ES2427048T3 - Un procedimiento para producir una forma pura de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-B][1,5]benzodiazepina - Google Patents

Un procedimiento para producir una forma pura de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-B][1,5]benzodiazepina Download PDF

Info

Publication number
ES2427048T3
ES2427048T3 ES10075309T ES10075309T ES2427048T3 ES 2427048 T3 ES2427048 T3 ES 2427048T3 ES 10075309 T ES10075309 T ES 10075309T ES 10075309 T ES10075309 T ES 10075309T ES 2427048 T3 ES2427048 T3 ES 2427048T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
benzodiazepine
thieno
solvent
piperazinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10075309T
Other languages
English (en)
Inventor
Jwalant Ashesh Shastri
Akshat Bhatnagar
Rajesh Kumar Thaper
Sushil Kumar Dubey
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jubilant Pharmova Ltd
Original Assignee
Jubilant Life Sciences Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jubilant Life Sciences Ltd filed Critical Jubilant Life Sciences Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2427048T3 publication Critical patent/ES2427048T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un procedimiento para producir 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina,comprendiendo el procedimiento la condensación de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina o una salde la misma con N-metil piperazina para producir 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina, en el que la reacción de condensación se lleva a cabo en ausencia de un disolvente durantede 2 a 3 horas a una temperatura de reacción de 90 ºC a 138 ºC, siendo la proporción entre 4-amino-2-metil-10Htieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina o su sal y N-metil piperazina más de 1:4 en peso por volumen.

