[4-(1,1-Dioxo-1 6-tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
Se añadió una solución de cloruro de oxo-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilo (0,12 g, 0,42 mmol) en THF a una solución de
5 4-(1,1-dioxo-1#6-tiomorfolin-4-il)-fenilamina (70 mg, 0,31 mmol) y trietilamina (85 mg, 0,85 mmol) en THF (10 ml) a 0 ºC y después la mezcla se agitó durante 8 h a t.a. La mezcla se concentró a sequedad y se lavó con agua para dar un producto en bruto que se trituró con metanol para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 48%) en forma de un sólido.
10 Ejemplos 2 a 84
Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de manera análoga al Ejemplo 1, usando combinaciones de disolvente y base apropiadas para el sustrato. Estas incluían trietilamina o THF como disolvente junto con trietilamina o piridina como la base, o piridina tanto como disolvente como base. No fue necesaria ninguna
15 base adicional cuando el compuesto incluyó un centró básico.
Ejemplo
Compuesto
2
N-[4-(4-metoxiimino-piperidin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
3
N-[4-(4-metileno-piperidin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3il) acetamida
Ejemplo de Referencia 4a
N-(2-fluoro-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-pirrolo[1,2-a]quinolin-1-il)-acetamida
5
N-(4-metanosulfonilaminocarbonil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
Ejemplo
Compuesto
Ejemplo de Referencia 6a
N-(4-metoxi-fenil)-2-(2-metil-1-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida
7
2-(2-metil-1-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-acetamida
8
2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[3,4,4-trimetil-oxazolidin-(2Z)-ilidenoamino]-fenil}-acetamida
9
2-Oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
10
2-[2-(2-cloro-fenil)-indolizin-3-il]-N-{6-[4-(1-etil-propil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-2-oxo-acetamida
11
tetrahidro-piran-4-il éster del ácido 2-hidroxi-4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]benzoico
Ejemplo
Compuesto
12
N-{4-[3-(2-Isopropil-imidazol-1-il)-propoxi]-3-metil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
13
2-(2-isopropil-imidazol-1-il)-etil éster del ácido 2-isopropil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetilamino]-benzoico
14
N-{3-[1-(2-Isopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-metil-etil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
15
N-{3-[1-(2-Isopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1-metil-etil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
16
N-{4-[1-(2-isopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-metil-etil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
17
N-{4-[1-(2-Isopropil--3-metil-3H-imidazol-4-il)-1-metil-etil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
Ejemplo
Compuesto
18
2-(2-isopropil-imidazol-1-il)-etil éster del ácido 2-metil-2-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetilamino]-fenil}-propiónico
19
N-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-3-oxazol-2-il-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
20
N-{3-Isopropil-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-propoxi]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
21
N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
22
2-(2-isopropil-imidazol-1-il)-etil éster del ácido 2-Metil-2-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetilamino]-fenil}-propiónico
23
N-[4-(1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
Ejemplo
Compuesto
24
N-{4-[4-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-piperidin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
25
N-{3-[1-(4-isopropil-2-metil-imidazol-1-il)-1-metil-etil]-fenil-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
26
2-[2-(2-Cloro-fenil)-indolizin-3-il]-N-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-2-oxo-acetamida
27
5-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetil amino]-fenil}-isoxazol-3-il éster del ácido dietilcarbámico
28
N-{4-[(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-(2-etoxi-etil)-amino]-fenil}-2-oxo-2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
29
N-{4-[5-(4-Metil-piperazin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-oxazol-2-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin3-il)-acetamida
Ejemplo
Compuesto
30
N-[4-(3-Etil-1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil]-2-oxo-2-(2-o-tolil-indolizin-3il)-acetamida
31
4-[4-(2-Furan-2-il-metil-piperazin-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
32
N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(6-fluoro-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxoacetamida
33
2-Oxo-2-(2-fenil indolizin-3-il)-N-[4-(4-tiofen-2-il metil piperazin-1-il)fenil]acetamida
34
N-[5-(2-Furan-2-il-metil-piperazin-il)-peridin-2-il]-2-oxo-2-(2-fenilindolizin-3-il)-acetamida
35
N-[5-(2-Furan-2-il-metil-piperazin-il)-peridin-2-il]-2-oxo-2-(2-o-tolil-indolizin-3-il)-acetamida
36
2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(2-piridin-il-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-acetamida
37
2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-{4-tiofen-2-ilmetil-piperazin-1-il}-piridina-3-il]-acetamida
38
N-{4-[4-(2-Furan-2-il-etil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
Ejemplo
Compuesto
39
N-{4-[4-(2-Furan-2-il-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
40
N-{4-[4-(2-Metil-alil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-[2-(4-morfolin-4-il-fenil)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida
41
2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3il)-N-[4-(4-piridin-2-il-piperizin-1-il)-fenil]-acetamida
42
2-(6-Fluoro-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il)fenil]acetamida
43
N-{4-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
44
N-{4-[4-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
45
N-{4-[4-(2,6-Dimetil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
46
N-[4-(4-Metileno-piperidin-1-il)-fenil]-2-[2-(2-metil-piridin-3-il)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida
47
2-(2-Ciclopentil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxoacetamida
Ejemplo
Compuesto
48
N-{3-[4-(4, 6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
49
N-{4-[4-(4-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
50
N-{5-[4-(2,2-Dimetil-propil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
51
2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(piridina-3-sulfonil)-piperazin-1-il]-fenil}-acetamida
52
N-{4-[4-(2, 6-Dimetil-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
53
2-(6-Fluoro-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-{4-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-fenil}acetamida
54
N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
55
N-[4-({2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etil}-metil-amino)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3il)-acetamida
Ejemplo
Compuesto
56
N-{4-[4-(4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
57
N-(4-{4-[4-(2-Metoxi-etoxi)-6-metil-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
58
2-(2-Ciclopropil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxoacetamida
59
2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida
60
2-(2-Ciclohexil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida
61
N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(2-isopropil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida
62
2-(2-terc-Butil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida
63
N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-indolizin-3-il]-2oxo-acetamida
Ejemplo
Compuesto
64
N-(4-{2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etoxi}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
65
N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
66
N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-indolizin-3il]-acetamida
67
N-[4-({3-[(4,6-dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin3-il)-acetamida
68
N-[4-(4-{6-[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin3-il)-acetamida
69
N-(4-{[2-(4,6-dimetil-piridin-2-ilamino)-etil]-metil-amino}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
Ejemplo
Compuesto
70
N-(4-{3-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
71
N-{4-[2-(2,6-Dimetil-piridin-4-iloxi)-etoxi]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
72
N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-butil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
73
N-{4-[4-(6-etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
74
N-{4-[4-(5-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
75
N-{4-[4-(4-etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
Ejemplo
Compuesto
76
N-[4-(4-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxil]-6-metil-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenilindolizin-3-il)-acetamida
77
N-{4-[4-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
78
N-(4-{2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etilamino}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
79
N-[4-(4-hidroxi-4',6'-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenilindolizin-3-il)-acetamida
80
N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2-metil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
Ejemplo
Compuesto
81
N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metoximetil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
82
N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
83
N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2-metoximetil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
84
Ácido 2-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-5-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]benzoico
Estos compuestos se prepararon de manera análoga al Ejemplo 1.
Ejemplos de Referencia 309 a 316
Ejemplo
Compuesto
309
2-[2-(4-bromo-fenil)-indolizin-3-il]-N-(4-oxazol-4-il-fenil)-2-oxo-acetamida
310
(2,2,2-Trifluoro-N-[4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}-N-[2-piridin-2-iloxi)-etil]-acetamida
311
N-{4-[4-(6-{Bis-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-amino}-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenilindolizin-3-il)-acetamida
312
2-[2-(4-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-piridin-4-iloxi]-etil éster del ácido acético
313
N-[4-(4-{6-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etilamino]-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenilindolizin-3-il)-acetamida
314
N-(4,6-Dimetil-piridin-2-ilmetil)-2,2,2-trifluoro-N-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetil amino]-fenil}acetamida
315
N-{2-(4,6-Dimetil-piridin-2-il-amino)-2,2,2,-trifluoro-N-{4-[2-oxo-2-(2-fenil indolizin-3-il) acetilamino] fenilo acetamida
316
N-[4-(4-{6-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
Ejemplo 85: 2-(2-Bifenil-4-il-indolizin-3-il)-N-(4-oxazol-4-il-fenil)-2-oxo-acetamida
Una solución de 2-[2-(4-bromo-fenil)-indolizin-3-il]-N-(4-oxazol-4-il-fenil)-2-oxo-acetamida (500 mg, 1,03 mmol) y ácido fenilborónico (248 mg, 2,05 mmol) en DMF seca (10 ml) se desgasificó minuciosamente. Se añadió carbonato 5 potásico (422 mg, 3,06 mmol) y la purga continuó durante 10 min más.
