ES2396150T3

ES2396150T3 - Formas de dosificación sólidas de sufentanilo que comprenden eliminadores de oxígeno y procedimiento de uso de las mismas

Info

Publication number: ES2396150T3
Application number: ES09760659T
Authority: ES
Inventors: Shamim Pushpala; Larry Hamel; Stelios Tzannis; Evangeline Cruz
Original assignee: AcelRx Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Talphera Inc
Priority date: 2008-11-21
Filing date: 2009-11-12
Publication date: 2013-02-19
Anticipated expiration: 2029-11-12
Also published as: US8945592B2; IL212880A0; BRPI0921519B1; IL212880A; CA2743261A1; WO2010059504A1; MX2011005370A; AU2009316874B2; AU2009316874A1; NZ593512A; DK2367537T3; US20100130551A1; CN102231980A; BRPI0921519A2; BRPI0921519A8; KR20110099017A; RU2011125316A; JP2012509325A; CA2743261C; EP2367537B1

Abstract

Una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo que comprende: (a) una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo que tiene una masa de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg o un volumen de aproximadamente 5 μl a aproximadamente 25 μl, comprendiendo dicho comprimido; (b) un embalaje primario que contiene dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo y un eliminador de oxígeno, en el que se minimiza o elimina el porcentaje de productos de degradación oxidativa de sufentanilo en la forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetado con dicho eliminador de oxígeno respecto a una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada en ausencia de un eliminador de oxígeno.

Description

Formas de dosificación sólidas de sufentanilo que comprenden eliminadores de oxígeno y procedimientos de uso de las mismas

Campo de la invención

[0001] La presente invención se refiere a composiciones, procedimientos y sistemas eficaces para minimizar o eliminar la presencia de productos de degradación oxidativa en formas de dosificación sólidas que comprenden sufentanilo. Las formas de dosificación sólidas que comprenden sufentanilo se empaquetan en un envase sustancialmente impermeable al oxígeno que incluye al menos un material eliminador de oxígeno.

Antecedentes de la tecnología

[0002] Muchas formulaciones y reactivos farmacéuticos usados en evaluaciones de diagnóstico son sensibles al oxígeno y/o la condensación. La exposición de dichas formulaciones y reactivos farmacéuticos al oxígeno o la condensación puede interferir con la estabilidad y eficacia del agente o reactivo farmacéutico.

[0003] La degradación oxidativa del sufentanilo no se ha reseñado para las formas líquida (Sufenta) o de polvo seco del sufentanilo (Janssen Pharmaceuticals, Johnson Matthey, Inc., Covidien).

[0004] Se ha mostrado que el embalaje higrorresistente es un requisito crítico para Fentora, un comprimido bucal de fentanilo (solicitud de Cephalon de autorización de comercialización de Fentora a la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA); 21 de febrero de 2007, p4). De forma similar, el resumen de características de producto de Abstral (un comprimido sublingual de fentanilo conocido anteriormente como "Rapinyl", y aprobado por el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) en junio de 2008), afirma que los comprimidos deberán almacenarse en el embalaje blíster original para protegerlos de la condensación (Compendio Electrónico de Medicamentos (eMC) para medicinas autorizadas en RU, actualizado por última vez el 1 de agosto de 2009).

[0005] La degradación oxidativa del análogo de sufentanilo fentanilo no se ha reseñado para las formas de polvo seco del fármaco o para las formas de dosificación sólidas de fentanilo.

[0006] Los inventores han desarrollado formas de dosificación sólidas de sufentanilo (comprimidos) y se sorprendieron al observar que aparecía degradación después de la formulación, formación de comprimidos y almacenamiento. Los inventores se sorprendieron también al encontrar que la inclusión de un antioxidante tal como hidroxitolueno butilado (BHT) en la formulación y/o el uso de un desecante en el embalaje de formas de dosificación sólidas de sufentanilo de dosis baja no detenía la degradación. Se observó la degradación de sufentanilo en formas de dosificación sólidas de sufentanilo preparadas usando disolventes acuosos y/u orgánicos después de la formulación, formación de comprimidos y almacenamiento en diversas condiciones.

[0007] Sigue existiendo la necesidad de desarrollar formulaciones farmacéuticas y sistemas de empaquetamiento específicos para asegurar que fármacos tales como el sufentanilo puedan formularse y almacenarse en formas de dosificación sólidas de dosis baja de manera que se minimice la degradación y se mantenga la integridad del fármaco activo.

Breve resumen de la invención

[0008] Las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo se proporcionan en un embalaje primario que contiene un eliminador de oxígeno, en el que se minimiza o elimina el porcentaje de productos de degradación oxidativa del sufentanilo en las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo empaquetadas con un eliminador de oxígeno respecto a las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo empaquetadas en ausencia de un eliminador de oxígeno.

[0009] Las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo empaquetadas pueden almacenarse durante al menos 6 meses en condiciones seleccionadas del grupo consistente en 5ºC y humedad ambiental, 25ºC y 60% de humedad relativa y 40ºC y 75% de humedad relativa, en las que se minimiza o elimina el porcentaje de productos de degradación oxidativa del sufentanilo después de almacenamiento en las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo empaquetadas con un eliminador de oxígeno respecto a las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo empaquetadas en ausencia de un eliminador de oxígeno.

[0010] Las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo empaquetadas tienen una masa de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg, un volumen de aproximadamente 5 µl a aproximadamente 25 µl, una masa de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg o un volumen de aproximadamente 2 µl a aproximadamente 10 µl.

[0011] Las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo empaquetadas tienen un grosor de aproximadamente 0,7 mm a aproximadamente 1,0 mm o de aproximadamente 0,75 mm a aproximadamente 0,95 mm, y pueden comprender 5 µg, 10 µg, 15 µg, 20 µg, 30 µg, 40 µg, 50 µg, 60 µg, 70 µg , 80 µg o 100 µg de sufentanilo.

[0012] Las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo empaquetadas pueden alojarse en un expendedor de suministro de fármaco tal como un cartucho o un aplicador monodosis y el embalaje primario puede ser una bolsa metalizada.

[0013] Se proporcionan también procedimientos para la prevención de la degradación oxidativa de formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo.

Breve descripción de los dibujos

[0014] La Figura 1 proporciona una representación gráfica del % total de SR frente al tiempo (0, 0,5, 1, 2 y 3 meses) para formas de dosificación de 5 µg de sufentanilo preparadas usando una formulación estándar después de almacenamiento a 5ºC y humedad ambiental en frascos de HDPE solo (5 µg) o en frascos de HDPE que contienen un eliminador de oxígeno (StabilOx®; Multisorb Technologies; 5 µg-R). La denominación “% total de SR” (% total de sustancias relacionadas) se usa intercambiablemente en la presente memoria con el término “% de PDS” (porcentaje

de productos de degradación de sufentanilo). Se usan ambos términos para describir el porcentaje del área del pico

de “sustancias relacionadas” (productos de degradación de sufentanilo) respecto al área del pico total para

sufentanilo, por ejemplo, después de análisis de HPLC (cromatografía líquida de alta resolución).

[0015] La Figura 2 proporciona una representación gráfica del % total de SR frente al tiempo (0, 0,5, 1, 2 y 3 meses) para formas de dosificación de 5 µg de sufentanilo preparadas usando una formulación estándar después de almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad relativa en frascos de HDPE solo (5 µg) o en frascos de HDPE que contienen un eliminador de oxígeno (5 µg-R-StabilOx en HDPE).

[0016] La Figura 3 proporciona una representación gráfica del % total de SR frente al tiempo (0, 0,5, 1, 2 y 3 meses) para formas de dosificación de 5 µg de sufentanilo preparadas usando una formulación estándar después de almacenamiento a 40ºC y 75% de humedad relativa en frascos de HDPE solo (5 µg) o en frascos de HDPE que contienen un eliminador de oxígeno (5 µg-R-StabilOx en HDPE).

[0017] La Figura 4 proporciona una representación gráfica del % total de SR frente al tiempo (0, 0,5, 1, 2, 3 y 6 meses) para formas de dosificación de 5 µg de sufentanilo preparadas usando una formulación estándar después de almacenamiento a 5ºC y humedad ambiental en frascos de HDPE que contienen desecante (5 µg- desecante en HDPE) o en frascos de HDPE que contienen un eliminador de oxígeno (5 µg-R_StabilOx en HDPE).

[0018] La Figura 5 proporciona una representación gráfica del % total de SR frente al tiempo (0, 0,5, 1, 2, 3 y 6 meses) para formas de dosificación de 5 µg de sufentanilo preparadas usando una formulación estándar después de almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad relativa en frascos de HDPE que contienen desecante (5 µg- desecante en HDPE) o en frascos de HDPE que contienen un eliminador de oxígeno (5 µg-R-StabilOx en HDPE).

