CN115433141B - 一种α-肟基苯乙酰胺类化合物及其制备方法和作为农用杀菌剂的应用 - Google Patents

一种α-肟基苯乙酰胺类化合物及其制备方法和作为农用杀菌剂的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115433141B
CN115433141B CN202211085557.0A CN202211085557A CN115433141B CN 115433141 B CN115433141 B CN 115433141B CN 202211085557 A CN202211085557 A CN 202211085557A CN 115433141 B CN115433141 B CN 115433141B
Authority
CN
China
Prior art keywords
alpha
substituent
compound
mmol
phenylacetamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202211085557.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115433141A (zh
Inventor
李圣坤
杨晨
来继星
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guizhou University
Original Assignee
Guizhou University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guizhou University filed Critical Guizhou University
Priority to CN202211085557.0A priority Critical patent/CN115433141B/zh
Publication of CN115433141A publication Critical patent/CN115433141A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115433141B publication Critical patent/CN115433141B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
    • A01N43/74—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms five-membered rings with one nitrogen atom and either one oxygen atom or one sulfur atom in positions 1,3
    • A01N43/76—1,3-Oxazoles; Hydrogenated 1,3-oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01P—BIOCIDAL, PEST REPELLANT, PEST ATTRACTANT OR PLANT GROWTH REGULATORY ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR PREPARATIONS
    • A01P3/00—Fungicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于农药技术领域，具体涉及一种α‑肟基苯乙酰胺类化合物及其制备方法和作为农用杀菌剂的应用。本发明提供的α‑肟基苯乙酰胺类化合物，具有式I所示结构；本发明提供的α‑肟基苯乙酰胺类化合物以芳基乙酰胺作为骨架结构，在芳基乙酰胺结构中与酰氨基相邻的碳上修饰肟基，得到α‑肟基芳基乙酰胺结构；同时在芳基乙酰胺结构中的氨基上修饰芳基噁唑啉结构，得到的α‑肟基苯乙酰胺类化合物通过骨架结构上的肟基与芳基噁唑啉基共同作用，能够对植物真菌病害有强烈的抑制作用。

Description

一种α-肟基苯乙酰胺类化合物及其制备方法和作为农用杀菌 剂的应用
技术领域
本发明属于农药技术领域，具体涉及一种α-肟基苯乙酰胺类化合物及其制备方法和作为农用杀菌剂的应用。
背景技术
农业有害生物严重威胁着现代农业的健康发展和粮食的有效供给，农用杀虫剂主要用于防治农业害虫，在保证粮食优质高产中功不可没，其中化学合成农用杀虫剂防治以超过80％的占有率，使用历史长远、用量大、品种多。
但是，随着现有的农用杀虫剂广泛、长时间大量使用，现有的农用杀虫剂的有害生物的抗药性等问题日趋严重，现有的农用杀虫剂针对农业有害生物的抑制活性随着农用杀虫剂使用年限的增长而降低，因此，具有全新结构的化学小分子农用杀菌剂的发掘为上述问题的解决提供了新途径，也是植物化学保护领域亟待探索的领域。
发明内容
本发明的目的在于提供一种α-肟基苯乙酰胺类化合物及其制备方法和作为农用杀菌剂的应用，本发明提供的α-肟基苯乙酰胺类化合物及其在农药化学上可以接受的盐对农业有害病原菌表现出优异的抑制活性。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供了一种α-肟基苯乙酰胺类化合物及其在农药化学上可以接受的盐，所述α-肟基苯乙酰胺类化合物具有式I所示结构：
式I中，与取代基R1相连的碳原子的立体构型为R型或者S型；肟基的构型为E型或Z型；
取代基R1包括：C1～C8的烃基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、羟亚甲基、羧基、C1～C6的烃基酯基、C1～C6的羧基烃基酯基、C1～C6烃基羰基、苯基羰基、取代的苯基羰基、羟甲基、取代的羟甲基、萘基或-CH2OCH3；
取代基Ar包括：苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、噻唑基或喹啉基；所述取代基Ar的芳环结构与式1的主体结构相连；
取代基R2包括：卤素、C1～C6的烃基、C1～C6的烃氧基、-NO2、-OH、-CF3和-NHR3中的一种或多种；所述R3为C1～C6的烃基；所述取代基R2的数量为0～3个。
优选的，所述取代基R1中：
所述取代苯基上的取代基包括C1～C6的烃基、烃氧基和卤代烃基中的一种或多种；所述取代的苯基上的取代基的数量为1～5个；
所述取代苄基上的取代基位于苄基的苯环结构上，所述取代的苄基上的取代基包括C1～C6的烃基、烃氧基和卤代烃基中的一种或多种；所述取代的苄基上的取代基的数量为1～5个；
所述取代苯基羰基上的取代基位于苯基羰基的苯环结构上，所述取代的苯基羰基上的取代基包括C1～C6的烃基、烃氧基和卤代烃基中的一种或多种；所述取代的苯基羰基上的取代基的数量为1～5个；
所述取代羟甲基上的取代基位于羟基邻位的碳原子上，所述取代的羟甲基上的取代基包括C1～C6的烃基、苯基或取代苯基。
优选的，所述取代基Ar中：
所述取代的苯基上的取代基包括卤素、C1～C6的烃基、C1～C6的烃氧基、-CN、苯氧基、苄氧基、苯基、-NO2、-CF3、-OCF3、-SO2CH3和-COOCH3、中的一种或多种；所述取代苯基上的取代基的数量为1～3个；
所述取代的吡啶基上的取代基包括卤素、C1～C6的烃基和C1～C6的烃氧基中的一种或多种。
优选的，所述取代基R2的数量为0个、1个或2个。
优选的，所述取代基R1包括甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环己基、苯基、苄基、萘基、-COOCH3、-CH2OH或-CH2OCH3。
优选的，所述取代基Ar包括以下取代基中的任意一种：