Se añadió bicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (35 mg, 0,05 mmol), la mezcla se calentó a 80-90 ºC y se mantuvo durante 5 h. La mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (x 4), después con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se
10 concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120), eluyendo con acetato de etilo al 50%/éter de petróleo para proporcionar 2-(2-bifenil-4-il-indolizin-3-il)-N-(4-oxazol-4-il-fenil)-2-oxoacetamida (200 mg, 40%) en forma de un sólido de color amarillo.
Ejemplo 86: N-[4-(4-{6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-315 il)-acetamida
A una solución de N-{4-[4-(6-{bis-[2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-etil]-amino}-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2
20 (2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida (0,7 g, 0,81 mmol) en THF (10 ml) se le añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (1,28 g, 4,06 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 h. El disolvente se evaporó al vacío, el residuo se diluyó con diclorometano y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (malla 60-120) usando metanol al 3%/cloroformo para producir N-[4-(4-{6-[bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil
25 indolizin-3-il)-acetamida (180 mg, 36%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 86: 30

Ejemplos 87 a 88
Ejemplo
Compuesto
87
N-(4-{4-[6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
88
N-(4-{4-[6-(2-hidroxi-etil)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
Ejemplo 89: N-(4-{4-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida
5 Se añadió hidróxido de litio monohidrato (0,048 g, 1,16 mmol) a una solución agitada de 2-[2-(4-{4-[2-oxo-2-(2-fenilindolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}-piperazin-1-il)-piridin-4-iloxi]-etil éster del ácido acético (0,35 g, 0,58 mmol) en metanol (15 ml) a t.a. en una atmósfera de nitrógeno y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y una solución de
10 salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre alúmina neutra usando metanol al 0-1% en diclorometano para proporcionar N-(4-{4-[4-(2-hidroxi-etoxi)-piridin2-il]-piperazin-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida (0,142 g, 44%) en forma de un sólido de color amarillo.
15 Ejemplos 90 a 92
Los compuestos que se indican a continuación se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 89:
Ejemplo
Compuesto
90
2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[2-(piridin-2-iloxi)-etilamino]-fenil}-acetamida
91
N-{4-[(4,6-Dimetil-piridin-2-ilmetil)-amino]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
92
N-{4-[2-(4,6-dimetil-piridin-2-il-amino)-etil amino]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
Ejemplo Número
Datos de RMN Ión Molecular
1H (400 MHz, DMSO-d6) 10,29 (s, 1H), 9,83 (d, 1H); 7,82 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,24-7,14 (m, 4H), 7,05 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,74 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,11 (s, 4H) 474 (M + H)
Ejemplo Número
Datos de RMN Ión Molecular
1H (400 MHz, CDCl3) 9,7 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,1 (d, 2H), 7,0 (t, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,6 (s, 1H), 3,9 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 3,3 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,5 (t, 2H). 467 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,7 (d, 1H), 8,1 (s,
1H), 7,58 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,3 (m, 4H),
7,1 (d, 2H), 7,0 (t, 1H), 6,8 (m, 2H), 6,7 (s,
1H), 4,8 (s, 2H), 3,2 (t, 4H), 2,4 (t, 4H).
436 (M + H)
1H (300 MHz, CDCl3): % 9,1 (s, 1H), 7,82-7,73
(m, 3H), 7,56-7,31 (9H, m), 7,11-7,00 (3H,
m), 6,73 (s, 1H)
409 (M + H)
Ejemplo de Referencia 4a
1H (400 MHz, DMSO-d6) 12,0 (s a, 1H), 10,86 (s, 1H), 9,85 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,47 (t, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,25-7,06 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), ~3,3 (s, 3H, oscurecido por el disolvente) 462 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,78 (d, 1H), 8,38 (s,
1H), 7,62 (d, 2H), 7,33-7,46 (m, 3H), 7,42
7,37 (m, 3H), 7,25-7,22 (m, 1H), 6,96-6,91
(m, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,50 (s, 3H)
385 (M + H)
Ejemplo de Referencia 6a
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,76 (d, 1H), 8,52 (s,
1H), 7,61 (d, 2H), 7,50-7,45 (m, 3H), 7,40
7,36 (m, 3H), 7,23-7,18 (m, 1H), 6,94-6,87
(m, 3H), 3,88-3,85 (m, 4H), 3,15-3,13 (m,
4H), 2,49 (s, 3H).
440 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,32 (s,
1H), 7,59 (d, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 7,35
7,28 (m, 4H), 7,18-7,11 (m, 4H), 6,99 (td,
1H), 6,65 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,31 (s, 3H),
467 (M +
1,31 (s, 6H)
H)
Ejemplo Número
Datos de RMN Ión Molecular
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,93 (d, 1H), 7,75 (d,
1H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,24-7,12 (m, 4H),
7,02-6,92 (m, 2H), 6,76-6,64 (t, 2H), 3,46 (s,
2H), 1,38-1,25 (s ancho, 2H)
396 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,74 (d, 1H), 8,05 (s
a, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,4-7,5 (m,
2H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,20-7,23 (m, 2H),
7,0 (t, 1H), 6,6 (s, 1H), 6,5 (d, 1H), 3,48 (t,
4H), 2,6 (t, 4H), 2,3 (m, 1H), 1,5 (c, 4H), 0,9
(t, 6H).
530 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 10,84 (s, 1H), 9,74
(d, 1H), 8,36 (s a, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,60 (d,
1H), 7,43-7,40 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 4H),
7,02 (t, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,26-5,18 (m, 1H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,68-3,60 (m, 2H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,90
485 (M + H)
1,80 (m, 2H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,8 (d, 1H), 8,1 (s a,
1H), 7,6-7,7 (m, 1H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,28
7,38 (m, 3H), 6,97 (m, 4H), 6,79 (s, 2H), 6,64
(m, 2H), 4,1 (d, 2H), 3,9 (d, 2H), 3,0 (m, 1H),
2,2 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 1,25 (d, 6H).
521 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,8 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,2-7,3 (m, 5H), 7,1 (dd, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,9 (s, 1H), 6,6 (s, 1H), 4,5 (t, 2H), 4,2 (t, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,0 (m, 1H), 1,3 (d, 6H), 1,2 (d, 6H). 563 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,7 (d, 1H), 8,2 (s,
1H), 7,6 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,3 (m, 4H),
7,11 (m, 4H), 7,0-(t, 1H), 6,7 (s, 1H), 6,35 (s,
1H), 3,6 (s, 3H), 3,0 (m, 1H), 1,6 (s, 6H), 1,3
505 (M +
(d, 6H).
H)
Ejemplo Número
Datos de RMN Ión Molecular
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,7 (s, 1H), 8,2 (s,
1H), 7,60 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,22-7,30 (m,
4H), 7,1-7,18 (m, 2H), 7,0 (m, 2H), 6,93 (m,
1H), 6,9 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,05 (s, 3H),
505 (M +
2,9 (m, 1H), 1,6 (s, 6H), 1,25 (d, 6H).
H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,7 (d, 1H), 8,2 (s,
1H), 7,6 (d, 1H), 7,43-7,44 (d, 3H), 7,28-7,31
(m, 4H), 7,22 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 6,9 (t, 1H),
6,64 (s, 1H), 6,29 (s, 1H), 3,5 (s, 3H), 3,0 (m,
505 (M +
1H), 1,6 (s, 6H), 1,3 (d, 6H).
H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,75 (d,1H), 8,25 (s
a, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40-7,48 (d, 2H), 7,28
7,36 (m, 4H), 7,06-7,12 (m, 4H), 7,10 (t, 1H),
6,96 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,88
503 (M
2,92 (m, 1H), 1,75 (s, 6H), 1,35 (d, 6H)
H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,78 (d, 1H), 8,43 (s a, 1H), 7,6-7,7 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 2H), 7,287,38 (m, 4H), 7,1-7,2 (m, 4H), 7,0 (t, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,2 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 2,9 (c, 1H), 1,5 (s, 6H), 1,2 (d, 6H). 563 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,75 (d, 1H), 8,25 (s,
1H), 7,74 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,42 (d, 2H),
7,26-7,35 (m, 6H), 6,95 (m, 2H), 6,6 (s, 1H),
3,0 (s, 4H), 2,7 (s, 4H), 2,42 (s, 3H).