[0019] La Figura 6 proporciona una representación gráfica del % total de SR frente al tiempo (0, 0,5, 1, 2, 3 y 6 meses) para formas de dosificación de 5 µg de sufentanilo preparadas usando una formulación estándar después de almacenamiento a 40ºC y 75% de humedad relativa en frascos de HDPE que contienen desecante (5 µg- desecante en HDPE) o en frascos de HDPE que contienen un eliminador de oxígeno (5 µg-R-StabilOx en HDPE).

Descripción detallada de la invención

I. Introducción

[0020] Se proporcionan en la presente memoria composiciones, procedimientos y sistemas eficaces para minimizar o eliminar la presencia de productos de degradación oxidativa en formas de dosificación sólidas que comprenden sufentanilo.

[0021] La siguiente divulgación describe las composiciones, procedimientos y sistemas que constituyen la invención. La invención no está limitada a las formas de dosificación, dispositivos, metodología, sistemas, kits o condiciones médicas específicos descritos en la presente memoria ya que estos pueden, por supuesto, variar. Ha de entenderse también que la terminología usada en la presente memoria es con el fin de describir solo realizaciones particulares, y no pretende limitar el alcance de la presente invención.

[0022] Debe observarse que, como se usan en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las

formas singulares “un/una”, “y” y “el/la” incluyen las referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por tanto, por ejemplo, la referencia a “una formulación de fármaco” incluye una pluralidad de dichas formulaciones y la referencia a “un dispositivo de suministro de fármaco” incluye sistemas que comprenden formas

de dosificación de fármaco y dispositivos de suministro para el mantenimiento, almacenamiento y suministro de dichas formas de dosificación.

[0023] A menos que se definan de otro modo, todos los términos científicos y técnicos usados en la presente memoria tienen generalmente el mismo significado que se entiende comúnmente por un especialista en la materia a la que pertenece esta invención. Aunque puede usarse cualquier procedimiento, dispositivo y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria en la práctica o ensayo de la invención, se describen ahora los procedimientos, dispositivos y materiales preferidos.

[0024] Las publicaciones discutidas en la presente memoria se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada en la presente memoria ha de considerarse como la admisión de que la invención no tiene derecho a anteponer dicha divulgación en virtud de la invención anterior.

[0025] Como se usa en la presente memoria, el término “analgésico” se usa con referencia a cualquiera de

una serie de fármacos usados para aliviar el dolor (conseguir analgesia).

[0026] El término “fármaco analgésico” se usa en la presente memoria con referencia a un fármaco que da

como resultado analgesia después de la administración a un sujeto, por ejemplo, sufentanilo o un análogo de sufentanilo, tal como alfentanilo, fentanilo, lofentanilo, carfentanilo, remifentanilo, trefentanilo o mirfentanilo. La

expresión “fármaco analgésico” no está limitada al sufentanilo, un análogo de sufentanilo ni formulaciones que

contienen sufentanilo o un análogo de sufentanilo.

[0027] El término “antioxidante” como se usa en la presente memoria designa una molécula o combinación de

moléculas capaces de retardar o evitar la oxidación de otras moléculas. La oxidación es una reacción química que transfiere electrones desde una sustancia a un agente oxidante. Las reacciones de oxidación pueden producir radicales libres. Los antioxidantes terminan típicamente estas reacciones en cadena al retirar los intermedios radicales libres, e inhiben otras reacciones de oxidación al oxidarse ellos mismos.

[0028] El término “cartucho” se usa en la presente memoria con referencia a un cartucho desechable de un

solo uso recambiable configurado para contener una o más formas de dosificación de fármaco, típicamente un suministro de 1 a 5 días. En una realización ejemplar, un cartucho contiene suficientes formas de dosificación de fármaco para 1-5 días de tratamiento, por ejemplo, 40 comprimidos útiles para 48 a 72 horas de tratamiento.

[0029] El cartucho puede comprender un sistema de reconocimiento de cartuchos inteligentes con un rasgo acuñado físicamente sobre el cartucho, un código de barras sobre el cartucho, una etiqueta magnética sobre el cartucho, una etiqueta de RFID sobre el cartucho, un microchip electrónico sobre el cartucho o una combinación de los mismos. El cartucho puede comprender uno o más comprimidos de ajuste, en el que se expende al menos un comprimido de ajuste antes de expender una forma de dosificación de fármaco.

[0030] El término “cartucho recambiable” o “cartucho desechable” se usa con referencia a un cartucho para

alojar formas de dosificación de fármaco y se configura típicamente para contener el suministro de 1 a 5 días de formas de dosificación de fármaco, en el que el cartucho se diseña para usarse en un dispositivo de expedición y desecharse después del uso.

[0031] Como se usa en la presente memoria, el término “degradación” designa cualquier cambio en un “fármaco”, “medicación” o “agente farmacológicamente activo” (tal como sufentanilo en una forma de dosificación sólida que contiene sufentanilo) durante el almacenamiento, por ejemplo, mediante hidrólisis y/u oxidación del fármaco u otros componentes/excipientes contenidos en la formulación.

[0032] Como se usa en la presente memoria, el término “agente de degradación” designa un agente, por ejemplo, un agente oxidante o condensación (agua), que se expone a un “fármaco”, “medicación” o “agente farmacológicamente activo” (tal como sufentanilo en una forma de dosificación sólida que contiene sufentanilo) y

causa un subproducto indeseable.

[0033] Como se usa en la presente memoria, el término “protector de la degradación” designa cualquier material que proteja de la degradación a un “fármaco”, “medicación” o “agente farmacológicamente activo” (tal como

sufentanilo en una forma de dosificación sólida que contiene sufentanilo), por ejemplo, un eliminador de oxígeno, un desecante, un antioxidante o una combinación de los mismos.

[0034] El término “desecante” se usa en la presente memoria con referencia a un absorbente, en forma de

sólido, líquido o gel, que tiene afinidad por agua y absorbe o adsorbe la condensación de su entorno, controlando por tanto la condensación en el entorno inmediato.

[0035] El término “fármaco”, “medicación”, “agente farmacológicamente activo”, “agente terapéutico” y

similares se usan intercambiablemente en la presente memoria y designan generalmente cualquier sustancia que altere la fisiología de un animal y pueda administrarse eficazmente por vía oral transmucosa.

[0036] Los términos “formulación” y “formulación de fármaco” como se usan en la presente memoria designan una composición física que contiene al menos una sustancia farmacéuticamente activa, que puede proporcionarse en cualquiera de una serie de formas de dosificación para suministro a un sujeto. La forma de dosificación puede proporcionarse al paciente como pastilla masticable, píldora, cápsula, membrana, tira, líquido, parche, película, goma, gel, pulverización u otra forma.

[0037] El término “preparación formadora de hidrogel” significa una formulación sólida desprovista en gran medida de agua que, tras contacto con una disolución acuosa, por ejemplo un fluido corporal y en particular el de la mucosa oral, absorbe agua de tal modo que forma un gel hidratado in situ. La formación del gel sigue una cinética de disgregación (o erosión) única que permite la liberación del agente terapéutico con el tiempo. Adicionalmente, el

término “preparación formadora de hidrogel” describe una formulación sólida desprovista en gran medida de agua

que, tras contacto con fluidos corporales, y en particular aquellos de la cavidad oral, se transforma en una película que libera el fármaco. Dichas películas aumentan el área superficial disponible para la liberación y absorción de fármaco, posibilitando por tanto una absorción más rápida del fármaco.

[0038] Como se usa en la presente memoria, el término “eliminador de oxígeno” designa una sustancia

química que se añade a una formulación de fármaco o reactivo para reducir o eliminar la generación de productos de

oxidación indeseados. En general, un “eliminador de oxígeno” es eficaz para absorber oxígeno. El término “eliminador de oxígeno” puede usarse intercambiablemente con los términos “elemento eliminador de oxígeno” y “absorbente de oxígeno”.

[0039] Como se usa en la presente memoria, el término “expendedor de suministro de fármaco” significa el

envase que aloja directamente un fármaco, medicación o agente farmacológicamente activo. Los ejemplos incluyen un cartucho, un aplicador monodosis, un aplicador multidosis, una cubeta termoplástica, un embalaje blíster, un envase flexible y un envase rígido.

[0040] Como se usa en la presente memoria, el término “forma de dosificación de fármaco” designa una

entidad física que contiene al menos un fármaco, medicación o agente farmacológicamente activo para suministro a un sujeto. Puede estar en forma de una pastilla masticable, comprimido, cápsula, membrana, tira, polvo, parche, película, gel, pulverización, goma u otra forma.

[0041] Como se usa en la presente memoria, el término “embalaje primario” significa el envase que aloja

directamente un fármaco, medicación o agente farmacológicamente activo. Los ejemplos incluyen una bolsa metalizada, un envase de plástico, un envase de película de plástico, un embalaje blíster, un envase de vidrio y similares.