Description

Un procedimiento para producir una forma pura de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-B][1,5] benzodiazepina
Campo de la invención
La presente invención se refiere, en general, a un procedimiento mejorado para producir un agente neuroléptico o antipsicótico atípico. Más particularmente, la presente invención proporciona un procedimiento mejorado, conciso e industrialmente factible para producir una forma pura de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-B][1,5] benzodiazepina.
Antecedentes de la invención
La 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-B][1,5]benzodiazepina (olanzapina) es un agente neuroléptico atípico del que se ha notificado mayor eficacia y menos efectos secundarios que los agentes neurolépticos convencionales. Es útil en el tratamiento de pacientes psicóticos y en estados de ansiedad leves.
El documento US 5 229 382 y su solicitud de continuación parcial, ahora documento US 6 008 216 de Chakrabarti, y col., divulgan procedimientos para la preparación de la olanzapina mediante diferentes intermedios. Uno de los procedimientos conocidos consiste en la reacción de reducción y ciclación de 2-(2-nitroanilino)-5-metiltiofen-3carbonitrilo con cloruro estañoso (SnCl2) en una solución acuosa-alcohólica de cloruro de hidrógeno, seguido de una reacción de la 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina [3] formada de este modo con N-metilpiperazina en un disolvente o mezcla de disolventes orgánicos, tales como anisol, tolueno, dimetilformamida o dimetilsulfóxido, preferentemente a una temperatura de 100 ºC a 150 ºC durante aproximadamente 20 horas, a la que se añaden alcohol y exceso de agua después de completar la reacción (Esquema A). El producto bruto se separa y se recoge. La olanzapina bruta se cristaliza después en acetonitrilo y da una forma cristalina, que se designa Forma I en las últimas patentes.
En las solicitudes de PCT WO 02/18390 y WO 03/097650 se ha divulgado que se obtiene la forma polimórfica II de olanzapina con XRD a partir de 10,26 siguiendo el procedimiento divulgado en el documento US-A-5 229 382, más particularmente el procedimiento divulgado en el subejemplo 4 del ejemplo 1 para la cristalización de la olanzapina en acetonitrilo.
Otro procedimiento conocido es la ciclación de 1-{[2-(2-aminoanilino)-5-metiltiofen-3-il]carbonil}-4-metil-piperazina (9) usando tetracloruro de titanio como catalizador y anisol como disolvente a la temperatura de reflujo en 48 horas. El tiempo de reacción prolongado da un perfil de impurezas múltiple y, por lo tanto, una productividad baja. El producto se purificó mediante cromatografía en florisil usando acetato de etilo. La separación mediante cromatografía no es deseable y, por lo tanto, este procedimiento no es adecuado para la fabricación a gran escala. El producto con la
fórmula [9] se prepara in situ haciendo reaccionar un compuesto de fórmula [7] con N-metil piperazina a 100 ºC en un disolvente, tal como anisol, y empleando cloruro de titanio como catalizador.
El éster de amino [7] se prepara a partir de la reducción del correspondiente éster nitro [6] usando, por ejemplo, hidrógeno y paladio/carbono en mezcla de etanol y acetato de etilo o cloruro estañoso y cloruro de hidrógeno en etanol acuoso. El éster nitro se puede fabricar mediante condensación de tiofeno con otro-halonitrobenceno, preferentemente orto flúor- o cloro-nitrobenceno en presencia de una base, por ejemplo (a) hidruro sódico en tetrahidrofurano o (b) carbonato potásico anhidro o hidróxido de litio en dimetilsulfóxido. Esta reacción dura 20 horas hasta su finalización. Este procedimiento se representa en el Esquema B. Los rendimientos de la reacción de los procedimientos de la técnica anterior son bajos (~30 %), ya que todas las etapas requieren largas horas para su finalización.
En la solicitud de PCT WO 2004/00847, la olanzapina se prepara mediante N-metilación de N-desmetilolanzapina con formaldehído en presencia de agentes reductores, por ejemplo borohidruro de un metal del grupo I o II o de metal alcalino y ácido acético en medio acuoso o ácido fórmico, o mediante hidrogenación en presencia de un catalizador metálico. En otro procedimiento se lleva a cabo la N-metilación de N-desmetilolanzapina mediante formiato de etilo. En otro procedimiento, dicha N-metilación se lleva a cabo mediante metilación directa de Ndesmetilolanzapina con un agente de metilación, por ejemplo yoduro de metilo.
En la mayoría de los procedimientos de la técnica anterior, la olanzapina de calidad técnica se separa en forma de solvato con alcohol. Dependiendo del disolvente usado para la cristalización de la olanzapina de calidad técnica se obtienen diferentes formas polimórficas obtenidas mediante diferentes procedimientos de la técnica anterior.
La olanzapina se encuentra en diferentes formas polimórficas y la mayoría de las técnicas anteriores describen diferentes condiciones y disolventes para la preparación de estas formas polimórficas. Se puede influir sobre el polimorfismo mediante el control de las condiciones de obtención de un compuesto en forma sólida. Estas formas polimórficas se distinguen basándose en los datos de IR y de difracción de rayos X.
