ES2437079T3 - Derivados de benzofenona de utilidad para la inhibición de la formación de microtúbulos - Google Patents

Derivados de benzofenona de utilidad para la inhibición de la formación de microtúbulos Download PDF

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Seung-Kee Moon
Soo-Jin Kim
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Jae-Su Shin
Young-Min Kwon
Sung-Sook Lee
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Abstract

Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula I, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, unhidrato de éste, o un solvato de éste,**Fórmula** en donde, R1, R2, R3, R4, y R5, pueden ser idénticas o diferentes la una con respecto a las otras, éstas puedenformar un anillo de dioxano ó de dioxolano mediante la conexión con carbonos contiguos, y son, cada una de ellas,de una forma independiente hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, flúor, bromo, cloro, alquilo C1-6, sustituido oinsustituido, alcoxi C1-3, formilo, [1,3]dioxano, o un grupo funcional representado mediante la siguiente fórmulaestructural 1,**Fórmula** en donde, q es 1 ó 2, y R6 y R7 son, cada una de ellas, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo C1-3; Z es O, S, o un grupo funcional representado mediante la siguiente fórmula estructural 2, Fórmula estructural 2

Description

Derivados de benzofenona de utilidad para la inhibición de la formación de microtúbulos
5 Sector técnico
La presente invención, se refiere a nuevos derivados de benzofenona, a sales de éstos farmacéuticamente aceptables, a un hidrato de éstos, o a un disolvente de éstos, y a una composición farmacéutica que incluye los derivados de benzofenona. El derivado de benzofenona, tiene una actividad de formación de microtúbulo, y puede
10 utilizarse para tratar un estado proliferativo de un tumor maligno, mediante la destrucción de las células activamente proliferantes.
Antecedentes y trasfondo de la invención
15 Las enfermedades tumorales caracterizadas por una proliferación de células anormalmente controlada, son una causa principal de la muerte en los humanos y otros mamíferos. La quimioterapia contra el cáncer, ha proporcionado nuevos y efectivos fármacos para tratar tales tipos de enfermedades y, como resultado de ello, se comprobó el hecho de que, la medicina para inhibir la formación de microtúbulos, es también efectiva para inhibir la proliferación de células tumorales (véase Mol Cancer Ther. 5, 60-67, 2006; J. Med. Chem., 48, 6107-6116, 2005; PNAS, 102,
20 4353-4358, 2005; Curr Pharm Des. 11, 1655-77, 2005; Cell. Mol. Life Sci. 62, 3039-3056, 2005; y Nature Cancer Reviews 4; 253-265, 2005). Los microtúbulos, protagonizan un rol interpretativo importante en la regulación de la arquitectura, división y metabolismo celulares. El sistema de microtúbulos de las células eucarióticas, incluye un estado dinámico de ensamblado y desensamblado, el cual forma microtúbulos en ambos, las células tumorales y las células normales, mediante la polimerización de diferentes tipos de dímeros de tubulina. En las células tumorales,
25 las tubulinas, se polimerizan en microtúbulos, para formar un huso mitótico. Subsiguientemente, cuando se ha terminado la utilización del huso mitótico, éste se despolimeriza. La inhibición de la formación de microtúbulos, inhibe la reorganización dinámica normal de la red de microtúbulos, la cual es esencial para la interfase vital y las funciones celulares mitótica. Adicionalmente, además, los fármacos para la inhibición de la proliferación celular, en la células tumorales, mediante la discontinuación de la polimerización o despolimeración de microtúbulos, ocupa una
30 parte de los fármacos quimioterápicos más efectivos utilizados para los cánceres (patente estadounidense US No. 6.962.929; patentes internacionales WO 04/002965; WO 04/054498; WO 99/34788; y patente estadounidense US No. 6.720.331). La toxicidad celular y las características antitumorales incluidas en los derivados de benzofenona de la presente invención, se derivan de la capacidad para fomentar la muerte o destrucción celular (suicidio celular programado), mediante la inhibición del ensamblaje de microtúbulos procedentes de los dímeros de tubulina, de tal
35 forma que se evite la polimerización de microtúbulos.
La psoriasis, una enfermedad común de la piel, caracterizada por la presencia de escamas y placas secas, se retarda, como resultado de una proliferación celular anormal. La enfermedad, es el resultado de una hiperproliferación de la epidermis y una diferenciación incompleta de queratinocitos. La psoriasis, se genera, a 40 menudo, en los codos, las rodillas, la espalda, la cadera, las cejas y los genitales, y puede abarcar, en cuanto a lo referente a su gravedad, desde una situación de una enfermedad suave hasta una situación de una enfermedad extremadamente debilitante. Al final, la psoriasis, progresa hasta una artritis psoriática, una psoriasis postular, o una dermatitis psoriática exfoliativa. Los casos suaves, se tratan, a menudo, mediante corticosteroides tópicos. No obstante, los casos más graves, pueden tratarse mediante agentes antiproliferativos, tales como el antimetabolito
45 (metotrexato), un inhibidor (hidroxiurea) de la síntesis del DNA, y un disruptor (colcicinas) de microtúbulos.
Otras enfermedades asociadas con un alto nivel anormal de la proliferación celular, incluye a la reestenosis, en donde, las células del músculo liso vascular, se encuentran involucradas, la enfermedad inflamatoria, tal como la glomerulonefritis, el rechazo de transplantes, en donde, se encuentran involucradas las células endoteliales, la
50 enfermedad infecciosa tal como la infección por HIV, y la malaria, en donde, se encuentran involucradas células inmunes específicas y otras células infectadas, y por el estilo. Los patógenos infecciosos y parasitarios, en sí mismos (como por ejemplo, las bacterias, los tripanosomas, los hongos, etc.), se encuentran también sometidos a un control proliferativo selectivo, mediante la utilización de composiciones y compuestos de la presente invención (véase el documento de patente internacional WO 98/05315)
55 El documento de patente internacional WO 204/078144 A2, da a conocer compuestos de y composiciones de difeniletileno, los cuales comprenden un compuesto de difeniletileno, así como procedimientos para prevenir o tratar varias enfermedades o desórdenes o trastornos, mediante la administración, a un sujeto en necesidad de ello, uno o más compuestos de difeniletileno.
60 Los presentes inventores, han llevado a cabo seriamente e intensivamente, investigaciones para tratar las enfermedades anteriormente mencionadas, arriba. Como resultado de ello, los presentes inventores, han desarrollado un nuevo derivado, diferente de los compuestos que son bien conocidos, y han completado la presente invención.
65 2 Revelación
Problema técnico
5 Por esta razón, la presente invención, se ha realizado en vista de los problemas anteriormente explicados, arriba, y es un objeto de la presente invención, el proporcionar compuestos los cuales, de una forma directa o de una forma indirecta, son tóxicos para las células que se dividen activamente, y son de utilidad en el tratamiento de tumores malignos, infecciones víricas o bacterianas, reestonosis vascular, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o psoriasis.
10 Es otro objeto de la presente invención, el proporcionar un nuevo derivado de benzofenona, como un inhibidor de la formación de microtúbulos, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste.
Es todavía otro objeto de la presente invención, el proporcionar una composición farmacológica que incluye un 15 derivado de benzofenona, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste, como un componente efectivo.
Solución técnica
20 En concordancia con un aspecto de la presente invención, los objetos anteriormente mencionados, arriba, y otros objetos, se logran mediante la provisión de un compuesto representado mediante la siguiente fórmula I, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste.
En concordancia con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacológica, la cual
25 tiene la función de inhibir una formación de microtúbulos, la cual incluye un compuesto representado mediante la fórmula I, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste. El grupo de compuestos, en el cual se basa el grupo de compuestos en concordancia con la presente invención, puede caracterizarse por
30 Fórmula 1
en donde, R1, R2, R3, R4 y R5, pueden ser idénticas o diferentes, la una con respecto a las otras, éstas pueden formar un anillo de dioxano ó de dioxolano, mediante la conexión con carbonos contiguos, y éstas son, de una forma independiente, hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, flúor, bromo, cloro, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi
45 C1-3, formilo, [1,3]dioxano, o un grupo funcional, representado mediante la siguiente fórmula estructural 1.
Fórmula estructural 1
en donde, q es 1 ó 2, y R6 y R7 son, cada una de ellas, de una forma independiente hidrógeno ó C1-3 alquilo; Z es O, S, ó un grupo funcional representado mediante la siguiente fórmula estructural 2, Fórmula estructural 2
en donde, R8 es hidrógeno ó alquilo C1-3;
X es C ó N, con la condición de que, cuando X es C, Rb es hidrógeno, alcoxi C1-3, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, ó a un grupo funcional, representado mediante la fórmula estructural 1, y X es N, Rb no existe;
5 Ra as hidrógeno, flúor, -CONH2, -COOH, nitro, -O-R9 (en donde, R9 es hidrógeno, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, fenilo, -SO2-R10, ó -CO2R10, en donde, R10 es alquilo C1-6, sustituido o insustituido, o fenilo, sustituido o insustituido), -CO-R10 ó -COO-R10 (en donde, R10 es igual como se ha definido anteriormente, arriba), o un grupo funcional representado por la siguiente fórmula estructural 3,
10 Fórmula estructural 3
20 en donde, R11 y R12 son, cada una de ellas, de una forma independiente, hidrógeno, formilo, alcoxi C1-3, piridina, pirimidina, alquilo C1-6 sustituido o insustituido, hidroxialquilo, -CO-R10, -COO-R10, ó -SO2-R10, en donde, R10, es igual como se ha definido anteriormente, arriba,
25 ó un anillo heterocíclico C5 ó C6, que contiene, de una forma arbitraria, por lo menos un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo consistente en O, S, y N (el anillo, puede no tener un sustituyente, o puede encontrarse arbitrariamente sustituido con por lo menos un sustituyente consistente en alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, tiol, amino, nitro, tiometilo, ácido carboxílico, carboxilato de metilo, -CF3, ó -NR13R14, en donde, R13 y R14 son, cada una de ellas, de una forma independiente, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, hidroxialquilo, CO-R10, -
30 COO-R10, ó -SO2-R10, en donde, R10, es igual como se ha definido anteriormente, arriba);
Rc y Rd son, cada una de ellas, de una forma independiente hidrógeno, un anillo heterocíclico C5 ó C6, que contiene, de una forma arbitraria, por lo menos un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo consistente en O, S, y N (el anillo, puede no tener un sustituyente, o puede encontrarse arbitrariamente sustituido con por lo menos uno de los
35 sustituyentes consistentes en alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, ó -NR13R14, en donde, R13 y R14, son igual que se ha definido anteriormente, arriba), ó un fenilo sustituido con R15 (en donde, R15, es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, flúor, nitrilo -NR11R12, -COO-R10, ó - SO2-R10, en donde, R10, R11, y R12 son igual que se ha definido anteriormente, arriba), con la condición de que, Rc y Rd, no peden ser hidrógeno, de un forma simultánea; y
40 Re, es hidrógeno ó halógeno (de una forma preferible, flúor o bromo).
Mejor forma de presentación
45 El compuesto de la presente invención, se encuentra representado por la siguiente fórmula I, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste,
Fórmula 1
en donde, R1, R2, R3, R4, y R5, pueden ser idénticas o diferentes la una con respecto a las otras, éstas pueden formar un anillo de dioxano ó de dioxolano mediante la conexión con carbonos contiguos, y son, cada una de ellas, de una forma independiente hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, flúor, bromo, cloro, alquilo C1-6, alcoxi C1-3, sustituido
o insustituido, alcoxi, formilo, 1,3]dioxano, o un grupo funcional representado mediante la siguiente fórmula
65 estructural 1, 4 Fórmula estructural 1
en donde, q es 1 ó 2, y R6 y R7 son, cada una de ellas, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo C1-3;
Z es O, S, o un grupo funcional representado mediante la siguiente fórmula estructural 2, Fórmula estructural 2
en donde, R8, es hidrógeno ó alquilo C1-3;
25 X es C ó N, con la condición de que, cuando X es C, Rb es hidrógeno, alcoxi C1-3, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, o un grupo funcional, representado mediante la forma estructural 1, y cuando X es N, Rb no existe;
Ra es hidrógeno, flúor, -CONH2, -COOH, nitro, -O-R9, -CO-R10 ó - COO-R10, en donde R9, es hidrógeno, alquilo C1-6, sustituido ó insustituido, fenilo, -SO2-R10, ó -CO2R10, y en donde, R10, es alquilo C1-6, sustituido o insustituido, ó 30 fenilo, sustituido o insustituido, o un grupo funcional representado mediante la siguiente fórmula estructural 3,
Fórmula estructural 3
en donde, R11 y R12 son, cada una de ellas, de una forma independiente, formilo, alcoxi C1-3, piridina, pirimidina, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, hidroxialquilo, -COR10, -COO-R10, ó -SO2-R10, en donde, R10, es alquilo C1-6, 45 sustituido o insustituido, ó fenilo sustituido o insustituido,
o un anillo heterocíclico C5 ó C6 que contiene, de una forma arbitraria, por lo menos un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo consistente en O, S, y N, en donde el anillo, puede no tener un sustituyente, o puede encontrarse arbitrariamente sustituido con por lo menos uno de entre un alquilo C1-6 sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, tiol,
50 amino, nitro, tiometilo, ácido carboxílico, carboxilato de metilo , -CF3, ó -NR13R14, en donde, R13 y R14 son, cada una de ellas, de una forma independiente, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, hidroxialquilo, CO-R10, -COO-R10, ó -SO2-R10, en donde, R10, es alquilo C1-6, sustituido o insustituido, ó fenilo sustituido o insustituido;
Rd es hidrógeno, un anillo heterocíclico C5 ó C6 que contiene, de una forma arbitraria, por lo menos un heteroátomo,
55 seleccionado de entre el grupo consistente en O, S, y N (el anillo, puede no tener un sustituyente, o puede encontrarse arbitrariamente sustituido con por lo menos uno de los sustituyentes consistentes en alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, ó -NR13R14, ó un fenilo sustituido con R15-, en donde, R15, es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, fluoro, nitrilo, -NR11R12, -COO-R10, ó - SO2-R10, en donde, R10 es alquilo C1-6, sustituido o insustituido, o fenilo, sustituido o insustituido, en donde R11 y R12 son, cada
60 una de ellas, de una forma independiente, formilo, alcoxi C1-3, piridina, pirimidina, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, hidroxialquilo, -COR10, -COO-R10, ó -SO2-R10, y en donde, R13 y R14 son, cada una de ellas, de una forma independiente, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, hidroxialquilo, CO-R10, -COO-R10, ó -SO2-R10,
y Rc es un grupo funcional seleccionado de entre el grupo consistente en las siguientes fórmulas 4: 65 5
Fórmula estructural 4
en donde, R16, es hidrógeno, amino, ó alquilo C1-3, y Re, es hidrógeno ó halógeno.
El grupo de compuestos, en el cual se basa una parte del grupo de compuestos en concordancia con la presente invención, puede caracterizarse por Fórmula 1
en donde, R1, R2, R3, R4, y R5, pueden ser idénticas o diferentes la una con respecto a las otras, y son, cada una de ellas, de una forma independiente, hidroxilo, hidroxialquilo, flúor, bromo, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi 35 C1-3, formilo, o un grupo funcional representado por la siguiente fórmula estructural 1,
Fórmula estructural 1
en donde, q es 1 ó 2, y R6 y R7 son, cada una de ellas, de una forma independiente hidrógeno, ó alquilo C1-3; Z es O, S, CH2, ó un grupo funcional representado mediante la siguiente fórmula estructural 2, Fórmula estructural 2
en donde, R8, es hidrógeno ó alquilo C1-3;
X es C ó N, con la condición de que, cuando X es C, Rb es hidrógeno, alcoxi C1-3, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, o un grupo funcional, representado mediante la forma estructural 1, y cuando X es N, Rb no existe;
insustituido), o un grupo funcional representado mediante la siguiente fórmula estructural 3, Fórmula estructural 3
en donde, R11 y R12 son, cada una de ellas, de una forma independiente, hidrógeno, formilo, alcoxi C1-3, piridina, pirimidina, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, hidroxialquilo, -CO-R10, -COO-R10, ó -SO2-R10, en donde, R10, es igual como se ha definido anteriormente, arriba,
o un anillo heterocíclico C5 ó C6, que contiene, de una forma arbitraria, por lo menos un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo consistente en O, S, y N (el anillo, puede no tener un sustituyente, o puede encontrarse arbitrariamente sustituido con por lo menos uno de entre los sustituyentes consistentes en alquilo C1-6, sustituido ó insustituido, alcoxi C1-3, amino, nitro, tiometilo, ácido carboxílico, carboxilato de metilo, -CF3, ó -NR13R14, en donde,
20 R13 y R14 son, cada una de ellas, de una forma independiente, sustituido o insustituido alquilo C1-6);
Rc y Rd son, cada una de ellas, de una forma independiente hidrógeno, un anillo heterocíclico C5 ó C6 que contiene, de una forma arbitraria, por lo menos un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo consistente en O, S, y N (el anillo, puede no tener un sustituyente, o puede encontrarse arbitrariamente sustituido con por lo menos uno de entre
25 los sustituyentes consistentes en alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, ó -NR13R14, en donde, R13 y R14 son igual que se ha definido anteriormente, arriba), o un fenilo sustituido con R- (en donde, R15, es hidroxilo, nitro, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, flúor, nitrilo -NR11R12, -COO-R10, ó -SO2-R10, en donde, R10, R11, y R12, son igual que se ha definido anteriormente, arriba), con la condición de que, Rc y Rd, no pueden ser hidrógeno de una forma simultánea; y
30 Re es hidrógeno.
El grupo de compuestos, en el cual se basa el grupo de compuestos en concordancia con la presente invención, puede caracterizarse mediante la fórmula I, en la cual, Rc ó Rd, es un grupo funcional seleccionado de entre el 35 grupo consistente en las siguientes fórmulas estructurales, un isómeros de éstos, una sal farmacéuticamente aceptable de éstos, un hidrato de éstos, o un solvato de éstos, que es el más preferible.
Fórmula estructural 4
en donde, R16, es hidrógeno, amino, aminoacilo, ó alquilo C1-3.
50 Un compuesto preferido de la presente invención, es un compuesto representado mediante la formula I, en la cual, Rc ó Rd, es un grupo funcional seleccionado de entre el grupo consistente en la siguiente fórmula estructural, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste.
55 Fórmula estructural 5 Un compuesto que no forma parte de la presente invención, es un compuesto representado mediante la fórmula I, en la cual, Rc ó Rd, es un grupo funcional seleccionado de entre el grupo consistente en las siguientes fórmulas estructurales, un isómero de éste, un sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste.
en donde, R16 es hidrógeno, amino, ó alquilo C1-3.
65
7
Fórmula estructural 6
en donde, R15, es igual como se ha definido anteriormente, arriba.
15 Todavía otro compuesto preferible de la presente invención, es un compuesto representado mediante la fórmula I, en la cual, Ra, es un grupo funcional seleccionado de entre el grupo consistente en las siguientes fórmulas estructurales, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste.
20 Fórmula estructural 7
en donde, R17, es alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, tiol, amino, nitro, tiometilo, ácido carboxílico, carboxilato de metilo, ó CF3.
30 El grupo de compuestos, en el cual se basa el grupo de compuestos en concordancia con la presente invención, puede caracterizarse por un compuesto representado mediante la fórmula I, un isómero de éste, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste, en la cual, Ra es un grupo funcional seleccionado de entre el grupo consistente en las siguientes fórmulas estructurales,
35 Fórmula estructural 7
40 -
45 en donde, R17, es metilo, amino, nitro, tiometilo, ácido carboxílico, carboxilato de metilo, ó CF3, en la cual, Rc ó Rd, es un grupo funcional seleccionado de entre el grupo consistente en las siguientes fórmulas estructurales. 50 Fórmula estructural 8
en donde, R15, es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, flúor, nitrilo -NR11R12, -COO-R10, ó -SO2-R10, en donde, R10, R11, y R12 son, cada una de ellas, de una forma independiente igual que se ha definido anteriormente, arriba; y
5 R16, es hidrógeno, amino, aminoacilo, ó alquilo C1-3.
El grupo de compuestos, en el cual se basa el grupo de compuestos en concordancia con la presente invención, puede caracterizarse mediante un compuesto representado mediante la fórmula I, un isómero de éste, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste, en la cual, Ra, es un grupo funcional,
10 seleccionado de entre el grupo consistente en la siguiente fórmula estructural,
Fórmula estructural 3
20 en donde, R11 y R12 son, cada una de ellas, de una forma independiente, igual que se ha definido anteriormente, arriba,
en la cual, Rc ó Rd, es un grupo funcional seleccionado de entre el grupo consistente en las siguientes fórmulas estructurales. 25 Fórmula estructural 8
en donde, R15 y R16 son, cada una de ellas, de una forma independiente, igual que se ha definido anteriormente, 45 arriba.
Un compuesto todavía más preferible de la presente invención, es un compuesto representado mediante la fórmula I, en la cual, Ra, es un grupo funcional seleccionado de entre el grupo consistente en la siguiente fórmula estructural, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste.
50 Fórmula estructural 9
De una forma particular, un compuesto representado mediante la fórmula I, en la cual, Ra es NH2, una sal de éste 60 farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste, no forma parte de la invención.
Adicionalmente, además, un compuesto de la presente invención representado mediante la fórmula I, en la cual, R1, R2, R3, R4 y R5, son flúor, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste, es el que es particularmente preferible.
65 9
Especialmente, un compuesto de la presente invención representado mediante la fórmula I, en la cual, R2, R3 y R4, son metoxi, una sal farmacéuticamente aceptable de éste, un hidrato de éste, o un solvato de éste, es el que se prefiere.
5 El compuesto representado mediante la fórmula I, puede contener, por lo menos, un átomo de carbono asimétrico y, así, de este modo, el compuesto, puede existir como por lo menos uno o más estereoisómeros. Dichos estereoisómeros, como por ejemplo, una mezcla de estereoisómeros del compuesto representado mediante la fórmula I, o una sal apropiado de éste, o un derivado apropiado de éste, pueden separarse mediante técnicas convencionales, tales como las consistentes en cristalización fraccionada, cromatografía de columna o HPLC. Cada
10 enantiómero del compuesto representado mediante la fórmula I, puede separarse mediante separación por HPLC de un racemato correspondiente, mediante la utilización de un soporte quiral. Por otro lado, el racemato correspondiente, se hace reaccionar con un ácido fotoactivo apropiado o con una base fotoactiva apropiada, para formar una mezcla y, la mezcla, se separa mediante cristalización fraccionada, o mediante cromatografía de columna. Todos los isómeros, se encuentran incluidos en el ámbito de la presente invención.
15 Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto representado mediante la fórmula I, incluyen sales inorgánicos (como, por ejemplo, sulfito, clorhidrato, fosfato, bromohidrato, etc.), sales orgánicas (maleato, succinato, acetato, toluenosulfonato, mesilato, bencenosulfato, tartrato, citrato, etc.), sales de metales alcalinos, tales como de litio, de sodio o de fosfato, o sales de metales alcalinotérreos, tales como el calcio o el magnesio.
20 Los ejemplos específicos preferibles de los compuestos de la presente invención, incluyen a los compuestos listados en las tablas 1 a 10, sales de éstos farmacéuticamente aceptables, hidratos de éstos, o solvatos de éstos.
Los compuestos litados en las tablas 1 10, a saber, los compuestos 200, 203, 206, 207, 211 a 214, 216, 218, 220,
25 223 a 229, 231 a 249, 253, 255, 256, 257, 260 a 269, 271 a 279, 281 a 286, 288 a 291, 293 a 298, 300 a 303, 306 a 309, 311 a 318, 320 a 324, 326 a 342, 346 a 348, 350, 352, 354, 357, 359, 360, 363 a 397, 399 a 403, 406, 408 a 411, 420 a 422, 425 a 427, 429, 434, 455 a 457, 469, 474 a 477, 479, 480, 482, 483, 485, 486, 492 a 494, 497, 499, 502, 503, 506 a 509, 511 a 513, 525, 531, 538, 547, 550, 554, 560, 561, 563, 564, 568, 570, 581, 583, 587, 588, 590, 591, 594 a 598 y 601, no pertenecen a los compuestos de la invención
Tabla 1 Tabla 2 Tabla 3 Tabla 4 Tabla 5 Tabla 6 Tabla 7 Tabla 8 Tabla 9
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura Compuesto Estructura
Compuesto 200
Compuesto 220 Compuesto 233
Compuesto 203
Compuesto 223 Compuesto 234
Compuesto 206
Compuesto 224 Compuesto 235
Compuesto 207
Compuesto 225 Compuesto 236
Compuesto 211
Compuesto 226 Compuesto 237
Compuesto 212
Compuesto 227 Compuesto 238
Compuesto 213
Compuesto 228 Compuesto 239
Compuesto 214
Compuesto 229 Compuesto 240
Compuesto 216
Compuesto 231 Compuesto 241
Compuesto 218
Compuesto 232 Compuesto 242
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura Compuesto Estructura
Compuesto 243
Compuesto 257 Compuesto 269
Compuesto 244
Compuesto 260 Compuesto 271
Compuesto 245
Compuesto 261 Compuesto 272
Compuesto 246
Compuesto 262 Compuesto 273
Compuesto 247
Compuesto 263 Compuesto 274
Compuesto 248
Compuesto 264 Compuesto 275
Compuesto 249
Compuesto 265 Compuesto 276
Compuesto 253
Compuesto 266 Compuesto 277
Compuesto 255
Compuesto 267 Compuesto 278
Compuesto 256
Compuesto 268 Compuesto 279
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura Compuesto Estructura
Compuesto 281
Compuesto 293 Compuesto 306
Compuesto 282
Compuesto 294 Compuesto 307
Compuesto 283
Compuesto 295 Compuesto 308
Compuesto 284
Compuesto 296 Compuesto 309
Compuesto 285
Compuesto 297 Compuesto 311
Compuesto 286
Compuesto 298 Compuesto 312
Compuesto 288
Compuesto 300 Compuesto 313
Compuesto 289
Compuesto 301 Compuesto 314
Compuesto 290
Compuesto 302 Compuesto 315
Compuesto 291
Compuesto 303 Compuesto 316
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura Compuesto Estructura
Compuesto 317
Compuesto 329 Compuesto 339
Compuesto 318
Compuesto 330 Compuesto 340
Compuesto 320
Compuesto 331 Compuesto 341
Compuesto 321
Compuesto 332 Compuesto 342
Compuesto 322
Compuesto 333 Compuesto 346
Compuesto 323
Compuesto 334 Compuesto 347
Compuesto 324
Compuesto 335 Compuesto 348
Compuesto 326
Compuesto 336 Compuesto 350
Compuesto 327
Compuesto 337 Compuesto 352
Compuesto 328
Compuesto 338 Compuesto 354
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura Compuesto Estructura
Compuesto 357
Compuesto 370 Compuesto 380
Compuesto 359
Compuesto 371 Compuesto 381
Compuesto 360
Compuesto 372 Compuesto 382
Compuesto 363
Compuesto 373 Compuesto 383
Compuesto 364
Compuesto 374 Compuesto 384
Compuesto 365
Compuesto 375 Compuesto 385
Compuesto 366
Compuesto 376 Compuesto 386
Compuesto 367
Compuesto 377 Compuesto 387
Compuesto 368
Compuesto 378 Compuesto 388
Compuesto 369
Compuesto 379 Compuesto 389
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura Compuesto Estructura
Compuesto 390
Compuesto 401 Compuesto 422
Compuesto 391
Compuesto 402 Compuesto 425
Compuesto 392
Compuesto 403 Compuesto 426
Compuesto 393
Compuesto 406 Compuesto 427
Compuesto 394
Compuesto 408 Compuesto 429
Compuesto 395
Compuesto 409 Compuesto 434
Compuesto 396
Compuesto 410 Compuesto 437
Compuesto 397
Compuesto 411 Compuesto 443
Compuesto 399
Compuesto 420 Compuesto 444
Compuesto 400
Compuesto 421 Compuesto 446
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura Compuesto Estructura
Compuesto 455
Compuesto 476 Compuesto 493
Compuesto 456
Compuesto 477 Compuesto 494
Compuesto 457
Compuesto 479 Compuesto 495
Compuesto 458
Compuesto 480 Compuesto 497
Compuesto 462
Compuesto 482 Compuesto 499
Compuesto 463
Compuesto 483 Compuesto 500
Compuesto 464
Compuesto 484 Compuesto 501
Compuesto 469
Compuesto 485 Compuesto 502
Compuesto 474
Compuesto 486 Compuesto 503
Compuesto 475
Compuesto 492 Compuesto 505
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura
Compuesto 506
Compuesto 516
Compuesto 507
Compuesto 517
Compuesto 508
Compuesto 518
Compuesto 509
Compuesto 510
Compuesto 511
Compuesto 512
Compuesto 513
Compuesto 514
Compuesto 515
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura
Compuesto 519
Compuesto 560
Compuesto 525
Compuesto 561
Compuesto 531
Compuesto 562
Compuesto 534
Compuesto 563
Compuesto 538
Compuesto 564
Compuesto 547
Compuesto 568
Compuesto 550
Compuesto 570
Compuesto 554
Compuesto 571
Tabla 10
Compuesto
Estructura Compuesto Estructura
Compuesto 581
Compuesto 596
Compuesto 583
Compuesto 597
Compuesto 587
Compuesto 598
Compuesto 588
Compuesto 599
Compuesto 590
Compuesto 601
Compuesto 591
Compuesto 602
Compuesto 594
Compuesto 595
5 Procedimiento de preparación del Compuesto
Los compuestos de la presente invención, representados mediante la fórmula I, pueden prepararse mediante un procedimiento ampliamente conocido, en una gran extensión de la literatura especializada (Jing-Ping Liou, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2002, 45, 2556-2562; Jing-Ping Liou, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2004,
10 47, 2897-2905; y Pettit, G. R., et al., Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 43, 2731-2737). El procedimiento para preparar el compuesto representado mediante la fórmula I, se describirá en mayor detalle, conjuntamente con ecuaciones de reacción.