506 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,74 (d, 1H), 8,19 (s,
1H), 7,59 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,3 (m, 4H),
6,98 (d, 2H), 6,91 (s a, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,62
(s, 2H), 4,08-4,1 (t, 2H), 3,88-3,89 (t, 2H),
3,28 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,19 (t, 2H), 1,2
521 (M +
(d, 6H).
H)
Ejemplo Número
Datos de RMN Ión Molecular
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,7 (d, 1H), 8,15 (s,
1H), 7,59 (d, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,32-7,24 (m,
4H), 7,1 (d, 2H), 6,94 (t, 1H), 6,83 (d, 2H),
6,62 (s, 1H), 6,4 (s, 1H), 6,31-6,33 (s a, 1H),
3,68 (s, 4H), 3,24 (s, 4H), 2,39 (s, 3H), 2,24
(s, 3H).
530 (M + H)
(s, 4H)
1H (CDCl3, 400 MHz) % 9,79 (1H, s), 8,43 (1H, s), 7,60 (1H, m), 7,46 (2H, m), 7,327,24 (5H, m), 7,19 (2H, m), 7,06 (1H, m), 7,02-6,90 (3H, m), 6,20 (1H, m), 4,30 (2H, m), 4,05 (2H, m), 2,95 (1H, m), 1,50 (6H, s), 1,20 (6H, d). 563 (M + H)
1H (CDCl3, 400 MHz) 9,7 (1H, d), 8,1 (1H, s),
7,6 (1H, d), 7,5 (2H, m), 7,4 (4H, m), 7,1 (2H,
m), 7,0 (1H, t), 6,8 (2H, m), 6,6 (1H, s), 4,0
(4H, s), 3,3 (4H, m), 1,8 (4H, m).
480 (M -H)
1H (400 MHz, CDCl3) 9,7 (d, 1H), 8,2 (s, 1H),
7,58 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,08
(d, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,8 (d, 2H), 6,6 (s, 1H),
3,7 (m, 4H), 2,8 (d, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,3 (m,
1H), 1,9 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (d, 6H).
537 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,2 (s,
1H), 7,58 (d, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,35
7,25 (m, 4H), 7,20-7,15 (t, 1H), 7,10 (d, 1H),
7,05 (s, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,70
505 (M +
(d, 1H), 6,65 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 1,85 (s,
H)
3H), 1,75 (s, 6H), 1,30 (d, 6H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,78 (d, 1H), 8,0 (s,
1H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,2
(m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (t, 1H), 6,8 (d,
2H), 6,6 (s, 1H), 4,3 (d, 2H), 4,2 (m, 4H), 3,7
(t, 1H), 3,4 (m, 4H), 3,3 (t, 2H), 1,9 (d, 2H), 1,6 (m, 2H)
543 (M + H)
Ejemplo Número
Datos de RMN Ión Molecular
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,77 (d, 1H), 8,28 (s,
1H), 7,93-7,92 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,63
7,56 (m, 3H), 7,54-7,42 (m, 6H), 7,39-7,27
(m, 6H), 7,03 (d, 1H), 6,70 (s, 1H)
484 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,78 (d, 1H), 8,39 (s ancho, 1H), 7,6-7,7 (m, 3H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 6H), 7,0 (t, 1H), 6,7 (s, 2H), 3,4 (c, 4H), 1,2 (m, 6H) 523 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,70 (d, 1H), 8,20 (s,
1H), 7,58-7,54 (d, 1H), 7,46-7,43 (m, 2H),
7,32-7,24 (m, 4H), 7,12-7,08 (m, 2H), 7,02
6,94 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,67
525 (M +
(t, 2H), 3,54 (c, 2H), 3,40 (t, 2H), 1,30 (s, 6H),
H)
1,20 (t, 3H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,70 (d, 1H), 8,40 (s ancho, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 7,407,45 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 6H), 6,97 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,00 (a, 4H), 2,70 (a, 4H), 2,40 (s, 3H) 602 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,80 (d, 1H), 7,97 (s,
1H) 7,55 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,15 (m, 3H),
7,08 (t, 7H), 6,90 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,15
(s, 2H), 3,70 (c, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,2 (t, 3H)
462 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,74 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,207,23 (m, 4H) 7,10 (d, 2H), 7,00 (t, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,40 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,20 (s, 4H), 2,70 (s, 4H) 505 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 10,30 (s, 1H), 9,83 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,40 (dd, 2H), 7,20 (d, 3H), 7,05 (d, 2H), 6,85 (d, 3H), 6,55 (s, 2H), 3,60 (t, 4H), 3,15 (t, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) 548 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,75 (d, 1H), 8,15 (s,
1H), 7,58 (d, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,36
7,28 (m, 5H), 7,14-7,08 (d, 2H), 7,04-6,98 (m,
3H), 6,82-6,78 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,90
521 (M +
3,82 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 4H), 3,00-2,60
H)
(ancho, 4H)
Ejemplo Número
Datos de RMN Ión Molecular
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,74 (d, 1H), 8,05 (d,
2H), 7,60 (d, 1H), 7,40-7,50 (m, 4H), 7,28
7,38 (m, 4H), 7,00 (t, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,50
(m, 1H), 6,35 (d, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,55 (s,
506 (M +
4H), 2,6 (s, 4H).
H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,18-7,22 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 7,00-7,10 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,30 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,40 (s, 4H), 2,60 (s, 4H), 2,30 (s, 3H) 520 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,74 (d, 1H), 8,60 (s,
1H), 8,17 (s ancho, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,40
7,45 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 4H), 7,10-7,20
531 (M +
(m, 4H), 7,00 (t, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,60 (s,
H)
1H), 2,70-3,40 (m, 12H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,07 (s,
1H), 7,95 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,47-7,39 (m,
4H), 7,31-7,26 (s, 4H), 7,00-6,98 (m, 3H),
522 (M +
6,63 (s, 1H), 6,49 (d, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,53
H)
(s, 4H), 2,62 (s, 4H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,75 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,48-7,43 (m, 3H), 7,36-7,31 (m, 4H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,58-6,54 (d, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,2 (s ancho, 2H), 3,5 (s ancho, 4H), 3,34 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 2,9 (s ancho) 518 (M -H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,75 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,58-7,56 (d, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H) 7,38-7,30 (m, 5H), 7,10 (d, 2H), 6,88 (t, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 3,29 (broad s 4H), 2,98-2,60 (m, 8H) 519 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,73 (d, 1H), 8,04 (s,
1H), 7,56-7,54 (d, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,22 (m,
1H), 7,14 (d, 2H), 6,96-6,93 (t, 1H), 6,826,78 (m, 4H), 6,59 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,83 (m, 4H), 3,20 (m, 4H), 3,09-3,07 (m, 4H),
564 (M + H)
2,90 (s, 2H), 2,58 (m, 4H), 1,83 (s, 3H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,30 (m, 4H), 7,12 (d, 2H), 7,00 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,70-6,80 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 3,80 (s, 4H) 3,30 (s, 4H) 502 (M + H)
Ejemplo Número
Datos de RMN Ión Molecular
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,31 (d, 3H), 7,22 (t, 1H), 7,11 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,71 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 3,71 (s, 4H), 3,24-3,25 (s, 4H) 520 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,75 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,48-7,36 (m, 3H), 7,347,28 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,86 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,54 (s ancho, 3H), 3,68 (s ancho, 4H), 3,25 (s ancho, 4H), 2,45 (s ancho, 3H) 516 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,14 (s,
1H), 7,58 (d, 1H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,30
7,23 (m, 4H), 7,12 (m, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,85
(s, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,99 (s
531 (M +
ancho, 4H), 3,19 (s, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,53
H)
(s, 3H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,74 (d, 1H), 8,17 (s,
1H), 7,58 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,36-7,28 (s,
4H), 7,13 (d, 2H), 6,99 (t, 1H), 6,84 (d, 2H),
6,64 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,82 (s, 4H), 3,20
531 (M +
(s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,35 (s, 3H)
H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,78 (d, 1H), 8,42 (d,
1H), 8,00 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,46 (d, 1H),
7,32 (t, 1H), 7,06-6,98 (m, 4H), 6,92 (d, 2H),
6,58 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,48
451 (M +
(s, 3H), 2,35 (m, 4H)
H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,64 (d, 1H), 8,34 (s ancho, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,44 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,85 (t, 1H), 6,48 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 3,70 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,80-1,55 (m, 8H) 522 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,78 (d, 1H), 8,22 (s ancho, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,387,28 (m, 4H), 7,14 (t, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,72-6,60 (m, 3H), 6,54-6,2 (m, 2H), 3,64 (s ancho, 4H), 3,24 (s, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) 530 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,70 (d, 1H), 8,18 (s,