Los intentos para reproducir los procedimientos conocidos en la técnica anterior para aislar y purificar la olanzapina obtenida mediante la condensación de N-metilpiperazina y 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3b][1,5]benzodiazepina en disolvente orgánico, por ejemplo dimetilsulfóxido y/o tolueno, y la posterior adición de agua y alcohol, muestran que el producto obtenido contiene un porcentaje elevado de impurezas y la recuperación de diferentes disolventes es difícil y, por lo tanto, no es industrialmente factible. El punto de ebullición del dimetilsulfóxido es de 189 ºC. El punto de ebullición del otro disolvente, tolueno, que se usa como codisolvente con DMSO en la mayoría de las técnicas anteriores, es de 110 ºC. Por lo tanto, es bastante difícil eliminar estos disolventes mediante procedimientos convencionales. La reacción tarda 20-22 horas en finalizar. Este prolongado tiempo de reacción disminuye la capacidad de fabricación.
Otro inconveniente de la técnica anterior es el uso de diferentes disolventes en diferentes etapas del procedimiento. El principal disolvente es dimetilsulfóxido (DMSO), que penetra en lugares del cuerpo muy rápidamente. El dimetilsulfóxido sustituye al agua y se mueve rápidamente a través de las membranas celulares. Se le ha llamado “el alter ego del agua”. Cambia la estructura del agua dentro de la célula. Por lo tanto, el uso de dimetilsulfóxido no es deseable a nivel de fabricación.
La presente invención proporciona un procedimiento mejorado que supera los inconvenientes de los procedimientos citados en las técnicas anteriores. El principal objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo procedimiento mejorado y conciso para la producción a gran escala de la olanzapina.
Otro objetivo de la presente invención es desarrollar un procedimiento para la producción de olanzapina que implicará etapas químicas más simples y económicas, permitiendo al mismo tiempo obtener elevados rendimientos del producto final que tienen una pureza elevada mediante un procedimiento ecológico.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para producir 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepina, comprendiendo el procedimiento la condensación de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3b][1,5]benzodiazepina o una sal de la misma con N-metil piperazina para producir 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina, en el que la reacción de condensación se lleva a cabo en ausencia de un disolvente durante de 2 a 3 horas a una temperatura de reacción de 110 ºC a 125 ºC, siendo la proporción entre 4amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina o su sal y N-metil piperazina más de 1:4 en peso por volumen.
De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, un procedimiento mejorado para producir olanzapina comprende condensar la 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina o su sal clorhidrato con Nmetil-piperazina a 90 ºC a 138 ºC sin usar un disolvente, en el que la proporción entre 4-amino-2-metil-10H-tieno [2,3-b][1,5]benzodiazepina y N-metil piperazina es superior a 1:4 en peso por volumen.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la ausencia de disolventes conlleva la reducción del tiempo de reacción a 2-3 horas en comparación con las 20 horas notificadas en la técnica anterior.
De acuerdo con otra realización preferida, la sal de N-metilpiperazina ácida se prepara in situ en la masa de reacción
o se prepara por separado y se añade a la masa de reacción.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la invención, el procedimiento para producir 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepina, comprendiendo el procedimiento la condensación de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3b][1,5]benzodiazepina o una sal de la misma con N-metil piperazina para producir 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina, en el que la reacción de condensación se lleva a cabo en ausencia de un disolvente durante de 2 a 3 horas a una temperatura de reacción de 110 ºC a 125 ºC.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la ausencia del disolvente en este caso conlleva la reducción del tiempo de reacción a 2-3 horas en comparación con 20 horas. La disminución del tiempo de reacción reduce la formación de impurezas, por ejemplo del dímero de olanzapina [11].
El compuesto clorhidrato de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b]1,5]benzodiazepina se obtiene a partir de 2-(2aminoanilino)-5-metiltiofeno-3-carbonitrilo mediante ciclación del último compuesto en presencia de un disolvente alcohólico, preferentemente alcohol isopropílico en condiciones ácidas suaves, a una temperatura que es superior a la temperatura ambiente.
El procedimiento de estos aspectos de la invención se realiza sin usar un disolvente adicional, lo que conduce a un procesamiento menos pesado, que es más adecuado para la fabricación a gran escala de olanzapina pura. Además, la ausencia de disolventes ahorra costes en términos de materia prima, ya que no es necesaria la recuperación del disolvente, por lo que también se ahorran costes de utilidad. El procedimiento es ecológico, ya que los vapores de los disolventes no se diseminan en la atmósfera.
El disolvente no desempeña ningún papel en la reacción y la reacción procede adecuadamente en ausencia de cualquier disolvente, pero, como alternativa, la reacción se puede realizar en presencia de un disolvente. El disolvente se puede seleccionar de tolueno, dimetilsulfóxido, n-butano, metiletilcetona, dimetilformamida o una mezcla de los mismos.