Reacción 1
en donde, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, y Re son, cada una de ellas, de una forma independiente igual que se 20 ha definido anteriormente, arriba. L es un grupo saliente, y de una forma preferible, metoximetilamina ó halógeno (como, por ejemplo, cloro).
La reacción 1 se lleva a cabo, de una forma preferible, en primer lugar, mediante la adición de magnesio ó n -butillitio (n-BuLi) al Compuesto II, como material de partida, y, a continuación, procediendo a añadir, y mezclar, al 25 material de partida, el Compuesto III, el Compuesto V ó el Compuesto VII.
Entre las reacciones anteriormente descritas, arriba, la reacción que utiliza el Compuesto II, utiliza un disolvente de tetrahidrofurano ó éter, y tiene una temperatura de reacción comprendida dentro de unos márgenes que van desde 100°C hasta 70°C, de una forma preferible desde -78 hasta 20°C. El compuesto obtenido, representado mediante el 30 Compuesto I (el compuesto representado mediante la fórmula IV), se somete a una reacción de oxidación, mediante la utilización de varios oxidantes, para la obtención del Compuesto I (el compuesto representado mediante la fórmula I). Como oxidante, puede utilizarse dicromato de piridinio (PDP), cromato de piridinio (PCC), o por el estilo. Como disolvente, puede utilizarse tetrahidrofurano, éter, cloruro de metileno o por el estilo y, de una forma preferible, tetrahidrofurano ó éter. Adicionalmente, además, una temperatura de reacción apropiada, en esta etapa, es la
35 correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde 0°C hasta 70°C, y de una forma preferible, desde 0°C a 40°C.
La reacción en la que se utiliza el Compuesto V, usa un disolvente de tetrahidrofurano, dimetilformamida (DMF), acetonitrilo (CH3CN) o por el estilo, y de una forma preferible, tetrahidrofurano. Adicionalmente, además, una 40 temperatura de reacción apropiada, en esta reacción, es la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde -100°C hasta 70°C, y de una forma preferible desde -78°C hasta 20°C.
Para la reacción en la que se utiliza el Compuesto VII, puede utilizarse un procedimiento ampliamente conocido para preparar el Compuesto VII, a partir del Compuesto VI (Welch, W. M., et al., Bioorg. med. Chem. Lett., 2001, 11, 17745 182).
El compuesto de la presente invención representado mediante la fórmula I puede también prepararse mediante un procedimiento que se conoce a raíz de una gran variedad de publicaciones en la literatura especializada, tal y como éste se presenta en la siguiente reacción 2 (Doo Ok Jang, et al., JTetrahedron Lett., 2006, 47, 6063-6066; y D.C.
50 Waite, et al., Organic Process research & Development, 1998, 2, 116-120).
Reacción 2
en donde, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, y Re son, cada una de ellas, de una forma independiente, igual que se ha definido anteriormente, arriba. Y es un grupo saliente, y de una forma preferible, hidroxilo ó halógeno (como, por ejemplo, cloro).
5 La reacción 2 se lleva a cabo, de una forma preferible, mediante la adición de un ácido de Lewis o un organometal y, a continuación, procediendo a añadir y mezclar, el Compuesto IX ó Compuesto X. Como ácido de Lewis, utilizado aquí, en este caso, puede utilizarse el cloruro de aluminio (AlCl3), el cloruro de zinc (ZnCl2), el cloruro de estaño (SnCl4) o por el estilo. Como disolvente, puede utilizarse ácido sulfúrico, cloruro de metileno, dimetilacetamida, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) o por el estilo. Adicionalmente, además, una temperatura de reacción apropiada, es la correspondiente a un valor comprendido dentro de unos márgenes que van desde -20° hasta 150°C, y de una forma preferible desde 0°C hasta 80°C.
De una forma general, el Compuesto I de la presente invención puede prepararse mediante la reacción 1 ó 2, descritas anteriormente, arriba. En las siguientes reacciones 3, 4, 5, y 6, se describirán procedimientos más
15 específicos para preparar los compuestos dados a conocer en esta solicitud de patente.
Reacción 3
La reacción 3 es un procedimiento típico para preparar el Compuesto III. Se procede a enlazar ácido borónico al Compuesto 1 ó Compuesto 2 mediante una reacción de Suzuki (Morris, G. A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093) para preparar el Compuesto 3 ó el Compuesto 4.
Reacción 4
15, R1 = 2-OMe, R2 = 2-OTBS Compuesto 218 R1 = 2-OMe, R2 = 2-OH
16, R1 = 2-OTBS, R2 = 4-OMe Compuesto 220 R1 = 2-OH R2 = 4-OMe SnCl2·2H2O Compuesto 223, R1 = 2-NO2, R2 = 2-OMe / EtOH, Reflujo Compuesto 226, R1 = 2-NH2, R2 = 4-OMe
22 La reacción 4 es un procedimiento específico, para sintetizar los Compuestos 218, 220, 223, y 226, los cuales no forman parte de la presente invención. Los otros compuestos de la presente invención, pueden también prepararse en concordancia con la reacción descrita anteriormente, arriba. Se procede a añadir metal magnesio, al Compuesto 10, y también se añade, a éste, yoduro, en una cantidad catalítica, para obtener el Compuesto 11. Así, de este
5 modo, el Compuesto 11, se hace reaccionar con una variedad de aldehídos, obtenidos en la reacción 3, para obtener el Compuesto 12, el Compuesto 13, ó el Compuesto 14. Los derivados de benzhidrol de esta forma obtenidos, derivados se someten a una reacción de oxidación, en la que se utilizan varios oxidantes, para preparar el Compuesto 223 ó el Compuesto 226 de la presente invención. en otros casos, se procede a llevar a cabo una reacción de desprotección típica, para preparar el Compuesto 218 ó el Compuesto 220 de la presente invención.
10 Reacción 5
Compuesto 277, R = 2-tiazolilo Compuesto 278, R = 2-tiazolilo
35 Compuesto 296, R = 2-oxazolilo Compuesto 289, R = 2-oxazolilo Compuesto 279, R = 2-tienilo Compuesto 283, R = 2-tienilo Compuesto 300, R = 3-tienilo Compuesto 301, R = 3-tienilo Compuesto 288, R = 2-piridilo Compuesto 293, R = 2-piridilo Compuesto 302, R = 3-OMe-2-piridilo Compuesto 303, R = 3-OMe-2-piridilo
40 Compuesto 311, R = 1-Me-imidazol-2-ílo Compuesto 312, R = Me-imidazol-2-ilo
La reacción 5, es un procedimiento típico de la síntesis de los Compuestos 227, 278, 296, 289, 279, 283, 300, 301, 288, 293, 302, 303, 311, y 312, que no forman parte de de la presente invención. El otro compuesto de la presente 45 invención, puede también prepararse en concordancia con la reacción descrita anteriormente, arriba. El Compuesto 18, obtenido a partir del Compuesto 17, se hace reaccionar con el Compuesto 11 de la reacción 4, para obtener el Compuesto 19. A partir del Compuesto 19, de esta forma obtenido, se preparan los compuestos en concordancia con la presente invención, mediante una reacción que se encuentra descrita en la literatura especializada, con la utilización de una variedad de derivados de ZnBr, que se encuentran comercialmente disponibles en el mercado, y
50 un catalizador de paladio (Michael R. Reeder, et al., Organic Process research & Development, 2003, 7, 696-699). Cuando el derivado de ZnBr y el catalizador de paladio, no se encuentran comercialmente disponibles en el mercado, éstos pueden sintetizarse en concordancia con procedimientos que se encuentran descritos en la literatura especializada. Los Compuestos 277, 296, 279, 300, 288, 302, y 311, se desprotegen en una condición ácida o alcalina, para obtener los Compuestos 278, 289, 283, 301, 293, 303, y 312, respectivamente.
Reacción 6
35 La reacción 6, es un procedimiento típico de la síntesis de los Compuestos 443 y 469. Los otros compuestos de la presente invención, pueden también prepararse en concordancia con la reacción descrita anteriormente, arriba. El Compuesto 11 de la reacción 4, se hace reaccionar con una variedad de aldehídos, para preparar el Compuesto 20 y el Compuesto 23. Los derivados de benzhidrol de esta forma obtenidos, se someten a una reacción de oxidación, en la que se utiliza varios oxidantes, como en la reacción 3, para obtener el Compuesto 21. Se procede a enlazar ácido borónico, al Compuesto 21, mediante la reacción de Suzuki (Morris, G. A., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2093), para preparar Compuesto 22. El Compuesto 22, se hace reaccionar con varias aminas o anillos heterocíclicos, para preparar el Compuesto 443 de la presente invención (Francoes D. Bellamy, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1991, 34, 1545-1552).
45 Ahora, se procederá a describir la preparación de compuestos derivados de benzofenona, especialmente, de la presente invención, en mayor detalle, haciendo referencia a los Ejemplos que se facilitan abajo, a continuación. Estos ejemplos, se proporcionan únicamente para ilustrar la presente invención y éstos no deben interpretarse como siendo limitativos del alcance y del espíritu de la presente invención.
EJEMPLOS
Compuesto 200
55 Síntesis de la (2-metoxi-5-(piridin-3-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
En primer lugar, se procedió a añadir magnesio, al 1-bromo-3,4,5-trimetoxibenceno, como material de partida, de la forma que se muestra en la Reacción 1, y, a continuación, se procede a añadir, a éste, aldehído sustituido, mediante la reacción de Suzuki, de la forma que se muestra en la Reacción 3, para obtener el (2-metoxi-5-(piridin-3il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanol. El (2-Metoxi-5-(piridin-3-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanol (28 mg, 0,07 mmol)de esta forma obtenido, se disolvió en diclorometano (5 ml), al cual se le añadieron tamices moleculares de 4 Å (20 mg) y clorocromato de piridinio (PCC) (24 mg, 0,11 mmol), a la temperatura ambiente. La mezcla resultante, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Después de haberse completado la reacción, los precipitados, se filtraron, separándolos de la mezcla de reacción, mediante la utilización de Celite. El filtrado se evaporó, mediante la 65 acción del vacío, para eliminar el disolvente. A continuación, el residuo resultante, se purificó, mediante
cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=2/1�1/1) para obtener el Compuesto 200 (8 mg, 30%) en forma de una espuma de color blanco.
1H NMR (CDCl3+D2O) 5 8,82 (s, 1H), 8,56 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,13 (s, 2H), 5 7,12 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 3,82 (s, 3H).
Compuesto 203
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(3,4,5-trimetoxilfenil)metanona
10 El (5-furan-2-il)-2-metoxifenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanol (59 mg, 0,16 mmol), obtenido de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 200, se acidificó con PCC, para obtener el Compuesto 203 (15 mg, 25%) en forma de una espuma de color blanco.
15 1H NMR (CDCl3) 5 7,76 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,70 (d, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 3,79 (s, 3H).
Compuesto 206
20 Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2,3-dimetoxifenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 203, se obtuvo el Compuesto 206 (50 mg, 38%) en forma de un sólido de color blanco.
25 1H NMR (CDCl3) 5 7,44 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s,3H), 3,83 (s, 6H), 3,78 (s, 3H).
Compuesto 207
30 Síntesis de la (2,3-dimetoxi-5-(piridin-3-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 203, se obtuvo el Compuesto 207 (34 mg, 24%) en forma de un sólido de color blanco.
35 1H NMR (CDCl3) 5 8,83 (b, 1H), 8,58 (b, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,36 (b, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 3,80 (s, 3H).
Compuesto 211
40 Síntesis de la (4-metoxi-5’-nitrobifenil-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 203, se obtuvo el Compuesto 211 (31 mg, 67%) en forma de un sólido de color blanco.
45 1H NMR (CDCl3) 5 8,43 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62~7,58 (m, 2H), 7,13 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,84 (s, 3H).
Compuesto 212
50 Síntesis de la (5’-amino-4-metoxibifenil-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
El compuesto 211 [(4-metoxi-5’-nitrobifenil-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona] (29 mg, 0,07 mmol), se disolvió en etanol(4 ml), y se procedió a añadir, a la solución, SnCl2·2H2O (77 mg, 0,34 mmol). A la mezcla de reacción, se le añadieron 3 gotas de ácido clorhídrico concentrado y, a continuación, la mezcla resultante, se sometió reflujo, 55 mediante agitación, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción resultante, se concentró, mediante la acción del vacío. A esta mezcla de reacción concentrada, se le añadió agua (10 ml) y una solución acuosa, saturada, de hidrógenocarbonato sódico y, la solución resultante, se extrajo con EtOAc (40 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado se concentró, mediante la acción del vacío, para obtener
60 el Compuesto 212 (26 mg, 94%) en forma de un sólido de color blanco.
1H NMR (CDCl3) 5 7,66 (d, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,69 (d, 1H).
65 25 Compuesto 213
Síntesis de la (4,4’-dimetoxibifenil-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
5 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 203, se obtuvo el Compuesto 213 (95 mg, 80%), en forma de un sólido de color blanco.
1H NMR (CDCl3) 5 7,63 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,94 (d, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 3H). 10 Compuesto 214
Síntesis de la (4,6’-dimetoxibifenil-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
15 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 203, se obtuvo el Compuesto 214 (82 mg, 74%), en forma de un sólido de color blanco.
1H NMR (CDCl3) 5 7,65 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,31~7,27 (m, 2H), 7,17 (s, 2H), 7,05 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (s, 3H). 20 Compuesto 216
Síntesis de la (4-etoxi-4-metoxibifenil-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
25 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 203, se obtuvo el Compuesto 216 (44 mg, 40%) en forma de un sólido de color blanco.
1H NMR (CDCl3) 5 7,62 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,12 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 1,18 (t, 3H). 30 Compuesto 218
Síntesis de (6’-hidroxi-4-metoxibifenil-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
35 De la forma que se muestra en la Reacción 4, se procedió a añadir el Compuesto 11, a un benzaldehído sustituido, obtenido mediante la reacción Suzuki, de la Reacción 3, para obtener el Compuesto 12. El Compuesto 15 [(6’-(tert.butildimetilsililoxi)-4-metoxibifenil-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (138 mg, 0,27 mmol), obtenido mediante la oxidación del Compuesto 12, se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (5 ml). A esta solución de reacción, se le añadió, lentamente, fluoruro de tetrabutilamonio (1 M, 0,8 ml, 5 mmol) disuelto en tetrahidrofurano anhidro (5 ml). La
40 mezcla de reacción se agitó, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, se procedió a añadir agua (10 ml), a la mezcla de reacción, y la solución resultante, se extrajo con EtOAc (30 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=5/1) para obtener el Compuesto 218
45 (106 mg, 99%).
1H NMR (CDCl3) 5 7,62 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,26~7,22 (m, 3H), 7,15 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,84 (s, 3H). MS (ESI) m/z 395 (M+ + H).
50 Compuesto 220
Síntesis de la (4-hidroxi-4’-metoxibifenil-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
De la forma que se muestra en la Reacción 4, de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 218, se obtuvo el 55 Compuesto 220 (120 mg, 99%) que tenía el grupo tert.-butildimetilsililo eliminado, en forma de un sólido de color blanco.
1H NMR (CDCl3) 511,77 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,82 (s, 3H). MS (ESI) m/z 393 60 (M+ - H).
Compuesto 223
Síntesis de la (4’-metoxi-4-nitrobifenil-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona 65 26
El compuesto [(4’-metoxi-4-nitrobifenil-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil) metanol](145 mg, 0,34 mmol), obtenido de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 218, se disolvió en diclorometano (8 ml), al cual se le añadieron tamicesmoleculares de 4 Å (300 mg) y dicromato piridinio (PDC) (192 mg, 0,51 mmol). La mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 4 horas a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la
5 reacción, los precipitados, se separaron mediante filtrado, mediante la utilización de Celite. El filtrado se evaporó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=9/1�2/1) para obtener el Compuesto 223 (115 mg, 80%), en forma de un sólido.
1H NMR (CDCl3) 5 8,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (s, 6H). MS (ESI) m/z 424 (M+ + H).
Compuesto 224
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-nitrofenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
15 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 223, se obtuvo el Compuesto 224 (50 mg, 77%), en forma de a un sólido de color blanco.
1H NMR (CDCl3) 5 8,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,92 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 3,4, 1,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (s, 6H).
Compuesto 225
Síntesis de la (2-amino-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
25 Se procedió a disolver el Compuesto 224 [(5-(furan-2-il)-2-nitrofenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (49 mg, 0,13 mmol), en etanol (6 ml), y, a esta solución, se le añadió SnCl2·2H2O (144 mg, 0,64 mmol). A continuación, a la mezcla de reacción, se le añadieron de 2 a 3 gotas de ácido clorhídrico concentrado y, a continuación, la mezcla de reacción, se sometió reflujo, mediante agitación, durante un transcurso de tiempo de 4 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción resultante, se concentró, mediante la acción del vacío. A esta mezcla de reacción concentrada, se le añadió agua (10 ml) y una solución acuosa, saturada, de hidrógenocarbonato sódico y, la solución resultante, se extrajo con EtOAc (40 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=10/1�5/1), para
35 obtener el Compuesto 225 (26 mg, 94%) en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (DMSO-d6) 5 7,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,98 (s, NH2, 2H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,58 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,76 (s, 3H). MS (ESI) m/z 354 (M+ + H).
Compuesto 226
Síntesis de la (4-amino-4’-metoxibifenil-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
45 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 225, se procedió a someter el Compuesto 223 [(4’-metoxi-4nitrobifenil-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] a la reacción de reducción, para obtener el Compuesto 226 (52 mg, 53%) en una forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,93 (m, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,82 (s, 3H). MS (ESI) m/z 394 (M+ + H).
Compuesto 227
55 Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona oxima
Se procedió a disolver el Compuesto 203 [(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona] (20 mg, 0,05 mmol), en etanol (5 ml), y a esta solución, se le añadió, hidroxilamina•HCl (6 mg, 0,08 mmol). A continuación, se procedió a añadir hidróxido sódico (4 mg, 0,1 mmol) en agua (3 ml), a la mezcla de reacción, y, a continuación, la solución resultante, se sometió reflujo, mediante agitación, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se concentró, mediante la acción del vacío. A continuación, la mezcla de reacción concentrada, se extrajo con agua (10 ml) y EtOAc (20 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna
65 (SiO2, n-Hex/EA=7/1) para obtener el Compuesto 227 (10 mg, 52%). 27
1H NMR (CDCl3) 5 7,74 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,78 (s, 6H). MS (ESI) m/z 384 (M+ + H).
5 Compuesto 228
Síntesis del éster tert.-butílico del ácido (4-metoxi-3-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)-1H-pirrol-1-carboxílico
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 223, se obtuvo el Compuesto 228 (890 mg, 72%), en forma de un sólido de color blanco.
1H NMR (CDCl3) 5 7,46 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,20~6,16 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,80 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). MS (ESI) m/z 468 (M+ + H).
15 Compuesto 229
Síntesis de la (2-metoxi-5-(1H-pirrol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver el Compuesto 228 [éster tert.-butílico del ácido (4-metoxi-3-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)-1Hpirrol-1-carboxílico] (850 mg, 1,82 mmol), en metanol (7 ml), y a esta solución, se le añadió NaOMe (589 mg, 10,91 mmol). La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se extrajo con agua (10 ml) y EtOAc (30 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de
25 columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1�1/1), para obtener el Compuesto 229 (420 mg, 63%), en forma de una espuma de color blanco.
1H NMR (CDCl3) 5 7,58 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,12~7,07 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 3,78 (s, 3H). MS (ESI) m/z 368 (M+ + H).
Compuesto 231
Síntesis de la N-(4-(furan-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida
35 Se procedió a disolver el Compuesto 225 [(2-amino-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (40 mg, 0,11 mmol), en diclorometano (5 ml), y se administraron, de una forma secuencial, a esta solución, una cantidad en exceso de piridina y cloruro de acetilo (11 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se agitó, durante un transcurso de tiempo de 3 días, a la temperatura ambiente, y se concentró, bajo la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1� 1/1), para obtener el Compuesto 231 (20 mg, 46%).
1H NMR (CDCl3) 5 10,45 (brs, NH, 1H), 8,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 2H), 6,57 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,2, 1,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).
45 Compuesto 232
Síntesis de la (2-(bencilamino)-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
El Compuesto 225 [(2-amino-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona] (46 mg, 0,13 mmol), se disolvió en N,N-dimetilformamida (DMF) (5 ml), y se procedió a añadir, a esta solución, carbonato potásico (54 mg, 0,39 mmol) y bromuro de bencilo (27 mg, 0,16 mmol). La mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 3 días, a la temperatura ambiente, y se concentró al vacío. La mezcla de reacción resultante, se extrajo con agua (5 ml) y EtOAc (10 ml). La capa orgánica, se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y
55 el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=10/1), para obtener el Compuesto 232 (15 mg, 26%).
1H NMR (CDCl3) 5 7,92 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,40-7,27 (m, 8H), 6,89 (s, 2H), 6,47 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,43 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,89 (s, 6H).
Compuesto 233
Síntesis de (3-(1,3-dioxan-2-il)-4,5-dimetoxifenil)(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)metanona
65 De la forma que se muestra en la Reacción 1, en primer lugar, se procedió a añadir magnesio al 2-(5-bromo-2,328
dimetoxifenil)-1,3-dioxano, como material de partida, el cual sustituía a un grupo aldehído, con un grupo acetilo. A continuación, se procedió a sustituir, en éste, el derivado de Compuesto (III), para sintetizar el (3-(1,3-dioxan-2-il)4,5-dimetoxifenil)(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)metanol. El (3-(1,3-dioxan-2-il)-4,5-dimetoxifenil)(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)metanol (1,7 g, 4,0 mmol) de esta forma obtenido, se disolvió en 40 ml de diclorometano anhidro, a cuya5 solución se le añadieron, de una forma secuencial, tamices moleculares de 4 Å (0,6 g) y dicromato de piridinio (PDC) (2,24 g, 6,0 mmol), a una temperatura de 0°C. La mezcla, se hizo reaccionar, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. Después de haberse completado la reacción, se procedió a añadir dietiléter (150 ml) a la mezcla de reacción, y los precipitados, se filtraron, mediante la utilización de Celite. Se extrajo una capa orgánica, del filtrado, mediante la utilización de salmuera, y la capa orgánica, se secó sobre Na2SO3. El disolvente se
10 eliminó, y el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/1), para sintetizar el Compuesto 233 (1,02 g, 60%).
1H NMR (CDCl3) 57,77 (dd, J = 8,50, 2,29 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,56 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,17 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,32, 1,76 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,98
15 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 1,59 (bs , 1H).
Compuesto 234
Síntesis del 5-(5-(furan-2-il)-2-metoxibenzoil)-2,3-dimetoxibenzaldehído
20 El Compuesto 233 [(3-(1,3-dioxan-2-il)-4,5-dimetoxifenil)(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)metanona] (262 mg, 0,62 mmol) se disolvió en 6 ml de de una solución mezclada de tetrahidrofurano y metanol (5/1). Se procedió, a continuación, a añadir ácido clorhídrico 1N (0,2 ml, 0,20 mmol), a esta solución, mediante procedimiento de goteo,. La mezcla se hizo reaccionar, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, a la temperatura ambiente, y se extrajo una capa
25 orgánica, mediante la utilización de diclorometano y salmuera, y la capa orgánica, se secó sobre Na2SO3. El disolvente se eliminó, y el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, nHex/EA=2/1� 1/1) para obtener el Compuesto 234 (105 mg, 47%) en forma de un sólido.
1H NMR (CDCl3) 5 10,39 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 7,78 (dd, J =8,68, 2,20 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 30 7,62 (d, J = 2,24 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,32 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,32, 1,80 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
Compuesto 235
35 Síntesis de la N-(4-(furan-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil) metanosulfonamida
Se procedió a disolver el Compuesto 225 [(2-amino-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (20,9 mg, 0,06 mmol), en diclorometano (3 ml), a la solución, se la añadió piridina (5,74 μl), cloruro de metanosulfonilo (5,94 ml), a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 12
40 horas. Se procedió a añadir, adicionalmente, a la mezcla de reacción, piridina (5,74 μl) y cloruro de metanosulfonilo (20 ml) y, la mezcla resultante, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 días. Después de haberse completado la reacción, el disolvente se eliminó mediante evaporación al vacío, y el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH=5/1�3/1) para obtener el Compuesto 235 (16,9 mg, 66,5%) en forma de un sólido amarillo brillante.
45 1H NMR (CDCl3) 5 9,863 (S, 1H), 7,974 (dd, J = 1,80 Hz, 1H), 7,867-7,807 (m, 2H), 7,448 (d, J = 1,38 Hz, 1H), 7,026 (s, 2H), 6,601 (d, J = 3,31 Hz, 1H), 6,471 (dd, J = 3,34, 1,74 Hz, 1H), 3,979 (s, 3H), 3,879 (s, 6H), 3,099 (s, 3H).