1H), 8,14 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,46 (d, 2H),
7,28 (d, 4H), 7,11 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,85
(d, 2H), 6,64 (ancho, 1H), 6,52 (d, 2H), 3,70
516 (M +
(s, 4H), 3,25 (s, 4H), 2,35 (s, 3H)
H)
Ejemplo Número
Datos de RMN Ión Molecular
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,78 (d, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,43-7,38 (m, 3H), 7,30-7,18 (m, 4H), 7,09 (dd, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,10 (t, 4H), 2,66 (t, 4H), 2,15 (s, 2H), 0,89 (s, 9H) 496 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 4H), 7,07 (d, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,74 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 3,20 (m, 8H) 566 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 13,25 (s a, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,82 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,44-7,36 (m, 2H), 7,24-7,14 (m, 4H), 7,10-7,02 (m, 3H), 6,84 (d, 2H), 6,75 (s, 1H), 3,82 (s a, 4H), 3,42 (s a, 4H), 2,43 (s, 6H) 530 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,70 (d, 1H), 8,15 (s,
1H), 7,56 (dd, 1H), 7,47-7,41 (m, 2H), 7,30
(d, 3H), 7,20 (t, 1H), 7,09 (d, 2H), 6,80 (d,
541 (M +
2H), 6,68 (s, 1H), 3,95 (d, 2H), 3,40 (t, 2H),
H)
3,15 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,25 (m, 2H),
1,70 (m, 3H), 1,30(m, 2H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,78 (d, 1H), 8,10 (s,
1H), 7,58 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,36-7,24 (m,
4H), 7,02 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,64-6,58 (m,
3H), 6,26 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 3,85 (t, 2H),
544 (M +
3,62 (t, 2H), 3,44 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 2,19
H)
(s, 3H), 2,08 (m, 2H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,78 (d, 1H), 8,09 (s,
1H), 7,56 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,40-7,28 (m,
4H), 7,04 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,73 (d, 2H),
6,64 (d, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,05 (s, 1H), 3,71
532 (M +
(t, 2H), 3,45 (t, 2H) 2,99 (s, 3H), 2,93 (s, 3H),
H)
2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H)
1H RMN (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H),
8,17 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H),
7,34-7,28 (4H), 7,23 (d, 2H), 7,11 (d, 2H),
6,98 (t, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,64
(s, 1H), 3,70 (4H), 3,42 (s, 2H), 3,32-3,27 (m,
8H), 2,42 (t, 4H)
600 (M + H)
Ejemplo Número
Datos de RMN Ión Molecular
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 4H), 7,10 (d, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,13 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,44 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 2,37 (s, 3H) 590 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,70 (d, 1H), 8,21 (s,
1H), 7,58 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,18 (t, 1H),
6,98 (d, 2H), 6,86 (t, 1H), 6,39-(s, 1H), 6,32
(s, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,68 (t, 4H), 3,28 (t, 4H),
494 (M +
2,39 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 0,94
H)
(m, 2H), 0,70 (m, 2H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,71-9,73 (d, 1H),
8,15-8,16 (dd, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,60-7,61
(d, 2H), 7,46-7,59 (m, 2H), 7,44-7,46 (m, 2H),
7,26-7,34 (m, 3H), 6,97-7,01 (a, 2H), 6,95
477 (M +
6,98 (t, 1H), 6,89-6,90 (t, 1H), 6,75-6,77 (d,
H)
1H), 6,64 (s, 1H), 6,54-6,56 (d, 2H), 4,51
4,53 (t, 2H), 3,48-3,51 (t, 2H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,22 (m, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 3,36 (t, 4H), 3,28 (t, 4H). 502 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,67 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,84 (t, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,69 (t, 4H), 3,29 (t, 4H), 3,20 (t, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,02 (s, 2H), 1,78-1,68 (m, 3H), 1,42-1,21 (m, 5H) 536 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,69 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,87 (t, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,29 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,30 (d, 6H) 496 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 8,82 (s, 1H), 8,49 (d,
1H), 7,63 (d, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,03-6,98 (m,
3H), 6,63 (t, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,39 (s, 1H),
6,32 (s, 1H), 3,68 (t, 4H), 3,29 (t, 4H), 2,38 (s,
510 (M +
3H), 2,23 (s, 3H), 1,46 (s, 9H)
H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,67 (d, 1H), 8,36 (s,
1H), 7,60 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,21 (m, 1H),
7,01 (d, 2H), 6,88 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 3,70 (s, 4H), 3,30 (s, 4H), 3,32 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,38 (s, 3H),
551,5 (M + H)
2,30-2,24 (2 s, 6H), 2,02 (m, 4H), 1,85 (m,
2H)
Ejemplo Número
Datos de RMN Ión Molecular
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,74 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (m, 4H), 7,09 (d, 2H), 6,99 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,23 (s, 3H) 519 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,30-7,28 (m, 4H), 7,10 (d, 2H), 6,97 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,62 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,24 (s, 3H) 506 (M + H)
1H RMN (400 MHz, CDCl3): % 10,71 (s, 1H), 9,83 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 7,39 (t, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,01 (d, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 3,81 (d, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,21 (m, 4H), 3,12 (m, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,72 (m, 4H). 538 (M + H)
1H RMN (400 MHz, CDCl3): % 9,71 (d, 1H),
8,08 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,33
7,26 (m, 4H), 7,02 (d, 2H), 6,96 (t, 1H), 6,63
(s, 1H), 6,56 (d, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,07 (s,
1H), 3,57 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 2,99 (s, 3H),
546 (M +
2,89 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,84
H)
(m, 2H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,46 (t, 2H), 7,35-7,29 (m, 5H), 7,10 (d, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,03-5,95 (dd, 2H), 3,98 (t, 4H), 3,20 (t, 4H), 3,62 (t, 4H), 3,22 (t, 4H) 605 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,78 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,36-7,28 (m, 4H), 7,10 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,12 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 3,67 (t, 4H), 3,23 (t, 4H) 562 (M + H)
1H RMN (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H),
8,13 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H),
7,32-7,28 (m, ~6H, solvent overlap), 7,10 (d,
2H), 6,98 (t, 1H), 6,83 (d, 2H), 6,64 (s, 1H),
5,99 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 3,81 (t, 2H), 3,63
3,59 (m, 6H), 3,22 (t, 4H)
561 (M + H)
Ejemplo Número
Datos de RMN Ión Molecular
1H RMN (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H),
8,14 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,45
(d, 2H), 7,36-7,23 (m, 5H), 7,11 (d, 2H), 6,98
(t, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,53 (d,
1H), 3,70 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,35 (s, 3H),
589 (M +
3,28 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,06 (s, 3H)
H)
1H RMN (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H),
8,11 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,47-7,45 (m, 2H),
7,33-7,26 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 6,96 (t, 1H),
6,84 (s, 1H), 6,68 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,31
(s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,58 (s ancho, 1H),
3,49-3,44 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,35 (s, 3H),
2,18 (s, 3H)
518 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,71 (d, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,33-7,26 (m, 3H), 6,99 (d, 2H), 6,96-6,88 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,54 (d, 2H), 4,67 (s ancho, 1H), 4,32 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,28 (s, 3H) 475 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,71 (d, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,45-7,43 (m, 2H), 7,317,26 (m, 4H), 6,98-6,94 (m, 3H), 6,62 (s, 1H), 6,50 (d, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,433,37 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,20 (s, 3H) 504 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,22 (s,
1H), 7,58 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,30-7,26 (m,
4H), 7,09 (m, 4H), 6,98 (t, 1H), 6,64 (s, 1H),
515 (M +
6,24 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 3,52 (t, 2H), 3,00
H)
(s, 3H), 2,59 (t, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,18 (t, 3H),