Tras la finalización de la reacción, se añade disolvente miscible en agua o inmiscible en agua, seguido de la adición de agua. En el caso de los disolventes miscibles en agua, la adición de agua forma olanzapina bruta directamente, mientras que en el caso del disolvente inmiscible en agua, el disolvente se elimina para obtener olanzapina bruta. Esta olanzapina bruta se seca a temperatura ambiente y se cristaliza en disolventes o sistemas de disolventes diferentes para obtener diferentes formas cristalizadas de olanzapina, según se desee. El disolvente usado para el procesamiento se puede seleccionar de disolvente clorado, disolvente amídico, disolvente cetónico, disolvente etéreo, disolvente de éster etc. Algunos ejemplos son, sin limitación, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxanos, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo o diclorometano.
El compuesto 2-(2-aminoanilino)-5-metiltiofeno-3-carbonitrilo, el intermedio clave, se obtiene mediante hidrogenación de 2-(2-aminoanilino)-5-metiltiofeno-3-carbonitrilo en presencia de disolventes apróticos y/o próticos. La hidrogenación se realiza sobre carbono metálico, por ejemplo Pd/C o Pt/C. El metal más preferido es paladio. La temperatura de reacción preferida es de 45 ºC-60 ºC.
En la técnica anterior, la hidrogenación de 2-(2-nitroanilino)-5-metiltiofeno-3-carbonitrilo se lleva a cabo usando cloruro estañoso y cloruro de hidrógeno en etanol acuoso. El cloruro estañoso genera efluentes, lo que es perjudicial para el medio ambiente. Otro problema del uso de cloruro metálico es que tiene como resultado un elevado contenido en cenizas sulfúricas en el producto final. No obstante, la presente invención proporciona un proceso suave que ayuda a eliminar todos estos inconvenientes.
A su vez, el 2-(2-nitroanilino)-5-metiltiofeno-3-carbonitrilo se prepara a partir de 2-amino-5-metiltiofeno-3-carbonitrilo con orto halonitrobenceno en presencia de una base, por ejemplo hidróxido potásico, en un disolvente tal como acetonitrilo a una temperatura baja, preferentemente por debajo de la temperatura ambiente, más preferentemente a 0-10 ºC.
Los siguientes ejemplos se proporcionan con el fin de estimular un entendimiento adicional de la presente invención y sus características y realizaciones preferidas. No obstante, se entenderá que estos ejemplos son ilustrativos y no de naturaleza limitante.
Ejemplo 1
Preparación de 2-amino-5-metiltiofeno-3-carbonitrilo
Una mezcla de (46,2 g) de azufre, propionaldehído (100 g) y dimetilformamida (200 ml) se suspende en nitrógeno. Se añade trietilamina (113,2 ml) a 5 ºC. Se añade una solución de malonitrilo (95,2 g) en dimetilformamida (200 ml). Después de la adición, la mezcla de reacción se agita durante 45 minutos. Después, la mezcla de reacción se vierte en agua con hielo (2.400 ml). El sólido obtenido de este modo se aísla mediante filtración, se lava con agua refrigerada y se seca para obtener el compuesto del título (139,5 g).
Ejemplo 2
Preparación de 2-(2-nitroanilino)-5-metiltiofeno-3-carbonitrilo
Hidróxido potásico (101,4 g) en acetonitrilo (150 ml) se suspende en nitrógeno y se enfría hasta 0-5 ºC. Se añade una solución de 2-amino-5-metiltiofeno-3-carbonitrilo (100 g) y o-fluoronitrobenceno (122,6 g) en acetonitrilo (550 ml). Después, la reacción se agita durante 3 horas y se añade agua refrigerada. El sólido obtenido de este modo se filtra y seca al aire. El sólido se cristaliza a partir de una mezcla de agua-metanol y el sólido cristalizado se seca al vacío a 40 ºC-45 ºC para obtener el compuesto del título (140 g).
Ejemplo 3
Preparación de 2-(2-aminoanilino)-5-metiltiofeno-3-carbonitrilo
2-(2-nitroanilino)-5-metiltiofeno-3-carbonitrilo (100 g) se suspende en acetato de etilo (1.000 ml). Después, la mezcla de reacción se hidrogena mediante 5 % de Pd/C (15 g) a 50 ºC-55 ºC a una presión de 10 kg-presión de 12 kg. La mezcla de reacción se filtra y el acetato de etilo se destila para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 4
Preparación de clorhidrato de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepina
2-(2-nitroanilino)-5-metiltiofeno-3-carbonitrilo (100 g) se suspende en acetato de etilo (1.000 ml). Se añade 5 % de Pd/C (15 g) y se hidrogena a 50 ºC durante 15 horas. El acetato de etilo se destila para obtener el sólido. El sólido se
5 suspende en alcohol isopropílico (500 ml), se añade ácido clorhídrico concentrado (102 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se calienta hasta 80 ºC-82 ºC durante 12 horas en agitación. La solución se enfría para precipitar el sólido, se filtra y se seca al vacío a 55 ºC-60 ºC para proporcionar el compuesto del título (80 g).
Ejemplo 5
Preparación de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno-[2,3-b] [1,5]benzodiazepina
10 Se suspende clorhidrato de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepina (100 g) en N-metil-piperazina (500 ml). La mezcla se calienta a 120 ºC durante 3 horas. La masa de reacción se enfría y se añade acetonitrilo (400 ml) en agitación durante 30 minutos. Se añade agua (500 ml) y la mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y se agita para precipitar el sólido. El sólido se filtra, se lava con acetonitrilo (100 ml) y se seca a temperatura ambiente para obtener el compuesto del título bruto (64 g).