优选的，所述取代基R2包括：卤素、-OH、-NH2、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)3CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCHCH3CH2CH3、-O(CH3)3、-O(CH2)4CH3、-OCH(CH3)CH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)CH2CH3、-OCH2CH2CH(CH3)2、-OCH(CH3)2CH2CH3、-OCH2C(CH3)3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NHCH(CH3)2、-NH(CH2)3CH3、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCHCH3CH2CH3、-NH(CH3)3、-NH(CH2)4CH3、-NHCH(CH3)CH2CH2CH3、-NHCH2CH(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2CH(CH3)2、-NHCH(CH3)2CH2CH3、-NHCH2C(CH3)3、-CH3和-CH(CH3)2中的0个、1个或2个。
优选的，所述α-肟基苯乙酰胺类化合物具有式I-1～式I-14所示结构中的任意一种：
本发明提供了上述技术方案所述的α-肟基苯乙酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将式II所示结构的原料1、式III所示结构的原料2、有机缩合试剂、有机胺溶解于有机溶剂中进行Steglich缩合反应，得到式IV所示结构的中间产物；
将式IV所示结构的中间产物和盐酸羟胺溶解于有机溶剂中进行肟基化反应，得到式I所示结构的α-肟基苯乙酰胺类化合物。
本发明提供了上述技术方案所述的α-肟基苯乙酰胺类化合物或上述技术方案所述的制备方法得到的α-肟基苯乙酰胺类化合物以及其在农药化学上可以接受的盐作为农用杀菌剂的应用。
本发明提供本发明提供了一种α-肟基苯乙酰胺类化合物及其在农药化学上可以接受的盐，所述α-肟基苯乙酰胺类化合物具有式I所示结构；式I中，与取代基R1相连的碳原子的立体构型为R型或者S型；肟基的构型为E型或Z型；取代基R1包括：C1～C8的烃基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、羟亚甲基、羧基、C1～C6的羧酸烃基酯基、C1～C6烃基羰基、苯基羰基、取代的苯基羰基或取代的羟甲基；取代基Ar包括：苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、噻唑基或喹啉基；所述取代基Ar的芳环结构与式1的主体结构相连；取代基R2包括：卤素、C1～C6的烃基、C1～C6的烃氧基、-NO2、-OH、-CF3和-NHR3中的一种或多种；所述R3为C1～C6的烃基；所述取代基R2的数量为0～3个。本发明提供的α-肟基苯乙酰胺类化合物以芳基乙酰胺作为骨架结构，在芳基乙酰胺结构中与酰氨基相邻的碳上修饰肟基，得到α-肟基芳基乙酰胺结构；同时在芳基乙酰胺结构中的氨基上修饰芳基噁唑啉结构，得到的α-肟基苯乙酰胺类化合物通过骨架结构上的肟基与芳基噁唑啉基共同作用，能够对植物真菌病害有强烈的抑制作用。
本发明提供了上述技术方案所述的α-肟基苯乙酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：将式II所示结构的原料1、式III所示结构的原料2、有机缩合试剂、有机胺溶解于有机溶剂中进行Steglich缩合反应，得到式IV所示结构的中间产物；将式IV所示结构的中间产物和盐酸羟胺溶解于有机溶剂中进行肟基化反应，得到式I所示结构的α-肟基苯乙酰胺类化合物。本发明提供的制备方法以原料1(芳基甲酰甲酸)和原料2(2-氨基芳基取代噁唑啉)作为初始原料，上述两种原料来源广泛，易得；本发明由原料1和原料2通过Steglich缩合反应和肟基化反应直接合成α-肟基苯乙酰胺类化合物，合成步骤简单实用，适宜工业化生生产，这对新农药的创制有积极意义。
附图说明
图1为本发明提供的α-肟基苯乙酰胺类化合物的合成路线图；
图2为本发明实施例1提供的α-肟基苯乙酰胺类化合物(YC-CN1)的合成路线图；
图3为本发明实施例2提供的α-肟基苯乙酰胺类化合物(YC-CN2)的合成路线图；
图4为本发明实施例3提供的α-肟基苯乙酰胺类化合物(YC-CN3)的合成路线图；
图5为本发明实施例4提供的α-肟基苯乙酰胺类化合物(YC-CN4)的合成路线图；
图6为本发明实施例5提供的α-肟基苯乙酰胺类化合物(YC-CN5)的合成路线图；
图7为本发明实施例6提供的α-肟基苯乙酰胺类化合物(YC-CN6)的合成路线图；
图8为本发明实施例7提供的α-肟基苯乙酰胺类化合物(YC-CN7)的合成路线图；
图9为本发明实施例8提供的α-肟基苯乙酰胺类化合物(YC-CN8)的合成路线图；
图10为本发明实施例9提供的α-肟基苯乙酰胺类化合物(YC-CN9)的合成路线图；
图11为本发明实施例10提供的α-肟基苯乙酰胺类化合物(YC-CN10)的合成路线图；
图12为本发明实施例11提供的α-肟基苯乙酰胺类化合物(YC-CN11)的合成路线图；
图13为本发明实施例12提供的α-肟基苯乙酰胺类化合物(YC-CN12)的合成路线图；
图14为本发明实施例13提供的α-肟基苯乙酰胺类化合物(YC-CN13)的合成路线图；
图15为本发明实施例14提供的α-肟基苯乙酰胺类化合物(YC-CN14)的合成路线图。
具体实施方式
本发明提供了一种α-肟基苯乙酰胺类化合物及其在农药化学上可以接受的盐，所述α-肟基苯乙酰胺类化合物具有式I所示结构：
式I中，与取代基R1相连的碳原子的立体构型为R型或者S型；基的构型为E型或Z型；
取代基R1包括：C1～C8的烃基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、羟亚甲基、羧基、C1～C6的烃基酯基、C1～C6的羧基烃基酯基、C1～C6烃基羰基、苯基羰基、取代苯基羰基、羟甲基、取代的羟甲基、萘基或-CH2OCH3；
取代基Ar包括：苯基、取代的苯基、吡啶基、取代的吡啶基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、噻唑基或喹啉基；所述取代基Ar的芳环结构与式1的主体结构相连；
取代基R2包括：卤素、C1～C6的烃基、C1～C6的烃氧基、-NO2、-OH、-CF3和-NHR3中的一种或多种；所述R3为C1～C6的烃基；所述取代基R2的数量为0～3个。
在本发明中，所述取代基R1中：
所述取代苯基上的取代基优选包括C1～C6的烃基、烃氧基和卤代烃基中的一种或多种；所述取代的苯基上的取代基的数量优选为1～5个，更优选为1～3个；
所述取代苄基上的取代基位于苄基的苯环结构上，所述取代的苄基上的取代基优选包括C1～C6的烃基、烃氧基和卤代烃基中的一种或多种；所述取代的苄基上的取代基的数量优选为1～5个，更优选为1～3个；
所述取代苯基羰基上的取代基位于苯基羰基的苯环结构上，所述取代苯基羰基上的取代基优选包括C1～C6的烃基、烃氧基和卤代烃基中的一种或多种；所述取代苯基羰基上的取代基的数量优选为1～5个，更优选为1～3个；
所述取代羟甲基上的取代基位于羟基邻位的碳原子上，所述取代羟甲基上的取代基优选包括C1～C6的烃基、苯基或取代苯基。
在本发明中，所述取代基Ar中：
所述取代苯基上的取代基优选包括卤素、C1～C6的烃基、C1～C6的烃氧基、-CN、苯氧基、苄氧基、苯基、-NO2、-CF3、-OCF3、-SO2CH3和-COOCH3、中的一种或多种；所述取代苯基上的取代基的数量优选为1～3个；
所述取代的吡啶基上的取代基优选包括卤素、C1～C6的烃基和C1～C6的烃氧基中的一种或多种；所述取代的吡啶基上的取代基的数量优选为1～5个，更优选为1～3个。
在本发明中，所述取代基R2的数量为0个、1个或2个。
在本发明中，所述取代基R1优选包括甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基、环己基、苄基、萘基、-COOCH3、-CH2OH或-CH2OCH3；更优选为包括乙基或苯基。
在本发明中，所述取代基Ar优选包括以下取代基中的任意一种：
更优选包括：苯基(Ph)、2-Cl-Ph、2-Br-Ph、3-Cl-Ph、4-Cl-Ph、4-OMe-Ph