1,87 (m, 2H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,73 (d, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,46-7,44 (dd, 2H), 7,327,25 (m, 5H), 7,12 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,80 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,33-4,27 (m, 4H), 2,52 (s, 6H) 506 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,25 (s,
1H), 7,57 (d, 1H), 7,43 (d, 2H), 7,32-7,28 (m,
4H), 7,08 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 6,97 (t, 1H),
6,79 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 2,73
(t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,26 (s, 3H),
1,73-1,62 (m, 4H)
502,2 (M + H)
Ejemplo Número
Datos de RMN Ión Molecular
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,17 (s,
1H), 7,58 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 7,46-7,44 (m,
2H), 7,34-7,25 (m, 4H), 7,11 (d, 2H), 6,98 (t,
1H), 6,84 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,58 (d, 2H),
530,2 (M
3,76 (t, 4H), 3,27 (t, 4H), 2,79 (c, 2H), 1,29 (t,
+ H)
3H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,46-7,43 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 5H), 7,11 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,65-6,63 (m, 2H), 3,63 (t, 4H), 3,24 (t, 4H), 2,21 (s, 3H) 516,3 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,35-7,29 (m, 5H), 7,11 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 3,69 (s, 4H), 3,24 (s, 4H), 2,58 (c, 2H), 1,23 (t, 3H) 530,3 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,16 (s,
1H), 7,58 (d, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,32
7,28 (m, 3H), 7,10 (d, 2H), 6,68 (t, 1H), 6,84
(d, 2H), 6,64 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,01 (s,
1H), 4,22 (t, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,84 (t, 2H),
634,3 (M
3,71 (t, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,58 (t, 2H), 3,38
+ H)
(s, 3H), 3,22 (t, 4H), 2,37 (s, 3H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,73 (d, 1H), 8,16 (s a, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,32-7,29 (m, 4H), 7,11 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,84 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,60-6,51 (dd, 2H), 4,63 (a, 1H), 3,99 (t, 2H), 3,65 (s a, 4H), 3,25 (s a, 4H), 2,90 (s a, 2H) 546,3 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,55-7,48 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 4H), 7,11 (d, 2H), 6,98 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 3,68 (m, 8H), 3,40 (s ancho, 2H), 3,24 (t, 4H), 2,43 (s ancho, 4H) 601,3 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,71 (d, 1H), 8,05 (s,
1H), 7,57 (d, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,31-7,26 (m,
3H), 6,96 (m, 3H), 6,63 (s, 1H), 6,45 (d, 2H),
6,31 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 5,02 (s ancho, 1H),
3,83 (m, 4H), 3,30 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,40
(s, 3H), 2,21 (s, 3H)
518,3 (M + H)
Ejemplo Número
Datos de RMN Ión Molecular
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,73 (d, 1H), 8,30 (s,
1H), 7,58 (d, 1H), 7,44-7,29 (m, 8H), 7,17 (d,
2H), 6,98 (t, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,34 (s, 2H),
4,22 (d, 2H), 3,31 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,23
(s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,81 (d, 3H)
545,3 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,08 (s,
1H), 7,57 (d, 1H), 7,47-7,46 (m, 2H), 7,35
7,28 (m, 4H), 7,11 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 6,75
(s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,31 (s,
1H), 3,65 (t, 4H), 3,22 (t, 4H), 2,38 (s, 3H),
543,9 (M
2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H)
+ H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,73 (d, 1H), 8,23 (s,
1H), 1,58 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32-7,26 (m,
4H), 7,18 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 6,64 (s, 1H),
6,38 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,64
(s, 4H), 3,43 (s, 3H), 2,99 (s, 4H), 2,38 (s,
574 (M +
3H), 2,23 (s, 3H)
H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,72 (d, 1H), 8,13 (s,
1H), 7,58 (d, 1H), 7,46-7,44 (m, 2H), 7,33
7,29 (m, 5H), 6,99-6,97 and 6,90 (m and d,
4H), 6,64 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,31 (s, 1H),
3,64 (m, 4H), 2,96 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,23 (s, 3H)
544,3 (M + H)
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,76 (d, 1H), 9,33 (s,
1H), 7,57 (d, 1H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,34
7,32 (m, 3H), 7,25-7,23 (m, 2H), 6,95 (t, 1H),
6,78 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,31
(s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,48 (s, 3H), 3,22 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 2,23 (s, 3H)
574,3 (M + H)
Ejemplo Número
Datos de RMN Ión Molecular
1H (400 MHz, CDCl3): % 9,76 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,36 (d, 2H), 7,34-7,26 (m, 5H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,25 (s ancho, 2H), 3,5 (s ancho, 2H), 3,133,08 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3H) 574,3 (M + H)

Ejemplo 93: Medición de las concentraciones inhibidoras mínimas (CIM)
Se pesaron con precisión entre 1 y 5 mg en un tubo Eppendorf estéril. Se disolvió el compuesto en DMSO para dar 5 una solución que contenía 5 mg/ml. Los tubos se almacenaron a -20 ºC hasta que se necesitaron.
El día del ensayo se mezclaron con un vortex las soluciones descongeladas para asegurar la homogeneidad. Se extrajeron 30 ∃l de solución y se añadieron a 570 ∃l de agua estéril en otro Eppendorf estéril. La solución mezclada de esta manera se utilizó para preparar una serie de diluciones dobles en agua, en una placa de pocillos profundos.
10 Se prepararon trece placas replicadas utilizando un minitrak aspirando 20 ∃l de cada pocillo en 11 placas de poliestireno transparente de 96 pocillos.
Se recolectaron esporas de Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus [dos cepas], Aspergillus terreus [dos cepas], Aspergillus niger y Aspergillus flavus) a partir de cultivos en medios agar Sabaraud en los que habían crecido 15 durante 5 días, y se resuspendieron en PBS/Tween 80 hasta aproximadamente 1x107 ufc/ml. Se cultivaron otros hongos filamentosos (Absidia corymbifera, Fusarium solani, Rhizomucor, Scedosporium spp., Trichophyton spp.) en medio agar Sabaraud durante 2-10 días y las esporas/hifas se resuspendieron en PBS/Tween hasta dar aproximadamente 1x107 cfu/ml. Se cultivaron especies de Candida (Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis y Candida tropicalis) en medio agar Sabaraud, se recogieron las células del agar
20 utilizando un asa estéril y se resuspendieron en PBS/Tween 80 hasta aproximadamente 1x106 cfu/ml. Cada suspensión de organismos se diluyó en medio RPMI, que contenía un 2% de glucosa y tampón MOPS 0,135 M (pH 7,0) hasta 0,5-2x104 cfu/ml para Aspergillus spp. y otros hongos filamentosos y hasta 0,5-2x103 cfu/ml para las levaduras. Se añadieron 80 ∃l de la suspensión de organismos a cada pocillo de la placa que contenía las diluciones del fármaco.
25 Esto produjo las placas CIM con un intervalo de fármaco de 50-0,05 mg/l y un inóculo de organismo de 1-2x104 ufc/ml para Aspergillus spp. y otros hongos filamentosos y 1-2x103 ufc/ml para levaduras. Todas las placas se incubaron durante 24-48 h a 35 ºC. Se evaluó el crecimiento controlando la densidad óptica a 485 nm para cada pocillo. La CIM de un compuesto es la concentración más baja de fármaco que inhibe el crecimiento de un
30 organismo en >80% cuando se compara con un control libre de fármaco. La CIM se registra como mg/l. Se pueden utilizar otros medios de cultivo para el ensayo de susceptibilidad, y se puede evaluar también la actividad de los compuestos descritos en un medio que comprenda un 1% de glucosa, un 1% de cloruro amónico y un 0,5% de extracto de levadura (medio YAG). Para llevar a cabo los ensayos CIM en este medio, se preparan diluciones de los compuestos en placas de microtitulación como las descritas anteriormente. Las cepas fúngicas que se van a
35 ensayar se hacen crecer y se recolectan de manera idéntica a la descrita anteriormente, cada suspensión de organismos se diluye entonces en medio YAG hasta 0,5-2x104 ufc/ml para Aspergillus spp., y otros hongos filamentosos y 0,5-2x103 cfu/ml para levaduras. Se añadieron 80 ∃l de una suspensión de organismos en cada pocillo de la placa que contenía las diluciones de fármaco. Esto produjo las placas CIM con un intervalo de fármaco de 50-0,05 mg/l y un inóculo de organismos de 1-2x104 ufc/ml para Aspergillus spp. y otros hongos filamentosos y de
40 1-2x103 ufc/ml para levaduras. Todas las placas se incubaron durante 24 h a 35 ºC. Se evaluó el crecimiento controlando la densidad óptica a 485 nm de cada pocillo. La CIM de un compuesto es la concentración de fármaco más baja que inhibe el crecimiento de un organismo en >70% al compararse con un control libre de fármaco. La CIM se registra como mg/l. En los casos en los que la CIM de un organismo es >= 0,05 mg/l se repite la CIM utilizando un intervalo de concentraciones de 0,5-0,0005 mg/l. Los ensayos CIM en medio YAG tienen
45 puntos de corte más claros y CIM ligeramente más bajas que los que se realizaron en medio RPMI.