Compuesto 236
50 Síntesis del ácido 4-(4-(furan-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenilamino)-4-oxobutanóico
Se procedió a disolver el Compuesto 225 [(2-amino-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (14,9 mg, 0,04 mmol), en diclorometano (3 ml), y a esta solución, se le añadió, a la temperatura ambiente, (5,74 ml) y anhídrido
55 succínico (5,05 mg). La mezcla, se agitó, a la temperatura, ambiente durante un transcurso de tiempo de 3 días. Después de haberse completado la reacción, el disolvente, se eliminó, mediante evaporación al vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/Me-OH=10/1) para obtener el Compuesto 236 (~10 mg, 52,6%), en forma de un sólido amarillo brillante.
60 1H NMR (CDCl3) 5 10,590 (s, 1H), 8,579 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,907 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 7,830 (dd, J = 8,72, 2,08 Hz, 1H), 7,431 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 7,031 (s, 2H), 6,582 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 6,456 (dd, J = 3,40, 1,88 Hz, 1H), 3,973 (s, 3H), 3,872 (s, 6H), 2,777 (m, 4H).
Compuesto 237 65 29
Síntesis de la 2-amino-N-(4-(furan-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil) fenil)acetamida
Se procedió disolver el Compuesto 225 [(2-amino-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (30 mg, 0,08 mmol), en diclorometano (5 ml), y se añadieron, a la solución, Fmoc-glicina (30 mg, 0,10 mmol), N-(3
5 dimetilaminopropil)-N’-etilcarboimida (EDC) (33 mg, 0,17 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (DMAP) (10 mg, 0,08 mmol). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 días. La mezcla de reacción, se concentró, mediante la acción del vacío, y el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=5/1�1/1) para obtener un compuesto. El compuesto de esta forma obtenido, se disolvió en DMF (2 ml) y a esta solución, se le añadió piperidina (1 ml). La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción, se concentró, mediante la acción del vacío, y el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=2/1) para obtener el Compuesto 237 (1,62 mg, 20%).
1H NMR (CDCl3) 58,17 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,85 15 (brs, NH2, 2H), 6,61 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,92~3,84 (m, 9H).
Compuesto 238
Síntesis de LA (2-(alilamino)-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver el Compuesto 225 [(2-amino-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (27,6 mg, 0,08 mmol) y carbonato potásico (32,4 mg), en DMF (3 ml), y a esta solución, se le añadió bromuro de alilo (10 μl) a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 5 horas, a una temperatura de 130°C. Después de haberse completado la reacción, el disolvente, se eliminó mediante evaporación al vacío. El
25 residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1), para obtener el Compuesto 238 (10,7 mg, 35%) en forma de una aceite de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 7,946 (d, J = 2,12 Hz, 1H), 7,740 (dd, J = 8,73, 2,10 Hz, 1H), 7,389 (dd, J = 1,56, 0,67 Hz, 1H), 7,082 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 6,964 (s, 2H), 6,450-6,402 (m, 2H), 6,019-5,977 (m, 1H), 5,389-5,258 (m, 2H), 3,975 (m, 6H), 3,896 (s, 6H).
Compuesto 239
Síntesis de la (R)-2-amino-N-(4-(furan-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil) fenil)-3-metilbutanamida
35 Se procedió a disolver el Compuesto 225 [(2-amino-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (25 mg, 0,07 mmol), Fmoc-valina (28,5 mg), y N,N-dimetilaminopiridina (8,6 mg), en diclorometano (3 ml), y a esta solución, se le añadió N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarboimida (EDC) (26,8 mg), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 2 días, a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, el disolvente se eliminó mediante evaporación al vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH=1/1), para obtener un compuesto sólido de tonalidad amarillo brillante. El compuesto de esta forma obtenido, se disolvió en DMF (3 ml), y piperidina (1 gota), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, el disolvente, se eliminó mediante evaporación al vacío. El residuo resultante, se purificó mediante
45 cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH=1/1�1/2), para obtener el Compuesto 239 (6,84 mg, 42%, 2 etapas), en forma de una aceite de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 11,401 (s, 1H), 8,649 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 7,889 (d, J = 1,68 Hz, 1H), 7,832 (m, 2H), 7,427 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,113 (s, 2H), 6,579 (d, J = 3,36 Hz, 1H), 6,454 (dd, J = 3,24, 1,72 Hz, 1H), 3,963 (s, 3H), 3,828 (m, 7H), 2,437 (s, 1H), 1,083-0,961 (m, 6H).
Compuesto 240
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-hidroxifenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
55 Se procedió a disolver el derivado del Compuesto 15, [(2-(tert.-butildimetilsililoxi)-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5trimetoxifenil)metanona] (137 mg, 0,29 mmol), obtenido en concordancia con la Reacción 3, en tetrahidrofurano (5 ml), y a esta solución, se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (229 mg, 0,88 mmol). La mezcla, se agitó a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, se procedió a añadir agua (10 ml), a la mezcla de reacción, y la solución resultante, se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado y, el filtrado se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=10/1 �3/1), para obtener el Compuesto 240 (100 mg, 97%).
= 8,7 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,49 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 6H).
Compuesto 241
5 Síntesis del 4-(furan-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenilo de ácido metanosulfónico
Se procedió a disolver el Compuesto 240 [(5-(furan-2-il)-2-hidroxifenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona] (13 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (4 ml) y, a la solución, se le añadió, una cantidad en exceso de trietilamina y cloruro de metanosulfonilo (5 mg, 0,04 mmol). Después de la agitación de la mezcla de reacción, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, a la temperatura ambiente, el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1 �1/1), para obtener el Compuesto 241 (12 mg, 75%).
1H NMR (CDCl3) 5 7,83 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,09 (s, 2H), 6,70 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,04 (s, 3H).
15 Compuesto 242
Síntesis de la (2-(2-(dimetilamino)etoxi)-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver el Compuesto 240 [(5-(furan-2-il)-2-hidroxifenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona] (23 mg, 0,07 mmol) y N,N-dimetiletileneamina·HCl (11,2 mg) en DMF (3 ml) y, a esta solución, se le añadió hidruro sódico (6,5 mg), a una temperatura de 0°C. La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a una temperatura de 130°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y se diluyó con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con una solución saturada de cloruro amónico y
25 salmuera. A continuación, se procedió a secar la capa orgánica extraída, sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se secó, mediante la acción del vacío, para obtener el Compuesto 242 (12 mg, 43,5%) en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 7,757 (dd, J = 8,65, 2,33 Hz, 1H), 7,661 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,431 (dd, J = 2,03, 1,44 Hz, 1H), 7,066 (s, 2H), 7,015 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 6,562 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 6,453 (dd, J = 3,32, 1,72 Hz, 1H), 4,116 (t, J = 5,67 Hz, 2H), 3,923 (s, 3H), 3,831 (s, 6H), 2,571 (t, J = 5,28 Hz, 2H), 2,213 (s, 6H).
Compuesto 243
35 Síntesis del éster metílico del ácido 2-(4-furan-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenoxi)acético
Se procedió a disolver el Compuesto 240 [(5-(furan-2-il)-2-hidroxifenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona] (27 mg, 0,08 mmol) y carbonato potásico (52,5 mg) en acetona (5 ml) y, esta solución, se le añadió 2-bromoacetato de metilo (21,7 μl), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 10 horas, a una temperatura de 130°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y los precipitados, se separaron mediante filtrado, mediante la utilización de Celite. A continuación, el disolvente restante, se eliminó mediante evaporación al vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH=2/1) para obtener el Compuesto 243 (10 mg, 30,9%) en forma de un aceite de color amarillo.
45 1H NMR (CDCl3) 5 7,729 (dd, J = 8,66, 2,19 Hz, 1H), 7,664 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,436 (dd, J = 2,21, 0,58 Hz, 1H), 7,184 (s, 2H), 6,858 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 6,572 (dd, J = 3,33, 0,56 Hz, 1H), 6,454 (dd, J = 3,35, 1,76 Hz, 1H), 4,626 (s, 2H), 3,391 (s, 3H), 3,864 (s, 6H), 3,737 (s, 3H).
Compuesto 244
Síntesis del ácido 2-(4-(furan-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenoxi)acético
El Compuesto 243 [éster metílico del ácido 2-(4-(furan-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenoxi)acético] (8 mg, 0,02
55 mmol) se disolvió en metanol/agua (2 ml, 4/1), y a esta solución, se le añadió hidróxido de litio (2,25 mg), a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se diluyó con diclorometano, y la capa orgánica, se desechó. La capa acuosa obtenida, se ajustó a un valor pH 2, con una solución de ácido clorhídrico 1M, y la solución resultante, se extrajo con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con salmuera. La capa de EtOAc extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado se secó, bajo la acción del vacío, para obtener el Compuesto 244 (5,4 mg, 69,2%), en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 7,833 (dd, J = 8,65, 2,14 Hz, 1H), 7,747 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 7,449 (d, J = 1,45 Hz, 1H), 7,168 (s, 2H), 7,122 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 6,593 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 6,469 (dd, J = 3,34, 1,87 Hz, 1H), 4,823 (s, 2H), 4,976 (s, 65 3H), 3,869 (s, 6H). 31
Compuesto 245
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(fenil)metanona
5 De la forma que se muestra en la Reacción 1, el (5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(fenil)metanol (61 mg, 0,22 mmol), obtenido mediante la adición de un benzaldehído sustituido al fenilmagnesio, como material de partida, se disolvió en diclorometano (8 ml), y a la solución, se le añadieron tamices moleculares de 4Å (100 mg) y dicromato de piridinio (PDC) (123 mg, 0,33 mmol). La mezcla de reacción se agitó, durante un transcurso de tiempo de 4 horas a
10 la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, los precipitados, se separaron mediante filtrado, mediante la utilización de Celite. El disolvente restante, se eliminó mediante evaporación al vacío. A continuación, el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=10/1�4/1), para obtener el Compuesto 245 (15 mg, 25%).
15 1H NMR (CDCl3) 5 7,85~7,83 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,46~7,42 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H).
Compuesto 246
20 Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-metoxifenl)(4-metoxifenil) metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 245, se obtuvo el Compuesto 246 (20 mg, 22%).
1H NMR (CDCl3) 5 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,5 25 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,54 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 3,2, 1,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Compuesto 247
30 Síntesis de la (3,4-dimetoxifenil)(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil) metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 245, se obtuvo el Compuesto 247 (20 mg, 22%).
1H NMR (CDCl3) 5 7,74 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,60~7,58 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J 35 = 8,7 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,43 (m, 1H), 3,93 (s, 6H), 3,77 (s, 3H).
Compuesto 248
Síntesis de la benzo[d][1,3]dioxol-5-il(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)metanona 40 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 245, se obtuvo el Compuesto 248 (35 mg, 36%).
1H NMR (CDCl3) 5 7,74 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,40 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 45 6,04 (s, 2H), 3,77 (s, 3H).
Compuesto 249
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(3-(hidroximetil)-4,5-dimetoxifenil)metanona
50 Se procedió a disolver el Compuesto 234 [(5-5-(furan-2-il)-2-metoxibenzoil)-2,3-dimetoxibenzaldehído] (16 mg, 0,44 mmol) en acético ácido/metanol al 1% (10 ml) y esta solución, se le añadió NaBH3CN (2,74 mg, 0,44 mmol), a una temperatura de 0°C. La mezcla, se hizo reaccionar durante un transcurso de tiempo de 24 horas, a la temperatura ambiente. Mediante la utilización de EtOAc y agua, extrajo una capa orgánica. La capa orgánica, se secó sobre
55 Na2SO3, y el disolvente restante, se eliminó. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=2/1 �1/1), para obtener el Compuesto 249 (16 mg, 99%).
1H NMR (CDCl3) 5 7,76 (dd, J = 8,69, 2,36 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,29 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30 (d, J = 1,99 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 3,23 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,37, 1,78 Hz, 1H), 4,65 60 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,78 (s, 3H).
Compuesto 253
Síntesis de la (4,5-dimetoxi-3-((metilamino)metil)fenil)(5-furan-2-il)-2-metoxifenil)metanona 65 32
Se procedió a añadir, al 5-(5-(furan-2-il)-2-metoxibenzoil)-2,3-dimetoxibenzaldehído (92 mg, 0,25 mmol) en THF anhidro (3,0 ml), 2,0 M de metilamina en metanol (0,20 ml, 0,40 mmol) a la temperatura ambiente. Después de un transcurso de tiempo de 2 horas, se procedió a añadir cianoborohidrato sódico (25 mg, 0,40 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 6 horas a la temperatura ambiente. Después de
5 haberse completado la reacción, se procedió a añadir una solución saturada de cloruro amónico, y se diluyó con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. A continuación, el filtrado se secó, bajo la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, nHex/EA=1/1), para obtener el Compuesto 253 (32 mg, 34%) en forma de aceite.
10 1H NMR (CDCl3) 5 7,800 (dd, J = 8,70, 2,34 Hz, 1H), 7,640 (m, 2H), 7,621 (dd, J = 7,96, 2,22 Hz, 1H), 7,433 (q, J = 1,68 Hz, 2H), 7,140 (d, J = 1,92 Hz, 1H), 7,042 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 6,560 (m, 1H), 6,460 (dd, J = 3,36, 1,73 Hz, 1H), 4,098 (s, 3H), 3,943 (s, 3H), 3,770 (s, 3H), 2,522 (brs, 1H), 2,424 (d, J = 5,78 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 382 (M+ + H).
15 Compuesto 255
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(3-metoxi-4-(metoximetoxi)fenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 245, se obtuvo el Compuesto 255 (76,2 mg, 51%).
20 1H NMR (CDCl3) 5 7,739 (dd, 1H), 7,604 (dd, 1H), 7,412 (d, 1H), 7,263 (dd, 1H), 7,109 (d, 1H), 7,002 (d, 1H), 6,5269 (d, 1H), 6,432 (dd, 1H), 5,251 (s, 2H), 3,932 (s, 3H), 3,768 (s, 3H), 3,501 (s, 3H).
Compuesto 256
25 Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(4-hidroxi-3-metoxifenil)metanona
Se procedió a disolver el Compuesto 255 [(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(3-metoxi-4-(metoximetoxi)fenil)metanona] (53 mg, 0,144 mmol), en metanol (3 ml), y a esta solución, se le añadió a 6 M de clorhidrato (500 μl), a la temperatura
30 ambiente. La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 2 días, a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano. La capa orgánica, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado se secó, bajo la acción del vacío, para obtener el Compuesto 256 (38 mg, 81,4%), en forma de un sólido de color blanco.
35 1H NMR (CDCl3) 5 7,741 (dd, 1H), 7,602 (m, 2H), 7,421 (m, 1H), 7,006 (d, 1H), 6,884 (d, 1H), 6,536 (dd, 1H), 6,440 (dd, 1H), 6,240 (brs, 1H), 3,945 (s, 3H), 3,771 (s, 3H).
Compuesto 257
40 Síntesis de la (3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxi-5-metoxifenil)(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)metanona
Se procedió a disolver el Compuesto 256 [(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(4-hidroxi-3-metoxifenil)metanona] (32 mg,
45 0,01 mmol) y p-formamida (9,05 mg), en tetrahidrofurano (5 ml), y a esta solución, se le añadió dimetilamina (0,1 ml), a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 30 horas, a una temperatura de 70°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y el disolvente, se eliminó mediante evaporación al vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/2), para obtener el Compuesto 257 (12,6 mg, 37,8%) en forma de un sólido de color
50 blanco.
1H NMR (CDCl3) 5 7,423 (dd, 1H), 7,589 (d, 1H), 7,463 (d, 1H), 7,422 (d, 1H), 7,081 (dd, 1H), 7,010 (d, 1H), 6,537 (d, 1H), 6,444 (dd, 1H), 3,895 (s, 3H), 3,777 (s, 3H), 3,699 (s, 2H), 2,368 (s, 6H).
55 Compuesto 260
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-nitrofenil)(3-metoxi-4-(metoximetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 245, se obtuvo el Compuesto 260 (142 mg, 62%).
60 1H NMR (CDCl3) 5 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,09~7,01 (m, 2H), 6,88 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 3,4, 1,7 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).
Compuesto 261
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-nitrofenil)(4-hidroxi-3-metoxifenil) metanona
5 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 256), se obtuvo el Compuesto 261 (102,4 mg, 81,6%) en forma de un aceite de color amarillo, excepto en cuanto a lo referente al hecho de que se utilizó el Compuesto 260 [(5(furan-2-il)-2-nitrofenil)(3-metoxi-4-(metoximetoxifenil)metanona) (142 mg, 0,37 mmol).
1H NMR (CDCl3) 5 8,235 (d, 1H), 7,861 (dd, 1H), 7,681 (d, 1H), 7,638 (d, 1H), 7,554 (d, 1H), 7,023 (dd, 1H), 6,890 (d, 10 1H), 6,840 (d, 1H), 6,538 (dd, 1H).
Compuesto 262
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2,4-dimetoxifenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
15 Se procedió a disolver (5-bromo-2,4-dimetoxifenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (61 mg, 0,15 mmol), obtenida de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 203, en 1,2-dimetoxietano (DME) (12 ml), y a esta solución, se le añadieron ácido furan-2-borónico (22 mg, 0,19 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 0,007 mmol). A continuación, la mezcla, se agitó. A esta mezcla de reacción, se le añadió carbonato sódico (47 mg, 0,44 mmol) disuelto en agua, (4 ml) y, la
20 mezcla resultante, se sometió reflujo, mediante agitación, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. Después de haberse completado la reacción, se procedió a añadir agua (20 ml) a la mezcla de reacción, y la solución resultante, se extrajo con EtOAc (40 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=5/1�3/1) para obtener el Compuesto
25 262 (6 mg, 10%).
MS (ESI) m/z 399 (M+ + H).
Compuesto 263 30 Síntesis de la (3-((dimetilamino)metil)-4,5-dimetoxifenil)(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)metanona
Se procedió a disolver el Compuesto 257 [(3-((dimetilamino)metil)-4-hidroxi-5-metoxifenil)(5-(furan-2-il)-2metoxifenil)metanona] (34,1 mg, 0,09 mmol), trifenilfosfina (12 mg) y metanol (10 gotas) en tetrahidrofurano (5 ml), y
35 a esta solución, se le añadió diisopropilazodicarboxilato de diisopropilazodiimida (44,3 μl), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, el disolvente se eliminó mediante evaporación al vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1), para obtener el Compuesto 263 (12,5 mg, 35,1%), en forma de un sólido de color blanco.
40 1H NMR (CDCl3) 5 7,769 (dd, 1H), 7,633 (d, 1H), 7,594 (d, 1H), 7,458 (d, 1H), 7,424 (d, 1H), 7,018 (dd, 1H), 6,544 (d, 1H), 6,448 (dd, 1H), 3,937 (s, 3H), 3,916 (s, 3H), 3,733 (s, 2H), 2,242 (s, 6H). MS (ESI) m/z 396 (M+ + H).
Compuesto 264 45 Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 245, se obtuvo el Compuesto 264 (18 mg, 11%).
50 1H NMR (CDCl3) 5 7,76 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 3,77 (s, 6H), 2,29 (s, 6H). MS (ESI) m/z 337 (M+ + H).
Compuesto 265
55 Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(4-(metoximetoxi)-3,5-dimetilfenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 245, se obtuvo el Compuesto 265 (133 mg, 49%).
1H NMR (CDCl3) 5 7,75 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (s, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,44 (m, 1H), 60 5,01 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,30 (s, 6H). MS (ESI) m/z 367 (M+ + H).
Compuesto 266
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)metanona 65 34
Se procedió a disolver el Compuesto 265 [(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(4-(metoximetoxi)-3,5-dimetilfenil)metanona] (110 mg, 0,30 mmol) en metanol (5 ml), y a esta solución, se le añadió, ácido clorhídrico concentrado (1 ml). La mezcla de reacción se agitó, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se concentró, bajo la acción del vacío. El residuo resultante,
5 se extrajo con agua (10 ml) y EtOAc (20 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, bajo la acción del vacío, para obtener el Compuesto 266 (110 mg, 99%).
1H NMR (CDCl3) 5 7,94 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,54 (m, 1H), 6,45 10 (m, 1H), 5,08 (b, OH, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,26 (s, 6H).
Compuesto 267
Síntesis de (4-(2-(dimetilamino)etoxi)-3,5-dimetilfenil)(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)metanona
15 Se procedió a disolver el Compuesto 266 [(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)metanona] (33,1 mg, 0,09 mmol) y N,N-dimetiletileneamina·HCl (15,6 mg) en DMF (2 ml) y, a esta solución, se le añadió hidruro sódico (9 mg). La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a una temperatura de 130°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y se diluyó una
20 solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con una solución saturada de cloruro amónico, agua, y salmuera. La capa de EtOAc extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se secó, bajo la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH=10/1), para obtener el Compuesto 267 (25,5 mg, 72%), en forma de un sólido de color amarillo.
25 1H NMR (CDCl3) 5 7,750 (dd, J = 8,67, 2,30 Hz, 1H), 7,581 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,514 (s, 2H), 7,419 (d, J = 1,39 Hz, 1H), 7,009 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 6,536 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 6,440 (dd, J = 3,32, 1,87 Hz, 1H), 3,986 (t, J = 5,76 Hz, 2H), 3,762 (s, 3H), 2,862 (t, J = 5,66 Hz, 2H), 2,459 (s, 6H), 2,298 (s, 6H). MS (ESI) m/z 394 (M+ + H).
30 Compuesto 268
Síntesis de la (4-(aliloxi)-3-metoxifenil)(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)metanona
Se procedió a disolver el Compuesto 256 [(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(4-hidroxi-3-metoxifenil)metanona] (140 mg,
35 0,38 mmol) y carbonato potásico (157,6 mg) en acetona (10 ml) y, a esta solución, se le añadió bromuro de alilo (160 μl), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a una temperatura de 80°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente. Los precipitados, se separaron mediante filtrado, mediante filtrado al vacío, y se eliminó el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/2) para obtener el Compuesto 268
40 (108,4 mg, 78,3%), en forma de un aceite incoloro.
1H NMR (CDCl3) 5 ,788 (dd, J = 8,66, 2,26 Hz, 1H), 7,651 (m, 2H), 7,465 (d, J = 1,32 Hz, 1H), 7,324 (dd, J = 8,41, 1,91 Hz, 1H), 7,052 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 6,873 (d, J = 8,42 Hz, 1H), 6,584 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 6,486 (dd, J = 3,29, 1,84 Hz, 1H), 6,140-6,084 (m, 1H), 5,464 (dd, J = 17,3, 1,37 Hz, 1H), 5,360 (dd, J = 10,4, 1,13 Hz, 1H), 4,716 (d, J =
45 5,38 Hz, 2H), 3,976 (s, 3H), 3,817 (s, 3H). MS (ESI) m/z 365 (M+ + H).
Compuesto 269
Síntesis de la alil-4-hidroxi-5-metoxifenil)(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)metanona
50 Se procedió a diluir el Compuesto 268 [(4-(aliloxi)-3-metoxifenil)(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)metanona] (108 mg, 0,3 mmol)en p-xileno (5 ml) y, la solución, se agitó en un reactor de alta temperatura, presurizado, a una temperatura de 140°C, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y el disolvente, se eliminó mediante evaporación al vacío. El residuo
55 resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1�2/1), para obtener el Compuesto 269 (61,4 mg, 56,9%), en forma de un aceite de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 7,753 (dd, J = 8,64, 1,87 Hz, 1H), 7,614 (d, J = 1,80 Hz, 1H), 7,425 (m, 2H), 7,194 (m, 1H), 7,009 (d, J = 8,66 Hz, 1H), 6,540 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 6,449 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 6,222 (s, 1H), 5,971-5,904 (m, 1H), 60 5,033-4,994 (m, 2H), 3,928 (s, 3H), 3,766 (s, 3H), 3,372 (d, J = 6,29 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 365 (M+ + H).
Compuesto 271
Síntesis de la N-(5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil) fenil)acetamida 65 35
De la forma que se muestra en la Reacción 1, se procedió, en primer lugar, a añadir magnesio, al 1-bromo-3,4,5trimetoxibenceno, como material de partida. A continuación, se procedió a añadir, el derivado de Compuesto (VII), a esta reacción, para obtener un compuesto [N-(5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida. El compuesto de esta forma obtenido [N-(5-fluoro-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida] (36,2mg, 0,1 mmol), se disolvió en DMF (2
5 ml), y a esta solución, se le añadió 1,2,4-triazol·Na (28,5 mg), a la temperatura ambiente. La mezcla, se calentó mediante agitación, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y se diluyó con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con agua, y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El disolvente restante, se eliminó mediante evaporación al vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=2/1�1/1) para obtener el Compuesto 271 (25,6 mg, 65%).
1H NMR (CDCl3) 5 10,812 (s, 1H), 9,077 (s, 1H), 8,788 (s, 1H), 8,144 (s, 1H), 7,767 (d, J = 8,36 Hz, 1H), 7,564 (d, J = 8,52 Hz, 1H), 6,956 (s, 2H), 3,954 (s, 3H), 3,879 (s, 6H), 2,264 (s, 3H). MS (ESI) m/z 397 (M+ + H).
15 Compuesto 272
Síntesis de la (2-amino-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 278, se sintetizó el Compuesto 272.
1H NMR (CDCl3) 5 8,786 (s, 1H), 8,145 (s, 1H), 7,648 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 7,187 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 6,949-6,901 (m, 3H), 3,928 (s, 3H), 3,879 (s, 6H). MS (ESI) m/z 355 (M+ + H).
25 Compuesto 273
Síntesis del éster tert.-butílico del ácido 2-(4-acetamido-3-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)-1H-pirrol-1-carboxílico
De la forma que se muestra en la Reacción 5, se hizo reaccionar el Compuesto 18 obtenido a partir del ácido 2amino-5-yodobenzóico (Compuesto 17), como material de partida, con el Compuesto 11, para obtener la N-(4-yodo2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida (Compuesto 19). La N-(4-yodo-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida (Compuesto 19, 100 mg, 0,22 mmol) de esta forma obtenida, se disolvió en 1,2-dimetoxietano (12 ml), y a esta solución, se le añadió ácido 1-(tert.-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il-borónico (51 mg, 0,24 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (9 mg, 0,01 mmol). A continuación, la mezcla, se agitó. A esta mezcla de reacción, se le añadió carbonato sódico (46 mg,
35 0,44 mmol) disuelto en agua (4 ml) y, la mezcla resultante, se sometió reflujo, mediante agitación, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. Después de haberse completado la reacción, se añadió agua (20 ml) a la mezcla de reacción, y la solución resultante, se extrajo con diclorometano (30 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=5/1�3/1,) para obtener el Compuesto 273 (68 mg, 63%).
1H NMR (CDCl3) 5 10,42 (s, NH, 1H), 8,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,19 (m, 1H), 6,13 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
45 Compuesto 274
Síntesis de la N-(4-(1H-pirrol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil) acetamida
Se procedió a disolver el Compuesto 273 [éster tert.-butílico del ácido (2-(4-acetamido-3-(3,4,5trimetoxibenzoil)fenil)-1H-pirrol-1-carboxílico] (68 mg, 0,14 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y esta solución, se le añadió una solución de NaOMe (45 mg, 0,83 mmol) disuelta en metanol (2 ml). La mezcla de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, se procedió a añadir agua (20 ml) a la mezcla de reacción, y la solución resultante, se extrajo con EtOAc (30 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó
55 mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1 �1/1) para obtener el Compuesto 274 (16 mg, 30%).
1H NMR (CDCl3) 5 10,33 (s, NH, 1H), 8,70 (brs, NH, 1H), 8,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 2,22 (s, 3H). MS (ESI) m/z 395 (M+ + H).
Compuesto 275
Síntesis de la (3-alil-4,5-dimetoxifenil)((5-furan-2-il)-2-metoxifenil)metanona
65 Se procedió a disolver el Compuesto 269 [(3-alil-4-hidroxi-5-metoxifenil)(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)metanona] (24,5 36
mg, 0,07 mmol) y carbonato potásico (27,9 mg) en acetona (5 ml), y a esta solución, se le añadió yodometano (228,5 mg), a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, a una temperatura de 80°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y los precipitados, se separaron mediante filtrado, mediante filtrado al vacío. El disolvente restante, se eliminó, y el
5 residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=2/1 �1/1), para obtener el Compuesto 275 (26,3 mg, 99%) en forma de un aceite incoloro.
1H NMR (CDCl3) 5 7,763 (dd, J = 8,68, 2,24 Hz, 1H), 7,624 (d, J = 2,22 Hz, 1H), 7,450 -7,429 (m, 2H), 7,179 (d, J = 1,98 Hz, 1H), 7,013 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 6,544 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 6,449 (dd, J = 3,34, 1,92 Hz, 1H), 5,946-5,878 (m, 1H), 5,019-4,959 (m, 2H), 3,893 (s, 3H), 3,889 (s, 3H), 3,765 (s, 3H), 3,369 (d, J = 6,39 Hz, 2H). MS (ESI) m/z 379 (M+ + H).
Compuesto 276
15 Síntesis de (3-(2,3-dihidroxipropil)-4,5-dimetoxifenil)(5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)metanona
Se procedió a disolver el Compuesto 275 [(3-alil-4,5-dimetoxifenil)((5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)metanona) (23,9 mg, 0,06 mmol) y N-óxido de N-metilmorfollina (14,8 mg) en acetona/agua(5 ml, v/v 4:1), y a esta solución, se le añadió OSO4 (100 μl), a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, se procedió a añadir sulfito sódico a la mezcla de reacción, y la mezcla resultante, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 1 hora a la temperatura ambiente. La mezcla, se diluyó con una solución de EtOAc, y la capa orgánica, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se secó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente, y el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía
25 de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/2), para obtener el Compuesto 276 (31,9 mg, 99%), en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 7,773 (dd, J = 8,64, 2,20 Hz, 1H), 7,622 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 7,498 (d, J = 1,72 Hz, 1H), 7,434 (m, 1H), 7,182 (d, J = 1,80 Hz, 1H), 7,025 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 6,553 (d, J = 3,32 Hz, 1H), 6,453 (dd, J = 3,28, 1,80 Hz, 1H), 3,939 (s, 3H), 3,915 (s, 3H), 3,861-3,847 (m, 1H), 3,779 (s, 3H), 3,747 (m, 2H), 3,616-3,579 (m, 1H), 3,4913,396 (m, 1H). MS (ESI) m/z 413 (M+ + H).
Compuesto 277
35 Síntesis de la N-(4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil) acetamida
De la forma que se muestra en la Reacción 5, se procedió a disolver el Compuesto 19 [(N-(4-yodo-2-(3,4,5trimetoxibenzoil)fenil)acetamida) (96,7 mg, 0,21 mol) en tetrahidrofurano (10 ml), y a esta solución, se le añadieron tetrakistrifenilfosfina-paladio (Pd(PPh3)4) (24,3 mg, 10 mol %) y 2-tiazol-ZnBr (552,3 μl), a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a una temperatura de 70°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y el disolvente, se eliminó mediante evaporación al vacío. A continuación, el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=2/1 �1/2), para obtener el Compuesto 277(40 mg, 46,2%) en forma de un sólido de tonalidad gris.
45 MS (ESI) m/z 413 (M+ + H).
Compuesto 278
Síntesis de la (2-amino-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
Se procedió a disolver el Compuesto 277 [N-(4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida] (15,6 mg, 0,04 mmol) en metanol (3 ml) y, a esta solución, se le añadió NaOMe(10,2 mg), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a una temperatura de 100°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y el disolvente, se eliminó mediante
55 evaporación al vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/1), para obtener el Compuesto 278 (10 mg, 95%) en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,224 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 7,919 (dd, J = 8,70, 2,16 Hz, 1H), 7,721 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 7,422 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 7,137 (brs, 2H), 7,035 (s, 2H), 7,016 (d, J = 8,72 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 371 (M+ + H).
Compuesto 279
Síntesis de N-(4-(tiofen-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil) acetamida 1H NMR (CDCl3) 5 10,444 (s, 1H), 8,591 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 7,823-7,789 (m, 2H), 7,256 (dd, J = 4,88, 0,76 Hz, 1H), 7,221 (dd, J = 3,52, 0,92 Hz, 1H), 7,066-7,039 (m, 3H), 3,970 (s, 3H), 3,879 (s, 6H), 2,225 (s, 3H). MS (ESI) m/z 412 (M+ + H).
5 Compuesto 281
Síntesis de la N-(4-(furan-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)-N-metilacetamida
10 Se procedió a disolver el Compuesto 231 [N-(4-furan-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil]acetamida] (100 mg, 0,25 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), y la solución, se enfrió a una temperatura de 0°C. A continuación, a esta solución, se le añadieron hidruro sódico (60%, 30 mg, 0,76 mmol) y yodometano (90 mg, 0,63 mmol). La mezcla de reacción, se agitó a una temperatura de 0°C durante un transcurso de tiempo de 2 horas, y se procedió a añadir a ésta, lentamente, hielo-agua (5 ml), mediante procedimiento de goteo, con objeto de terminar la reacción. La mezcla de
15 reacción se extrajo con agua (10 ml), y EtOAc (20 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1�1/2), para obtener el Compuesto 281 (75 mg, 73%).
20 1H NMR (CDCl3) 5 7,82 (dd, J = 8,25, 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,25 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 6,71 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 3,4, 1,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,06 (s, 3H), 1,86 (s, 3H). MS (ESI) m/z 410 (M+ + H).
Compuesto 282
25 Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-(metilamino)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 278, se obtuvo el Compuesto 282.
30 1H NMR (acetona-d6) 5 8,38 (b, 1H), 7,92 (b, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,49 (b, 1H), 6,97~6,92 (m, 3H), 6,54 (m, 1H), 6,45 (m, 1H), 3,86 ~3,84 (m, 9H), 3,02 (s, 3H). MS (ESI) m/z 368 (M+ + H).
Compuesto 283
35 Síntesis de la (2-amino-5-(tiofen-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 278, se obtuvo el Compuesto 283 (22 mg, 40,6%).
1H NMR (CDCl3) 5 7,798 (d, J = 2,17 Hz, 1H), 7,579 (dd, J = 8,47, 2,14 Hz, 1H), 7,158 (dd, J = 3,61, 1,11 Hz, 1H),
40 7,086 (dd, J = 3,61, 1,11 Hz, 1H), 7,021-6,987 (m, 3H), 6,833 (d, J = 7,18 Hz, 1H), 3,950 (s, 3H), 3,887 (s, 6H). MS (ESI) m/z 370 (M+ + H).
Compuesto 284
45 Síntesis de la (2-amino-5-(oxazol-5-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
Se procedió a disolver N-(4-formil-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida (55,6 mg, 0,16 mmol), como material de partida, y carbonate sódico (66,3 mg), en metanol (5 ml), y a esta solución, se le añadió isocianato de tosilmetilo (93,7 mg), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 7 horas, a una
50 temperatura de 80°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y el disolvente, se eliminó mediante evaporación al vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA= 1/1 �1/2), para obtener el Compuesto 284 (15,3 mg, 26,9%) en forma de un sólido de color amarillo.
55 1H NMR (CDCl3) 5 7,894 (s, 1H), 7,852 (d, J = 2,03 Hz, 1H), 7,592 (dd, J = 8,64, 2,06 Hz, 1H), 7,163 (s, 1H), 6,959 (s, 2H), 6,887 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 3,974 (s, 3H), 3,877 (s, 6H). MS (ESI) m/z 355 (M+ + H).
Compuesto 285
60 Síntesis de la N-(2-(3-(hidroximetil)-4,5-dimetoxibenzoil)-4-(tiazol-2-il)fenil)acetamida De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 277, se obtuvo un compuesto, a partir del derivado del Compuesto 19, de la Reacción 5, mediante la introducción de 2-tiazol. Y, de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 249, el grupo aldehído del compuesto de esta forma obtenido, se sometió a la reacción de reducción, parea sintetizar el Compuesto 285.
65 38 MS (ESI) m/z 413 (M+ + H).
Compuesto 286
5 Síntesis de la (2-amino-5-(tiazol-2-il)fenil)(3-(hidroximetil)-4,5-dimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 278, se obtuvo el Compuesto 286.
1H NMR (CDCl3) 5 8,52 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (d, J = 3,98 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 6,88 10 (d, J = 8,85 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,92 (m, 5H), 1,26 (bs, 3H).
Compuesto 288
Síntesis de la N-(4-(piridin-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil) acetamida 15 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 277, se obtuvo el Compuesto 288 (500 mg, 93%).
1H NMR (CDCl3) 5 10,59 (s, NH, 1H), 8,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21~7,18 (m, 1H), 7,04 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 20 6H), 2,22 (s, 3H).
Compuesto 289
Síntesis de la (2-amino-5-(oxazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
25 Se procedió a disolver el Compuesto 296 [N-(4-(oxazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida] (594 mg, 1,50 mmol) en metanol (30 ml) y, a esta solución, se le añadió NaOMe (810 mg), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a una temperatura de 80°. Después de haberse completado la reacción, el disolvente se eliminó mediante evaporación al vacío. El residuo resultante, se purificó mediante
30 cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1 �1/5), para obtener el Compuesto 289 (450 mg, 84,7%), en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,233 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 7,932 (dd, J = 8,73, 2,05 Hz, 1H), 7,859 (d, J = 0,67 Hz, 1H), 7,169 (brs, 2H), 7,153 (s, 1H), 7,031 (d, J = 8,77 Hz, 1H), 7,014 (s, 2H), 3,874 (s, 3H), 3,848 (s, 6H). MS (ESI) m/z 35 355 (M+ + H).
Compuesto 290
Síntesis de la (5-(1H-imidazol-1-il)-2-nitrofenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
40 Al compuesto consistente en 1-bromo-3,4,5-trimetoxibenceno, como material de partida, se le añadió magnesio, de la forma que se muestra en la Reacción 1, y esta mezcla, se le añadió un benzaldehído sustituido, para obtener un derivado de la Fórmula IV. Se procedió a oxidar el derivado de la Fórmula IV de esta forma obtenido, para obtener la (5-cloro-2-nitrofenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona. La (5-cloro-2-nitrofenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (59,2 mg,
45 0,17 mmol) de esta forma obtenida, se disolvió en DMF (3 ml), y esta solución, se le añadió imidazol·Na (22,7 mg), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 6 horas, a una temperatura de 130°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y ésta se diluyó una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con una solución de cloruro amónico, agua, y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante
50 filtrado. A continuación, el filtrado se secó, bajo la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/2), para obtener el Compuesto 290 (17 mg, 26,4%), en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 8,407 (d, J = 8,86 Hz, 1H), 8,357 (brs, 1H), 7,883 (dd, J = 8,85, 2,46 Hz, 1H), 7,636 (d, J = 2,45 55 Hz, 1H), 7,606 (brs, 1H), 7,274 (brs, 1H), 6,994 (s, 2H), 3,879 (s, 3H), 3,804 (s, 6H).
Compuesto 291
Síntesis de la (2-nitro-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona 60 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 290, se obtuvo el Compuesto 291 (85 mg, 51%).
1H NMR (CD3OD+CDCl3) 5 9,28 (s, 1H), 8,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,08 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,05 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 6H). MS (ESI) m/z 385 (M+ + H). 65 39
Compuesto 293
Síntesis de la (2-amino-5-(piridin-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
5 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 289, se obtuvo el Compuesto 293 (260 mg, 58%).
1H NMR (acetona-d6) 5 8,53 (m, 1H), 8,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,74~7,71 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,04 (s, 2H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (b, NH2, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,84 (s, 3H). MS (ESI) m/z 365 (M+ + H).
Compuesto 294
Síntesis de la N-(4-(2-aminotiazol-5-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil) fenil)acetamida
15 Se procedió a disolver la N-(4-(2-bromoacetil)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida (10 mg, 22 mmol), obtenida a partir de Compuesto 19 de la Reacción 5, en 3 ml de etanol al 95%, y a esta solución, se le añadió tiourea (7,6 mg, 100 mmol), La mezcla, se hizo reaccionar durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a la temperatura ambiente y, a continuación, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, mediante calentamiento. El disolvente, se eliminó mediante evaporación al vacío y, el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, nHex/EA=1/1� 1/2) para obtener el Compuesto 294 (9,7 mg, 100%).
1H NMR (CDCl3) 5 10,46 (s, 1H), 8,59 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,76, 2,04 Hz, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 5,74 (bs, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 2,22 (s, 3H).
25 Compuesto 295
Síntesis de la N-(4-(2-metiltiazol-5-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil) fenil)acetamida
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 294, se obtuvo el Compuesto 295.
1H NMR (CDCl3) 5 10,45 (s, 1H), 8,69 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 2,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Compuesto 296
35 Síntesis de N-(4-(oxazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil) acetamida
Se procedió a disolver oxazol (1,07 g, 15,5 mmol), como material de partida, en tetrahidrofurano (20 ml), y la solución, se enfrió a una temperatura de -78°C. A continuación, se procedió a añadir, lentamente, n-butil-litio (5 ml), a la solución. La mezcla se agitó a una temperatura de -78°C, durante un transcurso de tiempo de 20 horas, y a esta mezcla, se le añadió cloruro de zinc (15,5 ml). A continuación, se procedió a elevar la temperatura de la mezcla
resultante, a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción, se le añadieron Pd(PPh3)4 (330,5 mg) y el Compuesto 19 [(N-(4-yodo-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida) (1,3 g, 2,86 mmol) de la Reacción 5 y, la mezcla resultante, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a una temperatura de 70°C. Después de
45 haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y se diluyó con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con una solución saturada de cloruro amónico, agua, y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se secó, bajo la acción del vacío, para eliminar el disolvente, y el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/1 �1/5) para obtener el Compuesto 296 (650 mg, 57,7%), en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 10,61 (s, 1H), 8,738 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 8,322 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 8,235 (dd, J = 8,76, 2,00 Hz, 1H), 7,694 (s, 1H), 7,216 (s, 1H), 7,015 (s, 2H), 3,984 (s, 3H), 3,871 (s, 6H), 2,252 (s, 3H). MS (ESI) m/z 397 (M+ + H).
55 Compuesto 297
Síntesis de la (2-amino-5-(2-aminotiazol-4-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver el Compuesto 294 [N-(4-(2-aminotiazol-5-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida] (8 mg, 19 mmol) en 3 ml ácido clorhídrico al 35%, y la solución, se calentó mediante agitación, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Después de haberse enfriado, la solución en reacción, se vertió en hielo-agua. La solución resultante, se neutralizó con hidróxido sódico 6 N, y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica, se secó sobre Na2SO3, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se evaporó, mediante la acción del vacío,
65 para eliminar el disolvente, y el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n40
Hex/EA=1/1� 1/2), para obtener el Compuesto 297 (5 mg, 65%).
1H NMR (acetona-d6) 5 8,13 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,67, 2,07 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,67 Hz, 1H), 6,79 (bs, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,30 (bs, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,84 (s, 3H). 5 Compuesto 298
Síntesis de la (2-amino-5-(2-metiltiazol-4-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
10 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 297, se obtuvo el Compuesto 298.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,27 (d, J = 2,09 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,62, 2,09 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,62 Hz, 1H), 6,86 (bs, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 2,65 (s, 3H).
15 Compuesto 300
Síntesis de N-(4-(tiofen-3-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil) acetamida
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 277, se obtuvo el Compuesto 300 (70 mg, 77%).
20 1H NMR (acetona-d6) 5 10,03 (b, NH, 1H), 8,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 3,85 (s, 9H), 2,08 (s, 3H).
Compuesto 301 25 Síntesis de la (2-amino-5-(tiofen-3-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 289, se obtuvo el Compuesto 301.
30 1H NMR (acetona-d6) 5 7,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,76 (b, NH2, 2H), 3,86 (s, 6H), 3,81 (s, 3H). MS (ESI) m/z 370 (M+ + H).
Compuesto 302
35 Síntesis de la N-(4-(6-metoxipiridin-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil) fenil)acetamida
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 277, se obtuvo el Compuesto 302.
1H NMR (CDCl3) 5 10,641 (s, 1H), 8,664 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 8,368 (d, J = 2,12 Hz, 1H), 8,211 (dd, J = 8,76, 2,16 40 Hz, 1H), 7,581 (m, 1H), 7,228 (d, J = 7,40 Hz, 1H), 7,040 (s, 2H), 6,646 (d, J = 8,20 Hz, 1H), 3,936 (s, 3H), 3,881 (s, 3H), 3,851 (s, 6H), 2,233 (s, 3H). MS (ESI) m/z 437 (M+ + H).
Compuesto 303
45 Síntesis de la (2-amino-5-(6-metoxipiridin-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 289, se obtuvo el Compuesto 303.
1H NMR (CDCl3) 5 8,434 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 8,072 (dd, J = 8,72, 2,20 Hz, 1H), 7,629 (m, 1H), 7,283 (m, 1H), 7,01950 6,985 (m, 4H), 6,559 (m, 1H), 3,858 (s, 6H), 3,830 (s, 3H), 3,825 (s, 3H). MS (ESI) m/z 395 (M+ + H).
Compuesto 306
Síntesis de (5-(furan-2-il)-2-fenoxifenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
55 Se procedió a disolver el Compuesto 240 [(5-(furan-2-il)-2-hidroxifenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (31 mg, 0,08 mmol), ácido bencenoborónico (21 mg, 0,17 mmol), Cu(OAc)2 (16 mg, 0,08 mmol), trietilamina (44 mg, 0,44 mmol), y tamices moleculares de (4 Å 50 mg), en diclorometano (8 ml), y la mezcla, se agitó a la temperatura ambiente.
60 Después de haber procedido a terminar la reacción, mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico, se añadió agua (10 ml) a la mezcla de reacción y, la solución resultante, se extrajo con diclorometano (20 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=6/1), para obtener el Compuesto 306 (6 mg, 17%).
65 41
1H NMR (acetona-d6) 5 7,87 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,35~7,31 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,10 ~ 7,07 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 6H), 3,79 (s, 3H). MS (ESI) m/z 431 (M+ + H).
5 Compuesto 307
Síntesis de la N-(4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil) propionamida
Se procedió a disolver el Compuesto 278 [(2-amino-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona] (34,7 mg, 0,09 mmol) en diclorometano (3 ml), y a la solución, se le añadieron piridina (9,1 μl) y cloruro de propionilo (12,3 μl), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, el disolvente, se eliminó mediante evaporación al vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/1�1/2), para obtener el Compuesto 307 (28 mg, 70%), en forma de un sólido de tonalidad gris.
15 1H NMR (acetona-d6) 5 10,357 (s, 1H), 8,551 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 8,285 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,182 (dd, J = 8,72, 2,12 Hz, 1H), 7,852 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 7,618 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,141 (s, 2H), 3,864 (s, 9H), 2,422 (q, J = 7,48 Hz, 2H), 1,147 (t, J = 7,52 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 427 (M+ + H).
Compuesto 308
Síntesis de la N-(4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil) metanosulfonamida
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 307, se obtuvo el Compuesto 308 (6 mg, 18,3%).
25 1H NMR (CDCl3) 10,106 (s, 1H), 8,350 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 8,149 (dd, J = 8,68, 2,12 Hz, 1H), 7,888 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 7,836 (d, J = 3,20 Hz, 1H), 7,339 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,039 (s, 2H), 3,980 (s, 3H), 3,884 (s, 6H), 3,148 (s, 3H). MS (ESI) m/z 449 (M+ + H).
Compuesto 309
Síntesis del éster metílico del ácido 4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenilcarboxílico
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 307, se obtuvo el Compuesto 309 (18 mg, 70%).
35 1H NMR (CDCl3) 5 10,063 (s, 1H), 8,509 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 8,258 (d, J = 1,08 Hz, 1H), 8,137 (dd, 1H), 7,814 (d, 1H), 7,305 (d, 1H), 7,038 (s, 2H), 3,969 (s, 3H), 3,869 (s, 6H), 3,808 (s, 3H). MS (ESI) m/z 429 (M+ + H).
Compuesto 311
Síntesis de la N-(4-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 296, se obtuvo el Compuesto 311 (12 mg, 18,7%) en forma de un sólido de tonalidad gris.
45 1H NMR (CDCl3) 5 10,508 (s, 1H), 8,687 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,938 (d, J = 2,12 Hz, 1H), 7,804 (dd, J = 8,68, 2,12 Hz, 1H), 7,094 (s, 1H), 6,992 (s, 2H), 6,959 (s, 1H), 3,971 (s, 3H), 3,869 (s, 6H), 3,733 (s, 3H). MS (ESI) m/z 368 (M+
+ H). Compuesto 312 Síntesis de la (2-amino-5-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 289, se obtuvo el Compuesto 312 (6,2 mg, 56,4%) en forma de
55 una aceite de color amarillo. 1H NMR (CDCl3) 5 7,713 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 7,616 (dd, J = 8,48, 2,09 Hz, 1H), 7,047 (d, J = 1,14 Hz, 1H), 6,911 (s,
2H), 6,888 (d, J = 1,09 Hz, 1H), 6,833 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 6,147 (brs, 2H), 3,942 (s, 3H), 3,862 (s, 6H), 3,625 (s, 3H). MS (ESI) m/z 410 (M+ + H). Compuesto 313 Síntesis de la N-(4-(1H-pirazol-5-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil) acetamida
65 Se procedió a disolver la (Z)-N-(4-(1-hidroxi-3-oxoprop-1-enil)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida (13 mg, 0,03 42
mmol), obtenida a partir del Compuesto 19 de la Reacción 5, en dos etapas, en 3 ml de etanol y, a esta solución, se le añadió hidrazina·H2O (en una cantidad en exceso). La mezcla de reacción, se calentó, durante un transcurso de tiempo de 3 horas y, a continuación, ésta se concentró, bajo la acción del vacío. El residuo resultante, se extrajo con una solución saturada, acuosa, de bicarbonato sódico (2 ml) y EtOAc (10 ml). La capa orgánica, se lavó con
5 salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se secó, bajo la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1�1/10) para obtener el Compuesto 313 (5 mg, 42%) en forma de un sólido.
1H NMR (acetona-d6) 5 10,17 (s, NH, 1H), 8,42 (dd, J = 8,6, 3,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 3,85 (s, 9H), 2,10 (s, 3H).
Compuesto 314
Síntesis de la 3-cloro-N-(4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil) fenil)propanamida
15 Se procedió a disolver el Compuesto 278 [(2-amino-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (5,2 mg, 13,5 mmol), en 2 ml de diclorometano y, a esta solución, se le añadieron cloruro de 3-cloro-propionilo (5 ml, 51 mmol) y piridina (5 ml, 62 mmol). La mezcla, se hizo reaccionar, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a la temperatura ambiente. Se extrajo una capa orgánica, mediante la utilización de EtOAc y agua, y la capa orgánica, se secó sobre Na2SO3. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se secó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, nHex/EA=2/1� 1/1), para obtener el Compuesto 314 (6,2 mg, 99%) en forma de un sólido.
1H NMR (CDCl3) 5 10,77 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,05 (s, 2H), 25 3,98 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 3,88 (s, 6H), 2,92 (t, 2H).
Compuesto 315
Síntesis del éster isobutílico del ácido 4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenilcarboxílico
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 314, se obtuvo el Compuesto 315.
1H NMR (CDCl3) 5 8,55 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,19 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, 8,8 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,04 (s, 2H), 4,02-3,99 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 2,04-1,96 (m, 1H), 1,00
35 (s, 3H), 0,99 (s, 3H). MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
Compuesto 316
Síntesis de la N-(4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil) formamida
Se procedió a disolverse el Compuesto 278 [(2-amino-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona] (20 mg, 0,054 mmol) en ácido fórmico (2 ml), y la solución, se sometió reflujo, mediante agitación, durante un transcurso de tiempo de 20 horas. Después de haberse completado la reacción, la solución de la reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y se procedió a añadir agua a ésta. Se extrajo una capa orgánica, mediante la utilización de
45 EtOAc y agua y, la capa orgánica, se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado y, el filtrado se secó, bajo la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante Cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=2/1 �1/1), para obtener el Compuesto 316 (12,87 mg, 60%), en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,62 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,52 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,19 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, 8,6 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 3,2 Hz), 7,16 (s, 2H), 3,86 (s, 9H). MS (ESI) m/z 399 (M+ + H).
Compuesto 317
55 Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
En primer lugar, se procedió a añadir magnesio al 1-bromo-3,4,5-trimetoxibenceno, como material de partida, de la forma que se muestra en la Reacción 1, y a esta mezcla, se le añadió un benzaldehído sustituido, para obtener el derivado de la fórmula IV. Se procedió a oxidar el derivado de la fórmula IV de esta forma obtenido, y se le añadió metilpiperazina, para obtener la (5-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona. Se procedió a disolver la (5-bromo-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona de esta forma obtenida (65 mg, 0,14 mmol), ácido furan-2-borónico (24 mg, 0,22 mmol), y Pd(dppf)Cl2 (6 mg, 0,007 mmol), en 1,2-dimetoxietano (6 ml), y a esta solución, se le añadió, mediante procedimiento de goteo, carbonato sódico (31 mg, 0,29 mmol) disuelto en agua (2 ml). La mezcla, se sometió reflujo, mediante agitación, durante un transcurso de tiempo de 12 horas.
65 Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y se diluyó 43
con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con una solución acuosa, saturada, de cloruro amónico, agua, y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro y, la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se evaporó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH=30/1), para obtener el Compuesto 317 (14 mg,
5 23%) en forma de un aceite.
1H NMR (CDCl3) 5 7,74 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,08 (m, 3H), 6,58 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,00 (m, 4H), 2,18 (m, 7H). MS (ESI) m/z 437 (M++H).
10 Compuesto 318
Síntesis de la (2-amino-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona oxima
15 Se procedió a disolver el Compuesto 278 [(2-amino-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona] (25 mg, 0,07 mmol) en 2 ml de piridina, y a esta solución, se le añadió hidroxilamina·HCl (9 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción, se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y ésta se concentró, bajo la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1 �1/1), para obtener el
20 Compuesto 318 (12 mg, 44%).
1H NMR (acetona-d6) 5 10,20 (s, OH, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,69 (b, NH2, 2H), 6,58 (s, 2H), 3,77 (s, 6H), 3,76 (s, 3H). MS (ESI) m/z 386 (M+ + H).
25 Compuesto 320
Síntesis del éster hexílico del ácido 4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenilcarboxílico
30 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 314, se obtuvo el Compuesto 320.
1H NMR (acetona-d6) 5 10,0 (bs, 1H), 8,40 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,15 (dd, 1H, J = 2,1 Hz, 8,8 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 3,3 Hz), 7,10 (s, 2H), 4,14-4,10 (m, 2H), 3,82 (s, 9H), 1,65-1,61 (m, 2H), 1,37-1,26 (m, 6H), 0,86-0,82 (m, 3H). MS (ESI) m/z 499 (M+ + H).
35 Compuesto 321
Síntesis de la 4-metoxi-N-(4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil) fenil)bencenosulfonamida
40 Se procedió a disolver el Compuesto 278 [(2-amino-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (10 mg, 0,027 mmol) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (8,34 mg, 0,040 mmol) en diclorometano, y a esta solución, se le añadió piridina (4,35 μl, 0,054 mmol). La mezcla, se sometió reflujo, mediante agitación, durante un transcurso de tiempo de 3 días. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se diluyó con diclorometano, y se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico. La capa orgánica, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la
45 substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se concentró al vacío y, el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/2), para obtener el Compuesto 321 (8,61 mg, 52,9%), en forma de un aceite de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 9,84 (s, 1H), 8,16 (bs, 2H), 7,88 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,26 (bs, 1H), 6,76 50 (s, 2H), 6,72 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,70 (s, 3H). MS (ESI) m/z 541 (M+ + H).
Compuesto 322
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
55 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 347, se procedió a añadir triazol al Compuesto 327, el cual es un derivado del Compuesto 21, de la forma que se muestra en la Reacción 6, para obtener el Compuesto 322 (6,2 mg, 56,4%).
60 1H NMR (acetona-d6) 5 8,71 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 6,63 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 9H). MS (ESI) m/z 406 (M+ + H).
Compuesto 323 65 44
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-(2-hidroxietilamino)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a añadir el Compuesto 327 [(2-fluoro-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona] (43 mg, 0,12 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (2 ml), y a esta solución, se le añadieron carbonato potásico (83 mg, 0,60
5 mmol) y etanolamina (22 mg, 0,36 mmol). La mezcla, se sometió reflujo, mediante agitación, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se concentró, mediante la acción del vacío. A la mezcla de reacción concentrada, se le añadió agua (5 ml) y, la solución resultante, se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica, se lavó con una solución acuosa 1N de ácido clorhídrico y salmuera, y ésta se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, bajo la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1�1/1), para obtener el Compuesto 323 (7 mg, 15%).
1H NMR (acetona-d6) 5 8,67 (b, NH, 1H), 7,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,98 (m, 3H), 6,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,86~3,83 (m, 11H), 3,45 (m, 2H). MS 15 (ESI) m/z 398 (M+ + H).
Compuesto 324
Síntesis de la N-(4-(2-formamidotiazol-4-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida
Se procedió a disolver el Compuesto 294 [N-(4-(2-aminotiazol-5-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida] (14,8 mg, 34,6 mmol) 7 ml de tolueno y, a esta solución, se le añadió ácido fórmico (3 ml, 78 mmol). La mezcla, se calentó mediante agitación, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. A la mezcla de reacción, se le añadió agua (5 ml) y, la
25 solución resultante, se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica, se secó sobre Na2SO3, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se evaporó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=2/1 �1/1), para obtener el Compuesto 324 (11,6 mg, 74%).
1H NMR (CDCl3) 5 10,54 (s, 1H), 9,52 (bs, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,04 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 2,24 (s, 3H).
Compuesto 326
35 Síntesis de (2-amino-5-(tiazol-2-il)fenil)(4-hidroxi-3,5-dietoxifenil)metanona
Se procedió a añadir ácido clorhídrico 1N, al Compuesto 278 (2-amino-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5trimetoxifenil)metanona, para obtener el Compuesto 326. MS (ESI) m/z 357 (M+ + H).
Compuesto 327
Síntesis de la (2-fluoro-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
En primer lugar, se procedió a añadir magnesio al 1-bromo-3,4,5-trimetoxibenceno, como material de partida, de la
45 forma que se muestra en la Reacción 5, y a esta mezcla, se le añadió benzaldehído que tiene un grupo sustituyente 2-fluoro, para obtener el derivado del Compuesto 20. Se procedió a oxidar el derivado del Compuesto 20 de esta forma obtenido, para obtener la (5-bromo-2-fluorofenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona. La (5-bromo-2fluorofenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (250 mg, 0,68 mmol), de esta forma obtenida, ácido furan-2-borónico (114 mg, 1,02 mmol), y Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0,03 mmol), se disolvieron en 1,2-dimetoxietano (3 ml), y a esta solución, se le añadió carbonato sódico (143 mg, 1,35 mmol) disuelto en agua (1 ml). La mezcla de reacción, se hizo reaccionar mediante la utilización de un horno microondas (200°C, 500 s). Después de haberse completado la reacción, se procedió a añadir agua (10 ml) a la mezcla de reacción, y la solución resultante, se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó con una
55 cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=5/1 �3/1), para obtener el Compuesto 327 (180 mg, 74%).
1H NMR (CDCl3) 5 7,82 (m, 2H), 7,47 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,65 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (s, 6H). MS (ESI) m/z 357 (M+ + H).
Compuesto 328
Síntesis de la (2-(metoxiamino)-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona O-metil-oxima
65 Se procedió a disolver el Compuesto 327 [(2-fluoro-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona] (24 mg, 0,07 45
mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y a esta solución, se le añadieron carbonato potásico (46 mg, 0,34 mmol) y metoxilamina·HCl (17 mg, 0,20 mmol). La mezcla, se sometió reflujo, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se concentró, mediante la acción del vacío, y a éstas, se le añadió agua (5 ml). La solución resultante, se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica, se lavó con
5 salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado y, el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó, mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=7/1 �3/1), para obtener el Compuesto 328 (3 mg, 11 %).
1H NMR (acetona-d6) 5 7,40 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,12 (b, NH, 1H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 9H), 2,75 (s, 6H).
Compuesto 329
15 Síntesis de (5-(furan-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 322, se obtuvo el Compuesto 329.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,65 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,4,2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,63 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 6H). MS (ESI) m/z 392 (M+ + H).
Compuesto 330
25 Síntesis de la (2-(dimetoxiamino)-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver el Compuesto 327 [(2-fluoro-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona] (40 mg, 0,11 mmol) en DMF (4 ml) y, a esta solución, se le añadieron carbonato potásico (77 mg, 0,56 mmol) y dimetilamina (2,0 M, 170 μl, 0,34 mmol). La mezcla, se sometió reflujo, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se concentró, bajo la acción del vacío, y a esta mezcla, se le añadió agua (5 ml). La solución resultante, se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1), para obtener el Compuesto 330 (10 mg, 24%).
35 1H NMR (CDCl3) 5 7,68 (dd, J = 8,40, 2,14 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,14 Hz 1H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,11 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 3,2, 1,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,84 (s, 6H), 2,79 (s, 6H). MS (ESI) m/z 382 (M+ + H).
Compuesto 331
Síntesis de (2-(difluorometoxi)-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver la (5-(furan-2-il)-2-hidroxifenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona(52,3 mg, 0,15 mmol), la cual
45 sustituía a un grupo 2-fluoro del Compuesto 327 con un grupo hidroxilo, y carbonato de cesio (7,2 mg), en DMF (3 ml), y a esta solución, se le añadió 2-cloro-2,2-difluoroacetato de metilo (24 μl), a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a una temperatura de 130°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y ésta se diluyó con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con una solución acuosa, saturada, de cloruro amónico, agua, y salmuera,. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se evaporó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1�1/1), para obtener el Compuesto 331 (174,1 mg, 42%) en forma de un sólido de color amarillo.
55 1H NMR (CDCl3) 5 7,739 (dd, J = 8,56, 1,94 Hz, 1H), 7,585 (d, J = 1,80 Hz, 1H), 7,432 (d, J = 1,40 Hz, 1H), 7,099 (d, J = 8,58 Hz, 1H), 6,625 (s, 2H), 6,573 (dd, J = 3,33, 0,49 Hz, 1H), 6,456 (dd, J = 3,35, 1,75 Hz, 1H), 3,932 (s, 3H), 3,796 (s, 6H), 2,943 (d, J = 2,71 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 405 (M+ + H).
Compuesto 332
Síntesis de la (3-alil-5-(furan-2-il)-2-hidroxifenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver la (5-(furan-2-il)-2-hidroxifenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (190,7 mg, 0,55 mmol), la cual sustituía a un grupo 2-fluoro del Compuesto 327 con un grupo hidroxilo, y carbonato potásico (228,9 mg), en DMF (3 65 ml) y, a esta solución, se le añadió bromuro de alilo (232,6 μl), a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a una temperatura de 130°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió, a la temperatura ambiente, y se diluyó con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con una solución acuosa, saturada, de cloruro amónico, agua, y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro y, la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se evaporó 5 mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El producto crudo, se disolvió en p-xileno (5 ml), y la solución de reacción, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 5 horas, mediante una reacción a alta temperatura, y a alta presión, a una temperatura de 140°C. Después de haberse completado la reacción, la solución de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y el disolvente, se eliminó mediante evaporación al vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1 �1/1), para obtener el
10 Compuesto 332 (93,5 mg, 43,2%) en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 12,242 (s, 1H), 7,899 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 7,688 (d, J = 1,92 Hz, 1H), 7,400 (d, J = 1,36 Hz, 1H), 7,007 (s, 2H), 6,482 (dd, J = 3,28, 0,6 Hz, 1H), 6,433 (dd, J = 3,36, 1,76 Hz, 1H), 6,109-6,024 (m, 1H), 5,027-5,131 (m, 2H), 3,972 (s, 3H), 3,899 (s, 6H), 3,525 (d, J = 6,60 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 395 (M+ + H).
15 Compuesto 333
Síntesis de la (3-alil-2-(difluorometoxi)-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
20 Se procedió a disolver el Compuesto 332 [(3-alil-5-(furan-2-il)-2-hidroxifenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (93 mg, 0,24 mmol) y carbonato de cesio (156,4 mg) en DMF (3 ml) y, a esta solución, se le añadió 2-cloro-2,2difluoroacetato de metilo (38,4 μl), a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a una temperatura de 130°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y se diluyó con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con una solución
25 acuosa, saturada, de cloruro amónico, agua, y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado se evaporó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/1�1/3), para obtener el Compuesto 333 (92,6 mg, 86,8%), en forma de un sólido de color amarillo.
30 1H NMR (CDCl3) 5 7,563 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 7,453 (d, J = 1,87 Hz, H), 7,421 (d, J = 2,12 Hz, 1H), 6,622 (s, 2H), 6,554 (d, J = 3,32 Hz, 1H), 6,443 (dd, J = 3,39, 1,81 Hz, 1H), 6,059-5,992 (m , 1H), 5,197-5,146 (m, 2H), 3,875 (s, 3H), 3,781 (s, 6H), 3,479 (dd, J = 6,26, 0,66 Hz, 2H), 3,125 (d, J = 2,30 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 445 (M+ + H).
Compuesto 334 35 Síntesis del éster 2-metoximetílico del ácido 4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenilcarboxílico
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 314, se obtuvo el Compuesto 334.
40 1H NMR (CDCl3) 5 10,03 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,04 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,65 (m, 2H), 3,41 (s, 3H).
Compuesto 335
45 Síntesis de la N-(4-(piridin-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil) metanosulfonamida
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 307, se obtuvo el Compuesto 335.
1H NMR (CDCl3) 5 10,09 (s, NH), 8,63 (d, J = 4,08 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 50 1H), 7,75 (t, 1H), 7,65 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,05 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,13 (s, 3H). MS (ESI) m/z 443 (M+ + H).
Compuesto 336
55 Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-(1H-pirazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 323, se obtuvo el Compuesto 336. 1H NMR (acetona-d6) 5 8,04~8,00 (m, 2H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,61 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,30 (dd, J = 2,4, 1,76 Hz, 1H), 3,75
60 (s, 3H), 3,74 (s, 6H). MS (ESI) m/z 405 (M+ + H).
Compuesto 337
Síntesis de la (4,5’-diaminofenil-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona 65 47
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 289, se obtuvo el Compuesto 337, a partir de Compuesto 338, mediante desprotección, de la forma que se muestra en la Reacción 5.
1H NMR (CDCl3) 5 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,89 5 (d,J = 7,6 Hz, 1H), 6,81 (m, 2H), 6,67 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (s, 6H). MS (ESI) m/z 379 (M+ + H).
Compuesto 338
Síntesis de la N-(5’-amino-3-(3,4,5-trimetoxibenzoil)bifenil-4-il) acetamida
10 Se procedió a disolver el Compuesto 19 [N-(4-yodo-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida] (100 mg, 0,22 mmol) de la Reacción 5, ácido 3-aminofenilborónico (45 mg, 0,33 mmol), y Pd(dppf)Cl2( 9 mg, 0,01 mmol), en 1,2dimetoxietano (3 ml), y a esta solución, se le añadió carbonato sódico (46 mg, 0,44 mmol) disuelto en agua (1 ml). La mezcla de reacción, se hizo reaccionar, mediante la utilización de un horno de microondas (200°C, 500 s).
15 Después de haberse completado la reacción, se procedió a añadir agua (10 ml) a la mezcla de reacción, y la solución resultante, se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1 �1/1), para obtener el Compuesto 338 (34 mg, 37%).
20 1H NMR (acetona-d6) 5 10,10 (b, NH), 8,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82~7,77 (m, 2H), 7,11 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 4,75 (b, NH2), 3,84 (s, 9H), 2,09 (s, 3H).
Compuesto 339 25 Síntesis de la N-(4-(pirimidin-5-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil) acetamida
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 338, se obtuvo el Compuesto 339.
30 1H NMR (CDCl3) 5 10,46 (s, NH), 9,20 (s, 1H), 8,89 (b, 2H), 8,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (m, 2H), 6,99 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 2,25 (s, 3H). MS (ESI) m/z 408 (M+ + H).
Compuesto 340
35 Síntesis de la (2-amino-5-(pirimidin-5-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 289, se obtuvo el Compuesto 340, a partir de Compuesto 339, mediante la desprotección, de la forma que se muestra en la Reacción 5.
40 1H NMR (CDCl3) 5 9,14 (s, 1H), 8,86 (b, 2H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (s, 6H). MS (ESI) m/z 366 (M+ + H).
Compuesto 341
45 Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-(3-hidroxipropilamino)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 323, se obtuvo el Compuesto 341.
1H NMR (CDCl3) 5 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 50 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 6,35 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (m, 8H), 3,43 (m, 2H), 1,98 (m, 2H). MS (ESI) m/z 412 (M+ + H).
Compuesto 342
55 Síntesis de la N-(4-(oxazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil) metanosulfonamida
Se procedió a disolver el Compuesto 289 [(2-amino-5-(oxazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona] (~5 mg, 0,014 mmol) en diclorometano (1 ml), y a esta solución, se le añadieron piridina (en una cantidad en exceso) y cloruro de metanosulfonilo (en una cantidad excesiva), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso 60 de tiempo de 2 días, a la temperatura ambiente. Después de haberse completado de la reacción, la mezcla de reacción, se diluyó con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con 1 M de clorhidrato, agua, y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se evaporó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=2/1� 1/2), para obtener el Compuesto 342 (2,91 mg, 48,1%),
1H NMR (CDCl3) 5 10,175 (s, 1H), 8,393 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 8,240 (dd, J = 8,72, 2,08 Hz, 1H), 7,9001 (d, J = 8,76 Hz, 1H), 7,704 (d, J = 0,76 Hz, 1H), 7,216 (d, J = 0,76 Hz, H), 7,012 (s, 2H), 3,978 (s, 3H), 3,877 (s, 6H), 3,164 (s, 3H). MS (ESI) m/z 433 (M+ + H).
5 Compuesto 346
Síntesis de la (5-(piridin-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 347, se obtuvo el Compuesto 346.
1H NMR (CDCl3) 5 8,73 (m, 1H), 8,70 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 6,98 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s, 6H). MS (ESI) m/z 417 (M+ + H).
15 Compuesto 347
Síntesis de la (5-(tiazol-2-il)-2-(1H-1,2,4-tiazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
En primer lugar, se procedió a añadir magnesio al 1-bromo-3,4,5-trimetoxibenceno, como material de partida, de la forma que se muestra en la Reacción 1, y se añadió un derivado del Compuesto V (cloruro de 2-fluoro-5yodobenzoílo), para obtener el derivado del Compuesto I. El derivado del Compuesto I de esta forma obtenido, se sustituyó con tiazol-2-ZnBr, para obtener la (2-fluoro-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona. La (2-fluoro-5(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona de esta forma obtenida (30 mg, 0,08 mmol), se disolvió en N,N
25 dimetilformamida (3 ml), y a esta solución, se le añadió 1,2,4-triazol·Na (22 mg, 0,24 mmol). La mezcla, se calentó durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/1 �1/2), para obtener el Compuesto 347 (16 mg, 47%), en forma de un sólido de color blanco.
1H NMR (CDCl3) 5 8,32 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,27 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s, 6H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
Compuesto 348
35 Síntesis de la (2-(3-hidroxipropilamino)-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver la (2-fluoro-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (37 mg, 0,10 mmol), la cual es un material de partida del Compuesto 347, en DMF (3 ml) y, a esta solución, se le añadieron carbonato potásico (68 mg, 0,50 mmol) y 3-amino-1-propanol (22 mg, 0,30 mmol). La mezcla, se calentó, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se concentró, mediante la acción del vacío. A la mezcla de reacción concentrada, se le añadió una solución acuosa, saturada, de cloruro amónico (10 ml) y, la solución resultante, se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó, mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=2/1 �1/2), para
45 obtener el Compuesto 348 (20 mg, 47%), en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 8,75 (brs, NH), 8,21 (d, J = 2,17 Hz, 1H), 8,08 (m, 1H), 7,73 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (m, 8H), 3,47 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H). MS (ESI) m/z 429 (M+ + H).
Compuesto 350
Síntesis de la N-(4-(piridin-4-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida
55 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 338, se obtuvo el Compuesto 350, mediante la reacción de Suzuki.
1H NMR (acetona-d6) 5 10,17 (b, NH), 8,65 (b, 2H), 8,50 (dd, J = 8,6, 3,7 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 (b, 2H), 7,13 (s, 2H), 3,85 (s, 9H), 2,12 (s, 3H). MS (ESI) m/z 407 (M+ + H).
Compuesto 352
Síntesis de la (2-amino-5-(piridin-4-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
65 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 289, se obtuvo el Compuesto 352 a partir de Compuesto 351, 49
mediante la desprotección, de la forma que se muestra en la Reacción 5. 1H NMR (acetona-d6) 5 8,51 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,97 (b, NH2), 3,87 (s, 6H), 3,83 (s, 3H). MS (ESI) m/z
5 365 (M+ + H). Compuesto 354 Síntesis de (5-(furan-2-il)-2-(1H-imidazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 330, se obtuvo el Compuesto 354. 1H NMR (acetona-d6) 5 8,04 (dd, J = 8,3, 2,08 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,61 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,09 (d, J = 3,36 Hz, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,62 (dd, J = 3,36, 1,7 Hz, 1H), 15 3,78 (s, 9H). MS (ESI) m/z 405 (M+ + H). Compuesto 357
Síntesis de la (2-fluoro-5-(isoxazol-5-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona Se procedió a sintetizar el Compuesto 357, a partir del derivado del Compuesto 21 [(2-fluoro-5-yodofenil)(3,4,5trimetoxifenil)metanona] de la Reacción 6 mediante la reacción de dos etapas.
MS (ESI) m/z 358 (M+ + H). 25 Compuesto 359 Síntesis de la (5-(oxazol-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 347, se obtuvo el Compuesto 359. 1H NMR (CDCl3) 5 8,376-8,350 (m, 2H), 8,262 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 7,965 (s, 1H), 7,788-7,759 (m, 2H), 7,310 (s, 1H), 6,982 (s, 2H), 3,908 (s, 3H), 3,808 (s, 6H). MS (ESI) m/z 407 (M+ + H).
35 Compuesto 360 Síntesis de la (2-(3-hidroxipropilamino)-5-(oxazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 348, se obtuvo el Compuesto 360. 1H NMR (CDCl3) 5 8,292 (m, 1H), 8,134 (m, 1H), 7,641 (d, J = 1,45 Hz, 1H), 7,161 (s, 1H), 6,922-6,903 (m, 3H),
3,949 (s, 3H), 3,847-3,808 (m, 8H), 3,480 (t, J = 3,31 Hz, 2H), 2,002 (m, 2H). MS (ESI) m/z 413 (M+ + H). Compuesto 363
45 Síntesis de la (2-(3-hidroxipropilamino)-5-(1H-pirrol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 348, se obtuvo el Compuesto 363. 1H NMR (acetona-d6) 5 7,81 (d, 1H, J=2,2 Hz), 7,73 (dd, 1H, J=2,2 Hz, 8,8 Hz), 6,95 (s, 2H), 6,94 (d, 1H, J=7,2 Hz),
6,70 (d, 1H, J=2,6 Hz), 6,25 (d, 1H, J=5,7 Hz), 6,07 (dd, 1H, J=2,6 Hz, 5,7 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,76-3,71 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 2H), 1,96-1,88 (m, 2H). MS (ESI) m/z 411 (M+ + H). Compuesto 364
55 Síntesis de la (3-(2,3-dihidroxipropil)-5-(furan-2-il)-2-metoxifenil) (3,4,5-trimetoxifenil)metanona Se procedió a tratar la (3-alil-5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona, la cual sustituía a un grupo hidroxilo del Compuesto 332 con un grupo metilo, de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 276, para obtener el Compuesto 364.
MS (ESI) m/z 443 (M+ + H). Compuesto 365 65 Síntesis de la (2-(pirimidin-5-il)-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona 50
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 383, se procedió a sintetizar el Compuesto 365, mediante la reacción de Suzuki.
5 1H NMR (CDCl3) 5 9,141 (brs, 1H), 8,742 (brs, 2H), 8,269 (dd, J = 8,05, 1,78 Hz, 1H), 8,192 (d, J = 1,79 Hz, 1H), 7,936 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,584 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,440 (d, J = 3,26 Hz, 1H), 7,010 (s, 2H), 3,909 (s, 3H), 3,802 (s, 6H). MS (ESI) m/z 434 (M+ + H).
Compuesto 366
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-(pirazin-2-ilamino)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver el Compuesto 327 [(2-fluoro-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona] (40 mg, 0,11
15 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y, a esta solución, se le añadieron hidruro sódico (60%, 14 mg, 0,34 mmol) y 2-aminopirazina (32 mg, 0,34 mmol). La mezcla, se sometió reflujo, durante un transcurso de tiempo de 4 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se concentró, mediante la acción del vacío, y a ésta, se le añadió agua (5 ml). La solución resultante, se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado y, el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=5/1 �3/1), para obtener el Compuesto 366 (5 mg, 11%) en forma de un sólido.
1H NMR (acetona-d6) 5 10,23 (b, NH), 8,63 (dd, J = 8,8, 3,7 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 6,80 (d, J = 3,7 Hz, 25 1H), 6,53 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 9H). MS (ESI) m/z 432 (M+ + H).
Compuesto 367
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-(piridin-2-ilamino)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 366, se obtuvo el Compuesto 367.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,72 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 1,3 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,90 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 6,99 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,91-6,88 (m, 1H), 6,75 (d, 1H, 35 J = 3,3 Hz), 6,52 (dd, 1H, J = 2,0 Hz, 3,3 Hz), 3,86 (s, 9H). MS (ESI) m/z 431 (M+ + H).
Compuesto 368
Síntesis de la (2-(2-(1H-imidazol-4-il)etilamino)-5-(furan-2-il)fenil) (3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 323, se obtuvo el Compuesto 368.
1H NMR (CDCl3) 5 8,38 (bs, 1H), 7,89 (d, J = 4,40 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 8,86, 4,40 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,38 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,86 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 3,22, 1,38 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 3,22 45 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,62 (t, J = 6,72 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 6,72 Hz, 2H).
Compuesto 369
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-(3-hidroxipirrolidin-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 330, se obtuvo el Compuesto 369.
1H NMR (PDCl3) 5 7,67 (dd, J = 8,80, 2,14 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,24 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 6,42 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,52 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 2,95 (d, J = 11,12 Hz, 55 1H), 2,09 (m, 1H), 2,01 (m, 2H).
Compuesto 370
Síntesis de la (S)-(5-(furan-2-il)-2-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il) fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 330, se obtuvo el Compuesto 370.
1H NMR (CDCl3) 5 7,66 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,19 (s, 2H), 7,08 (m, 1H), 6,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 3,2, 1,7 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (m, 8H), 3,50 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,84 65 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,73 (m, 1H). MS (ESI) m/z 438 (M+ + H). 51
Compuesto 371
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil) (3,4,5-trimetoxifenil)metanona 5 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 330, se obtuvo el Compuesto 371.
1H NMR (PDCl3) 5 7,75 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,07 (m, 3H), 6,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,64 (m, 3H), 3,03 (m, 4H), 2,49~2,36 (m, 6H). MS (ESI) m/z 467 (M+ + H).
Compuesto 372
Síntesis de (2-(1,2-dihidroxietil)-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
15 Se procedió a disolver la (5-(tiazol-2-il)-2-vinilfenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (85 mg, 0,223 mmol), como material de partida, en acetona/agua (10 ml) y, a esta solución, se le añadieron NMMO (1,5 ml) y OsO4 (1 ml), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, se procedió a añadir sulfito sódico a la mezcla de reacción. La mezcla resultante, se agitó, durante un transcurso de tiempo de1 hora, y se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, bajo la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/ EA=5/1�3/1), para obtener el Compuesto 372 (67,7 mg, 73%), en forma de un sólido de color blanco.
25 1H NMR (CD3OD) 5 7,759 (d, J = 2,24 Hz, 1H), 7,486-7,470 (m, 2H), 7,118 (s, 2H), 6,692 (t, J = 3,26 Hz, 1H), 6,445 (dd, J = 3,32, 1,73 Hz, 1H), 3,889 (m, 1H), 3,808 (s, 3H), 3,761 (s, 6H), 3,577 (s, 3H), 3,498 (m, 2H), 2,938 (dd, J = 13,7, 5,0 Hz, 1H), 2,729 (dd, J = 13,7, 8,14 Hz, 1H).
Compuesto 373
Síntesis del ácido 4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)benzóico
Se procedió a disolver el Compuesto 372 [(2-(1,2-dihidroxietil)-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (44
35 mg, 0,1 mmol) se disolvió en acetona/agua (3 ml, 2/1), y a la solución, se le añadieron NaIO4 (45,3 mg), permanganato potásico (1,6 mg), y bicarbonato sódico (0,42 mg), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 7 horas, a una temperatura de ambiente. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se extrajo con EtOAc (10 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, bajo la acción del vacío, para obtener el Compuesto 373 (21 mg, 52,6%) en forma de un aceite.
1H NMR (CD3OD) 5 8,149 (dd, J = 8,25, 1,71 Hz, 1H), 8,107 (d, J = 8,18 Hz, 1H), 7,953 (d, J = 1,59 Hz, 1H), 7,891 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 7,668 (d, J = 3,29 Hz, 1H), 3,780 (s, 3H), 3,733 (s, 6H). MS (ESI) m/z 400 (M+ + H).
45 Compuesto 374
Síntesis del éster metílico del ácido 4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)benzóico
Se procedió a disolver el Compuesto 373 [ácido 4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)benzóico] (18 mg, 0,045 mmol) y carbonato potásico (18,8 mg) en DMF (3 ml), y a esta solución, se le añadió yodometano (14 μl), a la temperatura ambiente. La mezcla, se calentó, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y se diluyó con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con una solución acuosa, saturada, de cloruro amónico, agua, y salmuera,. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado,
55 se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=2/�1/2), para obtener el Compuesto 374 (15,3 mg, 82%), en forma de un sólido de color blanco. 1H NMR (CDCl3) 5 8,179 (dd, J = 8,14, 1,69 Hz, 1H), 8,123 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,991 (d, J = 1,55 Hz, 1H), 7,931 (d, J = 3,15 Hz, 1H), 7,446 (d, J = 3,19 Hz, 1H), 7,046 (s, 2H), 3,917 (s, 3H), 3,816 (s, 6H), 3,707 (s, 3H). MS (ESI) m/z 414 (M+ + H).
Compuesto 375
Síntesis de la (2-(oxazol-5-il)-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
65 Se procedió a disolver un compuesto [4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)benzaldehído] (21,7 mg, 0,06 mmol), 52
obtenido mediante la oxidación del Compuesto 372 y carbonato potásico (23,2 mg), en metanol (5 ml) y a esta solución, se le añadió TosMIC (33,1 mg), a la temperatura ambiente. La mezcla, se sometió reflujo, durante un transcurso de tiempo de 4 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y se concentró, bajo la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante
5 cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/ EA=2/1 �1/1), para obtener el Compuesto 375 (11,3 mg, 47,9%), en forma de un sólido de color blanco.
1H NMR (CDCl3) 5 8,213 (dd, J = 8,26, 1,65 Hz, 1H), 7,998 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,919 (d, J = 3,13 Hz, 1H), 7,870 (d, J = 8,26 Hz, 1H), 8,267 (s, 1H), 7,422 (d, J = 3,12 Hz, 1H), 7,211 (s, 1H), 7,073 (s, 2H), 3,916 (s, 3H), 3,801 (s, 6H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
Compuesto 376
Síntesis de la (2-(3-amino-1H-1,2,4-triazol-1-il)-5-(tiazol-2-il)fenil) (3,4,5-trimetoxifenil)metanona
15 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 366, se obtuvo el Compuesto 376 (9 mg, 15,4%).
1H NMR (CDCl3) 5 8,243 (dd, J = 8,40, 2,04 Hz, 1H), 8,117 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,026 (s, 1H), 7,914 (d, J = 3,27 Hz, 1H), 7,720 (t, J = 8,91 Hz, 1H), 7,129 (s, 2H), 3,955 (s, 3H), 3,864 (s, 6H). MS (ESI) m/z 438 (M+ + H).
Compuesto 377
Síntesis de la (3-(1,3-dioxan-2-il)-4,5-dimetoxifenil)(5-(furan-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanona
25 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 347, se procedió a añadir triazol, a la (3-(1,3-Dioxan-2-il)-4,5dimetoxifenil)(2-fluoro-5-(furan-2-il)fenil)metanona, preparada en concordancia con la Reacción 6, mediante la utilización del Compuesto 233, como material de partida, para obtener el Compuesto 377.
MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
Compuesto 378
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-(1H-1,2,4,-triazol-1-il)fenil)(3-(hidroximetil)-4,5-dimetoxifenil)metanona
35 Se obtuvo un derivado aldehído desprotegido, a partir del Compuesto 377. A continuación, de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 249, se obtuvo el Compuesto 378, mediante la reacción de reducción.
1H NMR (CDCl3) 5 8,36 (s, 1H), 7,94 (dd, 1H, J = 2,0, 8,4 Hz), 7,88 (s, 1H), 7,85 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,441 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 1,7, 3,3 Hz), 4,60 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 3H). MS (ESI) m/z 406 (M+ + H).
Compuesto 379
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-(1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
45 Se procedió a disolver el Compuesto 327 [(2-fluoro-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (70 mg, 0,20 mmol) y 1,2,3-triazol (34,2 μl, 0,59 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y, a esta solución, se le añadió carbonato potásico (81,4 mg, 0,59 mmol). La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, a una temperatura de aproximadamente 120°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se diluyó con EtOAc, y se lavó con una solución acuosa, saturada, de cloruro amónico. La capa orgánica, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se concentró, bajo la acción del vacío y, el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=7/3), para obtener el Compuesto 379 (12,1 mg, 15,2 %), en forma de un sólido de color amarillo.
55 1H NMR (CDCl3) 5 7,97 (dd, 1H, J = 2,0, 8,3 Hz), 7,87 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,64 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,97 (s, 1H), 6,81 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 6,54 (dd, 1H, J = 1,7, 3,3 Hz), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s, 3H). MS (ESI) m/z 406 (M+ + H).
Compuesto 380
Síntesis de la (2-(3-hidroxipropilamino)-5-(piridin-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 348, se obtuvo el Compuesto 380.
65 1H NMR (acetona-d6) 5 8,53-8,50 (m, 2H), 8,20 (dd, 1H, J = 2,2 Hz, 8,9 Hz), 7,74-7,72 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 1H), 53
7,02-7,01 (m, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,84 (s, 3H), 3,78-3,74 (m, 2H), 3,51-3,47 (m, 2H), 2,02-1,90 (m, 2H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
Compuesto 381 5 Síntesis de la (5-(piridin-2-il)-2-(1H-1,2,3,-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 379, se obtuvo el Compuesto 381.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,69-8,68 (m, 1H), 8,50 (dd, 1H, J = 2,1, 8,4 Hz), 8,40 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 8,31 (s, 1H), 8,10 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,90-7,80 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,40-7,39 (m, 1H), 6,98 (s, 2H), 3,74 (s, 9H). MS (ESI) m/z 417 (M+ + H).
15 Compuesto 382
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-(4-hidroxibutilamino)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 323, se obtuvo el Compuesto 382.
1H NMR (PDCl3) 5 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,40 (m, 1H), 6,36 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,73 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 1,87~1,73 (m, 4H). MS (ESI) m/z 426 (M+ + H).
25 Compuesto 383
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-(piridin-3-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se obtuvo el ácido 4-(furan-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)feniltrifluorometanosulfónico, a partir del Compuesto 327, procediendo a la sustitución con un grupo hidroxilo y, a continuación, procediendo a la sustitución con un grupo de ácido trifluorometanosulfónico. El ácido 4-(furan-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenilotrifluorometanosulfónico de esta forma obtenido (100 mg, 0,20 mmol), el ácido 3-piridinborónico (38 mg, 0,31 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0,01 mmol), se disolvieron en 1,2-dimetoxietano (3 ml), y a esta solución, se le añadió carbonato sódico (44 mg, 0,41 mmol) disuelto en agua (1 ml). La mezcla, se hizo reaccionar mediante la utilización de un tubo sellado (a una temperatura
35 de 150°C, durante un transcurso de tiempo de 1 hora). Después de haberse completado la reacción, se procedió a añadir agua (10 ml) a la mezcla de reacción, y la solución resultante, se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1�1/2), para obtener el Compuesto 383 (19 mg, 23%).
1H NMR (CDCl3) 5 8,57 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,76 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (s, 6H). MS (ESI) m/z 416 (M+ + H).
45 Compuesto 384
Síntesis de la (S)-(2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 330, se obtuvo el Compuesto 384.
1H NMR (CDCl3) 5 7,63 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,40 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,33 (m, 2H), 3,18 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,11 (td, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,07 (m, 1H), 1,82 (m, 1H). MS (ESI) m/z 451 (M+ + H).
Compuesto 385
Síntesis de la (R)-(2-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-5-(furan-2-il) fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 330, se obtuvo el Compuesto 385.
1H NMR (CDCl3) 5 7,65 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,41 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,34 (m, 4H), 3,13 (td, J = 10,2, 1,9 Hz, 1H), 2,34 (s, 6H), 65 2,13 (m, 1H), 1,91 (m, 1H). MS (ESI) m/z 451 (M+ + H). 54
Compuesto 386
Síntesis de la (S)-N-(1-(4-(furan-2-il)-2-(3,4,5,-trimetoxibenzoil)fenil) pirrolidin-3-il)acetamida 5 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 330, se obtuvo el Compuesto 386.
1H NMR (PDCl3) 5 7,71 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,49 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,52 (m, 2H), 10 3,21 (m, 2H), 2,26 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,94 (m, 1H). MS (ESI) m/z 465 (M+ + H).
Compuesto 387
Síntesis de la (R)-N-(1-(4-(furan-2-il)-2-(3,4,5,-trimetoxibenzoil)fenil)pirrolidin-3-il)acetamida 15 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 330, se obtuvo el Compuesto 387.
1H NMR (PDCl3) 5 7,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,43 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,47 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,95 (s, 20 3H), 1,92 (m, 1H). MS (ESI) m/z 465 (M+ + H).
Compuesto 388
Síntesis de (S)-(2-(3-aminopirrolidin-1-il)-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
25 Se procedió a disolver el Compuesto 386 [(S)-N-(1-(4-(furan-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)pirrolidin-3il)acetamida] (10 mg, 21 mmol) en metanol (3 ml) y, a esta solución, se le añadió hidróxido potásico 1N (1 ml). La mezcla, se calentó, mediante agitación, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, y el disolvente, agua, se eliminó, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2,
30 CH2Cl2/MeOH=8/1) para obtener el Compuesto 388 (5,3 mg, 60%).
1H NMR (CDCl3) 5 7,64 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 2H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,42 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 3,70 (m, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,90 (m, 1H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
35 Compuesto 389
Síntesis de la (R)-(2-(3-aminopirrolidin-1-il)-5-(furan-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
40 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 388, se obtuvo el Compuesto 389.
1H NMR (CDCl3) 5 7,63 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,22 (s, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,42 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,73 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,14 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,95 (m, 1H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
45 Compuesto 390
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-morpholinofenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
50 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 330, se obtuvo el Compuesto 390.
1H- NMR (CDCl3) 5 7,77 (dd, J = 8,50, 2,21 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,50 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,50 Hz, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,61 (d, J = 3,41 Hz, 2H), 6,47 (dd, J = 3,41, 1,50 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,49 (m, 4H), 3,01 (m, 4H).
Compuesto 391
Síntesis de la (5-(tiofen-2-il)-2-(1H-1,2,4,-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona 60 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 347, se obtuvo el Compuesto 391.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,70 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,01 (s, 2H), 3,78 (s, 9H). MS (ESI) m/z 422 (M+ + H). 65 55
Compuesto 392
Síntesis de la (2-(piridin-4-il)-5-(tiazol-2-fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
5 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 383, se sintetizó el Compuesto 392, mediante la reacción de Suzuki.
1H NMR (CDCl3) 5 8,56 (m, 2H), 8,21 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,90 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,41 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 6,97 (s, 2H), 3,88 (s, 6H), 3,77 (s, 3H). MS (ESI) m/z 433 (M+ + H).
Compuesto 393
Síntesis de (4’-metoxi-4-(tiazol-2-il)bifenil-2-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
15 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 383, se sintetizó el Compuesto 393, mediante la reacción de Suzuki.
1H NMR (CDCl3) 5 8,16 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 9H), 3,75 (s, 3H). MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
Compuesto 394
Síntesis de la (2-(2-metoxipiridin-3-il)-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
25 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 383, se sintetizó el Compuesto 394, mediante la reacción de Suzuki.
1H NMR (CDCl3) 5 8,15 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,87 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,90 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s, 9H), 3,57 (s, 3H). MS (ESI) m/z 463 (M+ + H).
Compuesto 395
35 Síntesis de la (5-(tiazol-2-il)-2-(tiofen-3-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 383, se sintetizó el Compuesto 395, mediante la reacción de Suzuki.
1H NMR (CDCl3) 5 8,14 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,98 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 6H). MS (ESI) m/z 438 (M+ + H).
Compuesto 396
45 Síntesis del éster metoximetílico del ácido 4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)benzóico
Se procedió a disolver el Compuesto 373 [ácido 4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)benzóico] (16 mg, 0,04 mmol) y carbonato potásico (27,6 mg), en N,N-dimetilformamida (3 ml) y, a esta solución, se le añadió cloruro de metoximetilo (15,2 μl), a la temperatura ambiente. La mezcla, se calentó, mediante agitación, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y se diluyó con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con una solución acuosa, saturada, de cloruro amónico, agua, y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo
55 resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1�1/1), para obtener el Compuesto 396 (5,94 mg, 33,6%) en forma de aceite.1H NMR (CDCl3) 5 8,204 (d, J = 0,86 Hz, 2H), 7,989 (t, J = 1,10 Hz, 1H), 7,948 (d, J = 3,27 Hz, 1H), 7,469 (d, J = 3,21 Hz, 1H), 5,290 (s, 2H), 3,915 (s, 3H), 3,817 (s, 6H), 3,623 (s, 3H). MS (ESI) m/z 444 (M+ + H).
Compuesto 397
Síntesis del éster metílico del ácido 2-(4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)benzamido)acético se le añadió EDC (17,3 mg), a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, nHex/EA=1/3� 1/5), para obtener el Compuesto 397 (2,33 mg, 16,5%) en forma de un aceite.
5 1H NMR (CDCl3) 5 8,047 (dd, J = 7,89, 1,36 Hz, 1H), 7,967 (t, J = 0,66 Hz, 1H), 7,913-7,882 (m ,2H), 7,684 (d, J = 3,16 Hz, 1H), 6,672 (s, 2H), 4,556 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,836 (s, 3H), 3,810 (s, 6H), 3,772 (s, 3H), 3,703 (d, J = 17,7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 471 (M+ + H).
10 Compuesto 399
Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanotiona
Se procedió a disolver el Compuesto 322 [(5-(furan-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona]
15 (50 mg, 0,12 mmol) en tolueno (3 ml) y, a esta solución, se le añadió un reactivo de Lawesson (100 mg, 0,25 mmol). La mezcla, se sometió reflujo, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se concentró, mediante la acción del vacío, y se extrajo con EtOAc (20 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó, mediante
20 cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=2/1 �1/1), para obtener el Compuesto 399 (15 mg, 30%).
1H NMR (CDCl3) 5 8,14 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,80 (s, 6H). MS (ESI) m/z 422 (M+ + H).
25 Compuesto 400
Síntesis de la (5-(1H-imidazol-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
30 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 347, se sintetizó el Compuesto 400.
MS (ESI) m/z 406 (M+ + H).
Compuesto 401
35 Síntesis de la (2-(1H-tetrazol-1-il)-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver la (2-fluoro-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (100 mg, 0,27 mmol) como material de partida del Compuesto 347 y ortoformiato de trietilo (134,2 μl, 0,81 mmol), en acético ácido (5 ml) y, a
40 esta solución, se le añadió NaN3 (52,5 mg, 0,81 mmol). La mezcla, se agitó, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se diluyó con EtOAc, y la solución resultante, se lavó con agua, y salmuera. La capa orgánica, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se concentró, bajo la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=6/4�4/6), para obtener el Compuesto
45 401 (8,2 mg, 7,8 %), en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 8,88 (s, 1H), 8,33 (dd, J=2,0 Hz, 8,3 Hz, 1H), 8,23 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J=3,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J=3,2 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 6H). MS (ESI) m/z 424 (M+ + H).
50 Compuesto 402
Síntesis de la (2-(3-aminofenoxi)-5-(tiofen-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver la (2-fluoro-5-(tiofen-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (75 mg, 0,20 mmol) como material
55 de partida del Compuesto 391, y 3-aminofenol (135 mg, 0,60 mmol), en DMF (2 ml), y a la solución, se le añadió hidruro sódico (26,4 mg, 0,60 mmol; 55% en parafina líquida). La mezcla, se agitó a una temperatura de 60°C, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se diluyó con EtOAc, y la solución resultante, se lavó con una solución acuosa, saturada, de bicarbonato sódico. La capa orgánica, se secó sobre MgSO4 anhidro y, la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se
60 concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=7/3), para obtener el Compuesto 402 (57,2 mg, 61,6 %) en forma de un aceite. MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
Compuesto 403 65 57
Síntesis de la (2-(3-aminofenoxi)-5-(piridin-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 402, se obtuvo el Compuesto 403 (67,1 mg, 40 %), en forma de un aceite claro.
5 1H NMR (acetona-d6) 5 8,66-8,65 (m, 1H), 8,28-8,28 (m, 2H), 7,97 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,88-7,86 (m, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,18 (s, 2H), 7,12 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,00 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,44-6,41 (m, 1H),6,32-6,31 (m, 1H), 6,23-6,20 (m, 1H), 4,79 (bs, NH2), 3,83 (s, 6H), 3,81 (s, 3H). MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
Compuesto 406
Síntesis del 1-(4-(furan-2-il)-2-(1-(3,4,5-trimetoxifenil)vinil)fenil)-1-1H-1,2,4-triazol
Se procedió a añadir bromuro de metilmagnesio, al Compuesto 322, para obtener el 1-(5-(furan-2-il)-2-(1H-1,2,4
15 triazol-1-il)fenil)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)etanol. El 1-(5-(furan-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)-1-(3,4,5-trimetoxifenil)etanol (25 mg, 0,06 mmol) de esta forma obtenido, se disolvió en acético ácido (3 ml). La solución, se sometió reflujo, durante un transcurso de tiempo de 5 horas. La solución de la reacción, se concentró, mediante la acción del vacío. La solución de reacción concentrada, se extrajo, con una solución acuosa, saturada, de cloruro amónico (5 ml) y EtOAc (20 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El resido resultante, se purificó, mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/1�1/2), para obtener el Compuesto 406 (8 mg, 33%) en forma de un aceite.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,34 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (d, J =
25 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 3,4, 1,7 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,70 (s, 6H), 3,68 (s, 3H). MS (ESI) m/z 404 (M+ + H).
Compuesto 408
Síntesis de la 4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)benzamida
Se procedió a disolver el Compuesto 373 [ácido 4-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)benzóico] (9,5 mg, 0,02 mmol) en tolueno (1 ml) y, a la solución, se le añadió cloruro de tionilo (5 gotas), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a una temperatura de 100°C. Después de haberse
35 completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y el disolvente, se eliminó, mediante evaporación al vacío. El residuo resultante, se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml), la solución, se le añadió amoníaco-agua (1 ml), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de30 minutos. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió, a la temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó mediante evaporación al vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/5 �1/10), para obtener el Compuesto 408 (2,1 mg, 22,9%), en forma de un sólido de color blanco.
1H NMR (CDCl3) 5 8,099 (dd, J = 7,90, 1,49 Hz, 1H), 7,989 (d, J = 1,44 Hz, 1H), 7,902 (d, J = 3,27 Hz, 1H), 7,847 (d, J = 7,88 Hz, 1H), 7,672 (d, J = 3,28 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 399 (M+ + H).
45 Compuesto 409
Síntesis de la (5-(1H-pirrol-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 457, se obtuvo el Compuesto 409(27,1 mg, 32%) en forma de un sólido de color blanco, mediante la reacción de Suzuki.
1H NMR (CDCl3) 5 8,744 (brs, 1H), 8,283 (s, 1H), 7,916 (s, 1H), 7,758 (s, 1H), 7,758 (dd, J = 8,34, 1,99 Hz, 1H), 7,639-7,595 (m, 2H), 6,958-6,942 (m, 3H), 6,662 (m, 1H), 6,346 (m, 1H), 3,888 (s, 3H), 3,795 (s, 6H). MS (ESI) m/z
55 405 (M+ + H).
Compuesto 410
Síntesis de la (5-(tiazol-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)piridin-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 347, se procedió a sustituir un grupo cloruro de la (2-cloro-5(tiazol-2-il)piridin-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona, como material de partida, mediante un grupo triazol, para obtener el Compuesto 410.
65 MS (ESI) m/z 424 (M+ + H). 58 Compuesto 411
Síntesis de la (2-metoxi-5-(tiazol-2-il)piridin-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
5 Se procedió a disolver la (2-Cloro-5-(tiazol-2-il)piridin-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (39 mg, 0,1 mmol), como material de partida, en metanol (3 ml) y, a esta solución, se le añadió NaOMe (16,2 mg), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a una temperatura de 80°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y el disolvente, se eliminó mediante evaporación al vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, nHex/EA=2/1� 1/2), para obtener el Compuesto 411 (10 mg, 25,9%), en forma de un sólido.
1H NMR (CDCl3) 5 8,908 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 8,254 (d, J = 2,44 Hz, 1H), 7,878 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,366 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,094 (s, 2H), 3,993 (s, 3H), 3,949 (s, 3H), 3,853 (s, 6H). MS (ESI) m/z 387 (M+ + H).
15 Compuesto 420
Síntesis de la (2-(4-hidroxifenilamino)-5-(tiazol-2-il)piridin-3-il) (3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver la (2-cloro-5-(tiazol-2-il)piridin-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (33,3 mg, 0,09 mmol), como material de partida, en 2-propanol (5 ml), y a esta solución, se le añadió 4-aminofenol (12,1 mg), a la temperatura ambiente. La mezcla, mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, mediante la utilización de un reactor de alta temperatura y de alta presión, a una temperatura de 140°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y el disolvente, se eliminó mediante
25 evaporación al vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, nHex/EA=1/1� 1/5), para obtener el Compuesto 420 (25,9 mg, 62%), en forma de un sólido de color rojo.
1H NMR (CDCl3) 5 10,684 (s, 1H), 8,924 (d, J = 2,24 Hz, 1H), 8,604 (d, J = 2,28 Hz, 1H), 7,802 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,489 (d, J = 8,68 Hz, 1H), 7,287 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 6,978 (s, 2H), 6,862 (d, J = 8,72 Hz, 1H), 3,975 (s, 3H), 3,907 (s, 6H). MS (ESI) m/z 464 (M+ + H).
Compuesto 421
Síntesis de la (2-(3-hidroxipropilamino)-5-(tiazol-2-il)piridin-3-il) (3,4,5-trimetoxifenil)metanona
35 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 348, se obtuvo el Compuesto 421 (19,4 mg, 88,4 %), en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 8,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,78 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,89 (m, 2H), 3,73 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,93 (m, 2H). MS (ESI) m/z 430 (M+ + H).
Compuesto 422
Síntesis de la (2-(bencilamino)-5-(tiazol-2-il)piridin-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
45 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 348, se obtuvo el Compuesto 422 (106,6 mg, 81,3 %), en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 9,16 (s, 1H), 8,92 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,33 (m, 5H), 7,23 (d, J = 3,2Hz, 1H), 6,93 (s, 2H), 4,89 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 6H). MS (ESI) m/z 462 (M+ + H).
Compuesto 425
55 Síntesis de la (5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(pentafluorofenil) metanona
En primer lugar, se procedió a añadir magnesio, al 1-bromo-pentafluorobenceno, como material de partida, de la forma que se muestra en la Reacción 1, ya esta mezcla, se el añadió un benzaldehído sustituido, para obtener el (5(furan-2-il)-2-metoxifenil)(pentafluorofenil)metanol. El (5-(furan-2-il)-2-metoxifenil)(pentafluorofenil)metanol de esta forma obtenido (117 mg, 0,32 mmol), se disolvió en diclorometano (10 ml), y a esta solución, se le añadieron tamicesmoleculares de 4 Å (150 mg) y dicromato de piridinio (PDC) (179 mg, 0,47 mmol), de una forma secuencial, a una temperatura de 0°C. Se dejó que, la mezcla, reaccionara a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. Después de haberse completado la reacción, los precipitados, se separaron mediante filtrado, mediante la utilización de Celite. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n
65 Hex/EA=9/1), para obtener el Compuesto 425 (30 mg, 25%). 59
1H NMR (acetona-d6) 5 8,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 3,3, 1,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H). MS (ESI) m/z 369 (M+ + H).
5 Compuesto 426
Síntesis de la (2-amino-5-(tiazol-2-il)piridin-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver la (2-cloro-5-(tiazol-2-il)piridin-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (65 mg, 0,16 mmol), como
10 material de partida, en isopropilalcohol (3 ml), y a esta solución, le añadió amoníaco-agua (10 ml). La mezcla, se calentó, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, en una bomba de acero. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se concentró, mediante la acción del vacío, y se extrajo con diclorometano (30 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado y, el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó
15 mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/ EA=1/1), para obtener un compuesto sólido deseado, de color amarillo (24,0 mg, 38,84 %).
1H NMR (CDCl3) 5 8,85 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (s, 6H). MS (ESI) m/z 372 (M+ + H).
20 Compuesto 427
Síntesis de la N-(5-(tiazol-2-il)-3-(3,4,5-trimetoxibenzoil)piridin-2-il) acetamida
25 Se procedió a disolver el Compuesto 426 [(2-amino-5-(tiazol-2-il)piridin-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (14,3 mg, 0,038 mmol), en diclorometano (3 ml) y, a esta solución, se le añadió piridina (3,1 μl, 0,038 mmol). A la mezcla, se le añadió cloruro de acetilo (2,7 μl, 0,038 mmol) y, la mezcla resultante, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 5 minutos. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se concentró, mediante la acción del vacío, y se extrajo con diclorometano (20 ml) y agua (10 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó
30 sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=2/1), para obtener un compuesto sólido deseado de color amarillo (24,0 mg, 38,84 %).
1H NMR (CDCl3) 5 9,62 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,40 (s, J = 3,2 Hz, 1H), 7,09 (s, 35 2H), 3,97 (s, 3H), 3,88 (s, 6H), 2,31 (s, 3H). MS (ESI) m/z 414 (M+ + H).
Compuesto 429
Síntesis de la (2-metoxi-5-(tiazol-2-il)fenil)(pentafluorofenil) metanona
40 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 425, se obtuvo el Compuesto 429.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H). MS (ESI) m/z 386 (M+ + H).
45 Compuesto 434
Síntesis de la (3-((dimetilamino)metil)-5-(furan-2-il)-2-hidroxifenil) (3,4,5-trimetoxifenil)metanona
50 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 457, se sintetizó el Compuesto 434, sometiendo a la (3((dimetilamino)metil-2-hidroxi-5-yodofenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona, como material de partida y al ácido furan-2borónico, a la reacción de Suzuki.
1H NMR (CDCl3) 5 7,761 (brs, 1H), 7,410 (s, 1H), 7,087 (s, 2H), 6,605 (s, 1H), 6,447 (m, 1H), 3,954 (s, 3H), 3,877 (s, 55 6H), 3,837 (s, 2H), 2,502 (s, 6H). MS (ESI) m/z 412 (M+ + H).
Compuesto 437
Síntesis de la (2-fluoro-4-(furan-2-il)fenil)(pentafluorofenil)metanona
60 De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 425, se obtuvo el Compuesto 437.
1H NMR (acetona-d6) 5 7,97 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 12,6, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,67 (m, 1H). MS (ESI) m/z 357 (M++ H). 65 60
Compuesto 443
Síntesis de la (4-(furan-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
5 En primer lugar, se procedió a añadir magnesio al 1-bromo-3,4,5-trimetoxibenceno, como material de partida, de la forma que se muestra en la Reacción 6, y a continuación, a esta mezcla, se le añadió 4-bromo-2-fluorobenzaldehído, para obtener el Compuesto 20. Se procedió el Compuesto 20 de esta forma obtenido, para obtener el Compuesto
21. De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 457, el Compuesto 21 de esta forma obtenido y ácido furan-2-borónico, se sometieron a la reacción de Suzuki, para obtener el Compuesto 22. De la misma forma que en la síntesis de Compuesto 455, se procedió a añadir triazol, al Compuesto 22, para obtener el Compuesto 443.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,78 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,79 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,67 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,77 (s, 3H). MS (ESI) m/z 406 (M+ + H).
15 Compuesto 444
Síntesis de la (4-(furan-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(fenil) metanona
Se procedió a añadir bromuro de fenilmagnesio, como material de partida, a un benzaldehído sustituido con furano y triazol, para obtener un derivado de la Fórmula. De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 425, se obtuvo el Compuesto 444, procediendo a someter el derivado de la Fórmula IV, a la reacción de oxidación.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,80 (s, 1H), 8,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,76
25 (s, 1H), 7,71~7,66 (m, 3H), 7,54 (t, 1H), 7,42~7,38 (m, 2H), 7,21 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 316 (M++ H).
Compuesto 446
Síntesis de la (4-(furan-2-il)-2-(1H-1,2,4,-triazol-1-il)fenil) (pentafluorofenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 425, se sintetizó el Compuesto 446.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,90 (s, 1H), 8,07~8,04 (m, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 3,3 Hz, 35 1H), 6,69 (dd, J = 3,4, 1,8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 406 (M+ + H).
Compuesto 455
Síntesis de la (4-(pirimidin-5-il)-2-(1H-1,2,4,-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 457, se procedió a someter el Compuesto 21 de la Reacción 6 y pirimidina, a la reacción de Suzuki, para obtener un derivado del Compuesto 22 [(2-fluoro-4-(pirimidin-5il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona]. El derivado del Compuesto 22 de esta forma obtenido [(2-fluoro-4-(pirimidin-5il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (50 mg, 0,13 mmol), se disolvió en N,N-dimetilformamida (5 ml) y, a esta
45 solución, se le añadió 1,2,4-triazol·Na (37 mg, 0,41 mmol). La mezcla, se calentó, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se concentró, mediante la acción del vacío, y se extrajo con agua (5 ml) y EtOAc (10 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/2�1/9), para obtener el Compuesto 455 (20 mg, 37%).
1H NMR (CDCl3) 5 9,30 (s, 1H), 9,07 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 6H).
Compuesto 456
Síntesis de la (2’-hidroxi-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bifenil-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 455, se sintetizó el Compuesto 456.
1H NMR (acetona-d6) 58,92 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,03 65 (m, 3H), 3,79 (s, 6H), 3,78 (s, 3H). 61
Compuesto 457 Síntesis de la (2’-hidroxi-3-(fluoro)bifenil-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona Se procedió a disolver carbonato sódico (40 mg, 0,38 mmol), en agua (1 ml), y, a continuación, a esta solución, se le
añadieron una solución del Compuesto 21 [(4-bromo-2-fluorofenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (70 mg, 0,19 mmol) de la Reacción 6, ácido 2-hidroxibencenoborónico (39 mg, 0,28 mmol), y Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0,01 mmol) disuelto en 1,2-dimetoxietano (3 ml). La mezcla, se calentó (a una temperatura de 150°C), durante un transcurso de tiempo de 2 horas, mediante la utilización de un tubo sellado. Después de haberse completado la reacción, se procedió a añadir agua (10 ml) a la mezcla de reacción, y la solución resultante, se extrajo con EtOAc (20 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=7/1 �4/1) para obtener el Compuesto 457 (70 mg, 96%), en forma de un sólido
1H NMR (CDCl3) 5 7,62 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 11,0, 1,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,15 (s, 2H), 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 5,29 (b, OH), 3,95 (s, 3H), 3,87 (s, 6H).
Compuesto 458 Síntesis de la (2-fluoro-4-(tiofen-3-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 457, se sintetizó el Compuesto 458. 1H NMR (CDCl3) 5 7,97 (dd, J = 2,8, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,62~7,54 (m, 4H), 7,10 (s, 2H), 3,79
(s, 3H), 3,78 (s, 6H). Compuesto 462 Síntesis de la (4-(tiofen-3-il)-2-(1H-1,2,4,-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 455, se sintetizó el Compuesto 462, a partir del Compuesto
458, mediante la adición de triazol.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,81 (s, 1H), 8,13 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2,9, 1,3 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (dd, J= 5,0, 1,3 Hz, 1H), 7,70~7,67 (m, 2H), 6,98 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,77 (s, 6H). Compuesto 463 Síntesis de la (2-fluoro-4-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona En primer lugar, se procedió a someter el Compuesto 25 y 2-bromotiazol a la reacción de Suzuki, de la forma que se
muestra en la Reacción 6, para obtener el 4-tiazol-2-fluorobenzaldehído. A continuación, se procedió a añadir bromuro de 3,4,5-trimetoxibenceno magnesio al 4-tiazol-2-fluorobenzaldehído, para obtener el Compuesto 23. De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 425, se procedió a someter el Compuesto 23 de esta forma obtenido, a la reacción de oxidación, para obtener el Compuesto 463.
1H NMR (CDCl3) 5 7,95 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,87~7,82 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,12 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (s, 6H). MS (ESI) m/z 374 (M++ H). Compuesto 464
Síntesis de la (4-(tiazol-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 455, se sintetizó el Compuesto 464, a partir del Compuesto 463, mediante la adición de triazol.
1H NMR (CDCl3) 5 8,38 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,80 (s, 6H). Compuesto 469 Síntesis de la (2-(3-hidroxipropilamino)-4-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 425, se procedió a someter al Compuesto 23 a una reacción de oxidación, para obtener el Compuesto 463, de la forma que se muestra en la Reacción 6. A continuación, de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 348, se procedió a añadir 3-amino-1-propanol, al Compuesto 463, para sintetizar el Compuesto 469.
MS (ESI) m/z 430 (M+ + H). Compuesto 474 Síntesis de la (4’-metoxi-4-[1,2,4]triazol-1-il-bifenil-3-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 455, se procedió a añadir triazol a la (4-fluoro-4’-metoxibifenil
3-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (84 mg, 0,21 mmol), para obtener el Compuesto 474 (31,8 mg, 34%) en forma de
un sólido de color blanco. 1H NMR (CDCl3) 5 8,304 (s, 1H), 7,928 (s, 1H), 7,849 (dd, J = 8,33, 2,12 Hz, 1H), 7,746 (d, J = 2,06 Hz, 1H), 7,671 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,588 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,568 (m, 2H), 7,023-6,992 (m, 4H), 3,893 (s, 3H), 3,866 (s, 3H), 3,810 (s, 6H). MS (ESI) m/z 446 (M+ + H).
Compuesto 475 Síntesis de la (4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-2-[1,2,4]triazol-1-il-fenil) (3,4,5-trimetoxifenil)metanona De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 443, se sintetizó el Compuesto 475, de la forma que se
muestra en la Reacción 6.
1H NMR (CDCl3) 5 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 6,73 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 3,88 (s, 3H). MS (ESI) m/z 435 (M+ + H). Compuesto 476 Síntesis de la N-(3’-[1,2,4]triazol-1-il-4’-(3,4,5-trimetoxibenzoil)bifenil-3-il)metanosulfonamida Se procedió a sintetizar el Compuesto 21 se sintetizó, y, a continuación, a éste se le añadió triazol, de la forma que
se muestra en la Reacción 6. A continuación, de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 457, se sintetizó
el Compuesto 476, mediante la reacción de Suzuki. 1H NMR. (acetona-d6) 5 8,83 (s, 1H), 8,77 (s, NH), 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 3,78 (s, 9H), 3,07 (s, 3H). MS (ESI) m/z 509 (M+ + H).
Compuesto 477 Síntesis de la (3’-hidroxi-3-[1,2,4]triazol-1-il-bifenil-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 443, se sintetizó el Compuesto 477, de la forma que se
muestra en la Reacción 6.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,84 (s, 1H), 8,61 (s, OH), 8,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37~7,29 (m, 3H), 7,00~6,94 (m, 3H), 3,79 (s, 9H). MS (ESI) m/z 432 (M+ + H). Compuesto 479 Síntesis de (3’-etanosulfonil-3-[1,2,4]triazol-1-il-bifenil-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 443, se sintetizó el Compuesto 479, de la forma que se
muestra en la Reacción 6. 1H NMR (CDCl3) 5 8,37 (s, 1H), 8,21 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,98~7,94 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
7,74~7,69 (m, 2H), 6,96 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 6H), 3,18 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z 508 (M+ + H). Compuesto 480 Síntesis del éster metílico del ácido 3’-[1,2,4]triazol-1-il-4’-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-bifenil-3-carboxílico
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 476, se sintetizó el Compuesto 480.
1H NMR (CDCl3) 5 8,37 (s, 2H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 6H). MS (ESI) m/z 474 (M+ + H).
Compuesto 482
Síntesis de la (4’-metanosulfonil-3-[1,2,4]triazol-1-il-bifenil-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 443, se sintetizó el Compuesto 482, de la forma que se muestra en la Reacción 6.
1H NMR (CDCl3) 5 8,36 (brs, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (brs, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,83 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 3,12 (s, 3H). MS (ESI) m/z 494 (M+ + H).
Compuesto 483
Síntesis de la N-(3’-[1,2,4]triazol-1-il-4’-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-bifenil-3-il)acetamida
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 443, se sintetizó el Compuesto 483, de la forma que se muestra en la Reacción 6.
1H NMR (CDCl3) 5 8,44 (brs, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53~7,40 (m, 4H), 6,99 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 2,21 (s, 3H). MS (ESI) m/z 473 (M+ + H).
Compuesto 484
Síntesis del 5-(tiazol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil-éster del ácido metanosulfónico
Se procedió a sustituir el grupo fluoro del Compuesto 463, con un grupo hidroxilo, para obtener la (2-hidroxi-4(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona. La (2-hidroxi-4-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona de esta forma obtenida (70 mg, 0,19 mmol), se disolvió en diclorometano (3 ml) y, a esta solución, se le añadieron cloruro de metanosulfonilo (32 mg, 0,28 mmol) y trietilamina (38 mg, 0,38 mmol). La mezcla, se calentó, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió, y se concentró, bajo la acción del vacío. A continuación, el residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1�1/1), para obtener el Compuesto 484 (20 mg, 23%) en forma de un sólido.
1H NMR (CDCl3) 5 8,12 (s, 1H), 8,02~7,95 (m, 2H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,07 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,11 (s, 3H). MS (ESI) m/z 450 (M+ + H).
Compuesto 485
Síntesis de la (4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)(5-tiazol-2-il-2-[1,2,4] tiazol-1-il-fenil)metanona
Se procedió a disolver el Compuesto 347 [(5-(tiazol-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (41,7 mg, 0,1 mmol) en DMF (3 ml) y, a la solución, se le añadió 1,2,4-triazol·Na (27 mg), a la temperatura ambiente. La mezcla, se hizo reaccionar, a una temperatura de 130°C, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió, a la temperatura ambiente, y se diluyó con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó, con una solución saturada de cloruro amónico, agua, y salmuera,. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado se evaporó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH=40/1�10/1), para obtener el Compuesto 485 (78,7 mg, 73%), en forma de un sólido de color blanco.
1H NMR (CDCl3) 5 8,375 (brs, 1H), 8,345 (dd, J = 10,5, 8,40, 1H), 8,173 (d, J = 2,10 Hz, 1H), 7,965 (m, 2H), 7,773 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,476 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 3,857 (s, 6H). MS (ESI) m/z 409 (M+ + H).
Compuesto 486
Síntesis de la N-[4’-fluoro-3’-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-bifenil-3-il]-metanosulfonamida 1H NMR (CDCl3) 57,71~7,68 (m, 2H), 7,44~7,38 (m, 3H), 7,26~7,23 (m, 2H), 7,13 (s, 2H), 7,03 (s, NH), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 6H), 3,04 (s, 3H).
Compuesto 492
Síntesis de la (2-amino-4-tiofen-3-il-fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
Se procedió a disolver la (2-amino-4-bromofenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (85 mg, 0,23 mmol), obtenido mediante la adición de amina, al Compuesto 21 de la Reacción 6, ácido 3-tiofen-borónico (44,5 mg), Pd(dppf)2Cl2 (9,4 mg), y carbonato sódico (48,7 mg), en agua (3 ml) y, después de un transcurso de tiempo de 10 minutos, a la solución, se le añadió DME (9 ml). La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, con un reactor de alta temperatura y de alta presión, a una temperatura de 140°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y se diluyó con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con a cloruro amónico saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro y, la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se evaporó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, nHex/EA=2/1� 1/2), para obtener el Compuesto 492 (27,2 mg, 32%) en forma de un sólido de color blanco.
1H NMR (acetona-d6) 5 7,810 (dd, J = 2,91, 4,29 Hz, 1H), 7,579 (dd, J = 5,07, 8,01 Hz, 1H), 7,537 (s, 1H), 7,508 (dd, J = 5,07, 6,45 Hz, 1H), 7,239 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 6,959-6,925 (m, 3H), 3,866 (s, 6H), 3,809 (s, 3H). MS (ESI) m/z 370 (M+ + H).
Compuesto 493
Síntesis de la (2-amino-4-furan-2-il-fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 492, se sintetizó el Compuesto 493, mediante la reacción de Suzuki.
1H NMR (acetona-d6) 5 7,678 (dd, J = 1,80, 0,72 Hz, 1H), 7,514 (d, J = 8,43 Hz, 1H), 7,242 (d, J = 1,65 Hz, 1H), 6,947-6,888 (m, 6H), 6,574 (dd, J = 3,45, 1,83 Hz, 1H). 3,856 (s, 6H), 3,801 (s, 3H). MS (ESI) m/z 354 (M++ H).
Compuesto 494
Síntesis de la N-(3’-amino-4’-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-bifenil-3-il) metanosulfonamida
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 492, se sintetizó el Compuesto 494, mediante la reacción de Suzuki.
1H NMR (acetona-d6) 5 7,671-7,656 (m, 1H), 7,591 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 7,489-7,456 (m, 2H), 7,394-7,356 (m, 1H), 7,179 (d, J = 1,80 Hz, 1H), 6,953 (s, 2H), 6,897-6,850 (m, 3H), 3,878 (s, 6H), 3,821 (s, 3H), 3,042 (s, 3H). MS (ESI) m/z 457 (M+ + H).
Compuesto 495
Síntesis de la pentafluorofenil-(4-tiazol-2-il-2-[1,2,4]tiazol-1-il-fenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 425, se sintetizó el Compuesto 495.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,98 (s, 1H), 8,34~8,29 (m, 2H), 8,02~7,97 (m, 3H), 7,84 (d, J = 3,2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
Compuesto 497
Síntesis de la (2-amino-4-tiazol-2-il-fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona
Se procedió a añadir el Compuesto 499 [(2-(4-metoxibencilamino)-4-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona] (401,5 mg, 0,82 mmol), al ácido trifluoroacético (3 ml), y la mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 6 horas, a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se diluyó con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con bicarbonato sódico saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado se evaporó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=2/1 �1/2), para obtener el Compuesto 497 (187 mg, 61,5%), en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (acetona-d6) 5 7,945 (d, J = 3,21 Hz, 1H), 7,718 (d, J = 3,21 Hz, 1H), 7,626-7,584 (m, 2H), 7,222 (dd, J = 1,77, 8,34 Hz, 1H), 6,970 (s, 2H), 3,885 (s, 6H), 3,832 (s, 3H). MS (ESI) m/z 371 (M+ + H).
Compuesto 499
Síntesis de la (2-(4-metoxi-bencilamino)-4-(tiazol-2-il)-fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver el Compuesto 463 [(2-fluoro-4-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona] (408 mg, 1,09 mmol) y carbonato potásico (453,05 mg), en DMF (5 ml) y, a esta solución, se le añadió 4-metoxibencilamina (213,6 μl), a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 5 horas a una temperatura de 130°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se diluyó con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con una solución acuosa, saturada, de cloruro amónico, agua, y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se evaporó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=2/1 �1/2) para obtener el Compuesto 499 (401,5 mg, 75%), en forma de un sólido de color amarillo.
MS (ESI) m/z 491 (M+ + H).
Compuesto 500
Síntesis de la (3,4-dimetoxi-5-((metoximetoxi)metil)fenil)(4-(tiazol-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 425, se sintetizó el Compuesto 500.
1H NMR (CDCl3) 5 8,48 (s, 1H), 8,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,33 (s, 3H). MS (ESI) m/z 467 (M+ + H).
Compuesto 501
Síntesis de la (3-hidroximetil-4,5-dimetoxifenil)(4-tiazol-2-il-2-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)metanona
Se procedió a disolver el Compuesto 500 [(3,4-dimetoxi-5-((metoximetoxi)metil)fenil)(4-(tiazol-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol1-il)fenil)metanona] (20 mg, 0,04 mmol), en tetrahidrofurano anhidro (1 ml), y la solución, se enfrió a una temperatura de 0°C. A continuación, se procedió a añadir ácido clorhídrico 6 N (1 ml), mediante procedimiento de goteo, a la solución de reacción, y, a continuación, la mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 5 horas, a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, se procedió a añadir agua (3 ml), a la mezcla de reacción y, la solución resultante, se extrajo con EtOAc (6 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío, para obtener el Compuesto 501 (10 mg, 59%).
1H NMR (CDCl3) 5 8,56 (s, 1H), 8,27 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,92 (s, 6H), 3,87 (s, 3H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
Compuesto 502
Síntesis de la (2-(2-hidroxietilamino)-4-(tiazol-2-il)fenil)(3-hidroximetil-4,5-dimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 501, se sintetizó el Compuesto 502.
1H NMR (acetona-d6) 5 7,933 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 7,709 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 7,549 (m, 1H), 7,499 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 7,361 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 7,232 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 1,68, 8,28 Hz, 1H), 4,702 (s, 2H), 3,9023,844 (m, 8H), 3,516-3,462 (m, 2H). MS (ESI) m/z 414 (M+ + H).
Compuesto 503
Síntesis de la (2-amino-4-tiazol-2-il-fenil)(3-hidroximetil-4,5-dimetoxifenil)metanona mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 6 horas, a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se diluyó con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con carbonato sódico saturado, agua, y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se evaporó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=2/1�1/2), para obtener el Compuesto 503 (10 mg, 11,7%) en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (acetona-d6) 5 7,924 (d, J = 3,21 Hz, 1H), 7,696 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 7,586-7,557 (m, 2H), 7,397 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 7,257 (d, J = 2,04 Hz, 1H), 7,189 (dd, J = 1,74, 8,37), 4,718 (s, 2H), 3,907 (s, 3H), 3,883 (s, 3H). MS (ESI) m/z 371 (M+ + H).
Compuesto 505
Síntesis de la (4-(2-amino-tiazol-4-il)-2-fluoro-fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver la 2-bromo-1-(3-fluoro-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)etanona (360 mg, 0,88 mmol) obtenida a partir del Compuesto 21 de la Reacción 6, en etanol al 95% (15 ml) y esta solución, se le añadió urea cloruro de tiourea (336,2 mg), a la temperatura ambiente. La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a una temperatura de 80°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se diluyó con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con agua, y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se evaporó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH=30/1�20/1), para obtener el Compuesto 505 (218,7 mg, 64%), en forma de un sólido de color blanco.
1H NMR (DMSO-d6) 5 7,792-7,708 (m, 2H), 7,569 (t, J = 7,62 Hz, 1H), 7,353 (s, 1H), 7,196 (s, 2H), 7,051 (s, 2H), 3,782 (s, 6H), 3,766 (s, 3H). MS (ESI) m/z 389 (M+ + H).
Compuesto 506
Síntesis del 3’-[1,2,4]triazol-1-il-4’-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-bifenil-3-carbonitrilo
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 443, se sintetizó el Compuesto 506, de la forma que se muestra en la Reacción 6.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,88 (s, 1H), 8,30 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 8,21 (m, 2H), 8,05 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,85~7,75 (m, 4H), 6,98 (s, 2H), 3,76 (s, 9H). MS (ESI) m/z 441 (M+ + H).
Compuesto 507
Síntesis de la (3’,5’-dimetil-3-[1,2,4]tiazol-1-il-bifenil-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 443, se sintetizó el Compuesto 507, de la forma que se muestra en la Reacción 6.
1H NMR (CDCl3) 5 8,50 (s, 1H), 8,00 (brs, 1H), 7,8107,78 (m, 2H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 2,40 (s, 6H). MS (ESI) m/z 444 (M+ + H).
Compuesto 508
Síntesis de la (3’-nitro-3-[1,2,4]tiazol-1-il-bifenil-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 443, se sintetizó el Compuesto 508, de la forma que se muestra en la Reacción 6.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,91 (s, 1H), 8,70 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,36 (m, 2H), 8,28 (dd, J = 1,8, 0,4 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,88~7,81 (m, 4H), 7,02 (s, 2H), 3,79 (s, 9H). MS (ESI) m/z 461 (M+ + H).
Compuesto 509
Síntesis de la (3-hidroximetil-4,5-dimetoxi-fenil)(5-tiazol-2-il-2-[1,2,4]tiazol-1-il-fenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 501, se obtuvo el Compuesto 509 (74,5 mg, 82,14 %), en forma de un sólido de color blanco.
1H NMR (CDCl3) 5 8,41(s, 1H), 8,27(dd, J=8,4, 2,1, 1H), 8,16(d, J=1,8, 1H), 7,93(d, J=3,0, 1H), 7,90(s, 1H), 7,72(d, J=8,4, 1H), 7,46(d, J=2,1, 1H), 7,46(d, J=3,3, 1H), 7,20(d, J=2,1, 1H), 4,60(s, 1H), 3,93(s, 3H), 3,89(s, 6H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
Compuesto 510
Síntesis de la (4-tiazol-2-il-2-[1,2,3]tiazol-1-il-fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver el Compuesto 463 [(2-fluoro-4-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona] (55 mg, 0,15 mmol) y carbonato potásico (60,9 mg), en DMF (3 ml) y, a esta solución, se le añadió 1,2,3-triazol (12,4 μl), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 12 horas, a una temperatura de 130°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se diluyó con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con una solución acuosa, saturada, de cloruro amónico, agua, y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se evaporó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/1�1/5), para obtener el Compuesto 510 (14,3 mg, 23%), en forma de un sólido de color blanco.
1H NMR (CDCl3) 5 8,303 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 8,195 (dd, J = 8,04, 1,68 Hz, 1H), 7,978 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 7,872 (d, J = ,08 Hz, 1H), 7,721-7,676 (m, 2H), 7,501 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 6,968 (s, 2H), 3,893 (s, 3H), 3,814 (s, 6H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
Compuesto 511
Síntesis de la (4-piridin-3-il-2-[1,2,4]tiazol-1-il-fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 443, se sintetizó el Compuesto 511, de la forma que se muestra en la Reacción 6.
1H NMR (CDCl3) 5 9,07(s, 1H), 8,77(s, 1H), 8,36(s, 1H), 8,25(d, J=7,8, 1H), 7,96(s, 1H), 7,93(s, 1H), 7,83(dd, J=8,0, 1,2, 1H), 7,76(d, J=7,8, 1H), 7,69(s, 1H), 6,89(s, 2H), 3,91(s, 3H), 3,83(s, 6H). MS (ESI) m/z 417 (M++ H).
Compuesto 512
Síntesis de la (4-(4-metoxipiridin-3-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil) (3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 443, se sintetizó el Compuesto 512, de la forma que se muestra en la Reacción 6.
1H NMR (CDCl3) 5 8,51(s, 1H), 8,32(s, 1H), 7,94(s, 1H), 7,90(s, 1H), 7,73(m, 3H), 6,90(s, 2H), 6,89(d, J=6,3, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,89(s, 3H), 3,82(s, 6H). MS (ESI) m/z 447 (M+ + H).
Compuesto 513
Síntesis de la (3’,5’-difluoro-3-[1,2,4]triazol-1-il-bifenil-4-il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la forma que se muestra en la Reacción 6, se sintetizó el Compuesto 21 y, a continuación, a éste, se le añadió triazol. A continuación, de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 457, se sintetizó el Compuesto 513, mediante la reacción de Suzuki.
1H NMR (acetona-d6) 5 8,90 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 1,8, 0,4 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,0, 0,4 Hz, 1H), 7,61~7,58 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,99 (s, 2H), 3,77 (s, 9H). MS (ESI) m/z 452 (M+ + H).
Compuesto 514
Síntesis de la (3-bromo-4,5-dimetoxifenil)(2-fluoro-4-(tiazol-2-il) fenil)metanona
De la forma que se muestra en la Reacción 6, se procedió a añadir 1-bromo-3,4-dimetoxibenceno, como material de partida, al Compuesto 24, para obtener un derivado del Compuesto 23. El derivado del Compuesto 23 de esta forma obtenido, se oxidó, mediante la utilización de PDC, para obtener la (3,4-dimetoxifenil)(2-fluoro-4-(tiazol-2il)fenil)metanona. La (3,4-dimetoxifenil)(2-fluoro-4-(tiazol-2-il)fenil)metanona de esta forma obtenida (70 mg, 0,20 mmol), se disolvió en una solución de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (2 ml/2 ml), y esta solución, se le añadió N-bromosuccinimida (NBS) (36,3 mg, 0,20 mmol). La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se extrajo con diclorometano, y el filtrado, se evaporó, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/3 �1/2), para obtener el Compuesto 514 (72,0 mg, 83,6%), en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 7,94 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,75~7,68 (m, 2H), 7,45 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,69 (s, 3H). MS (ESI) m/z 421 (M+ - H), 423 (M+ + H).
Compuesto 515
Síntesis de la (3-bromo-4,5-dimetoxifenil)(4-(tiazol-2-il)-2-(1,2,4-triazol- 1-il)fenil)metanona
Se procedió a disolver el Compuesto 514 [(3-bromo-4,5-dimetoxifenil)(2-fluoro-4-(tiazol-2-il)fenil)metanona] (31 mg, 0,07 mmol), en DMF (3 ml), y a esta solución, se le añadieron 1,2,4-triazol (10,0 mg, 0,15 mmol) y carbonato potásico (20 mg, 0,15 mmol). La mezcla, se sometió a reflujo, mediante agitación, durante un transcurso de tiempo de 8 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se evaporó, mediante la acción del vacío,. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/3 �1/2), para obtener el Compuesto 515 (15,4 mg, 44,5%) como un sólido de color blanco.
MS (ESI) m/z 470 (M+ - H), 472 (M+ + H).
Compuesto 516
Síntesis de la (4-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil) (3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 515, se procedió a añadir 1,2,4-triazol, al Compuesto 21 de la Reacción 6. A continuación, se procedió a añadir tributil(1-etoxivinil)estaño a la mezcla, y la mezcla resultante, se hizo reaccionar, para obtener la (4-(1-etoxivinil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona. La (4-(1etoxivinil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona de esta forma obtenida, se disolvió en una solución de una mezcla de tetrahidrofurano y agua (1/1), y a esta solución, se le añadió N-bromosuccinimida (NBS). La mezcla se agitó, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc. La capa orgánica, se lavó con una solución acuosa, saturada, de Na2SO3, agua, y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado se evaporó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=3/1�1/2), para obtener la 1-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)-2-bromoetanona. La 1-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)-2-bromoetanona de esta forma obtenida (65 mg, 0,14 mmol), se disolvió en 3 ml de etanol al 95%, y a esta solución, se le añadió tiourea (16 mg). La mezcla, se sometió reflujo, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y ésta se evaporó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH=30/1�10/1), para obtener el Compuesto 516 (29,3 mg, 48%).
1H NMR (DMSO-d6) 5 9,03 (s, 1H), 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,85 (s, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,70 (s, 3H). MS (ESI) m/z 438 (M+ + H).
Compuesto 517
Síntesis de la (4-(2-metiltiazol-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil) (3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 516, se sintetizó el Compuesto 517.
1H NMR (CDCl3) 5 8,78 (s, 1H), 8,29 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,66 (m, 2H), 6,97 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 2,93 (s, 3H). MS (ESI) m/z 437 (M+ + H).
Compuesto 518
Síntesis de la (4-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil) (pentafluorofenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis de los Compuestos 495 y 516, se sintetizó el Compuesto 518.
MS (ESI) m/z 438 (M++ 1).
Compuesto 519 Síntesis de la (4-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil) (fenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 516, y mediante la utilización de bromobenceno como material de partida, se sintetizó el Compuesto 519.
1H NMR (DMSO-d6) 5 9,003 (s, 1H), 8,155 (d, J = 1,53 Hz, 1H), 8,055 (dd, J = 7,98, 1,50 Hz, 1H), 7,882 (s, 1H), 7,645-7,533 (m, 4H), 7,467-7,375 (m, 3H), 7,217 (s, 2H). MS (ESI) m/z 348 (M+ + H).
Compuesto 525
Síntesis de la (3’-amino-3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bifenil-4 il)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la forma que se muestra en la Reacción 6, se sintetizó el Compuesto 21, y se procedió a añadir triazol a éste, para obtener la (4-bromo-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona. A continuación, la (4-bromo-2(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona de esta forma obtenida y el ácido 3-aminobencenoborónico, se sometieron a la reacción de Suzuki, para obtener el Compuesto 525.
1H NMR (DMSO-d6) 5 9,12 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,84 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04~7,00 (m, 2H), 6,89 (s, 2H), 6,69~6,65 (m, 1H), 5,26 (brs, NH2), 3,74 (s, 6H), 3,72 (s, 3H). MS (ESI) m/z 431 (M++ H).
Compuesto 531
Síntesis de la N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil) fenil)-1H-imidazol-2-il)acetamida
Se procedió a disolver la 1-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)-2-bromoetanona (80,2 mg, 0,2 mmol), obtenida como un intermediario sintético del Compuesto 516, en acetonitrilo (5 ml) y, a esta solución, se le añadió 1-acetilguanidina (25,6 mg), a la temperatura ambiente. A continuación, la mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a una temperatura de 90°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y se secó, mediante la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH=20/1�10/1), para obtener el Compuesto 531 (29,3 mg, 48%) como un sólido de color amarillo.
1H NMR (300 MHz, Acetona-d6) 5 8,694 (s, 1H), 8,079 (m, 1H), 8,077 (m, 1H), 7,831 (s, 1H), 7,621-7,599 (m, 2H), 6,977 (s, 2H), 3,788 (s, 6H), 3,772 (s, 3H). MS (ESI) m/z 463 (M+ + H).
Compuesto 534
Síntesis de la (4-(tiazol-5-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
A la (2-fluoro-4-(tiazol-5-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona obtenida de la misma forma que en la síntesis de Compuesto 463 de la Reacción 6, mediante la utilización de 5-bromotiazol, como material de partida, se le añadió 1,2,4-triazol, de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 455, para sintetizar el Compuesto 534.
1H NMR (Acetona-d6) 5 9,12 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00 (s, 2H), 3,79 (s, 6H), 3,78 (s, 3H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H).
Compuesto 538
Síntesis de la (4-(difluorometoxi)-3,5-dimetoxifenil)(4-(tiazol-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 455, se procedió a añadir triazol, al Compuesto 463, para obtener la (4hidroxi-3,5-dimetoxifenil)(4-(tiazol-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanona. La (4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)(4(tiazol-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanona de esta forma obtenida (33,6 mg, 0,08 mmol) y Cs2CO3 (52,1 mg), se disolvieron en N,N-dimetilformamida (3 ml) y, a esta solución, se le añadió 2-cloro-2,2-difluoroacetato de metilo (11,4 μl), a la temperatura ambiente. La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de1 hora, a una temperatura de 130°C. La mezcla de reacción, se diluyó con una solución de EtOAC. La capa orgánica, se lavó con agua, y salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se secó, bajo la acción del vacío, para eliminar el disolvente. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, Hex/EtOAc=1/1�1/5), para obtener el Compuesto 538(19,9 mg, 54%) como un sólido de color blanco.
1H NMR (Acetona-d6) 5 8,913 (s, 1H), 8,385~8,378 (m, 1H), 8,270 (dd, J = 8,04, 1,68 Hz, 1H), 8,036 (d, J = 3,21 Hz, 1H), 7,868~7,800 (m, 3H), 7,081 (s, 2H), 3,845 (s, 6H), 3,819 (d, J = 11,4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z 459 (M+ + H).
Compuesto 547
Síntesis de la (4-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(4-(difluorometoxi)-3,5-dimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 538, se sintetizó el Compuesto 547.
1H NMR (Acetona-d6) 58,770 (s, 1H), 8,199 (dd, J = 1,59, 0,33 Hz, 1H), 8,130 (dd, J = 8,07, 1,62 Hz, 1H), 7,843 (s, 1H), 7,671 (dd, J = 8,07, 0,39 Hz, 1H), 7,336 (d, J = 0,72 Hz, 1H), 7,029 (s, 2H), 6,605 (brs, 2H), 3,843 (s, 7H). MS (ESI) m/z 474 (M+ + H).
Compuesto 550
Síntesis de la (5’-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4’-(3,4,5-trimetoxibenzoil) bifenil-3-sulfonamida
De la forma que se muestra en la Reacción 6, se procedió a añadir triazol a la 5’-fluoro-4’-(3,4,5-trimetoxibenzoil)bifenil-3-sulfonamida, obtenida de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 463, para sintetizar el Compuesto 550.
1H NMR (CDCl3) 5 8,90 (s, 1H), 8,33 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 1,8, 1,2 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 1,8, 1,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,80 (s, 6H). MS (ESI) m/z 495 (M+ + H).
Compuesto 554
Síntesis de la ((4-(4-hidroximetil)tiazol-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver la (4-(4-((metoximetoxi)metil)tiazol-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (30 mg, 0,06 mmol), obtenid de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 464, en tetrahidrofurano anhidro (2 ml) y, a esta solución, se le añadió ácido clorhídrico 6 N (1 ml). A continuación, la mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se extrajo con agua (2 ml) y EtOAc (6 ml). La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado y, el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, nHex/EA=1/1� 1/99), para obtener el Compuesto 554 (106 mg, 99%).
1H NMR (CDCl3 + MeOH-d4) 5 8,84 (1H), 8,33 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 8,0, 1,68 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 4,79 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 6H). MS (ESI) m/z 453 (M+ + H).
Compuesto 560
Síntesis de la N-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)tiazol-2-il)acetamida
Se procedió a disolver el Compuesto 516 (36,9 mg, 0,08 mmol) en diclorometano (3 ml) y, a esta solución, se le añadieron piridina (8,2 ml) y bromuro de acetilo (9,4 ml). La mezcla, se agitó, durante un transcurso de tiempo de 24 horas, a la temperatura ambiente. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se secó, bajo la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, CH2Cl2/MeOH=20/1�10/1), para obtener el Compuesto 560 (13,1 mg, 32,4%), como un sólido de color blanco.
1H NMR (CDCl3) 5 8,726 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 8,346 (s, 1H), 8,082 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 7,970~7,943 (m, 2H), 7,625 (m, 1H), 7,343 (s, 1H), 6,973 (s, 2H). MS (ESI) m/z 480 (M+ + H).
Compuesto 561
Síntesis del 4-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)tiazol-2-ilcarbamato de metilo
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 560, Compuesto 561 se sintetizó.
1H NMR (DMSO-d6) 5 12,029 (s, 1H), 9,029 (s, 1H), 8,236 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 8,118 (dd, J = 8,00, 1,60 Hz, 1H), 7,966 (s, 1H), 7,960 (s, 1H), 7,686 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,845 (s, 2H), 3,852 (s, 3H), 3,750 (s, 6H), 3,705 (s, 3H). MS (ESI) m/z 496 (M+ + H).
Compuesto 562
Síntesis de la (4-(tiazol-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 464, se sintetizó el Compuesto 562. 1H NMR (CDCl3) 5 8,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,95
(s, 1H), 7,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80 (s, 6H). MS (ESI) m/z 423 (M+ + H). Compuesto 563 Síntesis de la (4-(2-(2-hidroxipropan-2-il)tiazol-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 464, se sintetizó el Compuesto 563. 1H NMR (CDCl3) 5 8,56 (s, 1H), 8,24 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,67 (s, 1H),
7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,83 (s, 6H), 1,75 (s, 6H). MS (ESI) m/z 481 (M+ + H). Compuesto 564 Síntesis de la (4-(2-(hidroximetil)tiazol-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il) fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 554, se sintetizó el Compuesto 564. 1H NMR (MeOH-d4 + CDCl3) 5 8,53 (s, 1H), 8,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,78
(s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,81 (s, 6H). MS (ESI) m/z 453 (M+ + H). Compuesto 568 Síntesis de la (3-(tiofen-3-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona En primer lugar, se procedió a añadir magnesio al 1-bromo-3,4,5-trimetoxibenceno, como material de partida, de la
forma que se muestra en la Reacción 6 y, a continuación, a esta mezcla, se le añadió 3-bromobenzaldehído, para obtener un compuesto. El compuesto de esta forma obtenido, se oxidó, mediante la utilización de PDC, para obtener un derivado del compuesto 21 [(3-bromofenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona]. El compuesto de esta forma obtenido y el ácido tiofen-3-borónico, se sometieron a la reacción de Suzuki, de la misma forma en la síntesis del Compuesto 457, para obtener el Compuesto 568. MS (ESI) m/z 355 (M++ H).
Compuesto 570 Síntesis de la (3-(2-aminotiazol-4-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona Mediante la utilización de la (3-bromofenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona, la cual es un intermediario sintético del
Compuesto 568, como material de partida, se procedió a introducir aminotiazol, de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 516, para obtener el Compuesto 570. MS (ESI) m/z 371 (M+ + H). Compuesto 571
Síntesis de la (4-(2-aminotiazol-4-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona En primer lugar, se procedió a añadir magnesio, al 1-bromo-3,4,5-trimetoxibenceno, como material de partida, de la forma que se muestra en la Reacción 6 y, a continuación, a esta mezcla, se le añadió 4-bromobenzaldehído, para obtener un compuesto. El compuesto de esta forma obtenido, se oxidó, mediante la utilización de PDC, para obtener un derivado del compuesto 21 [(4-bromofenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona]. Mediante la utilización del compuesto de esta forma obtenido, como material de partida, se procedió a introducir aminotiazol, de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 516, para obtener el Compuesto 571, en forma de un sólido de color blanco.
1H NMR (Acetona-d6) 5 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,12 (s, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,84 (s, 3H). Compuesto 581
Síntesis de la (3-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona En primer lugar, se procedió a añadir magnesio, al 1-bromo-3,4,5-trimetoxibenceno, como material de partida, de la forma que se muestra en la Reacción 6 y, a continuación, a esta mezcla, se le añadió cloruro de 3-yodobenzoílo, para obtener un derivado del compuesto 21 [(3-yodofenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona]. El compuesto de esta
forma obtenido (88 mg, 0,250 mmol), se disolvió en tetrahidrofurano (2,5 ml), y a esta solución, se le añadieron, lentamente, 2-(tributilstannil)tiazol (135 μl, 0,425 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (8,79 mg, 0,012 mmol), a la temperatura ambiente. La mezcla, se sometió reflujo, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se diluyó con EtOAc, y a continuación, a esta mezcla, se le añadió una solución acuosa de bicarbonato sódico. De la solución resultante, se extrajo una capa orgánica. La capa orgánica, se lavó con agua, y salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna(SiO2, n-Hex/EA=2/1 �1/1), para obtener el Compuesto 581 (20 mg, 22%), en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 8,36 (dd, J = 0,28 Hz, 1H), 8,21 (dt, J = 4,76 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,36 Hz, 1H), 7,89~7,82 (m, 1H), 7,06~7,56 (m, 1H), 7,381 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,09 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 6H). MS (ESI) m/z 336 (M+1).
Compuesto 583
Síntesis de la (2-metoxi-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
En primer lugar, se procedió a añadir magnesio al 1-bromo-3,4,5-trimetoxibenceno, como material de partida, de la forma que se muestra en la Reacción 6 y, a continuación, a esta mezcla, se le añadió 2-fluoro-5-yodobenzoílo, para obtener un derivado del compuesto 21 [(2-fluoro-5-yodofenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona]. Mediante la utilización de NaOMe, se sustituyó el grupo fluoro del compuesto de esta forma obtenido, con un grupo metoxi, para obtener la (2-metoxi-5-yodofenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona. La (2-metoxi-5-yodofenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona de esta forma obtenida (320 mg, 0,75 mmol), se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), y a esta disolución, se le añadieron, lentamente, 2-(tributilstannil)tiazol (475 mg, 1,27 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (26 mg, 0,04 mmol), a la temperatura ambiente. La mezcla, se sometió a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 8 horas. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se extrajo con agua y EtOAc. La capa orgánica, se lavó con salmuera, y se secó sobre MgSO4 anhidro. La substancia sólida, se separó mediante filtrado, y el filtrado se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/2), para obtener el Compuesto 583 (140 mg, 49%).
1H NMR (PDCl3) 5 8,11 (dd, J = 2,32, 8,68 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,24 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 3,68 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,09 (d, J= 8,68 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,84 (s, 9H). MS (ESI) m/z 358 (M+ + H).
Compuesto 587
Síntesis de la (3-(oxazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 581, se obtuvo el Compuesto 587, en forma de un sólido de color blanco. 1H NMR (PDCl3) 5 8,45 (s, 1H), 8,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,89~7,87 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77~7,75 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,87 (s, 6H). MS (ESI) m/z 340 (M+1).
Compuesto 588
Síntesis de la (2-metoxi-5-(tiofen-3-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a someter la (2-metoxi-5-yodofenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona, la cual es un intermediario sintético del Compuesto 583, y el ácido tiofen-3-borónico, a la reacción de Suzuki, de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 457, para obtener el Compuesto 588.
MS (ESI) m/z 385 (M+ + H).
Compuesto 590
Síntesis de la (2-metoxi-5-(oxazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 583, se obtuvo el Compuesto 590.
1H NMR (CDCl3) 5 8,17 (dd, J = 2,20, 8,72 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,16 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,84 (s, 6H). MS (ESI) m/z 370 (M+ + H).
Compuesto 591
Síntesis de la (3-(1H-pirrol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona Se procedió a someter la (3-yodofenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona, la cual es un intermediario sintético del Compuesto 581, y el ácido (1-(tert.-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il)borónico, a la reacción de Suzuki, de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 457, para obtener el Compuesto 591.
MS (ESI) m/z 338 (M+ + H).
Compuesto 594
Síntesis de la (2-metoxi-5-(tiofen-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 583, se obtuvo el Compuesto 594.
1H NMR (CDCl3) 5 7,71 (dd, J = 2,36, 8,62 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,36 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,06 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 6H), 3,81 (s, 3H). MS (ESI) m/z 385 (M+ + H).
Compuesto 595
Síntesis de la (2-metoxi-5-(metiltiazol-4-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a disolver la (2-fluoro-5-(2-metiltiazol-4-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona (50 mg, 0,13 mmol), como un intermediario sintético del Compuesto 596, en NaOMe (2 ml) y metanol (5 ml). La solución, se calentó a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Después de haberse completado la reacción, la solución de reacción, se extrajo con agua y diclorometano y la capa orgánica, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=1/1), para obtener el Compuesto 595 (41 mg, 80%).
MS (ESI) m/z 400 (M+ + H).
Compuesto 596
Síntesis de (5-(2-metiltiazol-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil) (3,4,5-trimetoxifenil)metanona
Se procedió a añadir 1,2,4-triazol, a la (2-fluoro-5-(2-metiltiazol-4-il)fenil) (3,4,5-trimetoxifenil)metanona, obtenida de la misma forma que en la síntesis del Compuesto 463, para sintetizar el Compuesto 596.
1H NMR (Acetona-d6) 5 8,71 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s,1H), 7,01 (s, 2H), 3,78 (s, 9H), 2,75 (s, 3H). MS (ESI) m/z 437 (M+ + H).
Compuesto 597
Síntesis de la (2-amino-5-(1H-pirrol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 457, se procedió a someter el Compuesto 19, mostrado en la Reacción 5, el ácido (1-(tert.-butoxicarbonil)-1H-pirrol-2-il)borónico, a la reacción de Suzuki, para obtener la N-(4(1H-pirrol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida. La N-(4-(1H-pirrol-2-il)-2-(3,4,5-trimetoxibenzoil)fenil)acetamida (20 mg, 0,05 mmol) de esta forma obtenida, se disolvió en metanol (3 ml) y, a esta solución, se le añadieron NaOMe (30 μl, 0,5 mmol, 1,0 M / tetrahidrofurano), a la temperatura ambiente. La mezcla, se sometió reflujo, mediante agitación, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a una temperatura de 80°C. Después de haberse completado la reacción, la mezcla de reacción, se enfrió a la temperatura ambiente, y se diluyó, con una solución de EtOAc. La capa orgánica, se lavó con agua, y salmuera. La capa orgánica extraída, se secó sobre MgSO4 anhidro, y la substancia sólida, se separó mediante filtrado. El filtrado, se concentró, mediante la acción del vacío. El residuo resultante, se purificó mediante cromatografía de columna (SiO2, n-Hex/EA=2/1�1/2), para obtener el Compuesto 597 (8 mg, 45%), en forma de un sólido de color amarillo.
1H NMR (CDCl3) 5 7,74 (s, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,64 Hz, 1H), 6,6906,68 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,2606,25 (m. 1H), 6,07~6,05 (m, 1H), 3,86~3,82 (m. 9H). MS (ESI) m/z 353 (M+1).
Compuesto 598
Síntesis de (2-metoxi-5-(1H-pirazol-5-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona
De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 457, se procedió a someter a la (2-metoxi-5-yodofenil)(3,4,5trimetoxifenil)metanona, como un intermediario sintético del Compuesto 583, y al éster pinacólico del ácido pirazolborónico, a la reacción de Suzuki, para obtener el Compuesto 598.
MS (ESI) m/z 369 (M+ + H). Compuesto 599 Síntesis de la (4-(1H-pirrol-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 443, mostrado en la Reacción 6, se obtuvo el Compuesto 599. MS (ESI) m/z 405 (M+ + H). Compuesto 601 Síntesis de la (2-hidroxi-5-(tiazol-2-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 240, se obtuvo el Compuesto 601. MS (ESI) m/z 372 (M+ + H). Compuesto 602 Síntesis de la (4-(oxazol-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona De la misma forma que en la síntesis del Compuesto 443, mostrado en la Reacción 6, se obtuvo el Compuesto 602. 1H NMR (CDCl3) 5 8,53 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 1,16, 8,04 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,72 (d, J =
8,00 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,86 (s, 6H). MS (ESI) m/z 407 (M+ + H). Protocolo experimental de la medición activa para compuestos, de una forma especial, para la presente invención
1. Efecto Inhibitorio para el cultivo de la Línea Celular HL60
Para el cultivo de las células HL60, se utilizó un medio de cultivo RPMI1640 contenido en FBS, al 10%. La substancia de ensayo, se preparó procediendo a disolver, en MDSO, a una concentración de 10 mg/ml, y diluyendo continuamente con PBS, a una concentración final de 100 μg/ml a 0,03 μg/ml. A continuación, se procedió a añadir, en una microplaca de 96 pozos, 180 μl del medio que contenía 6,9 x 104 células/ml de células y 20 μl de la substancia de ensayo diluída de una forma continua. La mezcla, se cultivó, a una temperatura de 37°C, con una atmósfera con 5% de CO2, durante un transcurso de tiempo de 3 días. Después de haberse completado el cultivo, se procedió a añadir, a todos los pozos, 50 μl de una solución de 1,25 mg/ml de MTT (3-(bromuro de 4,5-dimetiltiazol2-il)-2,5-difeniltetrazolio), disuelto en PBS y, la mezcla resultante, se hizo reaccionar, a una temperatura de 37°C, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. Los cristales de formazán obtenidos, se disolvieron en 150 μl de DMSO y, se procedió a medir la absorbancia, a 570 nm.
2.- Efecto inhibitorio de la polimerización de la tubilina
Con objeto de medir el efecto de inhibición de la formación de de tubulina, se procedió a utilizar un equipo de ensayo, a modo de “kit”, del tipo “HTS-Tubulin Polymerization Assay Kit (Cytoskeleton, CDS01), y se midió la turbidez, mediante la utilización de un dispositivo del tipo “Molecular Device SPECTRA MAX Plus model”. Se procedió a disolver la substancia de ensayo en DMSO y, a continuación, de diluyó. Todos los reactivos, se añadieron a una microplaca, la cual se enfrió, a una temperatura de 0°C. Se estandarizó una obsorbancia a 340 nm. La polimerización, se llevó a cabo a una temperatura de 37°C. , durante un transcurso de tiempo de 3 horas.
(Véase J. Med. Chem., 42, 3789-3799, 1999; Cancer Res., 64, 4621-4628, 2004; Mol. Pharmacol., 65, 77-84, 2004)
Las Tablas 11 a 13 que se facilitan abajo, a continuación, son listas de la actividad anticancerígena y el efecto de inhibición de una formación de microtúbulo, de cada compuesto.
Tabla 11 Continuación Tabla 11
Tabla 12
Continuación Tabla 12
Tabla 13
Compuesto
50 Inhibición del crecimiento de la HL60
(μM)
Continuación Tabla 13
Com-Inhibición del crecimiento puesto
de la HL60 (μM)
Aplicabilidad industrial
10 Tal y como se ha visto anteriormente, arriba, el derivado de benzofenona en concordancia con la presente invención, tiene una actividad inhibitoria de la formulación de microtúbulo, y puede utilizarse como un agente terapéutico, para tumores malignos, procediendo a eliminar las células que proliferan de una forma activa, las infecciones víricas o bacterianas, la reestenosis vascular, las enfermedades inflamatorias, las enfermedades autoinmunes, y la psoriasis.
15 Si bien las formas preferidas de presentación de la presente invención, se dado para propósitos ilustrativos, aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, apreciarán el hecho de que es posible el realizar varias modificaciones, adiciones y substituciones, sin apartarse del alcance y el espíritu de la presente invención, de la forma que ésta se da a conocer en las reivindicaciones que se acompañan.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un compuesto representado mediante la siguiente fórmula I, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste,
    Fórmula 1
    en donde, R1, R2, R3, R4, y R5, pueden ser idénticas o diferentes la una con respecto a las otras, éstas pueden formar un anillo de dioxano ó de dioxolano mediante la conexión con carbonos contiguos, y son, cada una de ellas, de una forma independiente hidrógeno, hidroxilo, hidroxialquilo, flúor, bromo, cloro, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, formilo, [1,3]dioxano, o un grupo funcional representado mediante la siguiente fórmula estructural 1,
    Fórmula estructural 1
    en donde, q es 1 ó 2, y R6 y R7 son, cada una de ellas, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo C1-3; Z es O, S, o un grupo funcional representado mediante la siguiente fórmula estructural 2, Fórmula estructural 2
    en donde, R8, es hidrógeno ó alquilo C1-3;
    X es C ó N, con la condición de que, cuando X es C, Rb es hidrógeno, alcoxi C1-3, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, o un grupo funcional, representado mediante la forma estructural 1, y cuando X es N, Rb no existe;
    Ra es hidrógeno, flúor, -CONH2, -COOH, nitro, -O-R9, -CO-R10 ó - COO-R10, en donde R9, es hidrógeno, alquilo C1-6, sustituido ó insustituido, fenilo, -SO2-R10, ó -CO2R10, y en donde, R10, es alquilo C1-6, sustituido o insustituido, ó fenilo, sustituido o insustituido, o un grupo funcional representado mediante la siguiente fórmula estructural 3,
    Fórmula estructural 3 alquilo C1-6, sustituido o insustituido, hidroxialquilo, -COR10, -COO-R10, ó -SO2-R10, en donde, R10, es alquilo C1-6, sustituido o insustituido, ó fenilo sustituido o insustituido,
    o un anillo heterocíclico C5 ó C6 que contiene, de una forma arbitraria, por lo menos un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo consistente en O, S, y N, en donde el anillo, puede no tener un sustituyente, o puede encontrarse arbitrariamente sustituido con por lo menos uno de entre un alquilo C1-6 sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, tiol, amino, nitro, tiometilo, ácido carboxílico, carboxilato de metilo , -CF3, ó -NR13R14, en donde, R13 y R14 son, cada una de ellas, de una forma independiente, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, hidroxialquilo, CO-R10, -COO-R10, ó -SO2-R10, en donde, R10, es alquilo C1-6, sustituido o insustituido, ó fenilo sustituido o insustituido;
    Rd es hidrógeno, un anillo heterocíclico C5 ó C6 que contiene, de una forma arbitraria, por lo menos un heteroátomo, seleccionado de entre el grupo consistente en O, S, y N (el anillo, puede no tener un sustituyente, o puede encontrarse arbitrariamente sustituido con por lo menos uno de los sustituyentes consistentes en alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, ó -NR13R14, ó un fenilo sustituido con R15-, en donde, R15, es hidrógeno, hidroxilo, nitro, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, alcoxi C1-3, fluoro, nitrilo, -NR11R12, -COO-R10, ó - SO2-R10, en donde, R10 es alquilo C1-6, sustituido o insustituido, o fenilo, sustituido o insustituido, en donde R11 y R12 son, cada una de ellas, de una forma independiente, formilo, alcoxi C1-3, piridina, pirimidina, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, hidroxialquilo, -COR10, -COO-R10, ó -SO2-R10, y en donde, R13 y R14 son, cada una de ellas, de una forma independiente, alquilo C1-6, sustituido o insustituido, hidroxialquilo, CO-R10, -COO-R10, ó -SO2-R10,
    y Rc es un grupo funcional seleccionado de entre el grupo consistente en las siguientes fórmulas 4:
    Fórmula estructural 4
    en donde, R16, es hidrógeno, amino, ó alquilo C1-3,
    y Re, es hidrógeno ó halógeno.
  2. 2.- El compuesto según la reivindicación 1, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste, en donde, Ra, es un grupo funcional seleccionado entre el grupo consistente en la siguiente fórmula estructural.
    Fórmula estructural 9
    -
  3. 3.-El compuesto según la reivindicación 1, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un
    solvato de éste, en donde, R2, R3 y R4, son, de una forma independiente, metoxi. 4.-El compuesto según la reivindicación 1, en donde, el compuesto, se selecciona entre los siguientes compuestos, una sal de éstos farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éstos, o un solvato de éstos:
    Compuesto 443 (4-(furan-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona; Compuesto 462
    (4-(tiofen-3-il)-2-(1H-1,2,4,-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona;
    Compuesto 464 5 (4-(tiazol-2-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil) metanona;
    Compuesto 516
    10 (4-(2-aminotiazol-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona; y
    Compuesto 517
    (4-(2-metiltiazol-4-il)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)(3,4,5-trimetoxifenil)metanona.
    15 5.- Una composición farmacéutica que tiene la función de inhibir la formación de microtúbulos, la cual comprende el compuesto según la reivindicación 1, una sal de éste farmacéuticamente aceptable, un hidrato de éste, o un solvato de éste, como un componente efectivo, y un soporte o excipiente, farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento para el tratamiento de tumores malignos, infecciones víricas o bacterianas, reestonosis vascular,
    20 enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, o psoriasis.
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