在本发明中，所述取代基R2优选包括：卤素、-OH、-NH2、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH(CH3)2、-O(CH2)3CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCHCH3CH2CH3、-O(CH3)3、-O(CH2)4CH3、-OCH(CH3)CH2CH2CH3、-OCH2CH(CH3)CH2CH3、-OCH2CH2CH(CH3)2、-OCH(CH3)2CH2CH3、-OCH2C(CH3)3、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、-NHCH(CH3)2、-NH(CH2)3CH3、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCHCH3CH2CH3、-NH(CH3)3、-NH(CH2)4CH3、-NHCH(CH3)CH2CH2CH3、-NHCH2CH(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2CH(CH3)2、-NHCH(CH3)2CH2CH3、-NHCH2C(CH3)3、-CH3和-CH(CH3)2中的0个、1个或2个，更优选包括：4-Me-Ph、4-Br-Ph、4-CF3-Ph、5-F-Ph、5-Cl-Ph或5-Br-Ph中的0个或1个。
在本发明的具体实施例中，所述α-肟基苯乙酰胺类化合物具体优选为具有式I-1～式I-14所示结构中的任一种：
本发明提供了上述技术方案所述的α-肟基苯乙酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将式II所示结构的原料1、式III所示结构的原料2、有机缩合试剂、有机胺溶解于有机溶剂中进行Steglich缩合反应，得到式IV所示结构的中间产物；
将式IV所示结构的中间产物和盐酸羟胺溶解于有机溶剂中进行肟基化反应，得到式I所示结构的α-肟基苯乙酰胺类化合物。
在本发明中，若无特殊说明，所有制备原料/组分均为本领域技术人员熟知的市售产品。
本发明将式II所示结构的原料1、式III所示结构的原料2、有机缩合试剂、有机胺溶解(以下称为第一溶解)于有机溶剂(以下称为第一有机溶剂)中进行Steglich缩合反应，得到式IV所示结构的中间产物。
作为本发明的一个具体实施例，所述原料1购买得到。
作为本发明的一个具体实施例，所述原料1由其对应的前体芳基甲酰甲酸酯水解制备得到。
作为本发明的一个具体实施例，所述原料1由其对应的芳基乙酮为原料、以甲基氧化反应为关键步骤进行制备得到。
作为本发明的一个具体实施例，所述原料1由草酰二乙酯与原料1对应的芳基溴化镁反应制备得到。
作为本发明的一个具体实施例，所述原料2利用与原料2对应的2-氨基芳基甲腈通过环化反应制备得到。
在本发明中，所述原料1和原料2的摩尔比优选为1:1.2。
在本发明中，所述有机缩合试剂具体优选为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。
在本发明中，所述原料1和有机缩合试剂的摩尔比优选为1:1.3。
在本发明中，所述有机胺具体优选为三乙胺(Et3N)。
在本发明中，所述原料1和有机胺的摩尔比优选为1:2。
在本发明中，所述第一有机溶剂具体优选为二氯甲烷(DCM)。
本发明对所述DMC的具体用量没有特殊要求，能够将第一溶解时的原料完全溶解即可。
在本发明中，所述第一溶解优选为：将原料1和原料2室温溶解于第一有机溶剂中，得到原料溶液；将所述原料溶液于冰水浴条件下加入有机胺溶解；然后于冰水浴条件下加入有机缩合试剂溶解。
在本发明中，所述Steglich缩合反应的温度优选为室温。
在本发明中，所述Steglich缩合反应优选在搅拌的条件下进行。
本发明优选采用TLC跟踪监测所述Steglich缩合反应。
在本发明中，所述Steglich缩合反应后得到缩合反应液，本发明优选对所述缩合反应液进行后处理，得到式IV所示结构的中间产物。在本发明中，所述后处理优选包括：依次进行洗涤、干燥、除溶剂、柱层析分离纯化。在本发明中，所述洗涤优选包括：依次进行水洗、饱和碳酸氢钠溶液洗和饱和氯化钠溶液洗。在本发明中，所述干燥优选采用无水硫酸钠干燥。在本发明中，所述除溶剂优选采用减压蒸馏的方式进行。在本发明中，所述柱层析分离纯化优选采用硅胶柱层析法，在本发明中，所述硅胶柱层析法使用的洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积之比优选为3:1或2:1。
得到式IV所示结构的中间产物后，本发明将式IV所示结构的中间产物和盐酸羟胺溶解(以下称为第二溶解)于有机溶剂(以下称为第二有机溶剂)中进行肟基化反应，得到式I所示结构的α-肟基苯乙酰胺类化合物。
在本发明中，式IV所示结构的中间产物和盐酸羟胺的摩尔比优选为1:3.5。
在本发明中，所述第二有机溶剂具体优选为乙醇(EtOH)。
在本发明对所述第二有机溶剂的用量没有特殊要求，能够将所述第二溶解的原料完全溶解即可。
在本发明中，所述肟基化反应的原料优选还包括吡啶(Pyridine)。在本发明中，所述吡啶用于中和盐酸羟胺中过量的盐酸和活化羰基。
在本发明中，式IV所示结构的中间产物和吡啶的摩尔比优选为1:5。
在本发明中，所述第一溶解优选为：将式IV所示结构的中间产物和盐酸羟胺溶解于第二有机溶剂中得到原料溶液，将所述原料溶液和吡啶混合。
在本发明中，所述肟基化反应的温度优选为45℃。
在本发明中，所述肟基化反应优选在搅拌的条件下进行。
本发明优选采用TLC跟踪监测所述肟基化反应。
在本发明中，所述肟基化反应后得到肟化反应液，本发明优选对所述肟化反应液进行后处理，得到式I所示结构的α-肟基苯乙酰胺类化合物。在本发明中，所述后处理优选包括：依次进行浓缩蒸干、加盐酸稀释、萃取、干燥、除溶剂和柱层析分离纯化。本发明对所述浓缩蒸干的具体实施过程没有特殊要求。在本发明中，所述盐酸的农二浓度优选为1mol/L。在本发明中，所述萃取采用的萃取剂优选为二氯甲烷。本发明优选对所述萃取得到的有机相进行干燥。在本发明中，所述干燥优选采用无水硫酸钠干燥。在本发明中，所述除溶剂优选采用减压蒸馏的方式进行。在本发明中，所述柱层析分离纯化优选采用硅胶柱层析法，在本发明中，所述硅胶柱层析法使用的洗脱剂优选为石油醚和乙酸乙酯，所述石油醚和乙酸乙酯的体积之比优选为3:1或2:1。
本发明提供的式I所示结构的α-肟基苯乙酰胺类化合物的合成具有原料廉价易得、合成步骤少及易于操作的特点。
本发明提供了上述技术方案所述的α-肟基苯乙酰胺类化合物或上述技术方案所述的制备方法得到的α-肟基苯乙酰胺类化合物以及其在农药化学上可以接受的盐作为农用杀菌剂的应用。
本发明所提供的式I所示结构的α-肟基苯乙酰胺类化合物对植物病原真菌的活性，包括水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)，小麦纹枯病菌(Rhizoctonia cerealis)，油菜菌核病菌(Sclerotinia scleotiorum)，小麦赤霉病菌(Fusarium graminearum)，小麦全蚀病菌(Gaeumanomyce graminis)，番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea)，马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans)，辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)，番茄早疫病菌(Alternaria solani)，水稻恶苗病菌(Fusarium fujikuroi)，马铃薯干腐病菌(Fusariumsulphureum)，黄瓜炭疽病菌(Colletotrichum lagenarium)，水稻稻瘟病菌(Phyriculariacerealis)。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的技术方案进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
按照图2所示的合成路线制备α-肟基苯乙酰胺类化合物：
步骤一，芳基甲酰甲酸(150mg,1mmol)和R-乙基-2-氨基苯基噁唑啉(228mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入三乙胺(278μL，2.0mmol)，随后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(507mg，1.3mmol)，室温下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S1,白色固体，收率58％。