Se ensayaron los siguientes organismos: Absidia corymbifera, Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus AF293 y AF210, Aspergillus niger, Aspergillus terreus AT4 y AT49, Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Fusarium solani, Rhizomucor spp., Scedosporium apiospermum,
50 Scedosporium prolificans, Trichophyton mentagrophytes, y Trichophyton rubrum.
Se pueden utilizar también en el ensayo anterior otros hongos entre los que se incluyen Acremonium spp.; Alternaria alternata; Aspergillus nidulans; Aspergillus parasiticus; Bipolaris spp.; Blastomyces dermatitidis; Blumeria graminis; Cladosporium cladosporoides; Cladosporium herbarium; Coccidioides immitis; Coccidioides posadasii; Colletotrichium trifolii; Curvularia lunata; Colletotrichium trifolii; Cryptococcus neoformans; Encephalitozoon cuniculi; 5 Epicoccum nigrum; Epidermophyton floccosum; Exophiala spp.; Exserohilum rostratum; Fusarium graminearium; Fusarium sporotrichoides; Histoplasma capsulatum; Leptosphaeria nodorum; Magnaporthe grisea; Microsporum canis; Mycosphaerella graminicola; Neurospora crassa; Paecilomyces lilanicus; Paecilomyces varioti; Penicillium chrysogenum; Phytophthora capsici; Phytophthora infestans; Plasmopara viticola; Pneumocystis jiroveci; Puccinia coronata; Puccinia graminis; Pyricularia oryzae; Pythium ultimum; Rhizoctonia solani; Rhizomucor spp.; Rhizopus 10 spp.; Scopulariopsis brevicaulis; Trichophyton interdigitale; Trichosporon asahii; Trichosporon beigelii; and Ustilago maydis. Los hongos se cultivan por procedimientos de referencia conocidos por los expertos en la técnica, y las CIM se determinan como se expuso anteriormente.
Resultados de la CIM en mg/ml (medio YAG):
15 Los siguientes resultados de las CIM se han agrupado en grados. De esta manera, un grado 1 representa una CIM mayor de 10 mg/l. Un grado 2 representa una CIM de 1 a 10. Un grado 3 representa una CIM de menos de 1 mg/l.
Ejemplo nº
A. flavus A. fumigatus A. fumigatus210 A. niger A. terreus A. terreus 49
1
2 1 1 1 2
1
2
3 3 3 3 3 3
3
3
3
3
3
3
3
4a*
1 1 1 1 1 1
5
1 1 1 1 1 1
6a*
1 1 1 1 1 1
7
1 1 1 1 1 1
8
1 1 1 1 1 2
9
1 1 1 1 1 1
10
3 3 3 3 3 3
11
3 3 3 3 3 3
12
3 2 2 1 2 2
13
3 3 2 1 2 3
14
2 1 1 1 2 2
15
1 1 1 1 1 1
16
3 2 2 2 3 3
17
1 1 1 2 2 2
18
1 1 1 1 1 2
19
1 1 1 1 2 2
20
3 2 2 1 2 3
21
3 3 3 3 3 3
22
2 1 1 1 2 2
23
3 3 3 3 3 3
24
3 3 3 3 3 3
25
2 1 1 1 2 2
26
3 2 3 2 2 3
85
3 1 1 1 3 3
27
3 3 3 3 3 3
28
2 2 2 3 2 2
29
3 3 2 3 3 3
30
1 1 1 1 1 1
31
3 3 3 3 3 3
32
3 3 3 3 3 3
* Ejemplo de referencia
33
3 3 3 3 3 3
34
3 3 3 3 3 3
35
3 3 3 3 3 3
36
3 3 3 3 3 3
37
3 3 3 3 3 3
38
3 3 3 3 3 3
39
3 3 3 3 3 3
40
2 1 1 1 1 1
41
3 3 3 3 3 3
42
3 3 3 3 3 3
43
3 3 3 3 3 3
44
3 3 3 3 3 3
45
3 3 3 2 3 3
46
3 3 3 3 3 3
47
3 3 3 3 3 3
48
3 3 3 3 3 3
49
3 3 3 3 3 3
50
3 3 3 3 3 3
51
3 3 3 3 3 3
52
1 1 1 1 1 1
53
2 2 2 1 2 2
54
3 3 3 3 3 3
55
3 3 3 3 3 3
56
3 3 3 3 3 3
57
3 3 3 3 3 3
58
3 3 3 3 3 3
90
3 3 3 3 3 3
59
3 3 3 3 3 3
60
3 3 3 3 3 3
61
3 3 3 3 3 3
62
1 1 1 1 2 1
63
1 1 1 1 1 1
64
3 3 3 3 3 3
65
3 3 3 3 3 3
66
3 3 3 3 3 3
67
3 3 3 3 3 3
86
3 3 2 2 2 2
89
3 2 2 2 2 3
87
3 3 2 1 2 3
68
3 3 3 3 3 3
69
3 3 3 3 3 3
91
3 3 3 3 3 3
92
3 3 3 2 3 3
70
3 3 3 3 3 3
71
2 3 3 2 3 3
72
3 3 3 3 3 3
73
3 3 3 3 3 3
74
3 3 3 3 3 3
75
3 3 3 3 3 3
76
3 3 3 3 3 3
88
3 3 3 3 3 3
77
3 3 3 3 3 3
78
3 3 3 3 3 3
79
1 1 1 1 1 1
80
3 3 3 3 3 3
81
3 3 3 3 3 3
82
3 3 3 3 3 3
83
3 3 3 3 3 3
84
3 3 2 2 2 2
Resultados de la CIM de Fusarium solani a las 24 h (medio RPMI. FS2): De nuevo, los resultados de la CIM siguientes se habían agrupado en grados como los descritos anteriormente.
Ejemplo número
CIM
2
3
3
3
13
2
21
3
23
3
24
2

Claims (20)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que es un derivado de indolizinilo de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    donde:
    X es un enlace, -NR8-, -O-, -S-, -SO-o -SO2-;
    10 X1 es O o NOR9, donde R9 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4 sin sustituir o sustituido; R1 representa -A3-L3-A4, -A3-L1-(A4)p-(A11)q-L3-A5, -A6-L1-A7, -A3-L4-A8, -A3-W, -A9, -A3-L1-A9 o -A10, donde p y q son iguales o diferentes y representan cero o 1; R8 representa hidrógeno, o un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, cicloalquilo C3-C6, -A1-L1-A2,
    15 -L2-A2, -COR' y -Y-Z; L1 es un enlace, -NR'-, -O-, -CO-, -OCO-, -OCONR'R'' o -CONR'R''-; L2 es un grupo alquileno C1-C4 o alquenileno C2-C4 sin sustituir o sustituido; L3 es un enlace o un grupo de fórmula -(Het)r-Alq1-(Het)s-, -(Alq2)m-C(=O)-Het-(Alq3)n-, -Alq4-o -SO2-, donde Alq1, Alq2, Alq3 y Alq4 son iguales o diferentes y representan grupos alquileno C1-C4 sin sustituir, m, n, r y s son
    20 iguales o diferentes y representan cero o 1, y Het representa -O-o -NR9-, donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir; L4 es un grupo imino -N=, donde el doble enlace está unido al grupo A8; A1 es un grupo arileno C6-C10 sin sustituir o sustituido; A2, A3, A4, A5, A7 y A11 son iguales o diferentes y son arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o grupos
    25 heterociclilo de 5 a 12 miembros; A6 es un arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo 5 a 12 miembros que está sustituido con al menos un arilo C6-C10
    o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros que está sin sustituir o sustituido; A8 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; A9 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido donde 1 ó 2 átomos de carbono en el
    30 anillo se reemplazan por un grupo seleccionado entre >C(=O), >S(=O)2, >C(=NOR11), donde R11 es hidrógeno
    o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2O-); A10 es un grupo heterociclilo de 13 a 15 miembros tricíclico sin sustituir o sustituido; W es un grupo de fórmula -C(=O)-NR10-S(=O)2-R''' donde R10 y R''' son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4;
    35 R2 es un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8 y cicloalquilo C3-C6, halógeno o un grupo de fórmula -B1-B2 o -B3; B1 es un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido; B2 es un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; B3 es un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, donde 1 ó 2 átomos de carbono en el
    40 anillo se reemplazan por un grupo seleccionado entre >C(=O), >S(=O)2, >C(=NOR11), donde R11 es hidrógeno
    o un grupo alquilo C1-C4, >C=CH2 o >C(-OCH2CH2O-);
    (i) R3 representa arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), (alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3 o -Y-Z, y R4 representa arilo C6-C10, 45 un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3, -Y-Z o un grupo de fórmula -Het-Alq5-A11, donde Het es -NR12 o -Osiendo R12 hidrógeno o alquilo C1-C4, Alq5 es alquileno C1-C6 y A11 es arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, o (ii) R3 y R4, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un
    50 grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido, R5 y R6 representan independientemente arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3 o -Y-Z; R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R'', -COR', -CN, -NO2, -NR'R'', CF3, -Y-Z, arilo C6-C10 o un grupo de fórmula -Alq6-L5-A12, donde Alq6 es un grupo alquileno C1-C4, L5 es un grupo de fórmula -O-C(=O)-, -C(=O)-o -NR13-C(=O)-y R13 es hidrógeno o alquilo C1-C4, y A12 es un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido; Y es alquileno C1-C8, alquenileno C2-C8 o alquinileno C2-C8; Z es halógeno, cicloalquilo C3-C6, -OR', -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'R'', -SO3H, -NR'R'', -NR'COR', -NO2, -CO2R', -CONR'R'', -COR', -OCOR', -CN, -CF3-NSO2R', -OCONR'R'' o -CR'=NOR''; y R' y R'' representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8, donde el sustituyente o sustituyentes en un grupo o resto alquilo, alquenilo, alquinilo o alquileno sustituido se seleccionan entre halógeno, hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, alcoxi C1-C4, -CO2H y CO2(alquilo C1-C4), donde los sustituyentes están sin sustituir o sustituidos adicionalmente con un grupo alcoxi C1-C4 sin sustituir; y el sustituyente o sustituyentes en un grupo o resto cicloalquilo, arilo o heterociclilo sustituido en la posición A1 a A12, B1 a B3 o R2 a R8 se seleccionan entre alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, fenilo sin sustituir, -Z o -Y-Z; con la condición de que el compuesto no sea:
    N-(2,4-Dimetoxi-fenil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-piperidin-1-il-fenil)-acetamida, N-(4-Morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-tiomorfolin-4-il-fenil)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-acetamida, N-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-Bencil-N-metil-3-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzamida, N-[4-(2-Metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 1-Metil-4-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}-tiomorfolin-1-io, N-(4-Oxazol-2-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(piridin-2-ilamino)-fenil]-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-acetamida, 2-Oxo-N-[4-(4-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, éster metílico del ácido 1-{4-[2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}-pirrolidina-2-carboxílico, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(pirimidin-2-ilamino)-fenil]-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(tiazol-2-ilamino)-fenil]-acetamida, N-[4-(3,5-Dimetil-isoxazol-4-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(3-Oxazol-2-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(4-Oxazol-5-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(4-Dimetilamino-3-oxazol-2-il-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-tiazol-2-il-fenil)-acetamida, N-(1,5-Dimetil-3-oxo-2-fenil-2,3-dihidro-1H-pirazol-4-il)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-Metil-3-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizin acetamida, alfa-Oxo-2-fenil-N-[3-(1-piperidinilsulfonil)fenil]-3-indolizinacetamida, N-[2-[[(4-Clorofenil)amino]carbonil]fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinacetamida, N-[5-[(Dietilamino)sulfonil]-2-(4-morfolinil)fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indo lizineacetamida, alfa-Oxo-N-(3-fenoxifenil)-2-fenil-3-indolizinacetamida, alfa-Oxo-2-fenil-N-[4-(1-piperidinil)fenil]-3-indolizinacetamida, 3-[[oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]amino]propil éster del ácido 3-[(2,6-Dimetil-4-morfolinil)sulfonil]-benzoico, N-(2,3-Dihidro-1,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il)-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinacetamida, alfa-Oxo-N-(2-fenoxifenil)-2-fenil-3-indolizinacetamida, alfa-Oxo-2-fenil-N-[4-(1-piperidinilsulfonil)fenil]-3-indolizinacetamida, N-[2-Cloro-5-(4-morfolinilsulfonil)fenil]-alfa-oxo-2-fenil-3-indolizinacetamida, alfa-Oxo-N-[(3-fenoxifenil)metil]-2-fenil-3-indolizinacetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-(4-piperidin-1-il-fenil)-acetamida, una sal farmacéuticamente aceptable de uno de los compuestos anteriores, 1,2-bis(2-(4-bromofenil)-1fenilindolizin-3-il)etano-1,2-diona, 1,2-bis(2-(4-bromofenil)-1-(4-clorofenil)indolizin-3-il)etano-1,2-diona, 1,2-bis(2-(4-nitrofenil)-1-fenilindozlin-3-il)etano-1,2-diona, o 1,2-bis(2-(4-nitrofenil)-1-(4-clorofenil)indolizin-3-il)etano-1,2-diona, 1-[Oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]-4-fenil-piperazina, o 1-(2-furanilcarbonil)-4-[oxo(2-fenil-3-indolizinil)acetil]-piperazina.
  2. 2.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde X es -NR8-o -O-.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, donde X es -NR8-y R8 es hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir.
  4. 4.
    Un compuesto como se ha indicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde A3 es un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o un grupo heterociclilo insaturado sin sustituir o sustituido de 5 ó 6 miembros, A4 es un grupo heterociclilo sin sustituir o sustituido de 5 a 7 miembros, A5 es un grupo heterociclilo sin sustituir o sustituido de 5 a 6 miembros, A6 es un grupo fenilo que está sustituido con un fenilo o un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros que está sin sustituir o sustituido, A7 es un grupo heterociclilo sin sustituir o sustituido de 5 a 6 miembros, A8 es un grupo heterociclilo sin sustituir o sustituido de 5 a 6 miembros, A9 es un grupo heterociclilo sin sustituir o sustituido de 8 a 12 miembros, donde 1 átomo de carbono en el anillo se ha reemplazado con un grupo C(=O), A10 es un grupo heterociclilo tricíclico sin sustituir o sustituido de 13 a 15 miembros, A11 es un grupo arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido un grupo heterociclilo insaturado sin sustituir o sustituido de 5 ó 6 miembros, L1 es un enlace o un grupo -NR'-o -CONR'R", donde R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 sin sustituir, L3 es un enlace o un grupo de fórmula -(Het)r-Alq1-(Het)s-, -(Alq2)mC(=O)-Het-(Alq3)n-, -Alq4-o -SO2-, donde Alq1 es un grupo alquileno C1-C3 sin sustituir, Alq2 es un grupo alquileno C2-C3 sin sustituir, Alq3 es un grupo alquileno C1-C2 sin sustituir, Alq4 es un grupo alquileno C1-C4 sin sustituir, y Het es -O-o -NR9-, donde R9 es hidrógeno o alquilo C1-C2 sin sustituir, L4 es un grupo imino -N=, donde el doble enlace está unido al grupo A8, W es un grupo de fórmula -C(=O)-NR10-S(=O)2-R"' donde R10 y R"' son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C2.
  5. 5.
    Un compuesto como se ha indicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde X1 es O.
  6. 6.
    Un compuesto como se ha indicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 es un grupo sin sustituir o sustituido seleccionado entre arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C6 y halógeno.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R2 es un grupo de fórmula -B1-B2 o -B3, donde B1 es un grupo fenilo sin sustituir o sustituido, B2 es un grupo fenilo sin sustituir o sustituido o heterociclilo de 5 a 6 miembros, y B3 es un grupo heterociclilo 5 a 6 miembros, donde 1 átomo de carbono en el anillo se reemplaza por >C (=O)-, >S(=O)2-, >C(=NOR11), >C(NR11), >C(=CH2) o >C(-OCH2CH2O-), donde R11 es hidrógeno o alquilo C1-C2.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde (i) R3 representa arilo C6-C10, un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, -(alquileno C1-C4)-(arilo C6-C10), -(alquileno C1-C4)-(heterociclilo de 5 a 12 miembros), hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R", -COR', -CN, -NO2, -NR'R", CF3, o -Y-Z, y R4 representa un grupo de fórmula -Het-Alq5-A11 donde Het es -NR12 o -O-, siendo R12 hidrógeno o alquilo C1-C4, Alq5 es alquileno C1-C6 y A11 es arilo C6-C10 o un grupo heterociclilo de 5 a 12 miembros, o (ii) R3 y R4, junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos, forman un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8, donde R4 es un grupo de fórmula -Het-Alq5-A11 y R3 es hidrógeno, alquilo C1-C4 sin sustituir o alcoxi C1-C4 sin sustituir, donde Het representa -NR12-o -O-, donde R12 es hidrógeno o alquilo C1-C2, Alq5 es un grupo alquileno C1-C4 sin sustituir, y A11 es un grupo heterociclilo sin sustituir
    o sustituido de 5 a 6 miembros.
