ES2301409B1 - Procedimiento para preparar olanzapina. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para preparar olanzapina.
Un procedimiento para preparar olanzapina, que
comprende la metilación de N-desmetilolanzapina con
un agente de metilación en un disolvente que comprende
diclorometano, metanol o una de sus mezclas.
Description
Procedimiento para preparar olanzapina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de
2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(denominada aquí en lo sucesivo mediante el nombre adoptado
"olanzapina").
La olanzapina es un agente psicotrópico que
pertenece a la clase de las benzodiazepinas, y los productos que
contienen el fármaco están disponibles comercialmente como
ZYPREXA^{TM}. Se cree que ZYPREXA^{TM} funciona equilibrando los
productos químicos encontrados naturalmente en el cerebro.
El documento EP 0454436 describe la olanzapina y
un procedimiento para su preparación. El procedimiento para la
preparación de olanzapina comprende hacer reaccionar
N-metilpiperazina con hidrocloruro de
4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
en una mezcla de dimetilsulfóxido y tolueno como un medio disolvente
bajo una atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. El producto se
filtró y se cristalizó en acetonitrilo.
La Publicación de Solicitud Internacional Nº WO
04/000847 describe el procedimiento para la preparación de
olanzapina. El procedimiento para la preparación de olanzapina
comprende hacer reaccionar
2-metil-4-(1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(N-desmetilolanzapina), acetato sódico anhidro,
ácido acético glacial, formalina acuosa y agua destilada, enfriados
hasta 0ºC, seguido por la adición subsiguiente de borohidruro
sódico en pequeñas porciones manteniendo el pH a 9 con NaOH acuoso
2N, dando olanzapina.
Alternativamente, la olanzapina se prepara
haciendo reaccionar
2-metil-4-(1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(N-desmetilolanzapina) con yoduro de metilo y
carbonato potásico en presencia de metanol.
Alternativamente, la olanzapina también puede
prepararse haciendo reaccionar
2-metil-4-(1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(N-desmetilolanzapina) con ácido fórmico en
presencia de formaldehído acuoso. Además, la olanzapina también
puede prepararse al hacer reaccionar
2-metil-4-(1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(N-desmetilolanzapina) con formiato de etilo en
presencia de tetrahidrofurano (THF).
Los procedimientos descritos para la preparación
de olanzapina tienen desventajas para su puesta en práctica a gran
escala ya que implican algunos productos químicos peligrosos y
costosos como el yoduro de metilo, que son inseguros y difíciles de
manejar a escala comercial. La utilización de formamida como un
disolvente es otra dificultad en el procedimiento ya que la
recuperación y la reutilización de dicho disolvente no son
factibles al aumentar la escala. De ahí que los procedimientos
tengan alto coste y no sean adecuados para la producción comercial.
Además, los rendimientos de olanzapina no son altos.
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En otro aspecto, la presente invención
proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de
olanzapina. El procedimiento para la preparación de olanzapina de
Fórmula 1
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comprende la metilación de
2-metil-4-(1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(N-desmetilolanzapina) de Fórmula
2
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con un agente de metilación, en un
disolvente que comprende diclorometano, metanol o una de sus
mezclas.
Un aspecto de la invención es un procedimiento
para preparar olanzapina, que comprende la metilación de
N-desmetilolanzapina con un agente de metilación en
un disolvente que comprende diclorometano.
Otro aspecto de la invención es un procedimiento
para preparar olanzapina, que comprende la metilación de
N-desmetilolanzapina con un agente de metilación en
un disolvente que comprende metanol.
Un aspecto adicional de la invención es un
procedimiento para preparar olanzapina, que comprende la metilación
de N-desmetilolanzapina con un agente de metilación
en un disolvente que comprende diclorometano, metanol o una mezcla
de diclorometano y metanol.
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La presente invención proporciona un
procedimiento mejorado para la preparación de olanzapina.
Los presentes inventores han encontrado
sorprendentemente que el uso de diclorometano, metanol o una de sus
mezclas como un disolvente y someter además el producto así
obtenido a una etapa adicional de purificación da como resultado
olanzapina altamente pura.
Un procedimiento para la preparación de
olanzapina de Fórmula 1
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comprende la metilación de
2-metil-4-(1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(N-desmetilolanzapina) de Fórmula
2
con un agente de metilación en
presencia de una base, en un disolvente que comprende
diclorometano, metanol o una de sus mezclas, y someter el producto
así obtenido a purificación adicional
deseada.
Ejemplos de agentes de metilación útiles
incluyen sulfato de dimetilo, mezclas de formaldehído y ácido
fórmico, y yoduro de metilo. El sulfato de dimetilo se ha
encontrado particularmente útil como un agente de metilación.
La metilación se lleva a cabo en un disolvente
que comprende diclorometano y/o metanol, en presencia de una base
tal como hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico,
metóxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, bicarbonato
potásico, terc-butóxido potásico o sus mezclas,
preferiblemente hidróxido sódico, disuelto en un disolvente tal como
un alcohol C_{1}-C_{5} tal como metanol, etanol,
2-propanol, 2-butanol, alcohol
terc-butílico, pentanol o cualquiera de sus mezclas,
preferiblemente metanol, por debajo de aproximadamente 35ºC, tal
como aproximadamente -20 a 10ºC o aproximadamente -15 a 5ºC o
aproximadamente -10 a 0ºC, seguido por aislamiento de la olanzapina
en bruto.
La olanzapina en bruto así obtenida puede
someterse a etapas de purificación deseadas adicionales. Una etapa
de purificación puede comprender disolver el producto en bruto
resultante en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida, 1,4-dioxano,
acetonitrilo, acetona o cualquiera de sus mezclas, preferiblemente
N,N-dimetilformamida, seguido por la adición de
agua para precipitar el compuesto y a continuación separar la
olanzapina pura.
Alternativamente, la olanzapina en bruto puede
purificarse al disolver en un disolvente tal como dimetilsulfóxido
y añadir un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico,
ácido yodhídrico, ácido acético o ácido sulfúrico, preferiblemente
ácido acético, seguido por añadir un antidisolvente tal como agua,
n-hexano, n-heptano o cualquiera de
sus mezclas, preferiblemente agua, y separar la olanzapina
pura.
De acuerdo con esto, una realización ejemplar
del procedimiento para la preparación de olanzapina comprende:
- i.
- hacer reaccionar hidrocloruro de 4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina con piperazina en un disolvente tal como: N,N-dimetilformamida; un alcohol C_{1}-C_{5} tal como 2-propanol, 2-butanol o alcohol terc-butílico; un glicol tal como dietilenglicol; un disolvente hidrocarbonado halogenado tal como cloroformo, diclorometano o 1,2-dicloroetano; 1,4-dioxano; tetrahidrofurano; dimetilsulfóxido; tolueno; xileno; hexano; ciclohexano; n-heptano; o una mezcla de dos cualesquiera o más de ellos, preferiblemente una mezcla de dimetilsulfóxido y tolueno, y agitar la mezcla a temperaturas hasta condiciones de reflujo hasta que la reacción se completa;
- ii.
- extinguir la solución de reacción de la etapa (i) con agua y aislar subsiguientemente un compuesto en bruto;
- iii.
- disolver el compuesto de la etapa (ii) en un ácido orgánico acuoso tal como ácido fórmico o ácido acético, preferiblemente ácido acético, lavar la solución resultante con un disolvente inmiscible con agua tal como tolueno, un disolvente hidrocarbonado halogenado tal como cloroformo o diclorometano, o acetato de etilo, preferiblemente diclorometano;
- iv.
- basificar la solución acuosa de la etapa (iii) con una base tal como hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, bicarbonato potásico o terc-butóxido potásico, preferiblemente hidróxido sódico, para proporcionar el compuesto 2-metil-4-(1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (desmetilolanzapina) puro;
- v.
- metilar subsiguientemente el compuesto de la etapa (iv) con un agente de metilación tal como sulfato de dimetilo, una mezcla de formaldehído y ácido fórmico, o yoduro de metilo, preferiblemente sulfato de dimetilo; en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, un alcohol C_{1}-C_{5} tal como 2-propanol, 2-butanol o alcohol terc-butílico, un glicol tal como dietilenglicol o un disolvente hidrocarbonado halogenado tal como cloroformo, diclorometano o 1,2-dicloroetano, o una mezcla de cualesquiera dos o más de ellos, preferiblemente diclorometano, metanol o una mezcla de diclorometano y metanol, en presencia de una base tal como hidróxido sódico, carbonato sódico, bicarbonato sódico, metóxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, bicarbonato potásico, terc-butóxido potásico o cualquiera de sus mezclas, preferiblemente hidróxido sódico, disueltos en un disolvente tal como un alcohol C_{1}-C_{5} tal como metanol, etanol, 2-propanol, 2-butanol, alcohol terc-butílico, pentanol o cualquiera de sus mezclas, preferiblemente metanol, a una temperatura por debajo de aproximadamente 35ºC, tal como aproximadamente -20 a 10ºC o aproximadamente -15 a 5ºC o aproximadamente -10 a 0ºC;
- vi.
- extinguir la solución de reacción de la etapa (v) con agua,
- vii.
- separar la capa acuosa de la masa de reacción de la etapa (v) y extraer el producto en un disolvente orgánico tal como el que se usa en la etapa (v);
- viii.
- lavar la fase orgánica combinada de la etapa (vii) con agua, seguido por un ácido orgánico C_{1-6} acuoso o un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, preferiblemente ácido acético,
- ix.
- destilar el disolvente orgánico de la fase acuosa de la etapa (viii), tal como bajo presión reducida;
- x.
- disolver el producto en bruto resultante de la etapa (ix) en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, acetonitrilo, acetona o cualquiera de sus mezclas, preferiblemente N,N-dimetilformamida, seguido por la adición de agua para precipitar el compuesto obtenido como producto; y
- xi.
- separar el compuesto sólido.
Los siguientes ejemplos ilustran ciertos
aspectos de la presente invención y no están destinados a limitar
el alcance de la invención según se define mediante las
reivindicaciones adjuntas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Una mezcla de hidrocloruro de
4-amino-2-metil-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(500 g), piperazina (568 g), dimetilsulfóxido (500 ml) y tolueno
(2000 ml) se calentó hasta reflujo. La masa de reacción se mantuvo a
reflujo durante 5 horas y a continuación se enfrió hasta
temperatura ambiente. Se añadió lentamente agua (2500 ml) y el
sólido que se separaba se filtró y se lavó con tolueno, seguido por
agua. El compuesto húmedo se disolvió a continuación en una mezcla
de ácido acético (216 ml) y agua (2500 ml) y se lavó con
diclorometano (6x250 ml). La solución resultante después del lavado
se basificó con solución de hidróxido sódico (40%, 212 ml). El
sólido que se formaba se filtró, se lavó con agua y se secó para
dar
2-metil-4-(1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(Rendimiento:
400 g).
400 g).
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Ejemplo
2
La
2-metil-4-(1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(300 g) obtenida a partir del Ejemplo 1 se cargó a diclorometano
(3000 ml) con agitación y la mezcla se enfrió hasta por debajo de
0ºC. Se añadió lentamente a la misma temperatura sulfato de dimetilo
(286 ml) y la temperatura se mantuvo. Una solución de hidróxido
sódico (242 g) en metanol (1500 ml) se enfrió hasta
0-5ºC y se añadió lentamente a la masa de reacción
anterior, que se mantuvo por debajo de 0ºC. El mantenimiento se
continuó hasta que la reacción era sustancialmente completa. Se
añadió agua (1500 ml) y la capa acuosa se separó. La capa orgánica
se lavó con agua, seguido por ácido acético acuoso. Finalmente,
después del lavado con agua de la fase orgánica, el diclorometano
se evaporó y el residuo resultante se disolvió en
N,N-dimetilformamida (400 ml). Se añadió agua (100
ml) a la solución obtenida para dar olanzapina pura (84 g). Pureza
99,8% mediante HPLC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
La
2-metil-4-(1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina
(200 g) obtenida del Ejemplo 1 se cargó a metanol (2400 ml) con
agitación y la mezcla se enfrió hasta por debajo de 0ºC. Se añadió
lentamente a la misma temperatura sulfato de dimetilo {127,4 ml) y
la condición de temperatura se mantuvo. Una solución de hidróxido
sódico (107,4 g) en metanol (600 ml) se enfrió hasta
0-5ºC y se añadió lentamente a la masa de reacción
anterior, que estaba por debajo de 0ºC. La temperatura se mantuvo
hasta que la reacción era sustancialmente completa. La masa de
reacción se extinguió con agua. El sólido separado se lavó con
agua, seguido por metanol. El producto en bruto resultante se
purificó al disolver en dimetilsulfóxido, seguido por adición de
ácido acético, y a continuación se añadió agua para precipitar el
compuesto. El compuesto separado se filtró y se lavó con una mezcla
de dimetilsulfóxido y agua. Este sólido se purificó adicionalmente
al disolver en dimetilsulfóxido, añadiendo ácido acético, seguido
por añadir agua para precipitar el compuesto. El sólido separado se
filtró. Este producto puro se disolvió finalmente en
dimetilsulfóxido y se añadió a él solución de bicarbonato sódico. El
sólido separado se filtró para proporcionar olanzapina pura (80 g).
Pureza 99,8% mediante HPLC.
Claims (19)
1. Un procedimiento para preparar olanzapina,
que comprende la metilación de N-desmetilolanzapina
con un agente de metilación en un disolvente que comprende
diclorometano.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el disolvente comprende además
metanol.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el agente de metilación comprende
sulfato de dimetilo, o una mezcla de formaldehído y ácido fórmico, o
yoduro de metilo.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el agente de metilación comprende
sulfato de dimetilo.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la metilación se produce en presencia
de una base.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la metilación se produce en presencia
de una base que comprende hidróxido sódico, carbonato sódico,
bicarbonato sódico, metóxido sódico, hidróxido potásico, carbonato
potásico, bicarbonato potásico, terc-butóxido
potásico o una mezcla de cualesquiera dos o más de ellos.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la metilación se produce en presencia
de hidróxido sódico.
8. Un procedimiento para preparar olanzapina,
que comprende la metilación de N-desmetilolanzapina
con un agente de metilación en un disolvente que comprende
metanol.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que el agente de metilación comprende
sulfato de dimetilo, o una mezcla de formaldehído y ácido fórmico, o
yoduro de metilo.
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que el agente de metilación comprende
sulfato de dimetilo.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que la metilación se produce en presencia
de una base.
12. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que la metilación se produce en presencia
de una base que comprende hidróxido sódico, carbonato sódico,
bicarbonato sódico, metóxido sódico, hidróxido potásico, carbonato
potásico, bicarbonato potásico, terc-butóxido
potásico o una mezcla de cualesquiera dos o más de ellos.
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que la metilación se produce en presencia
de hidróxido sódico.
14. Un procedimiento para preparar olanzapina,
que comprende la metilación de N-desmetilolanzapina
con un agente de metilación en un disolvente que comprende
diclorometano, metanol o una mezcla de diclorometano y metanol.
15. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que el agente de metilación comprende
sulfato de dimetilo, o una mezcla de formaldehído y ácido fórmico,
o yoduro de metilo.
16. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que el agente de metilación comprende
sulfato de dimetilo.
17. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que la metilación se produce en presencia
de una base.
18. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que la metilación se produce en presencia
de una base que comprende hidróxido sódico, carbonato sódico,
bicarbonato sódico, metóxido sódico, hidróxido potásico, carbonato
potásico, bicarbonato potásico, terc-butóxido
potásico o una mezcla de cualesquiera dos o más de ellos.
19. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, en el que la metilación se produce en presencia
de hidróxido sódico.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200603150A ES2301409B1 (es) | 2006-12-13 | 2006-12-13 | Procedimiento para preparar olanzapina. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200603150A ES2301409B1 (es) | 2006-12-13 | 2006-12-13 | Procedimiento para preparar olanzapina. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2301409A1 ES2301409A1 (es) | 2008-06-16 |
| ES2301409B1 true ES2301409B1 (es) | 2009-06-08 |
Family
ID=39469725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200603150A Withdrawn - After Issue ES2301409B1 (es) | 2006-12-13 | 2006-12-13 | Procedimiento para preparar olanzapina. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2301409B1 (es) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060035887A1 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-16 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing olanzapine |
-
2006
- 2006-12-13 ES ES200603150A patent/ES2301409B1/es not_active Withdrawn - After Issue
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2301409A1 (es) | 2008-06-16 |
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Effective date: 20091118 |