步骤二，中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S1(161mg,0.5mmol)和盐酸羟胺(120mg,1.75mmol)溶于乙醇，加入吡啶(200μL,2.5mmol)，45℃下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，浓缩蒸干，加入1N盐酸稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得白色固体YC-CN1，收率75％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ13.12(s,1H),9.92(s,1H),8.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.89–7.84(m,1H),7.67(dd,J＝7.8,1.9Hz,2H),7.58–7.50(m,2H),7.50–7.36(m,5H),7.18–7.14(m,1H),4.44(dd,J＝9.5,8.1Hz,1H),4.36–4.28(m,1H),4.05–4.00(m,1H),3.90(t,J＝7.9Hz,1H),1.39–1.32(m,2H),0.75(t,J＝7.4Hz,3H).
ESI-MS,Calcd for C19H19N3O3[M+H]+338.1499,found 338.1502.
实施例2
按照图3所示的合成路线制备α-肟基苯乙酰胺类化合物：
步骤一，2-氯芳基甲酰甲酸(185mg,1mmol)和R-乙基-2-氨基苯基噁唑啉(228mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入三乙胺(278μL，2.0mmol)，随后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(507mg，1.3mmol)，室温下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S2,白色固体，收率75％。
步骤二，中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S2(179mg,0.5mmol)和盐酸羟胺(120mg,1.75mmol)溶于乙醇，加入吡啶(200μL,2.5mmol)，45℃下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，浓缩蒸干，加入1N盐酸稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得白色固体YC-CN2，收率43％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ12.64(s,1H),8.82–8.79(m,1H),7.81(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.60–7.56(m,1H),7.50–7.31(m,4H),7.17(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.43(dd,J＝9.5,8.1Hz,1H),4.21(dd,J＝9.5,8.4Hz,1H),3.94(dd,J＝8.3,6.5Hz,1H),3.74–3.65(m,1H),1.75–1.58(m,2H),0.74(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ162.8,162.3,148.6,138.1,135.0,132.6,131.1,130.8,129.9,129.6,129.4,127.3,124.3,120.9,114.7,70.6,67.2,27.9,9.4.
实施例3
按照图4所示的合成路线制备α-肟基苯乙酰胺类化合物：
步骤一，2-溴芳基甲酰甲酸(230mg,1mmol)和R-乙基-2-氨基苯基噁唑啉(228mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入三乙胺(278μL，2.0mmol)，随后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(507mg，1.3mmol)，室温下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S3,白色固体，收率40％。
步骤二，中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S3(201mg,0.5mmol)和盐酸羟胺(120mg,1.75mmol)溶于乙醇，加入吡啶(200μL,2.5mmol)，45℃下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，浓缩蒸干，加入1N盐酸稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得白色固体YC-CN3，收率40％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ13.02(s,1H),8.87(s,1H),8.76(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.81(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.67–7.58(m,1H),7.46–7.34(m,2H),7.30–7.22(m,2H),7.06(td,J＝7.8,1.3Hz,1H),4.35(dd,J＝9.4,8.1Hz,1H),4.24–4.18(m,1H),3.95(t,J＝7.8Hz,1H),1.67–1.51(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.3,161.3,153.2,139.3,132.6,132.6,131.8,130.8,130.7,129.3,127.2,123.0,122.0,120.4,114.3,71.1,68.0,28.9,10.2.
实施例4
按照图5所示的合成路线制备α-肟基苯乙酰胺类化合物：
步骤一，3-氯芳基甲酰甲酸(185mg,1mmol)和R-乙基-2-氨基苯基噁唑啉(228mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入三乙胺(278μL，2.0mmol)，随后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(507mg，1.3mmol)，室温下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S4,黄色固体，收率78％。
步骤二，中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S4(185mg,0.5mmol)和盐酸羟胺(120mg,1.75mmol)溶于乙醇，加入吡啶(200μL,2.5mmol)，45℃下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，浓缩蒸干，加入1N盐酸稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得白色固体YC-CN4，收率80％。
1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.75(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),7.91(dd,J＝2.4,1.6Hz,1H),7.66(d,J＝2.0Hz,1H),7.60–7.47(m,4H),7.21(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),4.51–4.47(m,1H),4.39–4.31(m,1H),4.07(t,J＝7.8Hz,1H),1.83–1.61(m,2H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H).
1HNMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.68(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.89(dd,J＝2.4,1.6Hz,1H),7.45–7.35(m,5H),7.15(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),4.46–4.41(m,1H),4.23–4.16(m,1H),3.97(t,J＝8.1Hz,1H),1.59–1.38(m,2H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Methanol-d4)δ164.2,163.9,140.0,135.6,135.0,133.4,131.2,130.5,130.5,130.2,130.0,129.0,126.6,125.6,124.5,123.9,121.0,120.9,115.7,115.2,72.3,72.0,69.2,68.9,29.6,29.5,10.2,10.1.
实施例5
按照图6所示的合成路线制备α-肟基苯乙酰胺类化合物：
步骤一，4-氯芳基甲酰甲酸(185mg,1mmol)和R-乙基-2-氨基苯基噁唑啉(228mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入三乙胺(278μL，2.0mmol)，随后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(507mg，1.3mmol)，室温下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S5,白色固体，收率52％。
步骤二，中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S5(185mg,0.5mmol)和盐酸羟胺(120mg,1.75mmol)溶于乙醇，加入吡啶(200μL,2.5mmol)，45℃下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，浓缩蒸干，加入1N盐酸稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得白色固体YC-CN5，收率25％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ12.97(s,1H),8.84(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.85(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.63–7.59(m,2H),7.55–7.51(m,1H),7.39–7.34(m,2H),7.19–7.15(m,1H),4.35(dd,J＝9.3,8.2Hz,1H),4.07–4.00(m,1H),3.91(t,J＝8.0Hz,1H),1.40–1.34(m,2H),0.77(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ163.1,162.0,152.3,138.6,136.3,132.7,130.2,129.3,129.0,128.9,123.8,120.5,114.2,71.2,67.7,28.7,10.0.
实施例6
按照图7所示的合成路线制备α-肟基苯乙酰胺类化合物：
步骤一，4-甲氧基芳基甲酰甲酸(181mg,1mmol)和R-乙基-2-氨基苯基噁唑啉(228mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入三乙胺(278μL，2.0mmol)，随后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(507mg，1.3mmol)，室温下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S6,黄色固体，收率73％。
步骤二，中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S6(183mg,0.5mmol)和盐酸羟胺(120mg,1.75mmol)溶于乙醇，加入吡啶(200μL,2.5mmol)，45℃下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，浓缩蒸干，加入1N盐酸稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得无色油状YC-CN6，收率15％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ12.91(s,1H),8.87(dd,J＝8.5,4.8Hz,1H),7.86–7.82(m,1H),7.61–7.58(m,2H),7.56–7.38(m,1H),7.14(dd,J＝10.1,5.2Hz,1H),6.97–6.87(m,2H),4.54–4.29(m,1H),4.14–4.05(m,1H),3.89(t,J＝8.0Hz,1H),3.81(s,3H),1.42–1.36(m,2H),0.77(t,J＝6.1Hz,3H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ163.1,162.7,161.2,153.2,138.9,132.6,129.2,128.8,124.0,123.4,120.4,114.2,114.0,71.1,67.8,55.4,28.7,10.0.
实施例7
按照图8所示的合成路线制备α-肟基苯乙酰胺类化合物：
步骤一，2-呋喃甲酰甲酸(140mg,1mmol)和R-乙基-2-氨基苯基噁唑啉(228mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入三乙胺(278μL，2.0mmol)，随后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(507mg，1.3mmol)，室温下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S7,黄色固体，收率47％。
步骤二，中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S7(165mg,0.5mmol)和盐酸羟胺(120mg,1.75mmol)溶于乙醇，加入吡啶(200μL,2.5mmol)，45℃下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，浓缩蒸干，加入1N盐酸稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得白色固体YC-CN7，总收率30％。
E构型-YC-CN7：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ13.09(s,1H),8.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.66–7.38(m,3H),7.18–7.03(m,1H),6.68–6.40(m,1H),4.42(t,J＝8.9Hz,1H),4.30–4.22(m,1H),3.94(dd,J＝10.2,6.1Hz,1H),1.64–1.57(m,2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ164.1,161.2,144.1,143.9,138.6,132.7,129.3,123.1,120.3,119.9,115.4,114.4,111.8,71.3,68.2,29.1,10.5.
Z构型-YC-CN7：
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ13.08(s,1H),9.60(s,1H),8.84(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),8.03–7.80(m,1H),7.52(t,J＝2.4Hz,1H),7.21–7.01(m,1H),6.78(d,J＝3.2Hz,1H),6.48(d,J＝2.7Hz,1H),4.42–4.37(m,1H),4.23–4.11(m,1H),3.97–3.92(m,1H),1.57–1.45(m,2H),0.85(t,J＝7.5Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ163.2,159.9,146.1,145.5,144.7,138.8,132.7,129.3,123.7,120.6,114.2,113.7,111.8,71.2,67.9,28.8,10.0.
实施例8
按照图9所示的合成路线制备α-肟基苯乙酰胺类化合物：
步骤一，苯甲酰甲酸(150mg,1mmol)和R-乙基-2-氨基-4-甲基苯基噁唑啉(245mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入三乙胺(278μL，2.0mmol)，随后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(507mg，1.3mmol)，室温下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S8,黄色固体，收率50％。
步骤二，中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S8(177mg,0.5mmol)和盐酸羟胺(120mg,1.75mmol)溶于乙醇，加入吡啶(200μL,2.5mmol)，45℃下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，浓缩蒸干，加入1N盐酸稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得白色固体YC-CN8，总收率75％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ12.94(s,1H),9.84(s,1H),8.71(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.69–7.64(m,2H),7.45–7.37(m,3H),6.98–6.96(m,1H),4.31(dd,J＝9.4,8.1Hz,1H),4.01–3.95(m,1H),3.91–3.84(m,1H),2.44(s,3H),1.39–1.29(m,2H),0.74(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ163.1,162.3,153.5,143.5,138.6,131.6,130.1,129.1,128.8,127.6,124.5,121.0,111.6,71.0,67.6,28.6,22.2,9.9.
实施例9
按照图10所示的合成路线制备α-肟基苯乙酰胺类化合物：
步骤一，苯甲酰甲酸(150mg,1mmol)和R-乙基-2-氨基-4-溴苯基噁唑啉(323mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入三乙胺(278μL，2.0mmol)，随后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(507mg，1.3mmol)，室温下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S9,白色固体，收率48％。
步骤二，中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S9(227mg,0.5mmol)和盐酸羟胺(120mg,1.75mmol)溶于乙醇，加入吡啶(200μL,2.5mmol)，45℃下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，浓缩蒸干，加入1N盐酸稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得白色固体YC-CN9，总收率29％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ13.04(s,1H),9.75(s,1H),9.12(d,J＝1.9Hz,1H),7.68–7.63(m,2H),7.56–7.52(m,1H),7.42–7.37(m,3H),7.31–7.27(m,1H),4.37–4.32(m,1H),4.31–4.21(m,1H),4.08–4.02(m,1H),3.89(t,J＝7.9Hz,1H),1.44–1.31(m,2H),0.75(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ162.7,162.4,153.6,139.6,131.1,130.4,130.3,129.6,128.9,127.3,126.7,123.3,112.8,71.3,67.8,28.6,10.0.