  10. 10.
    Un compuesto como se ha indicado en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R7 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -OR', -CO2R', -CONR'R", -COR', -CN, -NO2, NR'R", CF3 o -Y-Z, o donde R7 es un arilo C6-C10 sin sustituir o sustituido o un grupo de fórmula -Alq6-L5-A12, donde Alq6 es un grupo alquileno C1-C4, L5 es un grupo de fórmula -O-C(=O)-, -C(=O)-o -NR13-C(=O)-y R13 es hidrógeno o alquilo C1-C4, Y A12 es un grupo arilo C6-C10 o heterociclilo de 5 a 12 miembros sin sustituir o sustituido.
  11. 11.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
    2-(2-Metil-1-fenil-indolizin-3-il)-N(4-morfolin-4-il-fenil)-2-oxo-acetamida, 2-(2-Bifenil-4-il-indolizin-3-il)-N(4-oxazol-4-il-fenil)-2-oxo-acetamida, N-{4-[3-(2-Isopropil-imidazol-l-il)-propoxi]-3-metil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indo lizin-3-il)-acetamida, N-{3-Isopropil-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-propoxi]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indo lizin-3-il)-acetamida, N-[4-(2-Morfolin-4-il-etoxi)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, tetrahidropiran-4-il éster del ácido 2-hidroxi-4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico, 2-(2-isopropil-imidazol-1-il)-etil éster del ácido 2-Isopropil-4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico, 2-(2-isopropil-imidazol-1-il)-etil éster del ácido 2-Metil-2-{3-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}propiónico, N-[4-(2-Morfolin-4-il-etil)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{3-[1-(2-Isopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-metil-etil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[1-(2-Isopropil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-metil-etil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{3-[1-(2-Isopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1-metil-etil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[1-(2-Isopropil-3-metil-3H-imidazol-4-il)-1-metil-etil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{3-[1-(4-Isopropil-2-metil-imidazol-1-il)-1-metil-etil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida,
    N-{4-[4-(2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-piperidin1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-[2-(2-Cloro-fenil)-indolizin-3-il]-N-[4-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-il)-fenil]-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-3-oxazol-2-il-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[3,4,4-trimetil-oxazolidin-(2Z)-ilidenoamino]-fenil}-acetamida, N-(4-Metanosulfonilaminocarbonil-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-N-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(1,1-Dioxo-1#6-tiomorfolin-4-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(4-Metoxiimino-piperidin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(4-{3-[(Z)-Metoxiimino]-pirrolidin-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(4-Metileno-piperidin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-[2-(2-Cloro-fenil)-indolizin-3-il]-N-(2-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H pirido[4,3-b]indol-7-il)-2-oxo-acetamida, 2-(2-isopropil-imidazol-1-il)-etil éster del ácido 2-metil-2-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}propiónico, 5-{4-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-fenil}-isoxazol-3-il éster del ácido dietil-carbámico, N-{4-[(4,4-Dimetil-4,5-dihidro-oxazol-2-il)-(2-etoxi-etil)-amino]-fenil}-2-oxo-2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[5-(4-Metil-piperazin-1-il)-4-(2,2,2-trifluoro-acetil)-oxazol-2-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(3-Etil-1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil]-2-oxo-2-(2-o-tolil-indolizin-3il)-acetamida, 4-[4-(2-Furan-2-il-metil-piperazin-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(6-fluoro-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenilindolizin-3-il)-N-[4-(4-tiofen-2-il metil piperazin-1-il)fenil] acetamida, N-[5-(2-Furan-2-il-metil-piperazin-il)-peridin-2-il]-2-oxo-2-(2-fenilindolizin-3-il)-acetamida, N-[5-(2-Furan-2-il-metil-piperazin-il)-peridin-2-il]-2-oxo-2-(2-o-tolil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(2-piridin-il-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(4-tiofen-2-ilmetil-piperazin-1-il)-piridina-3-il]-acetamida, N-{4-[4-(2-Furan-2-il-etil)-piperazin-1-il]-piridin-3-il}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(2-Furan-2-il-etil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(2-Metil-alil)-piperazin-1-il]-fenil}-2-[2-(4-morfolin-4-il-fenil)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3il)-N-[4-(4-piridin-2-il-piperizin-1-il)-fenil]-acetamida, 2-(6-Fluoro-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-[4-(4-piridin-2-il-piperazin-1-il) fenil] acetamida, N-{4-[4-(6-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-pirimidin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(2,6-Dimetil-pirimidin-4-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(4-Metileno-piperidin-1-il)-fenil]-2-[2-(2-metil-piridin-3-il)-indolizin-3-il]-2-oxo-acetamida, 2-(2-Ciclopentil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil} -2-oxo-acetamida, N-{3-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indo lizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{5-[4-(2,2-Dimetil-propil)-piperazin-1-il]-piridin-2-il}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(piridina-3-sulfonil)-piperazin-1-il]-fenil}-acetamida, N-{4-[4-(2,6-Dimetil-piridin-4-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-(6-Fluoro-2-fenil-indolizin-3-il)-2-oxo-N-{4-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-piperazin-1-il]-fenil}-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-[1,4]diazepan-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-({2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etil}-metil-amino)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4-Morfolin-4-ilmetil-fenil)-piperazin-1-il]-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(4-{4-[4-(2-Metoxi-etoxi)-6-metil-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, 2-(2-Ciclopropil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-[4-(4-piridin-3-il-piperazin-1-il)-fenil]-acetamida, 2-(2-Ciclohexil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-(2-isopropil-indolizin-3-il)-2-oxo-acetamida, 2-(2-terc-Butil-indolizin-3-il)-N-{4-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-[2-(1-metil-piperidin-4-il)-indolizin-3-il]-2-oxoacetamida, N-(4-{2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etoxi}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[2-(4,6-Dimetil-piridin-2-iloxi)-etoxi]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-[2-(tetrahidropiran-4-il)-indolizin-3-il]-acetamida, N-[4-({3-[(4,6-dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-metil-amino)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(4-{6-[(2-Metoxi-etil)-metil-amino]-piridin-3-il}-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(4-{[2-(4,6-dimetil-piridin-2-ilamino)-etil]-metil-amino}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(4-{3-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-propil}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[2-(2,6-Dimetil-piridin-4-iloxi)-etoxi]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-butil]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(6-etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(5-Metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4-etil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(4-{4-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-6-metil-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)acetamida, N-{4-[4-(5-morfolin-4-il-metil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(4-{2-[(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-metil-amino]-etilamino}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-[4-(4-hidroxi-4',6'-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']-bipiridinil-4-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indo lizin-3-il)acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2-metil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metoximetil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-3-metil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-{4-[4-(4,6-Dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-2-metoximetil-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indo lizin-3-il)-acetamida,Ácido 2-[4-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-piperazin-1-il]-5-[2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetilamino]-benzoico, N-[4-(4-{6-[Bis-(2-hidroxi-etil)-amino]-piridin-2-il}-piperazin-1-il)-fenil]-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(4-{4-[6-(2-hidroxi-etilamino)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, N-(4-{4-[6-(2-hidroxi-etil)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indo lizin-3-il)-acetamida, N-(4-{4-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-piridin-2-il]-piperazin-1-il}-fenil)-2-oxo-2-(2-fenil-indo lizin-3-il)-acetamida, 2-Oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-N-{4-[2-(piridin-2-iloxi)-etilamino]-fenil}-acetamida, N-{4-[(4,6-Dimetil-piridin-2-ilmetil)-amino]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida, y N-{4-[2-(4,6-dimetil-piridin-2-il-amino)-etil amino]-fenil}-2-oxo-2-(2-fenil-indolizin-3-il)-acetamida
    y sales farmacéutica y agrícolamente aceptables de los mismos.
  12. 12.
    Una composición que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, o un vehículo o diluyente aceptable en agricultura.
  13. 13.
    Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal como terapia.
  14. 14.
    Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad fúngica.
  15. 15.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 donde la enfermedad está producida por una especie de Aspergillus o Candida, o donde la enfermedad está producida por un dermatofito fúngico.
  16. 16.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 donde la enfermedad es Aspergilosis broncopulmonar alérgica (ABPA), o asma.
  17. 17.
    El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad fúngica.
  18. 18.
    Un procedimiento para controlar una enfermedad fúngica en una planta, cuyo procedimiento comprende la aplicación en la localización de la planta de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a
  19. 11.
  20. 19. El uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 como un fungicida agrícola.
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