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para producir 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina, comprendiendo el procedimiento la condensación de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina o una sal de la misma con N-metil piperazina para producir 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3
    5 b][1,5]benzodiazepina, en el que la reacción de condensación se lleva a cabo en ausencia de un disolvente durante de 2 a 3 horas a una temperatura de reacción de 90 ºC a 138 ºC, siendo la proporción entre 4-amino-2-metil-10Htieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina o su sal y N-metil piperazina más de 1:4 en peso por volumen.
  2. 2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal es la sal clorhidrato de 4-amino-2-metil-10Htieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina.
    10 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que además comprende la adición de disolvente miscible en agua o inmiscible en agua, seguida de la adición de agua para obtener 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10Htieno[2,3-B][1,5]benzodiazepina.
  3. 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el disolvente miscible en agua o inmiscible en
    agua se selecciona de dimetilformamida, tetrahidrofurano, dioxanos, acetona, acetonitrilo, acetato de etilo y 15 diclorometano.
ES10075309T 2004-07-14 2004-07-14 Un procedimiento para producir una forma pura de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-B][1,5]benzodiazepina Active ES2427048T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IN2004/000207 WO2006006180A1 (en) 2004-07-14 2004-07-14 A PROCESS FOR PRODUCING PURE FORM OF 2-METHYL-4-(4-METHYL-1-PIPERAZINYL)-10H-THIENO[2,3-b][1,5]BENZODIAZEPINE

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2427048T3 true ES2427048T3 (es) 2013-10-28

Family

ID=35783561

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10075309T Active ES2427048T3 (es) 2004-07-14 2004-07-14 Un procedimiento para producir una forma pura de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-B][1,5]benzodiazepina

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8044196B2 (es)
EP (2) EP2264016B1 (es)
AR (1) AR052767A1 (es)
CA (1) CA2576862C (es)
ES (1) ES2427048T3 (es)
WO (1) WO2006006180A1 (es)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1575962A1 (en) 2002-12-24 2005-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Limited Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
WO2007105225A1 (en) * 2006-03-14 2007-09-20 Jubilant Organosys Limited PROCESS FOR PRODUCING PURE AND STABLE FORM OF 2-METHYL-4-(4- METHYL- 1 -PIPERAZINYL)-10H-THIENO[2,3-b] [ 1,5]BENZODIAZEPINE
US8106188B2 (en) * 2006-06-01 2012-01-31 Aurobindo Pharma Ltd Process for preparing olanzapine form I
PL381564A1 (pl) * 2007-01-22 2008-08-04 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania zasadniczo czystej odmiany polimorficznej I olanzapiny
CN102199162B (zh) * 2011-03-30 2013-06-05 安徽美诺华药物化学有限公司 一种奥氮平中间体的制备方法
CN102276592B (zh) * 2011-06-17 2013-10-16 大连理工大学 一种奥氮平有关物质及其制备方法、分析方法
CN103524529A (zh) * 2013-10-21 2014-01-22 山东鲁药制药有限公司 一种奥氮平的中间体的合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5627178A (en) 1991-04-23 1997-05-06 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
JP2004507548A (ja) 2000-08-31 2004-03-11 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド オランザピン水和物の調製方法、及びこれを結晶形態のオランザピンに変換する方法
PL196814B1 (pl) 2002-05-17 2008-02-29 Inst Farmaceutyczny Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty
EP1513846B1 (en) * 2002-05-31 2011-03-02 Sandoz Ag Process of preparation of olanzapine form i
PL199016B1 (pl) 2002-06-20 2008-08-29 Adamed Sp Z Oo Sposób wytwarzania olanzapiny
PL1611139T3 (pl) * 2003-12-22 2008-10-31 Teva Pharma Sposób wytwarzania olenzapiny
ES2253091B1 (es) * 2004-07-27 2007-02-01 Inke, S.A. Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo.

Also Published As

Publication number Publication date
EP2264016B1 (en) 2013-05-01
CA2576862A1 (en) 2006-01-19
WO2006006180A1 (en) 2006-01-19
EP1778649A4 (en) 2008-09-10
US20090005556A1 (en) 2009-01-01
US8044196B2 (en) 2011-10-25
EP2264016A3 (en) 2011-03-23
CA2576862C (en) 2012-09-11
EP1778649A1 (en) 2007-05-02
EP2264016A2 (en) 2010-12-22
AR052767A1 (es) 2007-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1513846B1 (en) Process of preparation of olanzapine form i
US20080146800A1 (en) Process for the preparation of eszopiclone
PT1353928E (pt) Processo para preparar clopidogrel
WO2007094006A1 (en) Process for preparation of clopidogrel bisulfate form 1
ES2427048T3 (es) Un procedimiento para producir una forma pura de 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-B][1,5]benzodiazepina
EP2301909A1 (en) Processes for preparing pemetrexed disodium and its intermediate,4-(4-carbomethoxyphenyl)butanal
JP5097770B2 (ja) ドルゾラミドの調製方法
EP1656381A2 (en) Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts
EP1781665A2 (en) Olanzapine salts and their conversion to olanzapine free base
ITPD20080106A1 (it) Metodo di preparazione di argatroban monoidrato
JP2008546761A (ja) クロピドグレルの製造方法及びこの方法に用いられる中間体
EP2688888A1 (en) Process for the production of a pemetrexed salt
US20060035887A1 (en) Process for preparing olanzapine
PT1669359E (pt) Processo para a preparação de olanzapina e um seu intermediário
EP1440075A1 (fr) Nouveaux derives amides heteroaromatiques de 3beta-amino azabicyclooctane, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
CN112574197B (zh) 一种化合物c的手性纯化方法
JP2009530267A (ja) ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの純粋かつ安定な形態の製造方法
EP1765828B1 (en) AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5,6 -DIHYDRO -4H-4(S)-ETHYLAMINO-6(S)-METHYLTHIENO[2,3-b] THIOPYRAN-2-SULFONAMIDE- 7,7 -DIOXIDE AND ITS SALT
CA2725997A1 (en) Process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline form i
KR20080107359A (ko) 올란자핀의 혼합된 용매화물의 제조 방법
KR102199871B1 (ko) 3,11-디클로로-6-메틸-6,11-디하이드로디벤조[c,f][1,2]티아제핀 5,5-디옥시드의 제조방법
US20090131658A1 (en) Process for preparing Olanzapine form I
KR101489062B1 (ko) 고순도의 올란자핀 및 이의 결정형 ii의 제조방법
KR20160105557A (ko) 고순도 올란자핀의 정제 방법
ES2301409B1 (es) Procedimiento para preparar olanzapina.