实施例10
按照图11所示的合成路线制备α-肟基苯乙酰胺类化合物：
步骤一，苯甲酰甲酸(150mg,1mmol)和R-乙基-2-氨基-4-三氟甲基苯基噁唑啉(310mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入三乙胺(278μL，2.0mmol)，随后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(507mg，1.3mmol)，室温下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S10,白色固体，收率45％。
步骤二，中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S10(195mg,0.5mmol)和盐酸羟胺(120mg,1.75mmol)溶于乙醇，加入吡啶(200μL,2.5mmol)，45℃下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，浓缩蒸干，加入1N盐酸稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得白色固体YC-CN10，总收率26％。
1HNMR(500MHz,Chloroform-d)δ13.05(s,1H),9.23(d,J＝1.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.70–7.63(m,2H),7.55–7.32(m,4H),4.39(dd,J＝9.6,8.3Hz,1H),4.14–4.08(m,1H),3.94(t,J＝8.0Hz,1H),1.44–1.37(m,2H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ162.7,162.4,153.3,139.3,134.1(d,J＝32.8Hz),131.3,130.3,129.8,129.6,128.9,127.2,119.9(dd,J＝7.7,3.8Hz),117.3(d,J＝4.2Hz),115.5(d,J＝287.8Hz),71.4,67.9,28.6,10.0.
实施例11
按照图12所示的合成路线制备α-肟基苯乙酰胺类化合物：
步骤一，苯甲酰甲酸(150mg,1mmol)和R-乙基-2-氨基-5-氟苯基噁唑啉(250mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入三乙胺(278μL，2.0mmol)，随后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(507mg，1.3mmol)，室温下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S11,白色固体，收率57％。
步骤二，中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S11(170mg,0.5mmol)和盐酸羟胺(120mg,1.75mmol)溶于乙醇，加入吡啶(200μL,2.5mmol)，45℃下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，浓缩蒸干，加入1N盐酸稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得白色固体YC-CN11，总收率21％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ12.81(s,1H),8.88(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),7.68–7.63(m,2H),7.59–7.50(m,2H),7.44–7.37(m,3H),4.35(dd,J＝9.5,8.2Hz,1H),4.10–4.01(m,1H),3.92(t,J＝8.0Hz,1H),1.40–1.31(m,2H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ162.2,162.1,158.2(d,J＝244.5Hz),153.4,135.1(d,J＝2.5Hz),130.3,129.7,128.9,127.6,122.2(d,J＝7.5Hz),119.4(d,J＝22.0Hz),115.8(d,J＝24.8Hz),115.6(d,J＝7.6Hz),71.3,67.9,28.6,9.9.
实施例12
按照图13所示的合成路线制备α-肟基苯乙酰胺类化合物：
步骤一，苯甲酰甲酸(150mg,1mmol)和R-乙基-2-氨基-5-氯苯基噁唑啉(272mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入三乙胺(278μL，2.0mmol)，随后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(507mg，1.3mmol)，室温下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S12,黄色固体，收率60％。
步骤二，中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S12(179mg,0.5mmol)和盐酸羟胺(120mg,1.75mmol)溶于乙醇，加入吡啶(200μL,2.5mmol)，45℃下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，浓缩蒸干，加入1N盐酸稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色固体YC-CN12，总收率62％。
1H NMR(500MHz,Methanol-d4)δ8.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.46–7.41(m,2H),7.30(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.19–7.16(m,3H),4.23(dd,J＝9.6,8.3Hz,1H),4.00–3.92(m,1H),3.76(t,J＝8.2Hz,1H),1.35–1.16(m,2H),0.60(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(126MHz,Methanol-d4)δ164.5,162.9,153.5,138.1,132.8,132.5,130.5,129.5,129.4,129.1,126.9,122.1,116.3,72.2,68.8,29.3,10.1.
实施例13
按照图14所示的合成路线制备α-肟基苯乙酰胺类化合物：
步骤一，苯甲酰甲酸(150mg,1mmol)和R-乙基-2-氨基-5-溴苯基噁唑啉(323mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入三乙胺(278μL，2.0mmol)，随后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(507mg，1.3mmol)，室温下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S13,白色固体，收率75％。
步骤二，中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S13(200mg,0.5mmol)和盐酸羟胺(120mg,1.75mmol)溶于乙醇，加入吡啶(200μL,2.5mmol)，45℃下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，浓缩蒸干，加入1N盐酸稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝3：1)，得黄色固体YC-CN13，总收率32％。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ12.88(s,1H),9.63(s,1H),8.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.97(d,J＝2.4Hz,1H),7.67–7.64(m,2H),7.57–7.53(m,1H),7.44–7.37(m,3H),4.35(dd,J＝9.5,8.3Hz,1H),4.08–4.02(m,1H),3.91(t,J＝8.0Hz,1H),1.42–1.33(m,2H),0.76(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ162.3,162.1,153.5,137.8,135.4,131.9,130.3,129.7,128.9,127.4,122.1,116.1,115.7,71.4,67.8,28.6,9.9.
实施例14
按照图15所示的合成路线制备α-肟基苯乙酰胺类化合物：
步骤一，苯甲酰甲酸(150mg,1mmol)和R-苄基-2-氨基-苯基噁唑啉(302mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷，冰浴条件下加入三乙胺(278μL，2.0mmol)，随后加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(507mg，1.3mmol)，室温下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝2：1)，得中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S14,白色固体，收率64％。
步骤二，中间体α-羰基苯乙酰胺类化合物YC-S14(200mg,0.5mmol)和盐酸羟胺(120mg,1.75mmol)溶于乙醇，加入吡啶(200μL,2.5mmol)，45℃下搅拌反应，TLC跟踪监测，反应完全后，浓缩蒸干，加入1N盐酸稀释，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝2：1)，得黄色油状YC-CN14，总收率42％。
13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ163.7,163.6,162.5,153.1,152.5,139.5,138.8,138.6,137.5,132.8,132.7,131.7,130.2,129.6,129.5,129.5,129.4,129.1,128.83,128.8,128.7,128.6,128.0,127.7,126.7,126.5,124.2,123.7,122.9,120.6,120.3,114.3,114.1,114.0,70.9,70.6,67.8,67.4,42.1,41.3.