[0042] Una bolsa metalizada ejemplar comprende uno o más de aluminio, cinc, níquel, estaño, hierro, cobre, cromo, cobalto, plata, oro, magnesio, manganeso, plomo, hierro galvanizado y óxidos metálicos.

[0043] El término “forma de dosificación de fármaco que contiene sufentanilo de volumen pequeño” se usa en la presente memoria con referencia a una forma de dosificación de volumen pequeño que contiene una cantidad de sufentanilo de aproximadamente 2 microgramos (µg) a aproximadamente 200 µg de sufentanilo, por ejemplo, 5 µg, 10 µg, 15 µg, 20 µg, 30 µg, 40 µg, 50 µg, 60 µg, 70 µg, 80 µg, 90 µg o 100 µg o más de sufentanilo.

[0044] El término “forma de dosificación sólida” o “forma de dosificación de fármaco sólida” se usa en la

presente memoria con referencia a una forma de dosificación que es un sólido, por ejemplo, una pastilla masticable, una píldora, un comprimido, una membrana o una tira.

[0045] El término “sujeto” incluye cualquier sujeto, generalmente un mamífero (por ejemplo, humano, canino,

felino, equino, bovino, ungulado, etc.), adulto o cría, en que se desee el tratamiento con una forma de dosificación

sólida que contiene sufentanilo. Los términos “sujeto” y “paciente” pueden usarse intercambiablemente en la

presente memoria.

[0046] El término “material sustancialmente impermeable al oxígeno” se usa en la presente memoria con referencia a un material que permite el paso de poco o nada de oxígeno a través del material.

Inhibición de la degradación oxidativa

[0047] Muchos fármacos son sensibles a la degradación oxidativa. En particular, esto puede ser un problema cuando el fármaco está presente en un bajo porcentaje de la formulación global de fármaco. Para minimizar o eliminar la presencia de impurezas en una formulación de fármaco que comprende un fármaco activo sensible a la oxidación, y en una forma de dosificación preparada a partir de dicha formulación, por ejemplo una forma de dosificación sólida de sufentanilo, se emplean a menudo conservantes y antioxidantes en la formulación para enfrentarse a este problema. En la mayoría de casos, esto es suficiente para minimizar o eliminar la generación de productos de degradación oxidativa.

[0048] Dado que no se ha reseñado degradación oxidativa para las formas líquida (Sufenta) o de polvo seco del sufentanilo (Janssen Pharmaceuticals, Johnson Matthey, Inc., Covidien) o para las formas orales transmucosas del fentanilo, los inventores se sorprendieron al descubrir que aparecía degradación en formas de dosificación sólidas de sufentanilo, después de la formulación, formación de comprimidos y almacenamiento. Los inventores se sorprendieron también al descubrir que la inclusión de un antioxidante tal como BHT en la formulación y/o el uso de un desecante en el embalaje de formas de dosificación sólidas de sufentanilo de dosis baja no detenía la degradación. Se observó la degradación de sufentanilo en formas de dosificación sólidas de sufentanilo de dosis baja preparadas usando disolventes acuosos y/u orgánicos después de la formulación, formación de comprimidos y almacenamiento en diversas condiciones.

[0049] Se dan a conocer procedimientos y composiciones para proteger a un fármaco activo sensible a la oxidación, tal como sufentanilo en una forma de dosificación sólida de fármaco, ante la degradación oxidativa. En algunos casos, los procedimientos implican la inclusión de un eliminador de oxígeno en el embalaje de la forma de dosificación de fármaco. De esta manera, se producen formas de dosificación de fármaco, por ejemplo comprimidos de sufentanilo, y se almacenan en condiciones en las que el fármaco activo está protegido de la degradación oxidativa, facilitando por tanto el almacenamiento de la forma de dosificación de fármaco durante periodos prolongados de tiempo.

[0050] Puede proporcionarse una protección adicional frente a la exposición a oxígeno mediante el empleo de técnicas de empaquetamiento diseñadas para minimizar la exposición del fármaco activo a oxígeno y/o condensación. Las técnicas de empaquetamiento ejemplares incluyen el uso de embalajes primarios en los que se emplea más de un material eliminador de oxígeno solo o en combinación con el uso de un desecante.

[0051] En un enfoque ejemplar, se incluye un antioxidante tal como BHT en la formulación de fármaco, un expendedor de suministro de fármaco (por ejemplo un cartucho) aloja la forma o formas de dosificación de fármaco y se incluye un eliminador de oxígeno en el embalaje primario para el expendedor de suministro de fármaco, en el que es posible intercambio de gas entre el expendedor de suministro de fármaco y el eliminador de oxígeno en el embalaje primario.

[0052] En otro enfoque ejemplar, se incluye un antioxidante tal como BHT en la formulación de fármaco, se incluye un desecante en el expendedor de suministro de fármaco (por ejemplo un cartucho) que aloja la forma o formas de dosificación de fármaco y se incluye un eliminador de oxígeno en el embalaje primario en el que es posible intercambio de gas entre el expendedor de suministro de fármaco y el embalaje primario.

[0053] En un enfoque relacionado, se reduce o elimina la degradación oxidativa de un fármaco tal como sufentanilo proporcionando el fármaco en un embalaje primario impermeable al oxígeno, tal como una bolsa metalizada, que comprende al menos un material eliminador de oxígeno.

[0054] En aún otra realización, se incorpora el antioxidante y/o el desecante al material que se usa para preparar el expendedor de suministro de fármaco o embalaje primario. En otra realización, el expendedor de suministro de fármaco o material de empaquetado primario comprende un material de empaquetado antioxidante.

[0055] En una realización preferida, el expendedor de suministro de fármaco comprende un material que no genera productos de degradación tras la exposición a una forma de dosificación sólida que contiene un agente farmacéuticamente activo tal como sufentanilo. Los materiales ejemplares para uso en embalajes incluyen vidrio, polipropileno, polietileno (por ejemplo, polietileno de alta densidad (HDPE) o polietileno de baja densidad (LDPE)), poliéster, poliestireno, poliamida, polímeros fluorados tales como ACLAR®, etileno-co-alcohol vinílico (EVOH), policarbonato, poliuretano, poli(cloruro de vinilideno) (PVDC), poli(alcohol vinílico) (PVA), copolímeros de los mismos

o combinaciones de los mismos.

[0056] Los materiales ejemplares para uso en la fabricación de aplicadores monodosis incluyen, pero sin limitación, TecoFlex EG 80A, poliisopreno, Zylar 220; NAS 30 (NEOS NOVA), Versaflex, CL2242 (GLS Corp), KR01 (Chevron Phillips), Housing Polymer, Delrin® acetal (DuPont), poliéster (Valox; Celanex), polipropileno, Pro Fax PD702 (Basell) y similares.

Antioxidantes

[0057] Los antioxidantes empleados comúnmente en formulaciones farmacéuticas incluyen, pero sin limitación, vitamina E, ácido ascórbico, BHT (hidroxitolueno butilado), BHA (hidroxianisol butilado), galato de propilo, palmitato de ascorbilo, biflavonoides y similares. Puede incluirse un antioxidante en la formulación de un fármaco sensible a la oxidación, tal como sufentanilo, en particular cuando se proporciona en formas de dosificación sólidas de dosis baja.

Eliminadores de oxígeno

[0058] Los eliminadores de oxígeno adecuados incluyen cualquier material orgánico o inorgánico que pueda absorber oxígeno, por ejemplo, polvos de óxido de hierro, sales ferrosas tales como sulfato ferroso o cloruro ferroso, sulfitos, bisulfitos, compuestos reductores de azufre tales como ditionito, ácido ascórbico y/o sus sales, ácido eritórbico y/o sus sales, compuestos orgánicos reductores tales como catecol e hidroquinona, hidroxitolueno butilado (BHT) e hidroxianisol butilado (BHA). Véanse, por ejemplo, las publicaciones de patente de EE.UU. n.º 20060076536, 20070084144, 20060260967.

[0059] Están comercialmente disponibles una serie de eliminadores de oxígeno y absorbentes de condensación y pueden adquirirse solos o en embalajes, por ejemplo, StabilOx® (Multisorb Technologies), polímero de ciclohexenometilo acrilado (EMCM) (Chevron-Phillips Chemical Company) o SHELFPLUS™ de Ciba’s Specialty Chemical).

[0060] Puede incluirse un eliminador de oxígeno en el embalaje en forma de aglomerados, botes, paquetes, cápsulas, polvos, materiales sólidos, comprimidos o como parte del material de empaquetado mismo.

Desecantes

[0061] Puede usarse cualquier desecante comercial, por ejemplo, en el empaquetado de una forma de dosificación sólida de sufentanilo. Los desecantes pueden proporcionarse como aglomerados, botes, paquetes, cápsulas, polvos, materiales sólidos, papeles, tablas, comprimidos, parches adhesivos y películas, y pueden conformarse para aplicaciones específicas, incluyendo plásticos moldeables por inyección. Los desecantes sólidos ejemplares incluyen gel de sílice (silicato de sodio), aluminosilicato, alúmina activada, zeolita, tamices moleculares, arcilla de montmorillonita, óxido de calcio y sulfato de calcio.

[0062] En algunas realizaciones, pueden emplearse uno o más desecantes en un expendedor de suministro de fármaco, por ejemplo, en un cartucho o aplicador monodosis que contiene formas de dosificación de fármaco, o dentro del embalaje primario del expendedor de suministro de fármaco que contiene fármaco, como medio para proteger a las formas de dosificación sólidas de fármaco de la condensación. Las localizaciones ejemplares incluyen en o adyacente a la forma de dosificación o ruta de suministro, en o adyacente a un cargador o cartucho de comprimidos, en o adyacente a otros componentes de un dispositivo de expedición, conformado como componente moldeado por inyección de un dispositivo de expedición y cualquier otra localización en o sin el dispositivo en el que el desecante esté en una proximidad suficientemente estrecha a las formas de dosificación de fármaco para captar la condensación.

Formas de dosificación sólidas

[0063] En general, se proporcionan formas de dosificación sólidas de volumen pequeño que contienen de aproximadamente 2 µg a aproximadamente 200 µg de sufentanilo. En una realización ejemplar, cada forma de dosificación contiene de aproximadamente 2 µg a aproximadamente 100 µg de sufentanilo, de aproximadamente 4 µg a aproximadamente 50 µg de sufentanilo, de aproximadamente 6 µg a aproximadamente 40 µg de sufentanilo, de aproximadamente 8 µg a aproximadamente 30 µg de sufentanilo o de aproximadamente 10 µg a aproximadamente 20 µg de sufentanilo. La forma de dosificación contiene sufentanilo solo o en combinación con otro fármaco, por ejemplo, una benzodiacepina tal como triazolam.

[0064] El proceso para la fabricación de formas de dosificación sólidas, por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, tiras, películas, polvos, pastillas masticables, membranas, parches, películas u otras formas que comprenden sufentanilo, comprende típicamente el uso de un disolvente acuoso y/u orgánico.

[0065] Las formas de dosificación sólidas que contienen sufentanilo tienen una masa de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg o un volumen de aproximadamente 1 µl a aproximadamente 100 µl. Más específicamente, las formas de dosificación tienen una masa de aproximadamente 1 mg a aproximadamente: 100 mg, 90 mg, 80 mg, 70 mg, 60 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 29 mg, 28 mg, 27 mg, 26 mg, 25 mg, 24 mg, 23 mg, 22 mg, 21 mg, 20 mg, 19 mg, 18 mg, 17 mg, 16 mg, 15 mg, 14 mg, 13 mg, 12 mg, 11 mg, 10 mg, 9 mg, 8 mg, 7 mg, 6 mg o 5 mg; o un volumen de aproximadamente 1 µl a aproximadamente: 100 µl, 90 µl, 80 µl, 70 µl, 60 µl, 50 µl, 40 µl, 30 µl, 29 µl, 28 µl, 27 µl, 26 µl, 25 µl, 24 µl, 23 µl, 22 µl, 21 µl, 20 µl, 19 µl, 18 µl, 17 µl, 16 µl, 15 µl, 14 µl, 13 µl, 12 µl, 11 µl, 10 µl, 9 µl, 8 µl, 7 µl, 6 µl o 5 µl.

[0066] Más específicamente, las formas de dosificación sólidas que contienen sufentanilo tienen una masa de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 mg, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 4 a aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg, o a un volumen de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 µl, de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 µl, de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 µl, de aproximadamente 4 a aproximadamente 20 µl o de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 µl. En una realización ejemplar, los comprimidos tienen una masa de 5,85 mg.

[0067] Las formas de dosificación sólidas que contienen sufentanilo, comprimidos o NanoTabs™ tienen un grosor de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 5,0 mm; de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2,5 mm, de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 2,0mm, de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,0 mm, de aproximadamente 0,75 a aproximadamente 0,95 mm, por ejemplo, aproximadamente 0,85 mm; y un diámetro de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 10,0 mm, de aproximadamente 2,0 a aproximadamente 5,0 mm, de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 4,0 mm, de aproximadamente 3,0 a aproximadamente 3,5 mm, por ejemplo aproximadamente 3,0 mm.

[0068] Los comprimidos para suministro oral transmucoso de la combinación de un opiáceo, tal como sufentanilo, tienen típicamente un tiempo de erosión de aproximadamente 2 minutos a aproximadamente 40 minutos, de aproximadamente 3 minutos a aproximadamente 30 minutos, de aproximadamente 4 minutos a aproximadamente 25 minutos, de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 20 minutos, de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 15 minutos, de aproximadamente 30 segundos a aproximadamente 15 minutos, de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 15 minutos, o de aproximadamente 6 minutos a aproximadamente 12 minutos.

[0069] Las formas de dosificación sólidas pueden tener esencialmente cualquier forma, cuyos ejemplos incluyen un disco redondo con una cara plana cóncava o convexa, una forma elipsoide, una forma esférica, un polígono con tres o más bordes y caras planas cóncavas o convexas. Las formas de dosificación sólidas pueden ser simétricas o asimétricas, y pueden tener rasgos o geometrías que permitan un almacenamiento, manejo, empaquetamiento o dosificación controlados, convenientes y sencillos.

[0070] Las formas de dosificación tienen típicamente características de bioadhesión y pueden formar un hidrogel tras contacto con una disolución acuosa.

[0071] Se describen formulaciones típicas para la preparación de formas de dosificación sólidas que contienen sufentanilo y procedimientos para su preparación en las publicaciones de patente de EE.UU. nº de serie 20080166404 y 20070207207. Una formulación ejemplar es bioadhesiva y comprende de aproximadamente 0,04% a aproximadamente 4% de sufentanilo, de aproximadamente 0,08% a aproximadamente 1,7% de sufentanilo o de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2,0% de sufentanilo, por ejemplo, aproximadamente 0,04%, 0,08%, 0,1%, 0,2%, 2,25%, 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45%, 0,5%, 0,55%, 0,6%, 0,65%, 0,7%, 0,75%, 0,8%, 0,85%, 0,9%, 0,95%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8%, 1,9%, 2,0%, 2,2%, 2,3%, 2,4%, 2,5%, 2,6%, 2,8%, 3,0%, 3,2%, 3,5% o 4% de sufentanilo. En general, la formulación se proporciona como una composición sustancialmente homogénea que comprende sufentanilo, uno o más aglutinantes bioadhesivos, excipientes formadores de hidrogel, agentes voluminizantes, lubricantes y otros excipientes y factores que afectan al tiempo de disolución y/o la estabilidad del fármaco. Las formulaciones de fármaco y formas de dosificación sólidas no son efervescentes ni comprenden una mezcla ordenada de micropartículas de fármaco adheridas a la superficie de partículas portadoras, en que las partículas portadoras son sustancialmente mayores que las micropartículas de fármaco.

[0072] La disolución de una forma de dosificación que comprende la formulación es generalmente independiente del pH, por ejemplo, en un intervalo de pH de aproximadamente 4 a 8.

[0073] Pueden encontrarse numerosos portadores farmacéuticamente no tóxicos adecuados para uso en

formas de dosificación sólidas que contienen sufentanilo en “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 17ª edición,

1985.

[0074] Se entenderá que una formulación que contiene sufentanilo se convierte en formas de dosificación sólidas que contienen sufentanilo para suministro a un sujeto usando procedimientos empleados rutinariamente por los especialistas en la materia, tales como compresión directa, granulación en húmedo, etc. El proceso para la preparación de formas de dosificación sólidas que contienen sufentanilo implica típicamente el uso de disolventes acuosos y/u orgánicos y se optimiza para cada formulación para conseguir una uniformidad de contenido de dosis alta.

Cartuchos y aplicadores monodosis

[0075] El cartucho para alojar formas de dosificación de fármaco puede ser cilíndrico, con forma de disco, helicoidal, rectilíneo, desordenado o puede tomar la forma de cualquier conjunto de formas de dosificación de fármaco que permita a un dispositivo de dosificación de fármaco expedirlos de manera controlada.

[0076] En una realización de la invención, un cartucho puede contener suficientes formas de dosificación de fármaco para 1-5 días de tratamiento, por ejemplo, 40 comprimidos útiles para 48 a 72 horas de tratamiento.

[0077] Para evitar que las formas de dosificación de fármaco no usadas absorban condensación o se expongan de otro modo a condensación antes del uso, puede proporcionarse a un cartucho u otro dispositivo expendedor de fármaco un medio de sellado de las formas de dosificación de fármaco ante la exposición a la condensación. Esto puede lograrse mediante el uso de un cartucho que contenga un desecante u otro material absorbente o adsorbente para absorber o adsorber la condensación que penetra en el cartucho antes del uso o durante el uso normal.

[0078] El desecante es un absorbente, en forma de un sólido, líquido o gel, que tiene afinidad por agua y absorbe o adsorbe la condensación de su entorno, controlando por tanto la condensación del entorno inmediato. Puede usarse cualquier desecante comercial. Dichos desecantes comerciales toman típicamente la forma de aglomerados, botes, paquetes, cápsulas, polvos, materiales sólidos, papeles, tableros, comprimidos, parches adhesivos y películas, y pueden conformarse para aplicaciones específicas, incluyendo plásticos moldeables por inyección. Hay muchos tipos de desecantes sólidos, incluyendo gel de sílice (silicato de sodio, que es un sólido no un gel), aluminosilicato, alúmina activada, zeolita, tamices moleculares, arcilla de montmorillonita, óxido de calcio y sulfato de calcio u otros, cualquiera de los cuales puede usarse en la práctica de la presente invención.

[0079] En una realización, se usa un aplicador monodosis (AMD) como expendedor de suministro de fármaco para una forma de dosificación sólida de sufentanilo. En esta realización, el AMD está contenido en un embalaje primario que no es permeable al oxígeno. En otra realización, el AMD está contenido en un embalaje primario que es permeable al oxígeno. En aún otra realización, el embalaje primario está contenido en un embalaje secundario que no es permeable al oxígeno.

[0080] El AMD puede contener la forma de dosificación en el mismo, puede tener la forma de dosificación unida o fijada al mismo y/o puede proporcionar un sello contra la condensación, humedad y luz. El aplicador monodosis puede manipularse manualmente por un paciente, profesional sanitario u otro usuario para disponer la forma de dosificación en la localización apropiada para suministro de fármaco.

[0081] El AMD puede proporcionarse como un par de pinzas, una jeringuilla, una vara o barra, una pajita, una almohadilla, una cápsula, una taza, una cuchara, una tira, un tubo, un aplicador, un cuentagotas, un parche, una almohadilla adhesiva, una película adhesiva, un pulverizador, un atomizador o cualquier otra forma adecuada para la aplicación de una forma de dosificación de un solo fármaco a la mucosa oral de un sujeto, por ejemplo, la mucosa oral del espacio sublingual. Como se entenderá por los especialistas en la materia, el diseño del AMD puede variar, siempre que sea eficaz para disponer una forma de dosificación de fármaco, tal como un comprimido, en la localización deseada, por ejemplo en el espacio sublingual, de manera que mantenga la integridad de la forma de dosificación de fármaco en el proceso de expedición. Después del uso, el AMD se desecha.

[0082] La forma de dosificación puede proporcionarse en un expendedor de suministro de fármaco que consiste en plástico moldeado o laminado que tiene hendiduras (“blísteres”) en las que se dispone una forma de dosificación, designada en la presente memoria como “paquete blíster”. Un paquete blíster puede tener o no piezas

preconformadas o moldeadas y puede usarse para empaquetar un AMD de cualquier tipo.

[0083] Los AMD pueden proporcionarse en un expendedor politerapéutico (EPT) a prueba de niños, que puede servir para expender las formas de dosificación alojadas en el mismo o puede usarse para almacenamiento de una pluralidad de AMD.

[0084] En una realización, un AMD sirve como expendedor de suministro de fármaco y un EPT sirve como embalaje primario.

[0085] Las formas de dosificación dentro de AMD y EPT permanecen secas antes de dosificar una forma de dosificación de fármaco.

[0086] Puede incluirse o no un desecante en el expendedor de suministro de fármaco, y se incluye típicamente un eliminador de oxígeno en el embalaje primario.

Utilidad

[0087] La presencia de impurezas en una formulación farmacéutica que permanecen con el principio activo (PA), se desarrollan durante la formulación o se desarrollan después del envejecimiento del PA o las formas de dosificación de fármaco formuladas puede ser problemática. La presencia de dichas impurezas, incluso en pequeñas cantidades, puede influir en la eficacia y seguridad de un producto farmacéutico. Las impurezas en productos farmacéuticos deben analizarse e identificarse. Es preferible que la cantidad total de productos de degradación del fármaco activo (por ejemplo sufentanilo) no supere el 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1% o menos de la cantidad de sustancia farmacológica activa en una forma de dosificación de fármaco dado. La Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH) proporciona las directrices respecto al control de impurezas.

[0088] La reducción o eliminación de los productos de degradación oxidativa en formas de dosificación de fármaco, por ejemplo formas de dosificación sólidas que comprenden sufentanilo, puede conseguirse mediante la inclusión de eliminadores de oxígeno en el embalaje de formas de dosificación de fármaco.

[0089] Lo anterior ilustra meramente los principios de la invención. Por lo tanto, no se pretende limitar el alcance de la presente invención a las realizaciones ejemplares mostradas y descritas en la presente memoria.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Estudios de estabilidad con formas de dosificación sólidas de sufentanilo en presencia y ausencia de eliminadores de oxígeno

[0090] Se llevó a cabo un estudio para evaluar la estabilidad de comprimidos que comprenden 5 µg de sufentanilo que tienen una masa de 5,85 mg después de almacenamiento en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) durante 0,5 meses, 1 mes, 2 meses y 3 meses en diferentes condiciones ambientales con o sin eliminadores de oxígeno.

[0091] Las condiciones de almacenamiento fueron las siguientes:

(1): 5ºC a humedad ambiental

(2): 25ºC y 60% de humedad relativa (HR)

(3): 40ºC y 75% de humedad relativa (HR)

[0092] La formulación de 5 µg de sufentanilo incluía un 0,128% de citrato de sufentanilo en una matriz de manitol, hidroxipropilmetilcelulosa, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico e hidroxitolueno butilado (BHT), como sigue.

Componente Cantidad por comprimido (mg) % en la formulación

Citrato de sufentanilo: 0,0075 0,128

Manitol SD100: 4,131 70,62

Fosfato dicálcico dihidratado: 1,170 20,00

HPMC K4M Premium CR: 0,176 3,00

Ácido esteárico: 0,293 5,00

Estearato de Mg: 0,059 1,00

BHT: 0,015 0,25

Total: 5,850 100,00

[0093] Se evaluó el perfil de HPLC de las formas de dosificación sólidas de sufentanilo almacenadas con o sin eliminadores de oxígeno (StabilOx®; Multisorb) después de almacenamiento en frascos de HDPE a T=0 y a las 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses. Se evaluó la estabilidad del sufentanilo mediante análisis de HPLC

10 en las condiciones expuestas a continuación. Como se entenderá por los especialistas en la materia, las condiciones expuestas a continuación son condiciones ejemplares para análisis de HPLC y no se pretende que sean limitantes en cuanto a otros posibles procedimientos de análisis.

[0094]

Sistemas y condiciones cromatográficos Columna Waters XTerra RP18, 5 mm, 250 mm x 4,6 mm Temperatura de columna 30ºC Volumen de inyección 100 µl Caudal 1,0 ml/min Fase móvil MP A: tampón fosfato de amonio 20 mM (pH 7,2)

MP B: acetonitrilo Tiempo de proceso 55 min 15 [0095] Condiciones de gradiente

Tiempo (min) Fase móvil A Fase móvil B 0 75 25 5 75 25 35 3070 49 3070 50 7525 55 7525 [0096] Las muestras en que se analizaron los productos de degradación eran un material compuesto de

NanoTabs™ que proporcionó aproximadamente 50 μg/ml (de sufentanilo) en disolución. Al llevar a cabo el procedimiento, se calculó el número de NanoTabs™ y el volumen necesario para conseguir una concentración

5 nominal de aproximadamente 50 µg/ml y entonces se pipeteó en el envase una cantidad de disolución de extracción equivalente a aproximadamente un 30% del volumen de muestra y se sometió la muestra a sonicación durante 15 minutos, seguido de dilución del volumen con tampón fosfato de amonio 20 mM y mezclado completo. Se usó una jeringuilla de vidrio para filtrar la disolución de sobrenadante a través de un filtro de jeringuilla de nailon de 0,45 µm Millipore Millex. Se desechó el primer ml del filtrado y se usó entonces el resto para rellenar envases de tapa azul de

10 TFE/SIL/TFE de 9 mm para HPLC, seguido de análisis de HPLC.

[0097] La Tabla 1A muestra los resultados del análisis de HPLC en formas de dosificación sólidas de sufentanilo de la presencia de productos de degradación después de almacenamiento a 5ºC y humedad ambiental, como se evidencia por los picos a tiempos de retención relativos (TRR) de 0,37, 0,50 y 0,56 después de almacenamiento en frascos de HDPE durante 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses.

15 [0098]

Tabla 1A. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 5 µg de sufentanilo a 5ºC y humedad ambiental

~ TRR: T= 0 2 semanas 5ºC 1 mes 5ºC 2 meses 5ºC 3 meses 5ºC 6 meses 5ºC

0,37

0,50: 0,39% 0,53% 0,59% 0,68% 0,84% 1,10%

0,56: 0,19% 0,24% 0,25% 0,32% 0,39% 0,50%

% de Deg. total: 0,58% 0,77% 0,84% 1,00% 1,23% 1,60%

Deg. total= la degradación total se reseña como porcentaje (%) del área del pico de sufentanilo total

[0099] La Tabla 1B muestra los resultados del análisis de HPLC en formas de dosificación sólidas de sufentanilo de la presencia de productos de degradación después de almacenamiento a 5ºC y humedad ambiental,

20 como se evidencia por los picos a tiempos de retención relativos (TRR) de 0,37, 0,50 y 0,56 después de almacenamiento en frascos de HDPE que contienen un eliminador de oxígeno a T= 0, 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses.

[0100]

Tabla 1B. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 5 µg de sufentanilo almacenados a 5ºC/humedad 25 ambiental en frascos de HDPE que contienen eliminadores de oxígeno

0,37: <0,1 <0,1

0,50: 0,16% <0,1 0,22% 0,21% 0,18% 0,14%

0,56: <0,1 0,13% 0,11% 0,10%

% de Deg. total: 0,16% 0,00% 0,35% 0,32% 0,28% 0,14%

[0101] La Figura 1 muestra el % total de SR frente al tiempo (0, 0,5, 1, 2 y 3 meses), para formas de dosificación de 5 µg de sufentanilo preparadas usando una formulación estándar después de almacenamiento a 5ºC y humedad ambiental en frascos de HDPE solo (5 µg) o que contienen un eliminador de oxígeno (StabilOx®;

30 Multisorb Technologies; 5 µ-R). La denominación “% total de SR” (% total de sustancias relacionadas) significa lo mismo y se usa intercambiablemente en la presente memoria con el término “% de PDS” (porcentaje de productos de degradación de sufentanilo), que es el porcentaje del área del pico de “sustancias relacionadas” (productos de degradación de sufentanilo) respecto al área del pico total para sufentanilo.

[0102] La Tabla 2A muestra los resultados del análisis de HPLC en formas de dosificación sólidas de sufentanilo de la presencia de productos de degradación después de almacenamiento a 25ºC y 60% de HR, como se evidencia por los picos a tiempos de retención relativos (TRR) de 0,37, 0,50, 0,54 y 0,56 después de almacenamiento en frascos de HDPE a T= 0, 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses.

[0103]

Tabla 2A. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 5 µg de sufentanilo a 25ºC y 60% de HR en frascos de HDPE

~ TRR: T= 0 2 semanas 25ºC/60% de HR 1 mes 25ºC/60% de HR 2 meses 25ºC/60% de HR 3 meses 25ºC/60% de HR 6 meses 25ºC/60% de HR

0,37: 0,11% 0,11% 0,19%

0,50: 0,39% 0,86% 0,95% 1,28% 1,46% 1,69%

0,54: <0,1%

0,56: 0,19% 0,40% 0,44% 0,61% 0,68% 0,76%

% de Deg. total: 0,58% 1,26% 1,39% 2,00% 2,25% 2,64%

[0104] La Tabla 2B muestra los resultados del análisis de HPLC en formas de dosificación sólidas de sufentanilo de la presencia de productos de degradación después de almacenamiento a 25ºC y 60% de HR, como

10 se evidencia por los picos a tiempos de retención relativos (TRR) de 0,37, 0,50 y 0,56 después de almacenamiento en frascos de HDPE que contienen un eliminador de oxígeno (StabilOx®) a T= 0, 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses.

[0105]

Tabla 2B. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 5 µg de sufentanilo almacenados a 25ºC y 60% de HR en frascos de HDPE que contienen eliminadores de oxígeno

0,37: <0,1 <0,1 <0,1

0,50: 0,16% <0,1 <0,1 <0,1 0,10% 0,13%

0,56: <0,1 <0,1 <0,1

% de Deg. total: 0,16% 0,00% 0,00% 0,00% 0,10% 0,13%

[0106] La Figura 2 muestra el % total de SR frente al tiempo (0, 0,5, 1, 2 y 3 meses), para formas de dosificación de 5 µg de sufentanilo preparadas usando una formulación estándar después de almacenamiento a 25ºC y 60% de humedad en frascos de HDPE solo (5 µg) o que contienen un eliminador de oxígeno (5 µg-R).

20 [0107] La Tabla 3A muestra los resultados del análisis de HPLC en formas de dosificación sólidas de sufentanilo de la presencia de productos de degradación después de almacenamiento a 40ºC y 75% de HR, como se evidencia por los picos a tiempos de retención relativos (TRR) de 0,37, 0,50, 0,54 y 0,56 después de almacenamiento en frascos de HDPE a T= 0, 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses.

[0108]

Tabla 3A. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 5 µg de sufentanilo almacenados a 40ºC y 75% de HR en frascos de HDPE

~ TRR: T= 0 2 semanas 40ºC/75% de HR 1 mes 40ºC/75% de HR 2 meses 40ºC/75% de HR 3 meses 40ºC/75% de HR 6 meses 40ºC/75% de HR

0,37: 0,11% 0,22% 0,38% 0,43% 0,42%

0,50: 0,39% 0,86% 0,92% 1,09% 1,12% 1,00%

0,54: 0,29%

0,56: 0,19% 0,46% 0,52% 0,67% 0,64% 0,46%

% de Deg. total: 0,58% 1,43% 1,66% 2,14% 2,19% 2,17%

[0109] La Tabla 3B muestra los resultados del análisis de HPLC en formas de dosificación sólidas de

5 sufentanilo de la presencia de productos de degradación después de almacenamiento a 40ºC y 75% de HR, como se evidencia por los picos a tiempos de retención relativos (TRR) de 0,37, 0,50 y 0,56 después de almacenamiento en frascos de HDPE que contienen un eliminador de oxígeno (StabilOx®) a T= 0, 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses.

[0110]

10 Tabla 3B. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 5 µg de sufentanilo almacenados a 40ºC y 75% de HR en frascos de HDPE que contienen eliminadores de oxígeno

0,37: <0,1 <0,1 <0,1

0,50: 0,16% <0,1 <0,1 <0,1 0,56%

0,56: 0,14% 0,28% 0,39% 0,32%

% de Deg. total: 0,16% 0,14% 0,28% 0,39% 0,32% 0,56%

[0111] La Figura 3 muestra el % total de SR frente al tiempo (0, 0,5, 1, 2 y 3 meses) para formas de dosificación de 5 µg de sufentanilo preparadas usando una formulación estándar después de almacenamiento a

15 40ºC y 75% de humedad en frascos de HDPE solo (5 µg) o que contienen un eliminador de oxígeno (5 µg-R).

[0112] La Tabla 4 muestra los resultados del análisis de HPLC en formas de dosificación sólidas de sufentanilo de la presencia de productos de degradación después de almacenamiento a 5ºC y humedad ambiental en frascos de HDPE con o sin eliminador de oxígeno, reseñados como % total de SR frente al tiempo.

[0113]

Tabla 4. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 5 µg de sufentanilo almacenados a 5ºC y humedad ambiental en frascos de HDPE con o sin eliminadores de oxígeno

Tiempo (meses): % total de SR (+ eliminador de oxígeno) % total de SR (sin eliminador de oxígeno)

0: 0,16 0,58

0,5: 0,77

1: 0,35 0,84

2: 0,32 1,00

3: 0,28 1,23

6: 0,14 1,6

[0114] La Tabla 5 muestra los resultados del análisis de HPLC en formas de dosificación sólidas de sufentanilo de la presencia de productos de degradación después de almacenamiento a 25ºC y 60% de HR en frascos de HDPE con o sin eliminador de oxígeno, reseñados como % total de SR frente al tiempo.

5 [0115]

Tabla 5. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 5 µg de sufentanilo almacenados a 25ºC y 60% de HR en frascos de HDPE con o sin eliminadores de oxígeno

0: 0,16 0,58

0,5: 0 1,26

1: 0 1,39

2: 0 2,15

3: 0,1 2,15

6: 0,13 2,64

[0116] La Tabla 6 muestra los resultados del análisis de HPLC en forma de dosificación sólidas de sufentanilo 10 de la presencia de productos de degradación después de almacenamiento a 40ºC y 70% de HR en frascos de HDPE +StabilOx® o sin StabilOx®, reseñado con % total de SR frente al tiempo.

Tabla 6. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 5 µg de sufentanilo almacenados a 40ºC y 75% de HR en frascos de HDPE con o sin eliminadores de oxígeno

0: 0,16 0,58

0,5: 0,14 1,43

1: 0,28 1,66

2: 0,39 2,14

3: 0,51 2,19

6: 0,77 2,17

15 [0117] Los resultados presentados en el Ejemplo 1 muestran que la generación de productos de degradación de sufentanilo después de almacenamiento de formas de dosificación sólidas de sufentanilo se reduce o elimina al almacenar las formas de dosificación sólidas del fármaco sufentanilo (por ejemplo comprimidos) en presencia de un eliminador de oxígeno.

Ejemplo 2: Estudios de estabilidad con formas de dosificación sólidas de sufentanilo en presencia de 20 desecante o eliminadores de agua

[0118] Se llevó a cabo un estudio para evaluar la estabilidad de comprimidos que comprenden 5 µg de sufentanilo que tienen una masa de 5,85 mg después de almacenamiento en frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) durante 0,5 meses, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses en diferentes condiciones ambientales en presencia de eliminadores de oxígeno o desecante. El desecante usado era un saquito de gel de sílice de 1 g.

25 [0119] Las condiciones de almacenamiento fueron las siguientes: 5ºC a humedad ambiental;

25ºC y 60% de humedad relativa (HR) y

40ºC y 75% de humedad relativa (HR).

[0120] Se proporcionan la formulación de sufentanilo y los detalles del procedimiento de HPLC en el ejemplo 1 5 anterior.

[0121] Se evaluó el perfil de HPLC de las formas de dosificación sólidas de sufentanilo almacenadas con StabilOx® o desecante después de almacenamiento en frascos de HDPE durante 0,5 meses, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses.

[0122] La Tabla 7 muestra los resultados del análisis de HPLC en formas de dosificación sólidas de

10 sufentanilo de la presencia de productos de degradación después de almacenamiento en frascos de HDPE a 5ºC y humedad ambiental, reseñados como % total de PDS a T=0 y a los 0,5 meses, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses en presencia de un eliminador de oxígeno (5 µg-R_StabilOx®) o desecante (5 µg - desecante).

[0123]

Tabla 7. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 5 µg de sufentanilo almacenados a 5ºC en frascos de HDPE con eliminadores de oxígeno o desecante

Tiempo (meses): 5 µg-R (+eliminador de oxígeno) en HDPE 5 µg (+ desecante) en HDPE

0: 0,16 0,58

0,5: 0,77

1: 0,35 0,84

2: 0,32 1,00

3: 0,28 1,23

6: 0,14 1,6

[0124] La Tabla 8 muestra los resultados del análisis de HPLC en formas de dosificación sólidas de sufentanilo de la presencia de productos de degradación después de almacenamiento en frascos de HDPE a 25ºC y 60% de HR, reseñados como % total de PDS a T=0 y a los 0,5 meses, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses en

20 presencia de un eliminador de oxigeno (5 µg-R) o desecante (5 µg - desecante).

[0125]

Tabla 8. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 5 µg de sufentanilo almacenados a 25ºC y 60% de HR en frascos de HDPE con eliminadores de oxígeno o desecante

0: 0,16 0,58

0,5: 0 1,26

1: 0 1,39

2: 0 2,15

3: 0,1 2,15

6: 0,13 2,64

25 [0126] La Tabla 9 muestra los resultados del análisis de HPLC en formas de dosificación sólidas de sufentanilo de la presencia de productos de degradación después de almacenamiento en frascos de HDPE a 40ºC y 75% de HR, reseñados como % total de PDS a T=0 y a los 0,5 meses, 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses en presencia de un eliminador de oxígeno (5 µg-R_StabilOx®) o desecante (5 µg – desecante).

[0127]

Tabla 9. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 5 µg de sufentanilo almacenados a 40ºC y 75% de HR en frascos de HDPE con eliminadores de oxígeno o desecante

0: 0,16 0,58

0,5: 0,14 1,43

1: 0,28 1,66

2: 0,39 2,14

3: 0,51 2,19

6: 0,77 2,17

5 Ejemplo 3: Estudios de estabilidad con formas de dosificación sólidas de sufentanilo en cartuchos en presencia de eliminadores de oxígeno

[0128] Se llevaron a cabo estudios adicionales sobre la estabilidad de formas de dosificación sólidas de

sufentanilo después de almacenamiento en cartuchos que comprenden 40 comprimidos y StabilOx®. Se llevó a

cabo un estudio para evaluar la estabilidad de comprimidos que comprenden 10 µg de sufentanilo que tienen una 10 masa de 5,85 mg después de almacenamiento en cartuchos durante 1 mes, 2 meses y 3 meses en diferentes

condiciones de almacenamiento en presencia de un eliminador de oxígeno (StabilOx®).

[0129]: Las condiciones de almacenamiento fueron las siguientes:

25ºC y 60% de humedad relativa (HR) y

40ºC y 75% de humedad relativa (HR).

[0130]15: La formulación de sufentanilo fue la siguiente: 0,256% de citrato de sufentanilo en matriz de manitol,

hidroxipropilmetilcelulosa, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico e hidroxitolueno butilado (BHT).

[0131] Se evaluó el perfil de HPLC de las formas de dosificación sólidas de sufentanilo almacenadas con eliminadores de oxígeno (un StabilOx®) después de almacenamiento en cartuchos durante T= 0, 1 mes, 2 meses y 3 meses, usando las condiciones proporcionadas en el ejemplo anterior.

20 [0132] Las Tablas 10A y B muestran los resultados del análisis de HPLC en formas de dosificación sólidas de sufentanilo de la presencia de productos de degradación después de almacenamiento en frascos de HDPE o cartuchos preparados con varios materiales y que contienen un eliminador de oxígeno, a 25ºC y 60% de HR, como se evidencia por los picos a los tiempos de retención relativos (TRR) de 0,36, 0,49/0,50 y 0,54/0,55 a T=0, 1 mes, 2 meses y 3 meses.

25 [0133]

Tabla 10A. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de sufentanilo de 10 µg almacenados a 25ºC y 60% de HR en frascos de HDPE o cartuchos con eliminadores de oxígeno

Frasco de HDPE “de control”: Cartucho de policarbonato Lexan HP2 y resina PC-HP2NR

~TRR: T= 0 T= 1 mes T= 2 meses T= 3 meses T= 1 mes T= 2 meses T= 3 meses

0,36: <LC* <LC <LC <LC <LC <LC

0,49/0,5: 0,28 <LC <LC <LC 0,25 0,15 0,12

0,54/0,55: 0,11 <LC <LC <LC 0,11 <LC <LC

TOTAL: 0,39 <LC 0,36

<LC significa menos del límite de cuantificación

Tabla 10B. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 10 µg de sufentanilo almacenados a 25ºC y 60% de HR en cartuchos con eliminadores de oxígeno

Cartucho de resina K: Cartucho de PCHP2R

~TRR: T= 0 T= 1 mes T= 2 meses T= 3 meses T= 1 mes T= 2 meses T= 3 meses

0,36: <LC <LC <LC <LC <LC

0,49/0,5: 0,28 0,30 0,22 0,22 0,48 <LC <LC

0,54/0,55: 0,11 0,13 0,11 0,11 0,23 <LC <LC

TOTALES: 0,39 0,43 0,33 <LC 0,71 <LC <LC

[0134] Las Tablas 11A y B muestran los resultados de análisis de HPLC en formas de dosificación sólidas de sufentanilo de la presencia de productos de degradación después de almacenamiento en frascos de HDPE o cartuchos preparados con diversos materiales y que contienen un eliminador de oxígeno, a 40ºC y 75% de HR, como se evidencia por los picos a tiempos de retención relativos (TRR) de 0,36, 0,49/0,50 y 0,54/0,55 a T=0, 1 mes,

10 2 meses y 3 meses.

[0135]

Tabla 11A. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 10 µg de sufentanilo almacenados a 40ºC y 75% de HR en cartuchos con eliminadores de oxígeno

Frasco de HDPE “de control”: Cartucho de PC-HP2NR

T= 0: T= 1 mes T= 2 meses T= 3 meses T= 1 mes T= 2 meses T= 3 meses

0,36: <LC <LC <LC 0,1 <LC 0,11

0,49/0,5: 0,28 <LC <LC <LC <LC <LC <LC

0,54/0,55: 0,11 0,13 0,2 0,15 <LC <LC <LC

TOTALES: 0,39 0,13 0,2 0,15 0,1 <LC 0,11

Tabla 11B. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 10 µg de sufentanilo almacenados a 40ºC y 75% de HR con eliminadores de oxígeno

Cartucho de resina K: Cartucho de PCHP2R

T= 0: T= 1 mes T= 2 meses T= 3 meses T= 1 mes T= 2 meses T= 3 meses

0,36: <LC <LC <LC <LC <LC 0,11

0,49/0,5: 0,28 <LC <LC <LC <LC <LC <LC

0,54/0,55: 0,11 <LC <LC <LC <LC <LC <LC

TOTALES: 0,39 <LC <LC <LC <LC <LC <LC

Ejemplo 4: Estudios de estabilidad de formas de dosificación sólidas de sufentanilo en aplicadores monodosis 20 (AMD) en presencia de eliminadores de oxígeno.

[0136] Se llevaron a cabo estudios adicionales sobre la estabilidad del sufentanilo en formas de dosificación sólidas de sufentanilo después de almacenamiento en AMD. Se llevó a cabo un estudio para evaluar la estabilidad de comprimidos que comprenden 20 µg de sufentanilo que tienen una masa de 5,85 mg después de almacenamiento en AMD durante 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses en diferentes condiciones de almacenamiento en presencia de un eliminador de oxígeno.

[0137] Las condiciones de almacenamiento fueron las siguientes:

5ºC a humedad ambiental;

25ºC ay 60% de humedad relativa (HR) y

40ºC ay 75% de humedad relativa (HR).

[0138] Se proporciona la formulación de sufentanilo del Ejemplo 3 anterior. Se evaluó el perfil de HPLC de las formas de dosificación sólidas de sufentanilo almacenadas en presencia de eliminadores de oxígeno después de

10 almacenamiento en AMD durante 1 mes, 2 meses, 3 meses y 6 meses, usando las condiciones proporcionadas en el Ejemplo 1 anterior.

[0139] La Tablas 12A y B muestran los resultados de análisis de HPLC en formas de dosificación sólidas de sufentanilo de la presencia de productos de degradación después de almacenamiento en AMD y embalajes que contienen eliminadores de oxígeno, a 25ºC y 60% de HR, como se evidencia por los picos a tiempos de retención

15 relativos (TRR) de 0,36, 0,49/0,50 y 0,54/0,55 a T=0, 1 mes, 2 meses y 3 meses.

[0140]

Tabla 12A. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 20 µg de sufentanilo almacenados a 2-8ºC y humedad ambiental en AMD empaquetados con eliminadores de oxígeno

Tiempo: Impurezas individuales inespecificadas relacionadas con sufentanilo (% de SR) Total (%)

T= 0: No se detectó impureza N/A

T= 1 mes: No se detectó impureza N/A

T= 2 meses: No se detectó impureza N/A

T= 3 meses: No se detectó impureza N/A

[0141]

20 Tabla 12B. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 20 µg de sufentanilo almacenados a 25ºC y 60% de HR en AMD empaquetados con eliminadores de oxígeno

T= 0: No se detectó impureza N/A

T= 1 mes: No se detectó impureza N/A

T= 2 meses: No se detectó impureza N/A

T= 3 meses: No se detectó impureza N/A

[0142]

Tabla 12C. Evaluación de la estabilidad de comprimidos de 20 µg de sufentanilo almacenados a 40ºC y 75% de HR en AMD empaquetados con eliminadores de oxígeno

T= 0: No se detectó impureza N/A

T= 1 mes: No se detectó impureza N/A

T= 2 meses: No se detectó impureza N/A

T= 3 meses: No se detectó impureza N/A

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo que comprende:

(a)

una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo que tiene una masa de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg o un volumen de aproximadamente 5 µl a aproximadamente 25 µl, comprendiendo dicho comprimido;

(b)

un embalaje primario que contiene dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo y un eliminador de oxígeno, en el que se minimiza o elimina el porcentaje de productos de degradación oxidativa de sufentanilo en la forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetado con dicho eliminador de oxígeno respecto a una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada en ausencia de un eliminador de oxígeno.
2.

La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación de fármaco tiene una masa de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg o un volumen de aproximadamente 2 µl a aproximadamente 10 µl.
3.

La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 1, en la que dicha forma de dosificación de fármaco tiene un grosor de aproximadamente 0,7 mm a aproximadamente 1,0 mm o de aproximadamente 0,75 mm a aproximadamente 0,95 mm.
4.

La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 1, en la que la cantidad de sufentanilo en dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo se selecciona del grupo consistente en 5 µg, 10 µg, 15 µg, 20 µg, 30 µg, 40 µg, 50 µg, 60 µg, 70 µg, 80 µg y 100 µg de sufentanilo.
5.

La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 2, en la que la cantidad de sufentanilo en dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo se selecciona del grupo consistente en 5 µg, 10 µg, 15 µg, 20 µg, 30 µg, 40 µg, 50 µg, 60 µg, 70 µg, 80 µg y 100 µg de sufentanilo.
6.

La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 3, en la que la cantidad de sufentanilo en dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo se selecciona del grupo consistente en 5 µg, 10 µg, 15 µg, 20 µg, 30 µg, 40 µg, 50 µg, 60 µg, 70 µg, 80 µg y 100 µg de sufentanilo.
7.

La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 4, en la que se minimiza o elimina el porcentaje de productos de degradación oxidativa de sufentanilo en una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada con dicho eliminador de oxígeno con respecto a una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada en ausencia de un eliminador de oxígeno cuando dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo se almacena durante al menos 6 meses en condiciones seleccionadas del grupo consistente en 5ºC y humedad ambiental, 25ºC y 60% de humedad relativa y 40ºC y 75% de humedad relativa.
8.

La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 5, en la que se minimiza o elimina el porcentaje de productos de degradación oxidativa de sufentanilo en una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada con dicho eliminador de oxígeno con respecto a una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada en ausencia de un eliminador de oxígeno cuando dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo se almacena durante al menos 6 meses en condiciones seleccionadas del grupo consistente en 5ºC y humedad ambiental, 25ºC y 60% de humedad relativa y 40ºC y 75% de humedad relativa.
9.

La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 4, que comprende adicionalmente un expendedor de suministro de fármaco para alojar dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo.
10.

La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 9, en la que el expendedor de suministro de fármaco es un cartucho.
11.

La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 9, en la que el expendedor de suministro de fármaco es un aplicador monodosis.
12.

La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 9, en la que el embalaje primario es una bolsa metalizada.
13.

La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 5, que comprende adicionalmente un expendedor de suministro de fármaco para alojar dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo.
14.

La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 13, en la que el expendedor de suministro de fármaco es un cartucho.
15.

La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 13, en la que el expendedor de suministro de fármaco es un aplicador monodosis.
16.

La forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo empaquetada según la reivindicación 13, en la que el embalaje primario es una bolsa metalizada.
17.

Un procedimiento para la prevención de la degradación oxidativa de una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo que comprende:

(a)

proporcionar una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo que tiene una masa de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 25 mg o un volumen de aproximadamente 5 µl a aproximadamente 25 µl a un expendedor de suministro de fármaco;

(b)

proporcionar adicionalmente un eliminador de oxígeno;

(c)

disponer el expendedor de suministro de fármaco y dicho eliminador de oxígeno en un embalaje primario hecho de un material sustancialmente impermeable al oxígeno, en el que se minimiza o elimina el porcentaje de productos de degradación oxidativa de sufentanilo en dicha forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo después del almacenamiento cuando se empaqueta en presencia de un eliminador de oxígeno, con respecto al porcentaje de productos de degradación oxidativa de sufentanilo en una forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo después del almacenamiento cuando se empaqueta en ausencia de un eliminador de oxígeno.
18.

El procedimiento según la reivindicación 17, en el que dicha forma de dosificación sólida de fármaco tiene una masa de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 10 mg o un volumen de aproximadamente 2 µl a aproximadamente 10 µl.
19.

El procedimiento según la reivindicación 17, en el que dicha forma de dosificación sólida de fármaco tiene un grosor de aproximadamente 0,7 mm a aproximadamente 1,0 mm o de aproximadamente 0,75 mm a aproximadamente 0,95 mm.
20.

El procedimiento según la reivindicación 17, en el que la cantidad de sufentanilo en dicha forma de dosificación sólida de fármaco se selecciona del grupo consistente en 5 µg, 10 µg, 15 µg, 20 µg, 30 µg, 40 µg, 50 µg, 60 µg, 70 µg, 80 µg y 100 µg de sufentanilo.
21.

El procedimiento según la reivindicación 20, en el que la forma de dosificación sólida del fármaco sufentanilo se almacena durante al menos 6 meses en condiciones seleccionadas del grupo consistente en 5ºC y humedad ambiental, 25ºC y 60% de humedad relativa y 40ºC y 75% de humedad relativa.
22.

El procedimiento según la reivindicación 20, en el que dicho expendedor de suministro de fármaco es un cartucho.
23.

El procedimiento según la reivindicación 22, en el que el cartucho comprende un desecante.
24.

El procedimiento según la reivindicación 20, en el que el expendedor de suministro de fármaco es un aplicador monodosis.
25.

El procedimiento según la reivindicación 20, en el que el embalaje primario es una bolsa metalizada.