测试例
对实施例1～14制备的α-肟基苯乙酰胺类化合物的抑菌活性测定
测定方法为：采用平板抑制菌丝生长速率法进行离体抑菌活性评价，选取测试菌株于PDA平板进行活化，包括水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)，小麦纹枯病菌(Rhizoctonia cerealis)，油菜菌核病菌(Sclerotinia scleotiorum)，小麦赤霉病菌(Fusarium graminearum)，小麦全蚀病菌(Gaeumanomyce graminis)，番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea)，马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans)，辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)，番茄早疫病菌(Alternaria solani)，水稻恶苗病菌(Fusariumfujikuroi)，马铃薯干腐病菌(Fusarium sulphureum)，黄瓜炭疽病菌(Colletotrichum lagenarium)，水稻稻瘟病菌(Phyricularia cerealis)。将化合物配置成系列梯度浓度的PDA含药平板(25μM、12.5μM、6.25μM、3.13μM、1.56μM、0.78μM、0.39μM)，将测试菌株制成5mm直径菌饼置于含药培养皿中央，25℃恒温培养至空白对照皿的测试菌株长至接近培养皿边缘时，用十字交叉法测量各含药平板的菌落直径，计算化合物对菌丝生长的抑制率，对病害的抑制率按照式1公式计算：
使用统计软件SPSS 20.0计算抑制率为50％时化合物的浓度，即EC50值，重复3次取平均值。实验中以啶酰菌胺(Boscalid)为阳性对照。
表1α-肟基苯乙酰胺类化合物对两种农用真菌的抑制中浓度(EC50,μM)
从表1可以看出，含噁唑啉基团的α-肟基苯乙酰胺类化合物对常见的农业真菌有较好的抑制作用。芳基乙酸对抑菌活性具有显著影响，供电子基团的引入对其活性提高是必须的，且高于吸电子基团的引入。在芳基噁唑啉5位引入卤素基团可以提高抑菌活性，其对活性的影响有以下趋势：Cl<F<Br。同时当α-肟基苯乙酰胺为Z构型时，抑菌活性远远高于其E构型。
经过系统的结构优化，并考虑目标化合物合成的经济性，当芳基乙酸和苯基噁唑啉均未取代时，其对应的α-肟基苯乙酰胺类化合物对油菜菌核病菌和番茄灰霉病菌的抑制中浓度分别为1.87μM和0.86μM；当芳基乙酸化合物替换为2-呋喃(Z构型)时，其相应的α-肟基苯乙酰胺类化合物对油菜菌核病菌和番茄灰霉病菌的抑制活性最为显著，对上述两种病原真菌的抑制中浓度分别为2.11μM和0.97μM；当芳基噁唑啉取代基为5-溴时，其相应的α-肟基苯乙酰胺类化合物对油菜菌核病菌和番茄灰霉病菌的抑制中浓度分别为0.43μM和0.39μM。这三个化合物对番茄灰霉病菌的活性明显高于阳性对照啶酰菌胺。含噁唑啉基团的α-肟基苯乙酰胺类化合物有望作为一类新型的杀菌剂候选化合物或者直接作为杀菌剂使用，对新农药创制将有重要意义。
本发明所涉及的新型α-肟基苯乙酰胺类化合物以及其制备方法和作为农用杀菌剂的用途已经通过具体的实例进行了描述，本领域技术人员可借鉴本发明内容，适当改变原料、工艺条件等环节来实现相应的其它目的，其相关改变都没有脱离本发明的内容，所有类似的替换和改动对于本领域技术人员来说是显而易见的，都被视为包括在本发明的范围之内。

Claims (7)

1.一种α-肟基苯乙酰胺类化合物及其在农药化学上可以接受的盐，其特征在于，所述α-肟基苯乙酰胺类化合物具有式I所示结构：
式I中，与取代基R1相连的碳原子的立体构型为R型或者S型；肟基的构型为E型或Z型；
取代基R1选自：C1～C8的烃基；
取代基Ar选自：苯基、取代苯基或呋喃基，其中，取代苯基上的取代基选自卤素或C1～C6的烃氧基，取代基的数量为1个，所述取代基Ar的芳环结构与式1的主体结构相连；
取代基R2选自：卤素、C1～C6的烃基或-CF3；所述取代基R2的数量为0～3个。
2.根据权利要求1所述的α-肟基苯乙酰胺类化合物及其在农药化学上可以接受的盐，其特征在于，所述取代基R1选自甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苯基或环己基。
3.根据权利要求1所述的α-肟基苯乙酰胺类化合物及其在农药化学上可以接受的盐，其特征在于，所述取代基Ar选自以下取代基中的任意一种：Ph、2-OMe-Ph、3-OMe-Ph、4-OMe-Ph、4-OPh-Ph、2-Cl-Ph、3-Cl-Ph、4-Cl-Ph或呋喃基。
4.根据权利要求1所述的α-肟基苯乙酰胺类化合物及其在农药化学上可以接受的盐，其特征在于，所述取代基R2选自：卤素、-CH3和-CH(CH3)2中的0个或1个。
5.根据权利要求1所述的α-肟基苯乙酰胺类化合物及其在农药化学上可以接受的盐，其特征在于，所述α-肟基苯乙酰胺类化合物具有式I-1～式I-14所示结构中的任一种：
6.权利要求1～5任一项所述的α-肟基苯乙酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式II所示结构的原料1、式III所示结构的原料2、有机缩合试剂、有机胺溶解于有机溶剂中进行Steglich缩合反应，得到式IV所示结构的中间产物；
将式IV所示结构的中间产物和盐酸羟胺溶解于有机溶剂中进行肟基化反应，得到式I所示结构的α-肟基苯乙酰胺类化合物。
7.权利要求1～5任一项所述的α-肟基苯乙酰胺类化合物或权利要求6所述的制备方法得到的α-肟基苯乙酰胺类化合物以及其在农药化学上可以接受的盐作为农用杀菌剂的应用。
CN202211085557.0A 2022-09-06 2022-09-06 一种α-肟基苯乙酰胺类化合物及其制备方法和作为农用杀菌剂的应用 Active CN115433141B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211085557.0A CN115433141B (zh) 2022-09-06 2022-09-06 一种α-肟基苯乙酰胺类化合物及其制备方法和作为农用杀菌剂的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211085557.0A CN115433141B (zh) 2022-09-06 2022-09-06 一种α-肟基苯乙酰胺类化合物及其制备方法和作为农用杀菌剂的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115433141A CN115433141A (zh) 2022-12-06
CN115433141B true CN115433141B (zh) 2023-08-22

Family

ID=84247199

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211085557.0A Active CN115433141B (zh) 2022-09-06 2022-09-06 一种α-肟基苯乙酰胺类化合物及其制备方法和作为农用杀菌剂的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115433141B (zh)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02250869A (ja) * 1989-03-24 1990-10-08 Nissan Chem Ind Ltd オキシム誘導体および農園芸用殺菌剤
CN1461306A (zh) * 2000-09-19 2003-12-10 美国陶氏益农公司 用作杀真菌剂的2－甲氧基亚氨基－2－(吡啶氧基甲基)苯基乙酰胺的噻唑衍生物
CN101679410A (zh) * 2006-11-21 2010-03-24 F2G有限公司 作为抗真菌剂的2-[(2-取代的)-中氮茚-3-基]-2-氧代-乙酰胺衍生物
CN104910093A (zh) * 2014-03-12 2015-09-16 南开大学 4-苯基对位含有醇肟醚结构的噁唑啉类化合物及其制备和在防治虫螨菌草方面的应用
CN106397422A (zh) * 2016-08-29 2017-02-15 南京农业大学 含手性噁唑啉的烟酰胺类化合物及作为农用杀菌剂的用途
CN108586372A (zh) * 2018-05-03 2018-09-28 商丘师范学院 一种2-芳基噁唑啉酰胺化合物的合成方法
CN110372686A (zh) * 2018-04-13 2019-10-25 南京农业大学 邻（2－噁唑啉基）苯胺杂环酰胺类化合物及作为农用杀菌剂的用途
CN110372622A (zh) * 2018-04-13 2019-10-25 南京农业大学 含手性噁唑啉的苯乙酰胺类化合物及作为农用杀菌剂的用途
CN114736170A (zh) * 2022-05-20 2022-07-12 贵州大学 含噻(噁)唑啉的芳基酰胺类化合物及其制备方法和制备杀菌剂的应用

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02250869A (ja) * 1989-03-24 1990-10-08 Nissan Chem Ind Ltd オキシム誘導体および農園芸用殺菌剤
CN1461306A (zh) * 2000-09-19 2003-12-10 美国陶氏益农公司 用作杀真菌剂的2－甲氧基亚氨基－2－(吡啶氧基甲基)苯基乙酰胺的噻唑衍生物
CN101679410A (zh) * 2006-11-21 2010-03-24 F2G有限公司 作为抗真菌剂的2-[(2-取代的)-中氮茚-3-基]-2-氧代-乙酰胺衍生物
CN104910093A (zh) * 2014-03-12 2015-09-16 南开大学 4-苯基对位含有醇肟醚结构的噁唑啉类化合物及其制备和在防治虫螨菌草方面的应用
CN106397422A (zh) * 2016-08-29 2017-02-15 南京农业大学 含手性噁唑啉的烟酰胺类化合物及作为农用杀菌剂的用途
CN110372686A (zh) * 2018-04-13 2019-10-25 南京农业大学 邻（2－噁唑啉基）苯胺杂环酰胺类化合物及作为农用杀菌剂的用途
CN110372622A (zh) * 2018-04-13 2019-10-25 南京农业大学 含手性噁唑啉的苯乙酰胺类化合物及作为农用杀菌剂的用途
CN108586372A (zh) * 2018-05-03 2018-09-28 商丘师范学院 一种2-芳基噁唑啉酰胺化合物的合成方法
CN114736170A (zh) * 2022-05-20 2022-07-12 贵州大学 含噻(噁)唑啉的芳基酰胺类化合物及其制备方法和制备杀菌剂的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Design and Discovery of Novel Chiral Antifungal Amides with 2‑(2-Oxazolinyl)aniline as a Promising Pharmacophore;Lu Zhang et al.;J. Agric. Food Chem.;第66卷;8957-8965 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115433141A (zh) 2022-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0602794B1 (en) Insecticidal N&#39;-substituted-N, N&#39;-diacylhydrazines
Zhang et al. Synthesis and insecticidal evaluation of novel anthranilic diamides containing N-substitued nitrophenylpyrazole
CN111943944B (zh) 含乙硫基吡啶联1,2,4-噁二唑取代苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用
WO2021147484A1 (zh) 一种用于小麦全蚀病病菌抑制的2-(1，2，4-三氮唑)苯甲酰芳胺类活性化合物
CN110372686A (zh) 邻（2－噁唑啉基）苯胺杂环酰胺类化合物及作为农用杀菌剂的用途
CN115433141B (zh) 一种α-肟基苯乙酰胺类化合物及其制备方法和作为农用杀菌剂的应用
CN102816150B (zh) 具有抑菌活性的吲哚及其衍生物-三氮唑类化合物及其制备方法
CN102718731A (zh) 4/5-甲基-1,2,3-噻二唑甲酸衍生物及制备方法
CN109942427B (zh) 一种单萜酚类衍生物及其合成方法和在农药中的应用
CN112174952B (zh) β-咔啉-噁唑啉类新型多功能配体β3CarOx及其制备和应用
CN103450179B (zh) N-(1,3,4-噻二唑基)噻唑甲酰胺类化合物及其用途
CN113072481B (zh) 一种吲哚并环丁烷骨架类化合物、合成方法及应用
CN114736170A (zh) 含噻(噁)唑啉的芳基酰胺类化合物及其制备方法和制备杀菌剂的应用
US5929098A (en) Fungicidically active N-acetonylbenzamide compounds
CN107033081A (zh) 一种1‑甲基‑3‑二氟甲基‑1h‑吡唑‑4‑甲酰胺脲类化合物及其制备方法和应用
CN115697968A (zh) (s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法
CN114716344B (zh) 2-((2-乙酰氨基苯基)氨基)乙酰芳胺类化合物及其制备方法和用途
CN105272952A (zh) 苯并呋喃类化合物中间体及其制备方法和应用
CN106336415B (zh) 一种含氯苯并吡嗪结构的1,2,4-三唑衍生物及其制备方法和应用
CN104628645A (zh) 一种含吡唑双酰肼类化合物及其制备方法和应用
CN104910090B (zh) 二氢异噁唑类化合物及其合成方法
CN108794488B (zh) 芳基取代的含三氮唑的稠杂环类化合物及制备和应用
CN113683608B (zh) 具有杀菌活性的n-取代-2-氨基-4-糖精取代甲基噻唑类化合物、制备方法和应用
Fang et al. Synthesis and fungicidal activity of pyrazolecarboxamide containing α-aminoacetanilide Moiety
CN114634456B (zh) 一种5-硝基亚氨基-4h-1,2,4-三唑类化合物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant