ES2352525T3 - Sulfimidas como agentes inhibidores de proteína cinasas. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula general I **(Ver fórmula)** en la queR1representa (i)hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, -CF3 ó -OCF3, ó (ii)un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alcoxi de C1-C6 o alquinilo de C2-C6, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, ciano, halógeno, alcoxi de C1-C6, -CF3 y/o -OCF3, ó (iii)un anillo de fenilo o de heteroarilo monocíclico, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6, -OCF3 y/o alquilo de C1-C6, R2representa (i)hidrógeno o (ii)un radical alquilo de C1-C10, alquenilo de C2-C10 o alquinilo de C2-C10, un anillo de cicloalquilo de C3-C7, fenilo o naftilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo mono- o bicíclico, eventualmente sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con a)halógeno, hidroxi, -NR8R9, -NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, ciano, -C(O)R6, -O(CO)-R12, -SO2NR8R9, -SO2-R12, -S(O)(NR8)R12, -(N)S(O)R13R14, -CF3, -OCF3, -N[(CO)-(alquilo de C1-C6)]2 y/o b)alcoxi de C1-C6, alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, cicloalquilo de C3-C8, fenilo, naftilo, heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo y/o un heteroarilo monocíclico o bicíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, -NR8R9, -C(O)OR16, -SO2NR8R9, -CF3 ó -OCF3, R3representa (i)hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -CF3, -OCF3, -C(O)NR8R9, -C(S)NR8R9, -NR8R9, NR7-C(O)-R12, -NR7-C(O)-OR12, -NR7-C(O)-NR8R9, -NR7-SO2-R12, y/o (ii)representa un radical alquilo de C1-C6 y/o alcoxi de C1-C6, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3 ó -NR8R9, y/o (iii)un anillo de cicloalquilo de C3-C7, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C1-C6, -CF3, -OCF3, -NR8R9, y/o alquilo de C1-C6, mrepresenta 0-4, R4representa un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, un anillo de cicloalquilo de C3-C7 o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR8R9, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6, -OCF3 y/o alquilo de C1-C6, o R3 y R4 forman en común un anillo de 5 a 7 miembros condensado con Q, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halógeno o -NR8R9, y que, de manera eventual, adicionalmente al enlace doble de Q, contiene otro enlace doble más, cuando el anillo tiene 5 miembros,R5representa -SO2-(CH2)n-R12 con n igual a 0 ó 1, -C(O)R12, -c(O)OR12, -C(O)NR8R9, -C(S)OR12, -C(S)NR8R9 ó -R12, ó R4 y R5 forman en común un anillo de 5 a 7 miembros de la fórmula **(Ver fórmula)** en las que W e Y representan, en cada caso independientemente uno de otro, un grupo -CH2, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 ó -NR8R9, realizándose que el sustituyente alquilo de C1-C6 y/o alcoxi de C1-C6 eventualmente está sustituido por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alcoxi de C1-C6 ó -NR8R9, y/o de manera eventual, contiene, adicionalmente al enlace doble de la imida, otro(s) 1 ó 2 enlace(s) doble(s) más, y en las que o significa 1-3 Xrepresenta -O-, -S- ó NR15, realizándose que R15representa (i)hidrógeno o (ii)un radical alquilo de C1-C6, un anillo de cicloalquilo de C3-C8 o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, o (iii)-C(O)-alquilo de C1-C6, -C(O)-fenilo o -C(O)-bencilo, y que (ii) e (iii) eventualmente están sustituidos una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR10R11, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, o cuando X representa -NR15-, alternativamente X, R15 y R2 forman en común un anillo de 3 a 8 miembros, que de manera eventual contiene, adicionalmente al átomo de nitrógeno, uno o varios otro(s) heteroátomo(s) más,que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, -C(O)R12, -SO2R12, halógeno o el grupo -NR8R9, eventualmente contiene de 1 a 3 enlaces dobles y/o eventualmente está interrumpido con uno o varios grupo(s) -C(O), Qrepresenta un anillo de fenilo, R6representa (i)hidrógeno o hidroxi, o (ii)un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C3-C6 o alcoxi de C1-C6, un anillo de cicloalquilo de C3-C7 o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR8R9, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, R7representa hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6, R8 y R9 representan independientemente uno de otro,(i)hidrógeno y/o (ii)un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6, un anillo de cicloalquilo de C3-C8 y/o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo y/o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR10R11, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, o R8 y R9 forman en común con el átomo de nitrógeno un anillo de 5 a 7 miembros que, de manera eventual, contiene, adicionalmente al átomo de nitrógeno, otros 1 ó 2 heteroátomos adicionales, y que puede estar sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR10R11, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3,R10 y R11 representan independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical alquilo de C1-C6, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3,R12, R13, R14 representan independientemente unos de otros, -CF3o un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C2-C6 y/o alquinilo de C2-C6, un anillo de cicloalquilo de C3-C7 o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, nitro, -NR8R9, -NH-C(O)-alquilo de C1-C6, ciano, halógeno, -CF3, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, R16representa (i)hidrógeno y/o (ii)un radical alquilo de C1-C6, alquenilo de C3-C6, alquinilo de C3-C6, un anillo de cicloalquilo de C3-C7 o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR8R9, ciano, halógeno, -CF3, alcoxi de C1-C6 y/o -OCF3, así como sus sales, diastereoisómeros y enantiómeros.
Description
Sulfimidas como agentes inhibidores de proteína
cinasas.
El invento se refiere a sulfimidas como agentes
inhibidores de proteína cinasas.
En las células eucariotas, muchos procesos
biológicos, tales como p. ej. la replicación del ADN, el metabolismo
energético, el crecimiento o la diferenciación celular, son
regulados mediante una fosforilación reversible de proteínas. El
grado de fosforilación de una proteína tiene, entre otras cosas, una
influencia sobre la función, la localización o la estabilidad de
las proteínas. Las familias de enzimas de las proteína cinasas y de
las proteína fosfatasas son responsables de la fosforilación o
respectivamente de la desfosforilación de proteínas.
A través de una inhibición de unas especiales
proteína cinasas o proteína fosfatasas, se espera que se pueda
intervenir en procesos biológicos de tal manera que ciertas
enfermedades del cuerpo humano o animal puedan ser tratadas causal o
sintomáticamente.
En este caso, presentan un interés especial las
proteína cinasas, cuya inhibición hace posible el tratamiento de un
cáncer.
Las siguientes familias de proteína cinasas
entran en cuestión, por ejemplo, como dianas para moléculas
inhibidoras:
- a)
- cinasas del ciclo celular, es decir unas cinasas, cuya actividad regula el transcurso del ciclo de división celular. A las cinasas del ciclo celular pertenecen en lo esencial las cinasas dependientes de ciclinas (en inglés "cyclin-dependent kinase" = cdk), las cinasas similares a polo (Plk), y las cinasas Aurora,
- b)
- tirosina cinasas de receptores, que regulan la angiogénesis (tirosina cinasas angiogénicas de receptores), tales como, por ejemplo, las tirosina cinasas de receptores, que están involucradas en el sistema del factor de crecimiento endotelial vascular (en inglés "Vascular Endothelial Growth Factor") (VEGF) y del receptor de VEGF, en el sistema del factor de crecimiento de fibroblastos (en inglés "Fibroblast Growth Factor") FGF y del receptor de FGF, en el sistema del ligando de Eph y del EphB4 y en el sistema del ligando de Tie (acrónimo del inglés "total interaction energy" = energía de interacción total) y de Tie,
- c)
- tirosina cinasas de receptores, cuya actividad participa en la proliferación de células (tirosina cinasas proliferativas de receptores), tales como, por ejemplo, las tirosina cinasas de receptores, que participan en el sistema del ligando del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y del receptor de PDGF, en el sistema del ligando del c-Kit y del receptor de c-Kit, y en el sistema del ligando de la tirosina cinasa 3 similar a FMS (Flt-3) y de la Flt-3,
- d)
- cinasas de punto de control (en inglés "Checkpoint-kinases"), que vigilan el transcurso ordenado de la división celular, tales como, por ejemplo, ATM y ATR, Chk1 y Chk2, Mps1, Bub1 y BubR1,
- e)
- cinasas, cuya actividad protege a la célula contra una apóptosis (cinasas anti-apoptóticas, cinasas en las denominadas rutas de supervivencia (en inglés "survival pathways"), cinasas anti-apoptóticas), tales como, por ejemplo, Akt/PKB, PDK1, la cinasa IkappaB (IKK), PIM 1, y la cinasa ligada a integrinas (ILK),
- f)
- cinasas, que son necesarias para la migración de células tumorales (cinasas migratorias), tales como, por ejemplo, la cinasa de adhesión focal (FAK) y la cinasa Rho (ROCK).
\vskip1.000000\baselineskip
La inhibición de una o varias de estas proteína
cinasas abre la posibilidad de inhibir al crecimiento tumoral.
En este caso, existe sobre todo una necesidad de
unas estructuras que, junto a la inhibición de las cinasas del
ciclo celular, inhiban al crecimiento de tumores mediante la
inhibición de una o varias cinasas adicionales (agentes inhibidores
del crecimiento tumoral con múltiples dianas, en inglés
"Multi-target Tumor Growth Inhibitors" =
MTGI). Se prefiere, sobre todo, la inhibición adicional de las
tirosina cinasas de receptores, que regulan la angiogénesis.
El estado de la técnica, que está situado
estructuralmente próximo, lo establecen las estructuras de las
siguientes solicitudes de patentes.
El documento de solicitud de patente
internacional WO 2002/096888 divulga unos derivados de
anilino-pirimidinas como agentes inhibidores de
cinasas dependientes de ciclinas. No han sido divulgados
sustituyentes sulfimido para la anilina.
El documento WO 2004/026881 divulga unos
derivados macrocíclicos de anilino-pirimidinas como
agentes inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas. No ha sido
divulgado ningún posible sustituyente sulfimido para la anilina.
El documento WO 2005/037800 divulga unos
derivados abiertos de anilino-pirimidinas como
agentes inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas. No se
divulgan sustituyentes sulfimido para la anilina.
Todas estas estructuras del estado de la técnica
tienen en común el hecho de que ellas inhiben a las cinasas del
ciclo celular.
Partiendo de este estado de la técnica, la
misión del presente invento consiste en poner a disposición una
nueva clase de agentes inhibidores de proteína cinasas.
En especial, la misión del presente invento
consiste en poner a disposición unos agentes inhibidores de proteína
cinasas, mediante los cuales se pueda inhibir un crecimiento
tumoral.
Sobre todo, subsiste una necesidad de una nueva
clase de estructura que, junto a las cinasas del ciclo celular,
inhiba también a las tirosina cinasas de receptores, que inhiben la
angiogénesis.
El problema planteado por la misión del presente
invento es resuelto mediante los compuestos de la fórmula general
(I),
en la
que
- R^{1}
- representa
- (i)
- hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, -CF_{3} ó -OCF_{3}, o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} o alquinilo de C_{2}-C_{6}, que eventualmente están sustituidos una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, ciano, halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -CF_{3} y/o -OCF_{3}, o
- (iii)
- un anillo de fenilo o de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -OCF_{3} y/o alquilo de C_{1}-C_{6},
- R^{2}
- representa
- (i)
- hidrógeno o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10} o alquinilo de C_{2}-C_{10}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, fenilo o naftilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo mono- o bicíclico,
- \quad
- eventualmente sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con
- a)
- halógeno, hidroxi, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, ciano, -C(O)R^{6}, -O(CO)-R^{12}, -SO_{2}NR^{8}R^{9}, -SO_{2}-R^{12}, -S(O)(NR^{8})R^{12}, -(N)S(O)R^{13}R^{14}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -N[(CO)-(alquilo de C_{1}-C_{6})]_{2} y/o
\newpage
- b)
- alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo y/o un heteroarilo monocíclico o bicíclico,
- \quad
- eventualmente sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, con un alquilo de C_{1}-C_{6}, un alcoxi de C_{1}-C_{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(O)OR^{16}, -SO_{2}NR^{8}R^{9}, -CF_{3} ó -OCF_{3},
- R^{3}
- representa
- (i)
- hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -CF_{3}, -OCF_{3}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -C(S)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, y/o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6} y/o alcoxi de C_{1}-C_{6}, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OCF_{3} ó -NR^{8}R^{9}, y/o
- (iii)
- un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{8}R^{9}, y/o alquilo de C_{1}-C_{6},
- m
- representa 0-4,
- R^{4}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente está sustituido en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -OCF_{3} y/o alquilo de C_{1}-C_{6},
- \quad
- o
R^{3} y R^{4} forman en común
un anillo de 5 a 7 miembros condensado con Q, que eventualmente está
sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera,
con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, halógeno o -NR^{8}R^{9}, y que,
de manera eventual, adicionalmente al enlace doble de Q, contiene
otro enlace doble más, cuando el anillo tiene 5
miembros,
- R^{5}
- representa
- \quad
- -SO_{2}-(CH_{2})_{n}-R^{12} con n igual a 0 ó 1,
- \quad
- -C(O)R^{12}, -c(O)OR^{12}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -C(S)OR^{12}, -C(S)NR^{8}R^{9} ó -R^{12},
o
R^{4} y R^{5} forman en común
un anillo de 5 a 7 miembros de la
fórmula
- \quad
- en las que
- \quad
- W e Y representan, en cada caso independientemente uno de otro, un grupo -CH_{2}, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} ó -NR^{8}R^{9}, realizándose que
- \quad
- los sustituyentes alquilo de C_{1}-C_{6} y/o alcoxi de C_{1}-C_{6} eventualmente están sustituidos por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6} ó -NR^{8}R^{9}, y/o de manera eventual, contienen, adicionalmente al enlace doble de la imida, otro(s) 1 ó 2 enlace(s) doble(s) más,
- \quad
- y
- \quad
- en las que
- \quad
- o significa 1-3
- X
- representa -O-, -S- ó -NR^{15}-,
- \quad
- realizándose que
- R^{15}
- representa
- (i)
- hidrógeno o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{8} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, o
- (iii)
- -C(O)-alquilo de C_{1}-C_{6}, -C(O)-fenilo o -C(O)-bencilo,
- \quad
- y (ii) e (iii) eventualmente están sustituidos una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{10}R^{11}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
- \quad
- o
- \quad
- cuando X representa -NR^{15}-, alternativamente
- \quad
- \textoinvisible
X, R^{15} y R^{2} forman en
común un anillo de 3 a 8 miembros, que de manera eventual contiene,
adicionalmente al átomo de nitrógeno, uno o varios otro(s)
heteroátomo(s)
más,
- \quad
- que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12}, halógeno o el grupo -NR^{8}R^{9}, eventualmente contiene de 1 a 3 enlaces dobles y/o eventualmente está interrumpido con uno o varios grupo(s) -C(O),
- Q
- representa un anillo de fenilo,
- R^{6}
- representa
- (i)
- hidrógeno o hidroxi, o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{3}-C_{6}, alquinilo de C_{3}-C_{6} o alcoxi de C_{1}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
- R^{7}
- representa hidrógeno o un radical alquilo de C_{1}-C_{6},
R^{8} y R^{9} representan
independientemente uno de
otro,
- (i)
- hidrógeno y/o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{8} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo y/o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{10}R^{11}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
- \quad
- o
R^{8} y R^{9} forman en común
con el átomo de nitrógeno un anillo de 5 a 7 miembros, que, de
manera eventual, contiene, adicionalmente al átomo de nitrógeno,
otros 1 ó 2 heteroátomo(s) más, y que puede estar sustituido
una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi,
-NR^{10}R^{11}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} y/o
-OCF_{3},
\newpage
R^{10} y R^{11} representan,
independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}, que eventualmente está sustituido
una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi,
ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} y/o
-OCF_{3},
R^{12}, R^{13}, R^{14}
representan, independientemente uno de otro,
-CF_{3}
- \quad
- o
- \quad
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6} y/o alquinilo de C_{2}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, nitro, -NR^{8}R^{9}, -NH-C(O)-alquilo de C_{1}-C_{6}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
- R^{16}
- representa
- (i)
- hidrógeno y/o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{3}-C_{6}, alquinilo de C_{3}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Ningún documento del estado de la técnica
propone unos sustituyentes sulfimido en derivados de
anilino-pirimidinas que inhiben a proteína cinasas.
Tampoco se ha divulgado ningún sustituyente sulfimido para otras
clases de estructuras, que inhiban a las proteína cinasas.
Las siguientes definiciones constituyen el
fundamento del invento:
Alquilo de C_{n}:
Un radical hidrocarbilo monovalente, lineal o
ramificado, saturado, con n átomos de carbono.
Un radical alquilo de
C_{1}-C_{6} comprende, entre otros, por ejemplo
los radicales:
metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo,
iso-propilo, iso-butilo,
sec-butilo, terc.-butilo,
iso-pentilo,
2-metil-butilo,
1-metil-butilo,
1-etil-propilo,
1,2-dimetil-propilo,
neo-pentilo,
1,1-dimetil-propilo,
4-metil-pentilo,
3-metil-pentilo,
2-metil-pentilo,
1-metil-pentilo,
2-etil-butilo,
1-etil-butilo,
3,3-dimetil-butilo,
2,2-dimetil-butilo,
1,1-dimetil-butilo,
2,3-dimetil-butilo,
1,3-dimetil-butilo y
1,2-dimetil-butilo.
Se prefiere un radical metilo, etilo, propilo o
isopropilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Alquenilo de C_{n}:
Un radical hidrocarbilo monovalente, lineal o
ramificado, con n átomos de carbono y por lo menos un enlace
doble.
Un radical alquenilo de
C_{2}-C_{10} comprende, entre otros, por ejemplo
los radicales:
vinilo, alilo,
(E)-2-metil-vinilo,
(Z)-2-metil-vinilo,
homoalilo,
(E)-but-2-enilo,
(Z)-but-2-enilo,
(E)-but-1-enilo,
(Z)-but-1-enilo,
pent-4-enilo,
(E)-pent-3-enilo,
(Z)-pent-3-enilo,
(E)-pent-2-enilo,
(Z)-pent-2-enilo,
(E)-pent-1-enilo,
(Z)-pent-1-enilo,
hex-5-enilo,
(E)-hex-4-enilo,
(Z)-hex-4-enilo,
(E)-hex-3-enilo,
(Z)-hex-3-enilo,
(E)-hex-2-enilo,
(Z)-hex-2-enilo,
(E)-hex-1-enilo,
(Z)-hex-1-enilo,
isopropenilo,
2-metil-prop-2-enilo,
1-metil-prop-2-enilo,
2-metil-prop-1-enilo,
(E)-1-metil-prop-1-enilo,
(Z)-1-metil-prop-1-enilo,
3-metil-but-3-enilo,
2-metil-but-3-enilo,
1-metil-but-3-enilo,
3-metil-but-2-enilo,
(E)-2-metil-but-2-enilo,
(Z)-2-metil-but-2-enilo,
(E)-1-metil-but-2-enilo,
(Z)-1-metil-but-2-enilo,
(E)-3-metil-but-1-enilo,
(Z)-3-metil-but-1-enilo,
(E)-2-metil-but-1-enilo,
(Z)-2-metil-but-1-enilo,
(E)-1-metil-but-1-enilo,
(Z)-1-metil-but-1-enilo,
1,1-dimetil-prop-2-enilo,
1-etil-prop-1-enilo,
1-propil-vinilo,
1-isopropil-vinilo,
4-metil-pent-4-enilo,
3-metil-pent-4-enilo,
2-metil-pent-4-enilo,
1-metil-pent-4-enilo,
4-metil-pent-3-enilo,
(E)-3-metil-pent-3-enilo,
(Z)-3-metil-pent-3-enilo,
(E)-2-metil-pent-3-enilo,
(Z)-2-metil-pent-3-enilo,
(E)-1-metil-pent-3-enilo,
(Z)-1-metil-pent-3-enilo,
(E)-4-metil-pent-2-enilo,
(Z)-4-metil-pent-2-enilo,
(E)-3-metil-pent-2-enilo,
(Z)-3-metil-pent-2-enilo,
(E)-2-metil-pent-2-enilo,
(Z)-2-metil-pent-2-enilo,
(E)-1-metil-pent-2-enilo,
(Z)-1-metil-pent-2-enilo,
(E)-4-metil-pent-1-enilo,
(Z)-4-metil-pent-1-enilo,
(E)-3-metil-pent-1-enilo,
(Z)-3-metil-pent-1-enilo,
(E)-2-metil-pent-1-enilo,
(Z)-2-metil-pent-1-enilo,
(E)-1-metil-pent-1-enilo,
(Z)-1-metil-pent-1-enilo,
3-etil-but-3-enilo,
2-etil-but-3-enilo,
1-etil-but-3-enilo,
(E)-3-etil-but-2-enilo,
(Z)-3-etil-but-2-enilo,
(E)-2-etil-but-2-enilo,
(Z)-2-etil-but-2-enilo,
(E)-1-etil-but-2-enilo,
(Z)-1-etil-but-2-enilo,
(E)-3-etil-but-1-enilo,
(Z)-3-etil-but-1-enilo,
2-etil-but-1-enilo,
(E)-1-etil-but-1-enilo,
(Z)-1-etil-but-1-enilo,
2-propil-prop-2-enilo,
1-propil-prop-2-enilo,
2-isopropil-prop-2-enilo,
1-isopropil-prop-2-enilo,
(E)-2-propil-prop-1-enilo,
(Z)-2-propil-prop-1-enilo,
(E)-1-propil-prop-1-enilo,
(Z)-1-propil-prop-1-enilo,
(E)-2-isopropil-prop-1-enilo,
(Z)-2-isopropil-prop-1-enilo,
(E)-1-isopropil-prop-1-enilo,
(Z)-1-isopropil-prop-1-enilo,
(E)-3,3-dimetil-prop-1-enilo,
(Z)-3,3-dimetil-prop-1-enilo,
1-(1,1-dimetil-etil)etenilo.
Se prefiere un radical vinilo o alilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Alquinilo de C_{n}:
Un radical hidrocarbilo monovalente, lineal o
ramificado, con n átomos de carbono y por lo menos un enlace
triple.
Un radical alquinilo de
C_{2}-C_{10} comprende, entre otros, por ejemplo
los radicales:
etinilo,
prop-1-inilo,
prop-2-inilo,
but-1-inilo,
but-2-inilo,
but-3-inilo,
pent-1-inilo,
pent-2-inilo,
pent-3-inilo,
pent-4-inilo,
hex-1-inilo,
hex-2-inilo,
hex-3-inilo,
hex-4-inilo,
hex-5-inilo,
1-metil-prop-2-inilo,
2-metil-but-3-inilo,
1-metil-but-3-inilo,
1-metil-but-2-inilo,
3-metil-but-1-inilo,
1-etil-prop-2-inilo,
3-metil-pent-4-inilo,
2-metil-pent-4-inilo,
1-metil-pent-4-inilo,
2-metil-pent-3-inilo,
1-metil-pent-3-inilo,
4-metil-pent-2-inilo,
1-metil-pent-2-inilo,
4-metil-pent-1-inilo,
3-metil-pent-1-inilo,
2-etil-but-3-inilo,
1-etil-but-3-inilo,
1-etil-but-2-inilo,
1-propil-prop-2-inilo,
1-isopropil-prop-2-inilo,
2,2-dimetil-but-3-inilo,
1,1-dimetil-but-3-inilo,
1,1-dimetil-but-2-inilo
o
3,3-dimetil-but-1-inilo.
Se prefiere un radical etinilo,
prop-1-inilo o
prop-2-inilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Cicloalquilo de C_{n}:
Un anillo de hidrocarburo monovalente, cíclico,
con n átomos de carbono.
Un anillo de cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} comprende:
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo.
Se prefiere un anillo de ciclopropilo,
ciclopentilo o ciclohexilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Alcoxi de C_{n}:
Un radical alquil-éter de C_{n} lineal o
ramificado de la fórmula -OR con R = alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Arilo de C_{n}:
Un arilo de C_{n} es un sistema anular
aromático, monovalente sin ningún heteroátomo, con n átomos de
carbono.
El arilo de C_{6} es igual a fenilo. El arilo
de C_{10} es igual a naftilo.
Se prefiere fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Heteroátomos
Por heteroátomos se han de entender átomos de
oxígeno, nitrógeno o azufre.
\vskip1.000000\baselineskip
Heteroarilo
Un heteroarilo es un sistema anular aromático,
monovalente con por lo menos un heteroátomo diferente de carbono.
Como heteroátomos pueden presentarse átomos de nitrógeno, oxígeno
y/o azufre. La valencia de enlace puede estar situada junto a un
arbitrario átomo de carbono aromático o junto a un átomo de
nitrógeno.
Un anillo de heteroarilo monocíclico de acuerdo
con el presente invento tiene 5 ó 6 átomos de anillo.
Los anillos de heteroarilo con 5 átomos de
anillo comprenden, por ejemplo, los anillos de:
tienilo, tiazolilo, furanilo, pirrolilo,
oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo y tiadiazolilo.
\newpage
Los anillos de heteroarilo con 6 átomos de
anillo comprenden, por ejemplo, los anillos de:
piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo
y triazinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un anillo de heteroarilo bicíclico de acuerdo
con el presente invento tiene 9 o 10 átomos de anillo.
Los anillos de heteroarilo con 9 átomos de
anillo comprenden por ejemplo los anillos de:
ftalidilo, tioftalidilo, indolilo, isoindolilo,
indazolilo, benzotiazolilo, indolonilo, isoindolonilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo,
azocinilo, indolizinilo, purinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los anillos de heteroarilo con 10 átomos de
anillo comprenden por ejemplo los anillos de:
isoquinolinilo, quinolinilo, benzoxazinonilo,
ftalazinonilo, quinolonilo, isoquinolonilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo, 1,7- o
1,8-naftiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo o quinoxalinilo.
Se prefieren los anillos de heteroarilo
monocíclicos con 5 ó 6 átomos de anillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Heterociclilo
Dentro del sentido del invento, un heterociclilo
es un heteroarilo totalmente hidrogenado (heteroarilo totalmente
hidrogenado = heterociclilo saturado), es decir, un sistema anular
no aromático con por lo menos un heteroátomo diferente de carbono.
Como heteroátomos pueden presentarse átomos de nitrógeno, átomos de
oxígeno y/o átomos de azufre. La valencia de enlace puede estar
situada junto a un arbitrario átomo de carbono o junto a un átomo de
nitrógeno.
Un anillo de heterociclilo con 3 átomos de
anillo comprende, por ejemplo:
aziridinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un anillo de heterociclilo con 4 átomos de
anillo comprende, por ejemplo:
azetidinilo, oxetanilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Unos anillos de heterociclilo con 5 átomos de
anillo comprenden, por ejemplo, los anillos:
pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo y
tetrahidrofuranilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Unos anillos de heterociclilo con 6 átomos de
anillo comprenden, por ejemplo, los anillos:
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tetrahidropiranilo y tiomorfolinilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Unos anillos de heterociclilo con 7 átomos de
anillo comprenden, por ejemplo, los anillos:
azepanilo, oxepanilo,
[1,3]-diazepanilo,
[1,4]-diazepanilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Unos anillos de heterociclilo con 8 átomos de
anillo comprenden, por ejemplo, los anillos:
oxocanilo, azocanilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Halógeno
La designación de "halógeno" comprende
fluoro, cloro, bromo y yodo.
Se prefiere el bromo.
\newpage
Un conjunto secundario preferido lo constituyen
los compuestos de la fórmula general (I),
en la que
- R^{1}
- representa halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, alquilo de C_{1}-C_{4} o nitro,
- R^{2}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10} o alquinilo de C_{2}-C_{10}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, de fenilo o un anillo heteroarilo mono- o bicíclico, o un anillo de heterociclilo con 3 a 7 átomos de anillo,
- \quad
- que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12} y/o un radical alquilo de C_{1}-C_{4}, que eventualmente está sustituido por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi,
- R^{3}
- representa
- (i)
- hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, y/o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{3} y/o alcoxi de C_{1}-C_{3}, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OCF_{3} ó -NR^{8}R^{9},
- m
- representa 0 ó 1,
- R^{4}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{5}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{6} o de fenilo,
- \quad
- que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -OCF_{3} y/o alquilo de C_{1}-C_{6},
- \quad
- o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{3} y R^{4} forman en común
un anillo de 5 miembros condensado con Q, que, de manera eventual,
adicionalmente al enlace doble de Q, contiene otro enlace doble
más,
- R^{5}
- representa -SO_{2}-(CH_{2})_{n}-R^{12} con n igual a 0 ó 1,
- \quad
- realizándose que R^{12} representa CF_{3}
- \quad
- o un radical alquilo de C_{1}-C_{4}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{6} o de fenilo, o un anillo de heterociclilo con 3 a 6 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico,
- \quad
- que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, nitro, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
- \quad
- o
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
R^{4} y R^{5} forman en común
un anillo de 5 miembros de la fórmula
(1),
- \quad
- en la que W e Y representan en cada caso un grupo -CH_{2} y en la que o significa 1.
- X
- representa -O-, -S- ó -NR^{15}-,
- \quad
- realizándose que
- R^{15}
- representa
- (i)
- hidrógeno o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{8} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, o
- (iii)
- -C(O)-alquilo de C_{1}-C_{6}, -C(O)-fenilo, o -C(O)-bencilo
- \quad
- y que (ii) e (iii) eventualmente están sustituidos una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{10}R^{11}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
- \quad
- o
- \quad
- cuando X representa -NR^{15}-, alternativamente
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
X, R^{15} y R^{2} forman en
común un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene, de manera
eventual, adicionalmente al átomo de nitrógeno, uno o varios
otro(s) heteroátomo(s)
más,
- \quad
- que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12}, halógeno o con el grupo -NR^{8}R^{9}, que eventualmente contiene de 1 a 3 enlaces dobles y/o eventualmente está interrumpido por uno o varios grupo(s) -C(O)-,
- Q
- representa un anillo de fenilo,
- R^{6}
- representa un radical alquilo de C_{2}-C_{5}, alquenilo de C_{4}-C_{6}, alquinilo de C_{4}-C_{6} o alcoxi de C_{2}-C_{5}, un anillo de cicloalquilo de C_{4}-C_{6} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 5 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico,
- \quad
- que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
- R^{7}
- representa hidrógeno o un radical alquilo de C_{1}-C_{6},
R^{8} y R^{9} representan en
cada caso independientemente uno de otro, hidrógeno y/o un radical
alquilo de C_{1}-C_{4}, un anillo de
cicloalquilo de C_{3}-C_{6} y/o de fenilo, y/o
un anillo de heteroarilo
monocíclico,
- \quad
- que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{10}R^{11} o alcoxi de C_{1}-C_{6},
- \quad
- o
R^{8} y R^{9} forman en común
con el átomo de nitrógeno un anillo de 5 a 7 miembros que, de manera
eventual, adicionalmente al átomo de nitrógeno, contiene 1
heteroátomo más, y que puede estar sustituido una vez o múltiples
veces con
hidroxi,
R^{10} y R^{11} representan
independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}, que eventualmente está sustituido
una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con
hidroxi.
- R^{12}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6} o alquinilo de C_{2}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, nitro, -NR^{8}R^{9}, alquilo de C_{1}-C_{6} y/o alcoxi de C_{1}-C_{6},
R^{13} y R^{14} representan
independientemente uno de otro, un radical alquilo de
C_{1}-C_{6},
y
- R^{16}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} y/o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico,
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre el preferido conjunto secundario presentan
un interés especial unos compuestos, en los que, en la fórmula
(I)
- R^{4}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{5} o un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -OCF_{3} y/o alquilo de C_{1}-C_{6},
- \quad
- o
R^{3} y R^{4} forman en común
un anillo de 5 miembros, condensado con Q que, de manera eventual,
adicionalmente al enlace doble de Q, contiene otro enlace doble
más.
\newpage
- R^{5}
- representa -SO_{2}R^{12},
- \quad
- realizándose que R^{12} representa un radical alquilo de C_{1}-C_{4}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{6} o de fenilo o un anillo de heterociclilo con 3 a 6 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico,
- \quad
- que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, nitro, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
- \quad
- o
R^{4} y R^{5} forman en común
un anillo de 5 miembros de la fórmula
(1)
- \quad
- en la que W e Y representan en cada caso un grupo -CH_{2} y en la que o significa 1,
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Un conjunto secundario más preferido lo
constituyen los compuestos de la fórmula general (I),
en la que
- R^{1}
- representa hidrógeno, halógeno o -CF_{3}
- R^{2}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{10}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de fenilo, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi o -NH-C(O)-alquilo de C_{1}-C_{6}
- m
- representa 0,
- R^{4}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6},
- R^{5}
- representa -SO_{2}-(CH_{2})_{n}-R^{12} con n igual a 0 ó 1,
- X
- representa -NH,
- Q
- representa un anillo de fenilo,
- R^{12}
- representa -CF_{3}
- \quad
- o
- \quad
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, un anillo de fenilo o de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con nitro, halógeno, -CF_{3}, alquilo de C_{1}-C_{6}, -NH-C(O)-alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula general (I), Q representa un
anillo de fenilo.
De manera preferida, Q representa un anillo de
fenilo o un anillo de heteroarilo monocíclico. De manera más
preferida, Q representa un anillo de fenilo o de heteroarilo
monocíclico con 6 átomos de anillo, en particular representa un
anillo de piridilo.
De manera especialmente preferida, Q representa
un anillo de fenilo.
En la fórmula general (I), R^{1} puede
representar:
- (i)
- hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, -CF_{3} o -OCF_{3}, o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} o alquinilo de C_{2}-C_{6}, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, ciano, halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -CF_{3} y/o -OCF_{3}, o
- (iii)
- representa un anillo de fenilo o de heteroarilo monocíclico, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -OCF_{3} y/o alquilo de C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera preferida, R^{1} representa:
halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, alquilo de
C_{1}-C_{4} o nitro.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera más preferida, R^{1} representa
halógeno, -CF_{3}, o alquilo de
C_{1}-C_{2}.
De manera aún más preferida, R^{1} representa
bromo y CF_{3}.
En la fórmula general (I), R^{2} puede
representar:
- (i)
- hidrógeno o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10} o alquinilo de C_{2}-C_{10}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, de fenilo o naftilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo mono- o bicíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con
- a)
- halógeno, hidroxi, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, ciano, -C(O)R^{6}, -O(CO)R^{12}, -SO_{2}NR^{8}R^{9}, -SO_{2}-R^{12}, -S(O)(NR^{8})R^{12}, -(N)S(O)R^{13}R^{14}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -N[CO)-(alquilo de C_{1}-C_{6})]_{2} y/o
- b)
- alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo y/o un heteroarilo mono- o bicíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(O)OR^{16}, -SO_{2}NR^{8}R^{9}, -CF_{3} o -OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera preferida, R^{2}_{}
representa:
un radical alquilo de
C_{1}-C_{10}, alquenilo de
C_{2}-C_{10} o alquinilo de
C_{2}-C_{10}, un anillo de cicloalquilo de
C_{3}-C_{7}, de fenilo o de heteroarilo mono- o
bicíclico, un anillo de heterociclilo con 3 a 7 átomos de anillo,
que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples
veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9},
-NR^{7}-C(O)-R^{12} y/o
con un radical alquilo de C_{1}-C_{4}, que
eventualmente está sustituido por su parte una vez o múltiples veces
con hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera más preferida, R^{2} representa:
un radical alquilo de
C_{2}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{8} o alquinilo de
C_{2}-C_{8}, un anillo de cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, de fenilo, un anillo de heteroarilo
monocíclico con 6 átomos de anillo, un anillo de heterociclilo con 5
a 7 átomos de anillo, que eventualmente están sustituidos en cada
caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con
hidroxi, -NR^{8}R^{9},
-NR^{7}-C(O)-R^{12} y/o
con un radical alquilo de C_{1}-C_{4}, que
eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces con
hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera especialmente preferida, R^{2}
representa:
un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} o de fenilo, que eventualmente están
sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o
diferente manera, con hidroxi y/o
-NH-C(O)-alquilo de
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula general (I), X puede
representar:
-O-, -S- ó -NR^{15}-,
realizándose que
- R^{15}
- representa
- (i)
- hidrógeno o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{8} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, o
- (iii)
- -C(O)-alquilo de C_{1}-C_{6}, -C(O)-fenilo, o -C(O)-bencilo,
- \quad
- realizándose que (ii) e (iii) eventualmente están sustituidos una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{10}R^{11}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
o
cuando X representa -NR^{15}-,
alternativamente
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
X, R^{15} y R^{2} forman en
común un anillo de 3 a 8 miembros que, de manera eventual,
adicionalmente al átomo de nitrógeno, contiene uno o varios
otro(s) heteroátomo(s)
más,
- \quad
- que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12}, halógeno o el grupo -NR^{8}R^{9}, y que eventualmente contiene de 1 a 3 enlaces dobles y/o que eventualmente está interrumpido por uno o varios grupo(s) -C(O).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera preferida, X representa:
-O-, -S- ó -NR^{15}-, realizándose que
- R^{15}
- representa hidrógeno o un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{8} o un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{10}R^{11}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
o
cuando X representa -NR^{15}-
X, R^{15} y R^{2} forman de
manera preferida, alternativamente, en común un anillo de 3 a 6
miembros que, de manera eventual, adicionalmente al átomo de
nitrógeno, contiene otro heteroátomo
más,
- \quad
- que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12}, halógeno o el grupo -NR^{8}R^{9}, y que eventualmente contiene 1 ó 2 enlaces dobles y/o que está interrumpido con un grupo -C(O).
\vskip1.000000\baselineskip
De manera más preferida, X representa
-NR^{15}-
realizándose que
- R^{15}
- representa hidrógeno o un radical alquilo de C_{3}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de heterociclilo con 3 a 6 átomos de anillo, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{10}R^{11}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
o
cuando X representa -NR^{15}-,
X, R^{15} y R^{2} forman de
manera más preferida, alternativamente, en común un anillo de 5 ó 6
miembros que, de manera eventual, adicionalmente al átomo de
nitrógeno, contiene otro heteroátomo más, y que eventualmente está
sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera,
con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{12},
-SO_{2}R^{12}, halógeno o con el grupo
-NR^{8}R^{9}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera especialmente preferida, X
representa
-NR^{15}-, realizándose que R^{15}
representa hidrógeno.
\newpage
En la fórmula general (I), R^{3} puede
representar:
- (i)
- hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -CF_{3}, -OCF_{3}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -C(S)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, y/o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6} y/o alcoxi de C_{1}-C_{6}, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OCF_{3} o -NR^{8}R^{9}, y/o
- (iii)
- un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{8}R^{9} y/o alquilo de C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera preferida, R^{3} representa:
- (i)
- hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -CF_{3}, -OCF_{3}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -C(S)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, y/o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{5} y/o alcoxi de C_{1}-C_{5}, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OCF_{3} o -NR^{8}R^{9},
\vskip1.000000\baselineskip
De manera más preferida, R^{3} representa
- (i)
- hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, y/o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{3} y/o alcoxi de C_{1}-C_{3}, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OCF_{3} o -NR^{8}R^{9}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera aún más preferida, R^{3}
representa:
- (i)
- hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{8}R^{9} y/o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{3} y/o alcoxi de C_{1}-C_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera especialmente preferida, R^{3}
representa:
hidroxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro,
-CF_{3}, metilo o metoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula general (I), m puede
representar:
0-4, de manera preferida
representa 0 ó 1, de manera más preferida representa 0.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula general (I), R^{4} puede
representar:
un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de
heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo
monocíclico,
que eventualmente están sustituidos en cada caso
por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera,
con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, -OCF_{3} y/o alquilo de
C_{1}-C_{6},
o
R^{3} y R^{4}
forman de manera preferida en común un anillo de
5 a 7 miembros, condensado con Q, que eventualmente está sustituido
una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi,
alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, halógeno o -NR^{8}R^{9}, y que,
de manera eventual, adicionalmente al enlace doble de Q, contiene
otro enlace doble más, cuando el anillo es de 5 miembros.
\newpage
De manera preferida, R^{4} representa:
un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de
heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo
monocíclico,
que eventualmente están sustituidos en cada caso
por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera,
con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, halógeno,
o
R^{3} y R^{4}
de manera preferida forman en común un anillo de
5 a 7 miembros, condensado con Q, que eventualmente está sustituido
una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi,
halógeno o -NR^{8}R^{9}, y que eventualmente contiene otro
enlace doble más, cuando el anillo es de 5 miembros.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera todavía más preferida, R^{4}
representa un radical alquilo de C_{1}-C_{5}, un
anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{6} o de
fenilo, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su
parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con
hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, -OCF_{3} y/o alquilo de
C_{1}-C_{6},
o
R^{3} y R^{4} forman preferiblemente en
común un anillo de 5 miembros, condensado con Q, que, de manera
eventual, adicionalmente al enlace doble de Q, contiene otro enlace
doble más.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera especialmente preferida, R^{4}
representa un radical alquilo de C_{1}-C_{4}, un
anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{5} o de
fenilo, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su
parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con
hidroxi, -NR^{8}R^{9} o halógeno.
De manera muy especialmente preferida, R^{4}
representa un radical alquilo de
C_{1}-C_{3}.
En la fórmula general (I), R^{5} puede
representar:
-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-R^{12}
con n igual a 0 ó 1, -C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12},
-C(O)NR^{8}R^{9},
-C(S)OR^{12}, -C(S)NR^{8}R^{9} o
-R^{12}
realizándose que R^{12} representa -CF_{3} o
un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6} y/o alquinilo de
C_{2}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de
heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo
monocíclico,
que eventualmente están sustituidos en cada caso
por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera,
con hidroxi, nitro, -NR^{8}R^{9},
-NH-C(O)-alquilo de
C_{1}-C_{6}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alquilo
de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera preferida, R^{5} representa:
-SO_{2}R^{12}, -C(O)R^{12},
-C(O)OR^{12}, -C(O)NR^{8}R^{9},
-C(S)OR^{12}, -C(S)NR^{8}R^{9} o
-R^{12}
realizándose que
- R^{12}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6} y/o alquinilo de C_{2}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, nitro, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
o
\newpage
R^{4} y R^{5}
forman en común un anillo de 5 a 7 miembros de
la fórmula (1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o de la fórmula
(2)
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
W e Y representan en cada caso
independientemente uno de otro, un grupo -CH_{2}, que
eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o
diferente manera, con hidroxi, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} o -NR^{8}R^{9},
realizándose que
el sustituyente alquilo de
C_{1}-C_{6} y/o alcoxi de
C_{1}-C_{6} eventualmente está sustituido por su
parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con
hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6} o
-NR^{8}R^{9}, y/o de manera eventual, adicionalmente al enlace
doble de la imida, contiene 1 ó 2 enlaces dobles adicionales
y
en las que o significa 1-3.
\vskip1.000000\baselineskip
También de manera preferida, R^{5} representa
-SO_{2}R^{12} o -C(O)R^{12},
realizándose que R^{12} representa un radical
alquilo de C_{1}-C_{5}, alquenilo de
C_{2}-C_{5} y/o alquinilo de
C_{2}-C_{5}, un anillo de cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de
heterociclilo con 3 a 6 átomos de anillo y/o un anillo de
heteroarilo monocíclico,
que eventualmente están sustituidos en cada caso
por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera,
con hidroxi, nitro, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3},
alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
o
R^{4} y R^{5}
forman en común un anillo de 5 a 7 miembros de
la fórmula (1)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
o de la fórmula
(2)
en las
que
W e Y representan en cada caso
independientemente uno de otro, un grupo -CH_{2}, que
eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o
diferente manera, con hidroxi, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} o -NR^{8}R^{9},
y
en las que
- o
- significa 1-3.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera más preferida, R^{5} representa
-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-R^{12} con n
igual a 0 ó 1
realizándose que R^{12} representa
-CF_{3}
o
representa un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}, un anillo de fenilo o de
heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada
caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente
manera, con nitro,
-NH-C(O)-alquilo de
C_{1}-C_{6}, halógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, de manera más preferida, R^{5}
representa -SO_{2}R^{12},
realizándose que
- R^{12}
- representa -CF_{3}
- \quad
- o
- \quad
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{4}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{6} o de fenilo, o un anillo de heterociclilo con 3 a 6 átomos de anillo, o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, nitro, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
o
R^{4} y R^{5}
forman en común un anillo de 5 miembros de la
fórmula (1)
en la
que
W e Y representan en cada caso un grupo
-CH_{2} y o significa 1.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera especialmente preferida, R^{5}
representa
-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-R^{12}
con n igual a 0 ó 1
realizándose que
- R^{12}
- representa -CF_{3}
- \quad
- o
- \quad
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6} o un anillo de fenilo, piridilo, tienilo o tiadiazolilo,
- \quad
- que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con nitro, -NH-C(O)-alquilo de C_{1}-C_{6}, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera asimismo especialmente preferida,
R^{5} representa -SO_{2}R^{12}, realizándose que
- R^{12}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, un anillo de fenilo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con nitro, halógeno y/o alquilo de C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula general (I), R^{6} puede
representar:
- (i)
- hidrógeno o hidroxi, o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{3}-C_{6}, alquinilo de C_{3}-C_{6} o alcoxi de C_{1}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera preferida, R^{6} representa:
- (i)
- hidrógeno o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{4}, alquenilo de C_{3}-C_{5}, alquinilo de C_{3}-C_{5} o alcoxi de C_{1}-C_{5}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{6} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 6 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera más preferida, R^{6} representa:
un radical alquilo de
C_{2}-C_{5}, alquenilo de
C_{4}-C_{6}, alquinilo de
C_{4}-C_{6} o alcoxi de
C_{2}-C_{5}, un anillo de cicloalquilo de
C_{4}-C_{6} o de fenilo, un anillo de
heterociclilo con 3 a 5 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo
monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su
parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con
hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera especialmente preferida, R^{6}
representa:
un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} o un anillo de cicloalquilo de
C_{3}-C_{7}, que eventualmente están sustituidos
en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o
diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9} y/o alcoxi de
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula general (I), R^{7} puede
representar hidrógeno o un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}.
En la fórmula general (I), R^{8} y R^{9}
representan independientemente uno de otro:
- (i)
- hidrógeno y/o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{8} y/o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo y/o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{10}R^{11}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
o
\newpage
R^{8} y R^{9} forman en común
con el átomo de nitrógeno un anillo de 5 a 7 miembros que, de manera
eventual, adicionalmente al átomo de nitrógeno, contiene otros 1 ó 2
heteroátomos más, y que puede estar sustituido una vez o múltiples
veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{10}R^{11},
ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} y/o
-O-CF_{3.}
\vskip1.000000\baselineskip
De manera preferida, R^{8} y R^{9}
representan:
- (i)
- hidrógeno y/o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{5}, alquenilo de C_{2}-C_{5}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} y/o de fenilo y/o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{10}R^{11} y/o alcoxi de C_{1}-C_{6},
o
R^{8} y R^{9} forman en común
con el átomo de nitrógeno un anillo de 5 a 7 miembros que, de manera
eventual, adicionalmente al átomo de nitrógeno, contiene 1
heteroátomo más, y que puede estar sustituido una vez o múltiples
veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{10}R^{11}
y/o alcoxi de
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera más preferida, R^{8} y R^{9}
representan:
- (i)
- hidrógeno y/o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{4}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{6} y/o de fenilo y/o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{10}R^{11} o alcoxi de C_{1}-C_{6},
o
R^{8} y R^{9} forman en común
con el átomo de nitrógeno un anillo de 5 a 7 miembros que, de manera
eventual, adicionalmente al átomo de nitrógeno, contiene 1
heteroátomo más y que puede estar sustituido una vez o múltiples
veces con
hidroxi.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera especialmente preferida, R^{8} y
R^{9} representan:
- (i)
- hidrógeno y/o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{6} y/o de fenilo y/o un anillo de heteroarilo monocíclico,
o R^{8} y R^{9} forman en común con el átomo
de nitrógeno un anillo de 5 ó 6 miembros que, de manera eventual,
adicionalmente al átomo de nitrógeno, contiene 1 heteroátomo
más.
\vskip1.000000\baselineskip
En la fórmula general (I), R^{10} y R^{11}
pueden representar independientemente uno de otro, hidrógeno o un
radical alquilo de C_{1}-C_{6}, que
eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o
diferente manera, con hidroxi, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3}.
De manera preferida, R^{10} y R^{11} pueden
representar independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical
alquilo de C_{1}-C_{6}, que eventualmente está
sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera,
con hidroxi, halógeno o alcoxi de
C_{1}-C_{6}.
De manera más preferida, R^{10} y R^{11}
pueden representar independientemente uno de otro, hidrógeno o un
radical alquilo de C_{1}-C_{6}, que
eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o
diferente manera, con hidroxi.
De manera especialmente preferida, R^{10} y
R^{11} pueden representar independientemente uno de otro,
hidrógeno o un grupo metilo.
En la fórmula general (I), R^{12}, R^{13} y
R^{14} pueden representar independientemente uno de otro,
-CF_{3} o un radical alquilo de C_{1}-C_{6},
alquenilo de C_{2}-C_{6} y/o alquinilo de
C_{2}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de
heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo
monocíclico,
que eventualmente están sustituidos en cada caso
por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera,
con hidroxi, nitro, -NR^{8}R^{9},
-NH-(CO)-alquilo de C_{1}-C_{6},
ciano, halógeno, -CF_{3}, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera preferida, R^{12}, R^{13} y
R^{14} representan independientemente uno de otro, un radical
alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6} y/o alquinilo de
C_{2}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} y/o de fenilo, un anillo de
heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo
monocíclico,
que eventualmente están sustituidos en cada caso
por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera,
con hidroxi, nitro, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3},
alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera preferida, R^{12} representa un
radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6} y/o alquinilo de
C_{2}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de
heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo
monocíclico,
que eventualmente están sustituidos en cada caso
una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi,
halógeno, nitro, -NR^{8}R^{9}, alquilo de
C_{1}-C_{6} y/o alcoxi de
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera más preferida, R^{12} representa un
radical alquilo de C_{1}-C_{5}, alquenilo de
C_{2}-C_{5}, un anillo de cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} o de fenilo, un anillo de
heterociclilo con 3 a 6 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo
monocíclico,
que eventualmente están sustituidos en cada caso
una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi,
halógeno, nitro, -NR^{8}R^{9}, alquilo de
C_{1}-C_{6} y/o alcoxi de
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera especialmente preferida, R^{12}
representa
-CF_{3} o un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}, un anillo de fenilo o un anillo de
heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada
caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente
manera, con nitro,
-NH-C(O)-alquilo de
C_{1}-C_{6}, halógeno, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera asimismo especialmente preferida,
R^{12} representa un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}, un anillo de fenilo o un anillo de
heteroarilo monocíclico,
que eventualmente están sustituidos en cada caso
una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi,
halógeno, nitro o alquilo de C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera preferida, R^{13} y R^{14}
representan independientemente uno de otro, un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6} y/o alquinilo de
C_{2}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} y/o de fenilo, un anillo de
heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo y/o un anillo de
heteroarilo monocíclico,
que eventualmente están sustituidos en cada caso
por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera,
con hidroxi, -NR^{8}R^{9} y/o alcoxi de
C_{1}-C_{6}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera más preferida, R^{13} y R^{14}
representan independientemente uno de otro, un radical alquilo de
C_{1}-C_{5}, alquenilo de
C_{2}-C_{5} y/o alquinilo de
C_{2}-C_{5}, un anillo de cicloalquilo de
C_{3}-C_{6} y/o de fenilo, un anillo de
heterociclilo con 3 a 6 átomos de anillo y/o un anillo de
heteroarilo monocíclico.
De manera especialmente preferida, R^{13} y
R^{14} representan independientemente uno de otro, un radical
alquilo de C_{1}-C_{6}.
En la fórmula general (I), R^{16} puede
representar:
- (i)
- hidrógeno o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{3}-C_{6}, alquinilo de C_{3}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera preferida, R^{16} puede
representar:
un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquenilo de
C_{3}-C_{6,}, alquinilo de
C_{3}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de
heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo
monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su
parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con
hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera más preferida, R^{16} puede
representar:
un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de
heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo
monocíclico.
\vskip1.000000\baselineskip
De manera especialmente preferida, R^{16}
puede representar un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}.
Asimismo, se han de considerar como abarcados
por el presente invento todos los compuestos, que resultan por
cualquier posible combinación de los significados posibles,
preferidos y especialmente preferidos, antes mencionados, de los
sustituyentes.
Unas formas especiales de realización del
invento se componen, además de esto, de unos compuestos que resultan
mediante una combinación de los significados para los sustituyentes,
que se divulgan directamente en los Ejemplos.
Los compuestos conformes al invento se pueden
preparar con un procedimiento, que comprende las siguientes
etapas:
- a)
- Reacción de 2-cloro-pirimidinas de la fórmula (IV) con agentes nucleófilos de la fórmula (III) para dar compuestos de la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- Iminación de los tioéteres de la fórmula (II) mediando obtención de compuestos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
realizándose que Q, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X y m tienen los significados
que se indican en la fórmula general (I) de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a
17.
\newpage
Los compuestos intermedios de la fórmula (IV) se
pueden preparar por
reacción de
2,4-dicloro-pirimidinas de la
fórmula (VI) con agentes nucleófilos de la fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
realizándose que R^{1}, R^{2} y
X tienen los significados que se indican en la fórmula general (I)
de acuerdo con las reivindicaciones 1 a
20.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, los compuestos conformes al
invento se pueden preparar por reacción de
2-cloro-pirimidinas de la fórmula
(IV) con agentes nucleófilos de la fórmula (VII),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
realizándose que Q, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X y m tienen los significados
que se indican en la fórmula general (I) de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a
20.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos intermedios de la fórmula (VII)
se pueden preparar con un procedimiento, que comprende las
siguientes etapas:
- a)
- Iminación de un tioéter de la fórmula (IX) mediando obtención de sulfimidas de la fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- b)
- Reducción del grupo nitro mediando obtención de los compuestos intermedios de la fórmula (VII)
realizándose que Q, R^{3},
R^{4} y R^{5} tienen los significados que se indican en la
fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a
20.
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, los compuestos intermedios de
la fórmula (VII) se pueden preparar también con un procedimiento,
que comprende las siguientes etapas:
- a)
- Iminación de un tioéter de la fórmula (X) mediando obtención de sulfimidas de la fórmula (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- Separación del grupo protector mediando obtención de los compuestos intermedios de la fórmula (VII)
realizándose que Q, R^{3},
R^{4} y R^{5} tienen los significados que se indican en la
fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta
20.
\vskip1.000000\baselineskip
La solicitud tiene como fundamento el siguiente
conjunto de proteína cinasas:
- A.
- Cinasas del ciclo celular: a) CDKs, b) Plk, c) Aurora.
- B.
- Tirosina cinasas angiogénicas de receptores: a) VEGF-R, b) Tie, c) FGF-R, d) EphB4.
- C.
- Tirosina cinasas proliferativas de receptores: a) PDGF-R, Flt-3, c-Kit.
- D.
- Cinasas de punto de control: a) ATM/ATR, b) Chk 1/2, c) TTK/hMps1, BubR1, Bub1.
- E.
- Cinasas anti-apoptóticas: a) AKT/PKB b) IKK c) PIM1, d) ILK.
- F.
- Cinasas migratorias a) FAK, b) ROCK.
\newpage
El ciclo de división celular de eucariotas
asegura la duplicación del genoma y su distribución en las células
hijas, pasando él por una secuencia coordinada y regulada de
sucesos. El ciclo celular se subdivide en cuatro fases
consecutivas: la fase G1 representa el período de tiempo que
transcurre antes de la replicación del ADN, en el que la célula
crece y es receptiva para estímulos externos. En la fase S, la
célula replica su ADN, y en la fase G2 ella se prepara para la
entrada en la mitosis. En la mitosis (la fase M) el ADN replicado se
separa, y se realiza completamente la división celular.
Las cinasas dependientes de ciclinas (CDK's),
una familia de serina/treonina-cinasas, cuyos
miembros requieren la fijación de una ciclina (Cyc) como subunidad
reguladora para su activación, impulsan a la célula a través del
ciclo celular. Diferentes pares de CDK y Cyc son activos en las
diferentes fases del ciclo celular. Pares de CDK y Cyc importantes
para la función fundamental del ciclo celular son, por ejemplo, los
de CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA y
CDK1/CycB.
La entrada en el ciclo celular y el paso por el
"punto de restricción" (del inglés "restriction point"),
que marca la independencia de una célula con respecto de otras
señales de crecimiento para la terminación de la división celular
que ha comenzado, se controlan por medio de la actividad de los
complejos de CDK4(6) y CycD y de CDK2 y CycE. El substrato
esencial de estos complejos de CDK's es la proteína del
retinoblastoma (Rb), que es el producto del gen supresor de tumores
del retinoblastoma. Rb es una proteína co-represora
transcripcional. Junto a otros mecanismos, que todavía están
ampliamente sin entender, la Rb fija y desactiva a factores de
transcripción del tipo del E2F, y forma complejos represores
transcripcionales con histona-desacetilasas (HDAC)
(véase Zhang H.S. y colaboradores (2000). Exit from G1 and S phase
of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing
HDAC-Rb-hSWI/SNF and
Rb-hSWI/SNF [La salida desde las fases G1 y S del
ciclo celular es regulada por complejos represores que contienen
HDAC-Rb-hSWI/SNF y
Rb-hSWI/SNF]. Cell 101,
79-89). Por medio de la fosforilación de la Rb por
las CDK's se ponen en libertad factores de transcripción E2F fijados
y éstos conducen a la activación transcripcional de genes, cuyos
productos son requeridos para la síntesis de ADN y para la
progresión a través de la fase S. Adicionalmente, la fosforilación
de la Rb provoca la desintegración de los complejos de Rb y HDAC,
con lo que son activados otros genes adicionales. La fosforilación
de Rb por las CDK's se ha de equiparar con el sobrepasamiento del
punto de restricción. Para la progresión a través de la fase S y su
terminación, es necesaria la actividad de los complejos de CDK2 y
CycE y de CDK2 y CycA. Después de haberse completado la replicación
del ADN, la CDK1 regula, en el complejo con CycA ó CycB, el paso
por la fase G2 y la entrada de la célula en la mitosis (véase la
Fig.1). En el caso de la transición de la fase G2 a la mitosis, la
cinasa similar a Polo Plk 1 participa en la activación de la CDK1.
Durante el transcurso de la mitosis, la Plk1 participa además en la
maduración de los centrosomas, la constitución del aparato
fusiforme, la separación de los cromosomas y la separación de las
células hijas.
La familia de las cinasas Aurora se compone en
el organismo humano de tres miembros: Aurora A, Aurora B y Aurora C.
Las cinasas Aurora regulan ciertos procesos importantes durante la
división celular (la mitosis).
La Aurora A está localizada junto a los
centrosomas y en los microtúbulos del aparato fusiforme, en donde
fosforila a diferentes proteínas de substrato, entre otras, a la
cinesina Eg5, TACC, PP1. Los exactos mecanismos de la génesis del
aparato fusiforme y del cometido de Aurora A en este caso están
ampliamente sin entender.
La Aurora B es una parte de un complejo
multiproteico, que está localizado junto a la estructura
centrosómica de los cromosomas, y que, junto a Aurora B, contiene,
entre otras, INCENP, survivina y el complejo de borealina y Dasra B
(una recopilación colectiva se encuentra en: Vagnarelli &
Earnshaw, Chromosomal passengers: the
four-dimensional regulation of mitotic events
[Pasajeros cromosómicos: la regulación cuatridimensional de los
sucesos mitóticos]. Chromosoma. 2004 Nov; 113(5):
211-22. Epub 2004 Sep 4). La actividad como cinasa
de la Aurora B asegura que, antes de la división de los pares de
cromosomas, todas las uniones al complejo de la microtubulina y del
aparato fusiforme sean correctas (el denominado punto de control del
aparato fusiforme). Los substratos de Aurora B son en este caso,
entre otros, la histona H3 y MCAK. Después de la separación de los
cromosomas, la Aurora B modifica su localización, y durante la
última fase de la mitosis (la citocinesis) ella puede encontrarse
junto al puente de unión todavía remanente entre las dos células
hijas. Por medio de la fosforilación de sus substratos MgcRacGAP,
vimentina, desmina, la cadena reguladora ligera de miosina, y otros,
Aurora B regula la separación por estrangulación de las células
hijas.
La Aurora C es muy parecida a la Aurora B en lo
que respecta a su secuencia de aminoácidos, su localización, su
especificidad para un substrato y su función (véase Li X y
colaboradores, Direct association with inner centromere protein
(INCENP) activates the novel chromosomal passenger protein, Aurora C
[La asociación directa con la proteína interna del centrómero
(INCENP) activa a la nueva proteína pasajera cromosómica, Aurora C].
J Biol Chem 2004 Nov 5; 279 (45): 47.201-11. Epub
2004 Aug 16; Chen y colaboradores: Overexpression of an Aurora C
kinase-deficient mutant disrupts the Aurora B/INCENP
complex and induces polyploidy [La sobreexpresión de una mutante
deficiente en la cinasa Aurora C disocia el complejo de Aurora B e
INCENP e induce la poliploidía]. J Biomed Sci. 2005; 12(2):
297-310, Yan X y colaboradores: Aurora C is directly
associated with Survivin and required for cytokinesis [la Aurora C
está directamente asociada con survivina y es requerida para la
citocinesis]. Genes to ells 2005 10, 617-626). La
principal diferencia entre Aurora B y Aurora C es la fuerte
sobreexpresión de Aurora C en un testículo (Tseng TC y
colaboradores: Protein kinase profile of sperm and eggs: cloning and
characterization of two novel testis-specific
protein kinases (AIE1, AIE2) related to yeast and fly chromosome
segregation regulators (Perfil de las proteínas cinasas del esperma
y de los ovarios: clonación y caracterización de dos nuevas
proteína cinasas específicas de los testículos (AIE1, AIE2) en
relación con los reguladores de la segregación de cromosomas de
levadura y moscas]. DNA Cell Biol. 1998 Oct; 17(10):
823-33). La esencial función de las cinasas Aurora
en el caso de la mitosis hace de ellas unas interesantes proteínas
diana para el desarrollo de pequeñas moléculas inhibitorias para el
tratamiento de un cáncer y de otras enfermedades, que tienen como
causa ciertas perturbaciones de la proliferación celular. Unos
convincentes datos experimentales apuntan a la posibilidad de que
una inhibición de las cinasas Aurora in vitro e in
vivo impide la progresión de la proliferación celular y provoca
la muerte celular programada (la apóptosis). Esto se pudo demostrar
por medio de (1) la tecnología siRNA (Du & Hannon. Suppression
of p160ROCK bypasses cell cycle arrest after Aurora A/STK15
depletion [La supresión de p160ROCK deriva la detención del ciclo
celular después de una depleción de Aurora A/STK15]. Proc Natl Acad
Sci USA. 2004 Jun 15; 101(24): 8.975-80. Epub
2004 Jun 3; Sasai K y colaboradores. Aurora C kinase is a novel
chromosomal passenger protein that can complement Aurora B kinase
function in mitotic cells [La cinasa Aurora C es una nueva proteína
pasajera cromosómica, que puede complementar a la función de la
cinasa Aurora B en células mitóticas]. Cell Motil Cytoskeleton. 2004
Dec; 59 (4): 249-63), o (2) una sobreexpresión de
una cinasa Aurora dominante negativa (Honda y colaboradores.
Exploring the functional interactions between Aurora B, INCENP, and
survivin in mitosis [Exploración de las interacciones funcionales
entre Aurora B, INCENP y survivina en la mitosis]. Mol Biol Cell.
2003 Aug; 14(8): 3.325-41. Epub 2003 May 29),
así como (3) con unas pequeñas moléculas químicas, que inhiben
específicamente a las cinasas Aurora (Hauf S y colaboradores: The
small molecule Hesperadin reveals a role for Aurora B in correcting
kinetochore-microtubule attachment and in
maintaining the spindle assembly checkpoint [La pequeña molécula
hesperadina revela un cometido de Aurora B en la correción de la
unión entre el cinetocoro y los microtúbulos y en el mantenimiento
del punto de control del ensamblaje del aparato fusiforme. J Cell
Biol. 2003 Apr 28; 161(2): 281-94. Epub 2003
Abr 21; Ditchfield C y colaboradores. Aurora B couples chromosome
alignment with anaphase by targeting BubR1, Mad2, and
Cenp-E to kinetochores [la Aurora B acopla la
alineación de los cromosomas con la anafase mediante dirección de
BubR1, Mad2 y Cenp-E a los cinetocoros]. J Cell
Biol. 2003 Apr 28; 161(2): 267-80).
La desactivación de las cinasas Aurora conduce a
que (1) el aparato fusiforme mitótico no sea formado o que sea
formado defectuosamente (predominantemente en el caso de una
inhibición de Aurora A) y/o que (2) mediante el bloqueo del punto
de control del huso no tenga lugar, o que tenga lugar
defectuosamente, una separación de las cromátidas hermanas
(predominantemente en el caso de la inhibición de las Auroras B y C)
y/o que (3) la separación de las células hijas no se efectúe
(predominantemente en el caso de la inhibición de las Auroras B y
C). Estas consecuencias (1-3) de la desactivación de
las cinasas Aurora en particular o en forma de combinaciones
conducen finalmente a una aneuploidía y/o poliploidía, y a fin de
cuentas, inmediatamente o después de unas repetidas mitosis, a un
estado incapaz de vivir o respectivamente a la muerte celular
programada de las células proliferantes (catástrofe mitótica).
Ciertos agentes inhibidores específicos de
cinasas pueden influir sobre el ciclo celular en diferentes
estadios. Así, por ejemplo, de un agente inhibidor de CDK4 o CDK2 es
de esperar un bloqueo del ciclo celular en la fase G1 o
respectivamente en la transición de la fase G1 a la fase S.
\vskip1.000000\baselineskip
Las tirosina cinasas de receptores y sus
ligandos participan decisivamente en un gran número de procesos
celulares, que están involucrados en la regulación del crecimiento
y la diferenciación de células. En este contexto, presentan un
interés especial el sistema del factor de crecimiento vascular
endotelial (VEGF) y de un receptor de VEGF, el sistema del factor
de crecimiento de fibroblastos (FGF) y de un receptor de FGF, el
sistema del ligando de Eph y de un receptor de Eph, y el sistema
del ligando de Tie y de un receptor de Tie. En unas situaciones
patológicas, que están asociadas con una neoformación reforzada de
vasos sanguíneos (una neovascularización), tales como p. ej. unas
enfermedades tumorales, se encontró una expresión aumentada de los
factores de crecimiento angiogénicos y de sus receptores. Los
agentes inhibidores del sistema de VEGF y de un receptor de VEGF, y
del sistema de FGF y de un receptor de FGF (Rousseau y
colaboradores, The
tyrp1-Tag/tyrp1-FGFR1-DN
bigenic mouse: a model for selective inhibition of tumor
development, angiogenesis, and invasion into the neural tissue by
blockade of fibroblast growth factor receptor activity [El ratón
bigénico tyrp1-Tag y
tyrp1-FGFR1-DN: un modelo para la
inhibición selectiva del desarrollo de tumores, de la angiogénesis y
de la invasión en el tejido neural por medio de un bloqueo de la
actividad del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos].
Cancer Res. 64: 2.490, 2004), del sistema de EphB4 (Kertesz y
colaboradores, The soluble extracellular domain of EphB4 (sEphB4)
antagonizes EphB4-EphrinB2 interaction, modulates
angiogenesis and inhibits tumor growth [El dominio extracelular
soluble de EphB4 (sEphB4) antagoniza la interacción entre EphB4 y
EphrinB2, modula la angiogénesis e inhibe el crecimiento tumoral].
Blood. 2005 Dic 1; [Epub antes de la impresión]), así como del
sistema del ligando de Tie y de Tie (Siemeister y colaboradores,
Two independent mechanisms essential for tumor angiogenesis:
inhibition of human melanoma xenograft growth by interfering with
either the vascular endothelial growth factor receptor pathway or
the Tie-2 pathway [Dos mecanismos independientes,
que son esenciales para la angiogénesis tumoral: inhibición del
crecimiento de un xenotrasplante de melanoma humano mediante
interferencia en la ruta del receptor del factor de crecimiento
endotelial o en la ruta de Tie-2. Cancer Res. 59,
3.185, 1999) pueden inhibir la formación de un sistema de vasos
sanguíneos en tumores, y de esta manera separar al tumor del
abastecimiento de oxígeno y de sustancias nutritivas, y por
consiguiente, inhibir el crecimiento tumoral.
\vskip1.000000\baselineskip
Las tirosina cinasas de receptores y sus
ligandos participan de una manera decisiva en la proliferación de
las células. En este contexto, presentan un interés especial el
sistema del ligando del factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGF) y del receptor de PDGF, el sistema del ligando de
c-Kit y del receptor de c-Kit y el
sistema del ligando de la tirosina cinasa similar 3 a FMS
(Flt-3) y de la Flt-3. En
situaciones patológicas, que están asociadas con un crecimiento
reforzado de células, tales como p. ej. las enfermedades tumorales,
se encontró una expresión aumentada de factores de crecimiento
proliferativos y de sus receptores o unas mutaciones que activan a
la cinasa. La inhibición de la actividad enzimática de estas
tirosina cinasas de receptores conduce a una reducción del
crecimiento tumoral. Esto se pudo mostrar p. ej. mediante unos
estudios realizados con la pequeña molécula química STI571/Glivec,
que inhibe, entre otros, al PDGF-R y a
c-Kit (recopilaciones colectivas en: Oestmann A.,
PDGF receptors - mediators of autocrine tumor growth and regulators
of tumor vasculature and stroma [Los receptores del PDGF -
mediadores del crecimiento tumoral autocrino y reguladores de la
vasculatura tumoral y del estroma], Cytokine Growth Factor Rev.
2004 Aug; 15(4): 275-86; Roskoski R.,
Signaling by Kit protein-tyrosine kinase - the stem
cell factor receptor [Señalización por la tirosina cinasa Kit - el
receptor del factor de células madres]. Biochem Biophys Res Commun.
2005 Nov 11; 337(1): 1-13; Markovic A. y
colaboradores, FLT-3: a new focus in the
understanding of acute leukemia [FLT-3: un nuevo
enfoque en la comprensión de una leucemia aguda]. Int J Biochem
Cell Biol. 2005 Jun; 37(6): 1.168-72. Epub
2005 Jun 26.).
\vskip1.000000\baselineskip
Por el concepto de "cinasas de punto de
control" (en inglés "Checkpoint cinases"), dentro del
sentido de la presente solicitud se han de entender unas cinasas
del ciclo celular, que vigilan el transcurso ordenado de la
división celular, tales como, por ejemplo, ATM y ATR, Chk1 y Chk2,
Mps1, Bub1 y BubR1. El punto de control del daño para el ADN en la
fase G2 y el punto de control del huso durante la mitosis tienen una
importancia especial.
La activación de las cinasas ATM, ATR, Chk1 y
Chk2 se efectúa después de un daño para el ADN de una célula y
conduce a una detención del ciclo celular en la fase G2 por
desactivación de la CDK1 (Chen & Sanchez, Chk1 in the DNA
damage response: conserved roles from yeasts to mammals [Chk1 en la
respuesta al daño para el ADN: unos cometidos conservados desde las
levaduras hasta los mamíferos]. DNA Repair 3, 1.025, 2004). Una
desactivación de Chk1 provoca la pérdida de la detención de la fase
G2 inducida por un daño para el ADN, da lugar a la progresión del
ciclo celular de la célula en presencia de un ADN dañado, y conduce
finalmente a la muerte de la célula (Takai y colaboradores,
Aberrant cell cycle checkpoint function and early embryonic death in
Chk1 (-/-) mice [Función aberrante del punto de control del ciclo
celular y muerte embriónica prematura en ratones Chk1(-/-)]. Genes
Dev. 2000 Jun 15; 14(12): 1.439-47; Koniaras
y colaboradores, Inhibition of Chk1-dependent G2 DNA
damage checkpoint radiosensitizes p53 mutant human cells [La
inhibición del punto de control del daño para el ADN en la fase G2
dependiente de Chk1 sensibiliza radiológicamente a las células
humanas con una mutante de p53]. Oncogene. 2001 Nov 8;
20(51): 7.453-63; Liu y colaboradores, Chk1
is an essential kinase that is regulated by Atr and required for
the G(2)/M DNA damage checkpoint [la Chk1 es una cinasa
esencial, que es regulada por Atr y es requerida para el punto de
control de daño para el ADN en G(2)/M]. Genes Dev. 2000 Jun
15; 14(12): 1.448-59). La desactivación de
Chk1, Chk2 o de Chk1 y Chk2 impide la detención de la fase G2
provocada por un daño para el y hace más sensibles a las células
cancerígenas proliferantes frente a las terapias que dañan al ADN,
tales como p. ej. una quimioterapia o una radioterapia. Unas
quimioterapias, que conducen al daño para el ADN, son p. ej. unas
sustancias que inducen p. ej. la rotura de la cadena de un ADN, unas
sustancias alquilantes de ADN, unos agentes inhibidores de la
topoisomerasa, unos agentes inhibidores de las cinasas Aurora, unas
sustancias que influyen sobre la formación del huso mitótico, un
estrés hipóxico debido a un abastecimiento limitado con oxígeno de
un tumor (p. ej. inducido por medicamentos
anti-angiogénicos tales como los agentes inhibidores
de la VEGF cinasa).
Un segundo punto de control esencial dentro del
ciclo celular controla la formación y la adhesión correctas del
aparato fusiforme a los cromosomas durante la mitosis. En este
denominado punto de control del huso participan las cinasas
TTK/hMps1, Bub1 y BubR1 (recopilación en: Kops y colaboradores, On
the road to cancer: aneuploidy and the mitotic checkpoint [en el
camino hacia el cáncer: aneuploidía y el punto de control de la
mitosis]. Nat Rev Cancer 2005 Oct; 5(10):
773-85). Éstas están localizadas junto a los
cinetocoros de cromosomas condensados, que no se han adherido
todavía al aparato fusiforme, e inhiben al denominado complejo del
promotor de la anafase y del ciclosoma (APC/C). Tan sólo después de
una adhesión completa y correcta del aparato fusiforme a los
cinetocoros, las cinasas del punto de control del huso
Mps-1, Bub1 y BubR1 son desactivadas, con lo que el
complejo APC/C es activado y se llega a la separación de los
cromosomas emparejados. Una inhibición de las cinasas del punto de
control del huso conduce a la separación de los cromosomas
emparejados antes de que todos los cinetocoros se hayan adherido al
aparato fusiforme y, como consecuencia de ello, a unas
distribuciones erróneas de los cromosomas, que no son toleradas por
las células y que conducen finalmente a la detención del ciclo
celular o a la muerte celular.
\vskip1.000000\baselineskip
Diversos mecanismos protegen a una célula contra
la muerte celular durante unas condiciones no óptimas de vida. En
unas células tumorales, estos mecanismos conducen a una ventaja de
supervivencia de las células en la masa tumoral en crecimiento, que
está caracterizada por una deficiencia en cuanto a oxígeno, glucosa
y de otras sustancias nutritivas, hacen posible una supervivencia
de las células tumorales sin ninguna adhesión a la matriz
extracelular, lo que puede conducir a una metastatización, o
conducen a resistencias frente a agentes terapéuticos. Unas
esenciales rutas de señales anti-apoptóticas
comprenden la ruta de señales de PDK1-AKT y de PKB
(Altomare & Testa. Perturbations of the AKT signaling pathway in
human cancer (Perturbaciones de la ruta de señales de AKT en un
cáncer humano). Oncogene. 24, 7.455, 2005), la ruta de señales de
NFkappaB (Viatour y colaboradores, Phosphorilation of NFkB and IkB
proteins: implications in cancer and inflammation [Fosforilación de
las proteínas NFkB e IKB: implicaciones en un cáncer y en una
inflamación], la ruta de señales de PIM1 (Hammerman y
colaboradores, PIM and Akt oncogenes are independent regulators of
hematopoietic cell growth and survival [Los oncogenes PIM y Akt son
unos reguladores independientes del crecimiento y de la
supervivencia de células hematopoyéticas]. Blood. 2005 105, 4.477,
2005), y la ruta de señales de la cinasa ligada a integrinas (ILK)
(Persad & Dedhar, The role of integrin-linked
kinase (ILK) in cancer progression [El cometido de la cinasa ligada
a integrinas (ILK) en la progresión de un cáncer]. Cancer Met. Rev.
22, 375, 2003). Mediante la inhibición de las cinasas
anti-apoptóticas, tales como, por ejemplo, las
AKT/PBK, PDK1, la cinasa IkappaB (IKK), PIM1, oder ILK, las células
tumorales son sensibilizadas frente al efecto de agentes
terapéuticos o frente a unas desfavorables condiciones de vida en
el entorno de un tumor. Las células tumorales, después de una
inhibición de las cinasas anti-apoptóticas,
reaccionan más sensiblemente frente a las perturbaciones de la
mitosis, que son provocadas por una inhibición de Aurora, y son
sometidas crecientemente a la muerte celular.
\vskip1.000000\baselineskip
El crecimiento invasivo, que se infiltra en
tejidos, de tumores y la metastatización presuponen que la células
tumorales puedan abandonar la textura tisular mediante migración.
Diversos mecanismos celulares están involucrados en la regulación
de la migración celular: la adhesión mediada por una integrina a
proteínas de la matriz extracelular es regulada a través de la
actividad de la cinasa de adhesión focal (FAK); el control de la
formación de los filamentos contractiles de actinas a través de la
ruta de señales de RhoaA y de la cinasa Rho (ROCK) (recopilación
colectiva en M.C. Frame, Newest findings on the oldest oncogene; how
activated src does it (Los descubrimientos más recientes acerca del
oncogen más antiguo; cómo lo hace el src activado. J. Cell Sci. 117,
989, 2004).
Los compuestos conformes al invento actúan por
ejemplo
- \bullet
- contra un cáncer, tal como los tumores sólidos, el crecimiento de tumores o de metástasis, en particular:
- una ataxia-telangiectasia, un carcinoma de las células basales, un carcinoma de la vejiga, un tumor cerebral, un cáncer de mama, un carcinoma del cuello uterino, tumores del sistema nervioso central, un carcinoma colorrectal, un carcinoma endometrial, un carcinoma de estómago, un carcinoma gastrointestinal, tumores de la cabeza y del cuello, una leucemia linfocítica aguda, una leucemia mielógena crónica, una leucemia de células capilares, un carcinoma hepático, un carcinoma pulmonar, un carcinoma pulmonar de células no pequeñas, carcinoma pulmonar de células pequeñas, un linfoma de células B, un linfoma de Hodgkin, un linfoma no de Hodgkin, un linfoma de células T, un melanoma, un mesotelioma, un mieloma, un mioma, tumores del esófago, tumores orales, un carcinoma de los ovarios, tumores del páncreas, tumores de la próstata, un carcinoma renal, un sarcoma, un sarcoma de Kaposi, un leiomiosarcoma, un cáncer cutáneo, un carcinoma espinocelular, un cáncer de testículos, un cáncer de glándula tiroidea, un tumor de tejido conjuntivo del tejido gastrointestinal, un sarcoma de tejido conjuntivo de la piel, un síndrome hipereosinofilo, un cáncer de mastocitos,
- \bullet
- en el caso de enfermedades cardiovasculares tales como las estenosis, las arteriosclerosis y las reestenosis, y una reestenosis inducida por dispositivos de Stent,
- \bullet
- en el caso de un angiofibroma, de la enfermedad de Crohn, de una endometriosis y de un hemangioma.
\vskip1.000000\baselineskip
La formulación de los compuestos conformes al
invento para dar unas formulaciones farmacéuticas se efectúa de un
modo conocido, transfiriendo a la o las sustancia(s)
activa(s) a la forma de aplicación deseada con ayuda de las
sustancias auxiliares que son habituales en la técnica galénica.
Como sustancias auxiliares pasan a emplearse,
por ejemplo, sustancias de vehículo, materiales de carga, agentes
disgregantes, agentes aglutinantes, agentes retenedores de la
humedad, agentes de deslizamiento, agentes de absorción y
adsorción, agentes diluyentes, disolventes, disolventes
concomitantes, agentes emulsionantes, agentes solubilizantes,
agentes correctores del sabor, agentes colorantes, agentes
conservantes, agentes estabilizadores, agentes humectantes, sales
para la modificación de la presión osmótica o tampones.
En este contexto, se ha remitir a la obra
Remington's Pharmaceutical Science, 15^{a} edición Mack Publishing
Company, East Pennsilvania (1980), EE.UU.
\newpage
Las formulaciones farmacéuticas pueden
presentarse
en una forma sólida, por ejemplo como
tabletas, grageas, píldoras, supositorios, cápsulas, sistemas
transdérmicos o
en una forma semisólida, por ejemplo como
ungüentos, cremas, geles, supositorios, emulsiones o
en una forma líquida, por ejemplo como
soluciones, tinturas, suspensiones o emulsiones.
\vskip1.000000\baselineskip
Sustancias auxiliares dentro del sentido del
invento pueden ser, por ejemplo, sales, sacáridos (mono-, di, tri-,
oligo- y/o polisacáridos), proteínas, aminoácidos, péptidos, grasas,
ceras, aceites, hidrocarburos así como sus derivados, pudiendo ser
las sustancias auxiliares de origen natural o pudiendo ser obtenidas
de manera sintética o respectivamente de un modo parcialmente
sintético.
Para la aplicación por vía oral o peroral entran
en cuestión, en particular, tabletas, grageas, cápsulas, píldoras,
polvos, granulados, pastillas, suspensiones, emulsiones o
soluciones.
Para la aplicación por vía parenteral entran en
cuestión en particular suspensiones, emulsiones y sobre todo
soluciones.
\vskip1.000000\baselineskip
Variante 1 del
procedimiento
Esquema
1
Los sustituyentes Q, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, X y m tienen los significados que se indican en la
fórmula general (I).
Unas
2-cloro-pirimidinas de la fórmula
(IV) se pueden hacer reaccionar con unos agentes nucleófilos de la
fórmula (III) para dar unos compuestos de la fórmula (II). Los
tioéteres obtenidos de la fórmula (II) se pueden hacer reaccionar a
continuación mediante una iminación para dar unos productos de la
fórmula (I) (acerca de los métodos de iminación véanse p. ej.: a)
Johnson y colaboradores, J. Org. Chem. 1979,
44, 2.065; b) Oae y colaboradores, Org. Chem. Sulfur
1977, 383; c) Kucsman y colaboradores, Phosphorous
Sulfur 1977, 3, 9; d) Sharpless y colaboradores,
J. Org. Chem. 2001, 66, 594; e) Katsuki y
colaboradores, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7.071; f)
Bolm y colaboradores, Org. Lett. 2004, 6,
1.305; g) Carreira y colaboradores, Helv. Chim. Acta
2002, 85, 3.773; h) Bolm y colaboradores, Org.
Lett. 2006, 8, 2.349; i) Bolm y colaboradores, Org.
Lett. 2005, 7, 4.983; j) Bolm y colaboradores, Org.
Lett. 2006, 8, 2.349).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
Los sustituyentes R^{1}, R^{2} y X tienen
los significados que se indican en la fórmula general (I).
Unas
2,4-dicloro-pirimidinas de la
fórmula (VI) se pueden hacen reaccionar con unos agentes nucleófilos
de la fórmula (V) para dar unos compuestos de la fórmula (IV)
(véanse p. ej.: a) U. Lücking y colaboradores, documento WO
2005037800; b) J. Bryant y colaboradores, documento WO 2004048343;
c) U. Lücking y colaboradores, documento WO 2003076437; d) T. Brumby
y colaboradores, documento WO 2002096888).
\vskip1.000000\baselineskip
Variante 2 del
procedimiento
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
Los sustituyentes Q, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, X y m tienen los significados que se indican en la
fórmula general (I).
Unas
2-cloro-pirimidinas de la fórmula
(IV) se pueden hacer reaccionar con unos agentes nucleófilos de la
fórmula (VII) para dar unos productos de la fórmula (I). Se adecua
por ejemplo la utilización de isopropanol, acetonitrilo o
1-butanol como disolvente, y eventualmente la
adición de un ácido tal como, por ejemplo, cloruro de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
Los sustituyentes Q, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
m tienen los significados que se indican en la fórmula general
(I).
Unos tioéteres de la fórmula (IX) se pueden
hacer reaccionar para dar unas sulfimidas de la fórmula (VIII)
(acerca de los métodos de iminación véanse p. ej.: a) Johnson y
colaboradores, J. Org. Chem. 1979, 44, 2.065;
b) Oae y colaboradores, Org. Chem. Sulfur 1977, 383;
c) Kucsman y colaboradores, Phospnorous Sulfur 1977,
3, 9; d) Sharpless y colaboradores, J. Org. Chem.
2001, 66, 594; e) Katsuki y colaboradores,
Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7.071; f) Bolm y
colaboradores, Org. Lett. 2004, 6, 1.305; g)
Carreira y colaboradores, Helv. Chim. Acta 2002,
85, 3.773; h) Bolm y colaboradores, Org. Lett.
2006, 8, 2.349; i) Bolm y colaboradores, Org.
Lett. 2005, 7, 4.983; Bolm y colaboradores,
Org. Lett. 2006, 8, 2.349)).
Para la subsiguiente reducción del grupo nitro
están a disposición una serie de métodos (véase p. ej.: R.C. Larock,
Comprehensive Organic Transformations, VCH, Nueva York, 1989,
411-415). Se adecua, por ejemplo, la descrita
hidrogenación mediando utilización de níquel Raney o la utilización
de cloruro de titanio(III) en THF.
\newpage
Alternativamente, los compuestos intermedios de
la fórmula (VII) se pueden preparar también mediante el siguiente
procedimiento (Esquema 5):
Esquema
5
Los sustituyentes Q, R^{3}, R^{4}, R^{5} y
m tienen los significados que se indican en la fórmula general
(I).
Unos tioéteres de la fórmula (X) se pueden hacer
reaccionar para dar unas sulfimidas de la fórmula (XI) (acerca de
los métodos de iminación véanse p. ej.: a) Johnson y colaboradores,
J. Org. Chem. 1979, 44, 2.065; b) Oae y
colaboradores, Org. Chem. Sulfur 1977, 383; c) Kucsman
y colaboradores, Phosphorous Sulfur 1977, 3,
9; d) Sharpless y colaboradores, J. Org. Chem. 2001,
66, 594; e) Katsuki y colaboradores, Tetrahedron
Lett. 2001, 42, 7.071; f) Bolm y colaboradores,
Org. Lett. 2004, 6, 1.305; g) Carreira y
colaboradores, Helv. Chim. Acta 2002, 85,
3.773; h) Bolm y colaboradores, Org. Lett. 2006,
8, 2.349; i) Bolm y colaboradores, Org. Lett.
2005, 7, 4.983; Bolm y colaboradores, Org.
Lett. 2006, 8, 2.349)).
A continuación, se efectúa la separación del
grupo protector mediando formación de los compuestos intermedios de
la fórmula (VII). Se adecua especialmente, por ejemplo, la descrita
utilización de carbonato de potasio en metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Variante 1 del procedimiento
(Ejemplos
1-22)
Compuesto
1.1
Una solución de 4,87 g (21,4 mmol) de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina
en 23 ml de acetonitrilo se mezcla a 0ºC con 3,3 ml (23,8 mmol) de
trietilamina y con 2,0 ml (23,3 mmol) de
2-aminopropano. La mezcla de reacción se agita
durante una noche a la temperatura ambiente y a continuación se
elimina el disolvente. El residuo obtenido se purifica mediante
cromatografía (con unas mezclas de diclorometano y etanol 8:2). Se
obtienen 4,09 g (16,4 mmol; rendimiento: 76%) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,21 (s,
1H), 7,30 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 1,15 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
1.2
Una solución de 4,08 g (16,3 mmol) de
(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)-isopropil-amina
en 20 ml de acetonitrilo se mezcla a la temperatura ambiente con
una solución de 2 ml (16,3 mmol) de
4-metilsulfanil-fenilamina en 10 ml
de acetonitrilo. La tanda se mezcla con 4,1 ml de una solución 4
molar de cloruro de hidrógeno en dioxano y con 4,1 ml de agua, y a
continuación se agita durante 16 horas bajo reflujo. Después de
haber enfriado, el precipitado que se ha formado se filtra con
succión, se lava con agua y se seca. Se obtienen 4,94 g (12,7 mmol;
rendimiento: 78%) del producto en forma del hidrocloruro.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,39 (s,
1H), 8,18 (s, 1H), 7,88 (br, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 4,30
(m, 1H), 2,5 (s, 3H), 1,21 (d, 6H).
EM: 353 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 1,56 g (4,0 mmol) del
hidrocloruro de
5-bromo-N^{4}-isopropil-N^{2}-(4-metilsulfanil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina
en 20 ml de acetonitrilo se mezcla a la temperatura ambiente con
1,36 g (4,8 mmol) de cloramina-T trihidrato (de
Aldrich). La tanda se agita durante 16 horas a la temperatura
ambiente y a continuación con acetato de etilo. La tanda se filtra
con succión y la torta del filtro se lava posteriormente con acetato
de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre
Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra por evaporación. El
residuo obtenido se purifica por HPLC (cromatografía de fase
líquida de alto rendimiento):
- Columna:
- Purospher Star C18 5 \mu
- Longitud x DI:
- 125 x 25 mm
- Eluyentes:
- A: H_{2}O + 0,2% de NH_{3}, B: MeCN
- Caudal:
- 25 ml/min
- Gradiente:
- 50%A+50%B(1')_50->64%B(10')->95%B(O,5')
- Detector:
- UV 254 nm
- Temperatura:
- la temperatura ambiente
- RT en min:
- 7,8-8,
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen 289 mg (0,55 mmol; rendimiento: 14%)
del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,64 (s,
1H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,19
(m, 2H), 6,58 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),
1,22 (d,6H).
^{13}C-RMN (DMSO): 158,4 (s),
157,8 (s), 156,3 (d), 145,2 (s), 142,3 (s), 141,5 (s), 129,6 (d),
127,8 (d), 126,4 (s), 126,2 (d), 119,0 (d), 94,4 (s), 43,0 (d), 37,6
(q), 22,4 (q), 21,3 (q).
EM: 522 (ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
2.1)
Una solución de 0,152 g (0,61 mmol) de
(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-isopropil-amina
y 0,077 g (0,55 mmol) de
3-metilsulfanil-fenilamina en 2 ml
de acetonitrilo se mezcla con 0,14 ml de una solución 4 molar de
cloruro de hidrógeno en dioxano y con 0,17 ml de agua, y a
continuación se agita durante 24 horas a 50ºC.
Después de haber enfriado, la tanda se añade a
una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio. Se extrae con
acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con una
solución saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de
sodio. Después de haber eliminado el disolvente y de haber
recristalizado el residuo desde una mezcla de acetato de etilo y
hexano 9/1, se obtienen 0,17 g (79% del rendimiento teórico) del
producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO):
9,20 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,14 (t,
1H), 6,75 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 4,34-4,27 (m, 1H),
2,40 (s, 3H), 1,21 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1 se hacen reaccionar
0,15 g (0,42 mmol) de
5-bromo-N^{4}-isopropil-N^{2}-{3-metilsulfanil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina
con 0,132 g (0,47 mmol) de cloramina-T trihidrato
en 3,0 ml de acetonitrilo (durante 24 horas). Después de haber
purificado mediante cromatografía (en gel de sílice, con unas
mezclas de acetato de etilo y hexano con 0-100% de
acetato de etilo, luego con unas mezclas de acetato de etilo y
metanol con 5-10% de metanol), se obtienen 0,14 g
(63% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO):
9,57 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,51 (d,
2H), 7,38 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,53 (d, 1H),
4,40-4,33 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,24 (s, 3H),
1,22-1,18 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
3.1
Análogamente al compuesto 1.1 se hace reaccionar
una solución de 1,0 g (4,39 mmol) de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina
en 15 ml de acetonitrilo con 0,27 g (4,74 mmol) de ciclopropilamina
en presencia de 0,74 ml (5,3 mmol) de trietilamina. Después de
haber purificado por cromatografía (en gel de sílice, con unas
mezclas de acetato de etilo y hexano con 0-100% de
acetato de etilo), se obtienen 0,76 g (70% del rendimiento teórico)
del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO):
8,21 (s, 1H), 7,70 (br, 1H), 2,81-2,74 (m, 1H),
0,74-0,59 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
3.2
Análogamente al compuesto 2.1, se hacen
reaccionar 0,2 g (0,8 mmol) de
(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclopropil-amina
con 0,102 g (0,73 mmol) de
4-metilsulfanil-fenilamina en 3 ml
de acetonitrilo en presencia de 0,18 ml de una solución 4 molar de
cloruro de hidrógeno en dioxano, así como de 0,23 ml de agua. Se
obtienen 0,25 g (88% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO):
9,28 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,01 (br,
1H), 2,78-2,75 (m, 1H), 2,38 (s, 3H),
0,78-0,76 (m, 2H), 0,62-0,59 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1, se hacen reaccionar
0,21 g (0,6 mmol) de
5-bromo-N^{4}-ciclopropil-N^{2}-(4-metil-sulfanil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina
con 0,185 g (0,66 mmol) cloramina-T trihidrato en
5,0 ml de acetonitrilo (durante 24 horas). La tanda se diluye con
acetato de etilo. El precipitado resultante se filtra con succión y
se lava con acetato de etilo. El material filtrado se concentra por
evaporación y el residuo se cromatografía (con unas mezclas de
diclorometano y metanol con 0-15% de metanol). Se
obtienen 0,23 g (74%) del producto.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO):
9,75 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,52 (d,
2H), 7,20-7,18 (m, 3H), 2,87 (s, 3H),
2,79-2,74 (m, 1H), 2,27 (s, 3H),
0,80-0,75 (m, 2H), 0,66-0,62 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
4.1
Análogamente al compuesto 2.1, se hacen
reaccionar 0,58 g (2,33 mmol) de
(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-ciclopropil-amina
con 0,296 g (2,12 mmol) de
3-metilsulfanil-fenilamina en 7,0 ml
de acetonitrilo en presencia de 0,53 ml de una solución 4 molar de
cloruro de hidrógeno en dioxano así como de 0,67 ml de agua. Se
obtienen 0,6 g (73% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO):
9,28 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,15 (t,
1H), 7,05 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H),
2,39 (s, 3H), 0,83-0,79 (m, 2H),
0,64-0,60 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1 se hacen reaccionar
0,19 g (0,54 mmol) de
5-bromo-N^{4}-ciclopropil-N^{2}-(3-metilsulfanil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina
con 0,168 g (0,59 mmol) de cloramina-T trihidrato
en 5,0 ml de acetonitrilo (durante 24 horas). Después de haber
purificado por cromatografía (en gel de sílice, con unas mezclas de
acetato de etilo y hexano con 0-100 % de acetato de
etilo, y luego con unas mezclas de acetato de etilo y metanol con
5-10% de metanol), se obtienen 0,13 g (47% del
rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO):
9,65 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,50 (d,
2H), 7,40 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,12 (d, 1H),
2,94-2,92 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,25 (s, 3H),
0,82-0,79 (m, 2H), 0,67-0,55 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
5.1
Análogamente al compuesto 1.1 se hace reaccionar
una solución de 0,347 g (2,33 mmol) de
2,4-dicloro-pirimidina en 15 ml de
acetonitrilo con 0,22 ml (2,52 mmol) de isopropilamina en presencia
de 0,39 ml (2,83 mmol) de trietilamina. Después de haber purificado
por cromatografía (en gel de sílice, con unas mezclas de acetato de
etilo y hexano con 0-100% de acetato de etilo), se
obtienen 0,26 g (65% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO):
7,81 (br, 2H), 6,35 (br, 1H), 4,00 (br, 1H), 1,09 (d, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
5.2
Análogamente al compuesto 2.1 se hacen
reaccionar 0,26 g (1,51 mmol) de
(2-cloro-pirimidin-4-il)isopropil-amina
con 0,192 g (1,38 mmol) de
4-metilsulfanil-fenilamina en 5 ml
de acetonitrilo en presencia de 0,34 ml de una solución 4 molar de
cloruro de hidrógeno en dioxano así como de 0,43 ml de agua. Se
obtienen 0,31 g (75% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO):
8,89 (s, 1H), 7,72-7,70 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 6,98
(br, 1H), 5,85 (d, 1H), 4,07 (br, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,13 (d,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1, se hacen reaccionar
0,28 g (1,02 mmol) de
N^{4}-isopropil-N^{2}-(4-metilsulfanil-fenil)-pirimidina-2,4-diamina
con 0,316 g (1,12 mmol) de cloramina-T trihidrato
en 9,0 ml de acetonitrilo (durante 24 horas). Después de haber
purificado por cromatografía (en gel de sílice, con unas mezclas de
acetato de etilo y hexano con 0-100% de acetato de
etilo, y luego con unas mezclas de acetato de etilo y metanol con
5-10% de metanol), se obtienen 0,26 g (58% del
rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO):
9,39 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,57-7,50
(m, 4H), 7,21-7,10 (m, 3H), 5,94 (d, 1H),
4,25-3,95 (br, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,27 (s, 3H),
1,16-1,14 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
6.1
Análogamente al compuesto 1.1, se hace
reaccionar una solución de 0,3 g (1.32 mmol) de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina
en 5 ml de acetonitrilo con 0,13 ml (1,42 mmol) de anilina en
presencia de 0,22 ml (1,6 mmol) de trietilamina. Después de haber
purificado por cromatografía (en gel de sílice, con unas mezclas de
acetato de etilo y hexano con 0-100% de acetato de
etilo), se obtienen 0,289 g (77% del rendimiento teórico) del
producto.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO):
9,26 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,36 (t, 2H), 7,16 (t,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6.2
Análogamente al compuesto 2.1 se hacen
reaccionar 0,286 g (1,0 mmol) de
(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-il)-fenil-amina
con 0,127 g (0,91 mmol) de
4-metilsulfanil-fenilamina en 3,0 ml
de acetonitrilo en presencia de 0,23 ml de una solución 4 molar de
cloruro de hidrógeno en dioxano así como de 0,29 ml de agua. Después
de una recristalización a partir de acetato de etilo, se obtienen
0,248 g (64% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO):
9,33 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,59-7,51
(m, 4H), 7,34 (t, 2H), 7,14 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 2,37 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1 se hacen reaccionar
0,232 g (0,6 mmol) de
5-bromo-N^{2}-(4-metilsulfanil-fenil)-N^{4}-fenil-pirimidina-2,4-diamina
con 0,186 g (0,66 mmol) de cloramina-T trihidrato
en 5,0 ml de acetonitrilo (durante 24 horas). Después de haber
purificado por cromatografía (en gel de sílice, con unas mezclas de
acetato de etilo y hexano con 0-100% de acetato de
etilo, y luego con unas mezclas de acetato de etilo y metanol con
5-10% de metanol) se obtienen 0,179 g (54% del
rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO):
9,76 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,71 (d, 2H), 7,54 (d,
2H), 7,50 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,37 (t, 2H),
7,20-7,17 (m, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
7.1
Análogamente al compuesto 1.1, se hace
reaccionar una solución de 0,34 g (1,49 mmol) de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina
en 5 ml de acetonitrilo con 0,1 ml (1,61 mmol) de etanolamina en
presencia de 0,25 ml (1,81 mmol) de trietilamina. Después de una
recristalización a partir de una mezcla de hexano y acetato de etilo
7/3, se obtienen 0,28 g (74% del rendimiento teórico) del
producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO):
8,20 (s, 1H), 7,52 (t, 1H), 4,77 (t, 1H), 3,52-3,33
(m, 4H).
\newpage
Compuesto
7.2
Análogamente al compuesto 2.1 se hacen
reaccionar 0,28 g (1,11 mmol) de
2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-etanol
con 0,14 g (1,01 mmol) de
4-metilsulfanil-fenilamina en 4 ml
de acetonitrilo en presencia de 0,25 ml de una solución 4 molar de
cloruro de hidrógeno en dioxano así como de 0,32 ml agua. Se
obtienen 0,31 g (79% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO):
9,21 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,74 (t,
1H), 4,75 (t, 1H), 3,57-3,53 (m, 2H),
3,47-3,42 (m, 2H), 2,38 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1, se hacen reaccionar
0,28 g (0,79 mmol) de
2-[5-bromo-2-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-ilamino]-etanol
con 0,244 g (0,87 mmol) de cloramina-T trihidrato
en 7,0 ml de acetonitrilo (durante 24 horas). Después de haber
purificado por cromatografía (en gel de sílice, con unas mezclas de
acetato de etilo y hexano con 0-100% de acetato de
etilo, y luego con acetato de etilo y metanol con
5-20% de metanol), se obtienen 0,25 g (61% del
rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN(400 MHz,
DMSO): 9,67 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,52
(d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,90 (t, 1H), 4,79 (t, 1H),
3,59-3,55 (m, 2H), 3,48-3,45 (m,
2H), 2,87 (s, 3H), 2,27 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
8.1
Análogamente al compuesto 2.1, se hacen
reaccionar 0,27 g (1,01 mmol) de
(R)-2-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]propan-1-ol
(compárese el documento WO2005037800) con 0,128 g (0,92 mmol) de
4-metilsulfanil-fenilamina en 4 ml
de acetonitrilo en presencia de 0,23 ml de una solución 4 molar de
cloruro de hidrógeno en dioxano así como de 0,29 ml de agua. Se
obtienen 0,25 g (67% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO):
9,21 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 6,23 (d,
1H), 4,84 (t, 1H), 4,22-4,15 (m, 1H),
3,52-3,44 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,15 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1 se hacen reaccionar
0,24 g (0,65 mmol) de (R)
2-[5-bromo-2-(4-metilsulfanil-fenil-amino)-pirimidin-4-ilamino]propan-1-ol
con 0,202 g (0,71 mmol) de cloramina-T trihidrato en
6,0 ml de acetonitrilo (durante 24 horas). Después de haber
purificado por cromatografía (con unas mezclas de acetato de etilo y
metanol con 10-25% de metanol), se obtienen 0,247 g
(71% del rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO):
9,67 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,52 (d,
2H), 7,20 (d, 2H), 6,39 (d, 1H), 4,87 (t, 1H),
4,23-4,17 (m, 1H), 3,52-3,43 (m,
2H), 2,87 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,17 (d, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
9.1
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al compuesto 2.1, se hacen
reaccionar 0,3 g (1,02 mmol) de
(R)-3-[{5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)}amino]-2-metil-butan-2-ol
(compárese el documento WO2005037800) con 0,129 g (0,93 mmol) de
4-metilsulfanil-fenilamina en 3 ml
de acetonitrilo en presencia de 0,23 ml de una solución 4 molar de
cloruro de hidrógeno en dioxano así como de 0,29 ml de agua. Después
de haber purificado por cromatografía (en gel de sílice, con unas
mezclas de acetato de etilo y hexano con 0-100% de
acetato de etilo), se obtienen 0,29 g (72% del rendimiento teórico)
del producto.
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO):
9,22 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 5,95 (d,
1H), 4,78 (s, 1H), 4,07-3,98 (m, 1H), 2,39 (s, 3H),
1,16-1,08 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 1, se hacen reaccionar
0,28 g (0,7 mmol) de
(R)-3-[{5-bromo-2-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il)}amino]-2-metil-butan-2-ol
con 0,218 g (0,78 mmol) de cloramina-T trihidrato
en 6,0 ml de acetonitrilo (durante 24 horas). Después de haber
purificado por cromatografía (en gel de sílice, con unas mezclas de
acetato de etilo y hexano con 0-100% de acetato de
etilo, y luego con unas mezclas de acetato de etilo y metanol con
5-10% de metanol), se obtienen 0,21 g (53% del
rendimiento teórico) del producto.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO):
9,68 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,52 (d,
2H), 7,19 (d, 2H), 6,07 (d, 1H), 4,83 (s, 1H),
4,07-4,01 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,27 (s, 3H),
1,16-1,14 (m, 6H), 1,10 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio es el compuesto 9.1.
\vskip1.000000\baselineskip
300 mg (0,76 mmol) de
(R)-3-[{5-bromo-2-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il)}amino]-2-metil-butan-2-ol
(el compuesto 9.1), 192 mg (1,12 mmol) de
5-metilpiridin-2-sulfonamida,
265 mg (1,21 mmol) de yodosobenceno y 266 mg (0,76 mmol) de
acetilacetonato de hierro(III) se pesan e introducen en un
matraz y se mezclan con 8 ml de acetonitrilo. La tanda se agita
durante 62 horas a la temperatura ambiente y a continuación se
concentra por evaporación rotatoria. El residuo remanente se
purifica por cromatografía (con una mezcla de diclorometano y etanol
8:2). Se obtienen 100 mg (0,18 mmol; rendimiento: 23%) del
producto.
Alternativamente se puede preparar el producto
final de la siguiente manera:
300 mg (0,76 mmol) de
(R)-3-[{5-bromo-2-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il)}amino]-2-metil-butan-2-ol
(el compuesto 9.1), 260 mg (1,51 mmol) de
5-metil-piridin-2-sulfonamida,
121 mg (3,00 mmol) de óxido de magnesio, 374 mg (1,16 mmol) de
diacetato de yodobenceno y 33 mg (0,08 mmol) del dímero de acetato
de rodio(II) se pesan e introducen en un matraz y se mezclan
con 10 ml de diclorometano. La tanda se agita durante 19 horas a la
temperatura ambiente y a continuación se concentra por evaporación
rotatoria. El residuo remanente se purifica por cromatografía (con
una mezcla de diclorometano y etanol 9:1). Se obtienen 42 mg (0,08
mmol; rendimiento: 10%) del producto.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO):
9,70 (s, 1H), 8,37 (br, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,69 (m,
4H), 6,06 (d, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,29
(s, 3H), 1,12 (m,9H).
EM: 567 (ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
285 mg (0,76 mmol) de
(R)-3-[{5-bromo-2-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il)}amino]-2-metil-butan-2-ol
(el compuesto 9.1), 207 mg (1,08 mmol) de
4-cloro-piridin-3-sulfonamida,
252 mg (1,15 mmol) de yodosobenceno y 253 mg (0,76 mmol) de
acetilacetonato de hierro(III) se pesan e introducen en un
matraz y se mezclan con 8 ml de acetonitrilo. La tanda se agita
durante 144 horas a la temperatura ambiente y a continuación se
concentra por evaporación rotatoria. El residuo remanente se
purifica por cromatografía (con una mezcla de diclorometano y etanol
8:2). Se obtienen 38 mg (0,07 mmol; rendimiento 9%) del
producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,70 (s,
1H), 8,86 (m, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,63
(m, 2H), 7,54 (m, 1H), 6,07 (d, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,04 (m, 1H),
3,00 (s, 3H), 1,12 (m, 9H).
EM: 587 (ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
287 mg (0,76 mmol) de
(R)-3-[{5-bromo-2-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il)}amino]-2-metil-butan-2-ol
(el compuesto 9.1), 202 mg (1,08 mmol) de
4-metoxibencenosulfonamida, 254 mg (1,16 mmol) de
yodosobenceno y 255 mg (0,72 mmol) de acetilacetonato de
hierro(III) se pesan e introducen en un matraz y se mezclan
con 8 ml de acetonitrilo. La tanda se agita durante 90 horas a la
temperatura ambiente y a continuación se concentra por evaporación
rotatoria. El residuo remanente se purifica por cromatografía (con
una mezcla de diclorometano y etanol 8:2). Se obtienen 23 mg (0,04
mmol; rendimiento: 6%) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,69 (s,
1H), 8,08 (s, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,59 (m, 4H), 6,92 (m, 2H), 6,07
(d, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,87 (s, 3H),
1,12 (m, 9H).
EM: 582 (ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
287 mg (0,72 mmol) de
(R)-3-[{5-bromo-2-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il)}amino]-2-metil-butan-2-ol
(el compuesto 9.1), 185 mg (1,08 mmol) de
fenil-metanosulfonamida, 254 mg (1,16 mmol) de
yodosobenceno y 255 mg (0,72 mmol) de acetilacetonato de
hierro(III) se pesan e introducen en un matraz y se mezclan
con 8 ml de acetonitrilo. La tanda se agita durante 142 horas a la
temperatura ambiente y a continuación se concentra por evaporación
rotatoria. El residuo remanente se purifica por cromatografía (con
una mezcla de diclorometano y etanol 8:2). Se obtienen 54 mg (0,10
mmol; rendimiento: 13%) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,69 (s,
1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (m, 2H), 7,62 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 6,07
(d, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,03 (m, 1H), 2,77 (s, 3H),
1,12 (m, 9H).
EM: 566 (ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
294 mg (0,74 mmol) de
(R)-3-[{5-bromo-2-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il)}amino]-2-metil-butan-2-ol
(el compuesto 9.1), 165 mg (1,11 mmol) de trifluorometilsulfonamida,
260 mg (1,18 mmol) de yodosobenceno y 261 mg (0,74 mmol) de
acetilacetonato de hierro(III) se pesan e introducen en un
matraz y se mezclan con 8 ml de acetonitrilo. La tanda se agita
durante 142 horas a la temperatura ambiente y a continuación se
concentra por evaporación rotatoria. El residuo remanente se
purifica por cromatografía (con una mezcla de diclorometano y etanol
8:2). Se obtienen 12 mg (0,02 mmol; rendimiento: 3%) del
producto.
Alternativamente, el producto final se puede
preparar de la siguiente manera:
200 mg (0,50 mmol) de
(R)-3-[{5-bromo-2-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il)}amino]-2-metil-butan-2-ol
(el compuesto 9.1) y 150 mg (1,01 mmol) de
trifluorometil-sulfonamida se mezclan con 7,2 ml de
diclorometano. La tanda se mezcla con 101 mg (2,52 mmol) de óxido de
magnesio, 22 mg (0,05 mmol) del dímero de acetato de
rodio(II) y 324 mg (1,01 mmol) de diacetato de yodobenceno.
La tanda se agita durante 2 horas a la temperatura ambiente y a
continuación se concentra por evaporación rotatoria. El residuo
remanente se purifica por cromatografía (con una mezcla de
diclorometano y etanol 9:1). Se obtienen 28 mg (0,05 mmol;
rendimiento: 10%) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,81 (s,
1H), 8,11 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,82 (m, 2H), 6,09 (d, 1H), 4,62
(br, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 1,12 (m, 9H).
EM: 544 (ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
294 mg (0,74 mmol) de
(R)-3-[{5-bromo-2-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il)}amino]-2-metil-butan-2-ol
(el compuesto 9.1), 174 mg (1,08 mmol) de fenilsulfonamida, 260 mg
(1,18 mmol) de yodosobenceno y 261 mg (0,74 mmol) de
acetilacetonato de hierro(III) se pesan e introducen en un
matraz y se mezclan con 8 ml de acetonitrilo. La tanda se agita
durante 91 horas a la temperatura ambiente y a continuación se
concentra por evaporación rotatoria. El residuo remanente se
purifica por cromatografía (con una mezcla de diclorometano y etanol
8:2). Se obtienen 64 mg (0,12 mmol; rendimiento: 16%) del
producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,68 (s,
1H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,61 (m, 4H), 7,41 (m, 3H), 6,06
(d, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 1,11 (m, 9H).
EM: 552 (ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
246 mg (0,62 mmol) de
{R)-3-[{5-bromo-2-{4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il)}amino]-2-metil-butan-2-ol
(el compuesto 9.1), 224 mg (0,93 mmol) de
4-trifluorometoxi-bencenosulfonamida,
217 mg (1,00 mmol) de yodosobenceno y 218 mg (0,62 mmol) de
acetilacetonato de hierro(III) se pesan e introducen en un
matraz y se mezclan con 7 ml de acetonitrilo. La tanda se agita
durante 91 horas a la temperatura ambiente y a continuación se
concentra por evaporación rotatoria. El residuo remanente se
purifica por cromatografía (con una mezcla de diclorometano y etanol
8:2). Se obtienen 27 mg (0,12 mmol; rendimiento: 7%) del
producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,73 (s,
1H), 8,13 (s, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,78 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,39
(m, 2H), 6,11 (d, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,07 (m, 1H), 2,99 (s, 3H),
1,11 (m, 9H).
EM: 636 (ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
246 mg (0,62 mmol) de
(R)-3-[{5-bromo-2-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il)}amino]-2-metil-butan-2-ol
(el compuesto 9.1), 184 mg (0,93 mmol) de
5-cloro-tiofeno-2-sulfonamida,
218 mg (1,00 mmol) de yodosobenceno y 218 mg (0,62 mmol) de
acetilacetonato de hierro(III) se pesan e introducen en un
matraz y se mezclan con 7 ml de acetonitrilo. La tanda se agita
durante 91 horas a la temperatura ambiente y a continuación se
concentra por evaporación rotatoria. El residuo remanente se
purifica por cromatografía (con una mezcla de diclorometano y etanol
8:2). Se obtienen 6 mg (0,01 mmol; rendimiento: 2%) del
producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,73 (s,
1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,01
(m, 1H), 6,07 (d, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,04 (m, 1H), 2,99 (s, 3H),
1,11 (m, 9H).
EM: 592 (ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
287 mg (0,72 mmol) de
(R)-3-[{5-bromo-2-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il)}amino]-2-metil-butan-2-ol
(el compuesto 9.1), 103 mg (1,08 mmol) de metilsulfonamida, 254 mg
(1,16 mmol) de yodosobenceno y 255 mg (0,72 mmol) de acetilacetonato
de hierro(III) se pesan e introducen en un matraz y se
mezclan con 8 ml de acetonitrilo. La tanda se agita durante 88 horas
a la temperatura ambiente y a continuación se concentra por
evaporación rotatoria. El residuo remanente se purifica por
cromatografía (con una mezcla de diclorometano y etanol 8:2). Se
obtienen 12 mg (0,03 mmol; rendimiento: 3%) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,70 (s,
1H), 8,08 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 6,07 (d, 1H), 4,82
(s, 1H), 4,05 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,11 (m, 9H).
EM: 490(ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
250 mg (0,63 mmol) de
(R)-3-[{5-bromo-2-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il)}amino]-2-metil-butan-2-ol
(el compuesto 9.1), 210 mg (0,94 mmol) de
N-(5-sulfamoil[1,3,4]tiadiazol-2-il)-acetamida,
221 mg (1,01 mmol) de yodosobenceno y 222 mg (0,63 mmol) de
acetilacetonato de hierro(III) se pesan e introducen en un
matraz y se mezclan con 6 ml de acetonitrilo. La tanda se agita
durante 96 horas a la temperatura ambiente y a continuación se
concentra por evaporación rotatoria. El residuo remanente se
purifica por cromatografía (con una mezcla de diclorometano y
etanol 8:2). Se obtienen 9 mg (0,02 mmol; rendimiento: 2%) del
producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 12,84 (s,
1H), 9,81 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 6,17
(d, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,11 (m, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
250 mg (0,63 mmol) de
(R)-3-[{5-bromo-2-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il)}amino]-2-metil-butan-2-ol
(el compuesto 9.1), 103 mg (0,94 mmol) de etilsulfonamida, 221 mg
(1,01 mmol) de yodosobenceno y 222 mg (0,63 mmol) de
acetilacetonato de hierro(III) se pesan e introducen en un
matraz y se mezclan con 6 ml de acetonitrilo. La tanda se agita
durante 130 horas a la temperatura ambiente y a continuación se
concentra por evaporación rotatoria. El residuo remanente se
purifica por cromatografía (con una mezcla de diclorometano y etanol
8:2). Se obtienen 24 mg (0,05 mmol; rendimiento: 8%) del
producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,74 (s,
1H), 8,13 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 6,13 (d, 1H), 4,85
(br, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,82 (q, 2H), 1,11 (m,
12H).
\vskip1.000000\baselineskip
250 mg (0,63 mmol) de
(R)-3-[{5-bromo-2-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il)}amino]-2-metil-butan-2-ol
(el compuesto 9.1), 116 mg (0,94 mmol) de
1-propilsulfonamida, 221 mg (1,01 mmol) de
yodosobenceno y 222 mg (0,63 mmol) de acetilacetonato de
hierro(III) se pesan e introducen en un matraz y se mezclan
con 6 ml de acetonitrilo. La tanda se agita durante 250 horas a la
temperatura ambiente y a continuación se concentra por evaporación
rotatoria. El residuo remanente se purifica por cromatografía (con
una mezcla de diclorometano y etanol 8:2). Se obtienen 55 mg (0,11
mmol; rendimiento: 17%) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,85 (s,
1H), 8,12 (s, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 6,27 (d, 1H), 4,04
(m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,11 (m, 9H),
0,85 (tr, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
250 mg (0,63 mmol) de
(R)-3-[{5-bromo-2-(4-metilsulfanil-fenilamino)-pirimidin-4-il)}amino]-2-metil-butan-2-ol
(el compuesto 9.1), 129 mg (0,94 mmol) de terc.-butilsulfonamida,
221 mg (1,01 mmol) de yodosobenceno y 222 mg (0,63 mmol) de
acetilacetonato de hierro(III) se pesan e introducen en un
matraz y se mezclan con 6 ml de acetonitrilo. La tanda se agita
durante 250 horas a la temperatura ambiente y a continuación se
concentra por evaporación rotatoria. El residuo remanente se
purifica por cromatografía (con una mezcla de diclorometano y etanol
8:2). Se obtienen 15 mg (0,03 mmol; rendimiento: 4%) del
producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,74 (s,
1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 6,11 (d, 1H), 4,04
(m, 1H), 2,94 (s, 3H), 1,11 (m, 18H).
\vskip1.000000\baselineskip
Variante 2 del procedimiento
(Ejemplos 23 hasta
34)
Compuesto
23.1
Una solución de 300 mg (1,32 mmol) de
5-bromo-2,4-dicloro-pirimidina
en 4,2 ml de acetonitrilo se mezcla a la temperatura ambiente con
0,14 ml (1,42 mmol) de
N-(2-amino-etil)acetamida y
0,22 ml (1,60 mmol) de trietilamina. La tanda se agita durante 24
horas a la temperatura ambiente y a continuación se diluye con
acetato de etilo. Se lava con una solución saturada de NaCl, con
una solución al 10% de ácido cítrico y con una solución saturada de
NaHCO_{3}. La fase orgánica se seca (sobre Na_{2}SO_{4}), se
filtra y se concentra por evaporación. El residuo obtenido se
recristaliza a partir de acetato de etilo. Se obtienen 294 mg (1,00
mmol; rendimiento: 75%) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,21 (s,
1H), 7,98 (tr, 1H), 7,74 (tr, 1H), 3,37 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 1,76
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23.2
5,0 g (29,6 mmol) de
1-metilsulfanil-4-nitro-benceno
en 120 ml de acetonitrilo se mezclan a la temperatura ambiente con
10,0 g (35,3 mmol) de cloramina-T trihidrato (de
Aldrich). La tanda se agita durante 4 horas a la temperatura
ambiente y a continuación se diluye con acetato de etilo. La tanda
se filtra con succión y la torta del filtro se lava posteriormente
con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre
Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El
residuo obtenido se recristaliza a partir de metanol. Se obtienen
2,2 g (6,5 mmol; rendimiento: 22%) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,39 (m,
2H), 8,03 (m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,27
(s, 3H).
EM: 338 (EI).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 500 mg (1,48 mmol) de
(RS)-S-metil-S-(4-nitrofenil)-N-tosilsulfimida
en 60 ml de etanol se mezcla con 500 mg de níquel Raney (al 50%,
húmedo con agua) y se hidrogena durante 2 horas a la temperatura
ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno a la presión normal. La
recogida de hidrógeno es de 110 ml. La tanda se filtra y se
concentra por evaporación. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía (con una mezcla de diclorometano y etanol 9:1). Se
obtienen 124 mg (0,40 mmol; rendimiento: 27%) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 7,49 (m,
2H), 7,33 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 6,57 (m, 2H), 5,94 (s, 2H), 2,78
(s, 3H), 2,29 (s, 3H).
EM: 309 (ES).
\vskip1.000000\baselineskip
Una tanda de 65 mg (0,22 mmol) de
N-[2-(5-bromo-2-cloro-pirimidin-4-ilamino)-etil]acetamida
y 62 mg (0,20 mmol) de
(RS)-S-(4-aminofenil)-S-metil-N-tosilsulfimida
en 3 ml de isopropanol se mezcla con 0,005 ml de una solución 4
molar de cloruro de hidrógeno en dioxano y se agita durante 18 horas
a 70ºC. La tanda se mezcla con otros 0,005 ml de la solución 4 molar
de cloruro de hidrógeno en dioxano y se agita durante otras 72 horas
a 70ºC. La tanda se concentra por evaporación rotatoria y el residuo
obtenido se purifica por cromatografía (con una mezcla de
diclorometano y etanol 8:2). Se obtienen 28 mg (0,05 mmol;
rendimiento: 25%) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 9,64 (s,
1H), 8,08 (s, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,59 (m, 2H), 7,51 (m, 2H), 7,19
(m, 2H), 6,58 (d, 1H), 4,30 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,28 (s, 3H),
1,22 (d, 6H).
EM: 522 (ES+).
\newpage
Ejemplos 24 hasta
32
Compuesto
24.1
A una suspensión de 300 mg (1,77 mmol) de
1-metilsulfanil-4-nitro-benceno,
610 mg (3,55 mmol) de
5-metil-2-piridinasulfonamida,
285 mg (7,10 mmol) de óxido de magnesio y 78 mg (0,18 mmol) del
dímero de acetato de rodio(II) en 12 ml de diclorometano se
le añaden a la temperatura ambiente 879 mg (2,73 mmol) de diacetato
de yodosobenceno. La tanda se agita durante 24 horas y a
continuación se concentra por evaporación. El residuo obtenido se
purifica por cromatografía (con una mezcla de diclorometano y etanol
95:5). Se obtienen 326 mg (0,96 mmol; rendimiento: 54%) del
producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,41 (m,
2H), 8,31 (m, 1H), 8,12 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 3,11
(s, 3H), 2,29 (s, 3H).
EM: 340 (ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24.2
A una suspensión de 300 mg (1,77 mmol) de
1-metilsulfanil-4-nitro-benceno,
683 mg (3,55 mmol) de
5-cloro-3-piridinasulfonamida,
285 mg (7,10 mmol) de óxido de magnesio y 78 mg (0,18 mmol) del
dímero de acetato de rodio(II) en 12 ml de diclorometano se
le añaden a la temperatura ambiente 879 mg (2,73 mmol) de diacetato
de yodosobenceno. La tanda se agita durante 24 horas y a
continuación se concentra por evaporación. El residuo obtenido se
purifica por cromatografía (con una mezcla de diclorometano y etanol
95:5). Se obtienen 294 mg (0,82 mmol; rendimiento: 46%) del
producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,94 (s,
1H), 8,61 (m,1H), 8,39 (m, 2H), 8,11 (m, 2H), 7,64 (m, 1H), 3,12 (s,
3H).
EM: 360 (ES+).
\newpage
Compuesto
24.3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 300 mg (1,77 mmol) de
1-metilsulfanil-4-nitro-benceno,
716 mg (3,55 mmol) de 4-nitrobencenosulfonamida, 285
mg (7,10 mmol) de óxido de magnesio y 78 mg (0,18 mmol) del dímero
de acetato de rodio(II) en 12 ml de diclorometano se le
añaden a la temperatura ambiente 879 mg (2,73 mmol) de diacetato de
yodosobenceno. La tanda se agita durante 24 horas y a continuación
se concentra por evaporación. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía (con una mezcla de diclorometano y etanol 95:5). Se
obtienen 484 mg (1,31 mmol; rendimiento: 74%) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,37 (m,
2H), 8,25 (m, 2H), 8,06 (m, 2H), 7,93 (m, 2H), 3,09 (s,3H).
EM: 370 (ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
24.4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 300 mg (1,77 mmol) de
1-metilsulfanil-4-nitro-benceno,
337 mg (3,55 mmol) de metanosulfonamida, 285 mg (7,10 mmol) de
óxido de magnesio y 78 mg (0,18 mmol) del dímero de acetato de
rodio(II) en 12 ml de diclorometano se le añaden a la
temperatura ambiente 879 mg (2,73 mmol) de diacetato de
yodosobenceno. La tanda se agita durante 24 horas y a continuación
se concentra por evaporación. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía (con una mezcla de diclorometano y etanol 95:5). Se
obtienen 133 mg (0,51 mmol; rendimiento: 29%) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,43 (m,
2H), 8,14 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,86 (s, 3H).
EM: 263 (ES+).
\newpage
Compuesto
24.5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 300 mg (1,77 mmol) de
1-metilsulfanil-4-nitro-benceno,
663 mg (3,55 mmol) de
4-metoxi-bencenosulfonamida, 285 mg
(7,10 mmol) de óxido de magnesio y 78 mg (0,18 mmol) del dímero de
acetato de rodio(II) en 12 ml de diclorometano se le añaden
a la temperatura ambiente 879 mg (2,73 mmol) de diacetato de
yodosobenceno. La tanda se agita durante 24 horas y a continuación
se concentra por evaporación. El residuo obtenido se purifica por
cromatografía (con una mezcla de diclorometano y etanol 95:5). Se
obtienen 119 mg (0,34 mmol; rendimiento: 19%) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 8,36 (m,
2H), 8,04 (m, 2H), 7,61 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,01
(s, 3H).
EM: 355 (ES+).
\vskip1.000000\baselineskip
Análogamente al Ejemplo 23, a partir de los
productos intermedios 24.1-24.5 se pueden preparar,
por ejemplo, los siguientes productos finales:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplo
33
(Idéntico al Ejemplo
14)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto
33.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2,44 g (10,4 mmol) de
2,2,2-trifluoro-N-(4-metilsulfanil-fenil)-acetamida
y 2,80 g (18,8 mmol) de trifluorometilsulfonamida se mezclan con
145 ml de diclorometano. La tanda se mezcla con 2,09 g (51,9 mmol)
de óxido de magnesio, 460 mg (1,04 mmol) del dímero de acetato de
rodio(II) y 6,68 mg (20,75 mmol) de diacetato de yodobenceno.
La tanda se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente y a
continuación se filtra, y la torta del filtro se lava con
diclorometano. Al concentrar por evaporación el material filtrado,
precipitan unos cristales, que son filtrados con succión y lavados
con una pequeña cantidad de diclorometano. Después de haber secado,
se obtienen 3,60 g (9,42 mmol; rendimiento: 91%) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 11,65 (br,
1H); 7,93 (m, 4H), 3,21 (s, 3H).
\newpage
Compuesto
33.2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 1.000 mg (2,62 mmol) de
(RS)-S-metil-S-{4[(trifluoroacetil)amino]fenil}-N-[(trifluoro-metil)-sulfonil]sulfimida
en 25 ml de metanol se mezcla con 361 mg (2,62 mmol) de carbonato
de potasio y se agita durante 23 horas a la temperatura ambiente.
Se mezcla con otros 360 mg (2,62 mmol) de carbonato de potasio y se
agita durante otras 22 horas a la temperatura ambiente. La tanda se
diluye con agua y se extrae (dos veces) frente a acetato de etilo.
Las fases orgánicas reunidas se lavan con una solución saturada de
NaCl, se filtran a través de un filtro Whatman y se concentran por
evaporación. El residuo obtenido se purifica por cromatografía (con
una mezcla de hexano y acetato de etilo 1:4). Se obtienen 193 mg
(0,67 mmol; rendimiento: 26%) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 7,52 (m,
2H), 6,66 (m, 2H), 6,18 (s, 2H), 3,08 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
50 mg (0,17 mmol) de
(RS)-S-(4-aminofenil)-S-metil-N[(trifluorometil)sulfonil]sulfimida
y 51 mg (0,17 mmol) de
(R)-3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]-2-metil-butan-2-ol
(compárese el documento WO2005037800) se agitan en 2 ml de
1-butanol durante 74 horas a 90ºC y a continuación
se concentra por evaporación rotatoria. El residuo remanente se
purifica por cromatografía (con una mezcla de diclorometano y etanol
8:2). Se obtienen 6 mg (0,01 mmol; rendimiento: 6%) del
producto.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Compuesto
34.1
3,78 g (17,4 mmol) de
2,4-dicloro-5-trifluorometil-pirimidina
y 2,19 g (17,4 mmol) de hidrocloruro de
(2R,3R)-3-amino-butan-2-ol
se mezclan en 70 ml de acetonitrilo a 0ºC gota a gota con 4,8 ml
(34,8 mmol) de trietilamina. La tanda se calienta lentamente a la
temperatura ambiente y a continuación se agita durante 48 horas. La
tanda se añade a una solución semiconcentrada de NaCl y se extrae
con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan (sobre
Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran por evaporación. El
residuo obtenido se purifica mediante HPLC. Se obtienen 1,45 g (5,4
mmol; rendimiento 31%) del producto.
- Columna:
- XBridge C18 5 \mu
- Longitud x DI:
- 100x30 mm
- Eluyentes:
- A:H_{2}O B:acetonitrilo
- Tampón:
- A/0,1% de TFA
- Gradiente:
- 60%A+40%B(2')_40->70%B(10')->99%B(O,5')
- Caudal:
- 40,0 ml/min
- Detección:
- DAD (210-500 nm) TAC;
- \quad
- EM-ESI+ (125-800 m/z) TIC
- Temperatura:
- temperatura ambiente
- RT en min:
- 5,0-6,0
\vskip1.000000\baselineskip
50 mg (0,19 mmol) de
(2R,3R)-3-(2-cloro-5-trifluorometil-pirimidin-4-ilamino)-butan-2-ol
y 53 mg (0,94 mmol) de
(RS)-S-(4-aminofenil)-S-metil-N[(trifluorometil)sulfonil]sulfimida
se agitan en 2 ml de 1-butanol durante 4 horas a la
temperatura ambiente. La tanda se concentra por evaporación
rotatoria y el residuo remanente se purifica por cromatografía (con
una mezcla de diclorometano y etanol 95:5). Se obtienen 40 mg (40 mg
(0,19 mmol; rendimiento: 42%) del producto.
^{1}H-RMN (DMSO): 10,20 (s,
1H), 8,32 (s, 1H), 8,06 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 6,14 (d, 1H), 5,11
(br, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 1,25 (d, 3H),
1,09 (d, 3H).
EM: 520 (ES+).
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Ensayo
1
Una proteína Aurora C recombinante se expresó en
células HEK293 transfectadas de manera transitoria y a continuación
se purificó. Como substrato de la cinasa se utilizó el péptido
biotinilado con la secuencia de aminoácidos
biotina-FMRLRRLSTKYRT, que se compró de la entidad
Jerini AG en Berlin.
La Aurora C [5 nM en la tanda de ensayo, volumen
de ensayo 5 \mul) se incubó durante 90 min a 22ºC en presencia de
diferentes concentraciones de las sustancias de ensayo (0 \muM,
así como 10 puntos de medición dentro del intervalo de
0,001-20 \muM en valores dobles) en un tampón de
ensayo [HEPES 25 mM de pH 7,4, MnCl_{2} 0,5 mM,
orto-vanadato de Na 0,1 mM, ditiotreitol 2,0 mM,
albúmina de suero bovino (BSA) al 0,05%, Triton
X-100 al 0,01%, adenosina-trifosfato
(ATP) 3 \muM, 0,67 nCi/\mul de
gamma-^{33}P-ATP, el péptido de
substrato biotina-FMRLRRLSTKYRT 2,0 \muM,
dimetilsulfóxido al 1,0%]. La reacción se detuvo mediante adición
de 12,5 \mul de una mezcla de EDTA y una solución de detección
[EDTA 16 mM, ATP 40 mM, Triton-X-100
al 0,08%, 4 mg/ml de perlas para SPA [ensayo de proximidad de la
escintilación, del inglés scintillation proximity
assay,] con PVT
(poli(vinil-tolueno) y estreptavidina (de
Amersham)]. Después de haber incubado durante 10 minutos, las
perlas para SPA se sedimentaron mediante una centrifugación durante
10 minutos a 1.000 x G. La medición se efectuó en un aparato de
medición de la escintilación Topcount de la entidad PerkinElmer.
Los datos de medición se normalizaron a 0% de
inhibición (reacción enzimática sin agente inhibidor) y a 100% de
inhibición (reacción enzimática en presencia de 0,1 \muM de
estaurosporina (de Sigma)). La determinación de los valores de CI50
(concentración inhibidora del 50%) se efectuó mediante un ajuste de
4 parámetros mediando utilización de un software (programa lógico)
propio de la empresa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
2
Unas proteínas de fusión de CDK1 y
CycB-GST recombinantes, purificadas a partir de
células de insectos (Sf9) infectadas con baculovirus, se compraron
de la entidad ProQinase GmbH, Freiburg. La histona IIIS, utilizada
como substrato para la cinasa, se puede adquirir comercialmente de
la entidad Sigma.
La CDK1/CycB (200 ng/punto de medición) se
incubó durante 10 min a 22ºC en presencia de diferentes
concentraciones de sustancias de ensayo (0 \muM, así como dentro
del intervalo de 0,01-100 \muM) en un tampón de
ensayo [Tris/HCl 50 mM de pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM,
orto-vanadato de Na 0,1 mM, ditiotreitol 1,0 mM, ATP
0,5 \muM, 10 \mug/punto de medición de la histona IIIS, 0,2
\muCi/punto de medición de ^{33}P-gamma ATP,
NP40 al 0,05%, dimetil-sulfóxido al 1,25%]. La
reacción se detuvo mediante adición de una solución de EDTA (250 mM,
de pH 8,0, 15 \mul/punto de medición).
De cada tanda de reacción se aplicaron 15 \mul
sobre tiras de filtro P30 (de la entidad Wallac), y el
^{33}P-ATP no incorporado se eliminó lavando tres
veces las tiras de filtro cada vez durante 10 min en ácido fosfórico
al 0,5%. Después de haber secado las tiras de filtro durante 1
hora a 70ºC, estas tiras de filtro se cubrieron con tiras de agente
escintilador (MeltiLex® A, de la entidad Wallac) y se curaron en
estufa durante 1 hora a 90ºC. La cantidad de ^{33}P incorporado
(por fosforilación del substrato) se determinó mediante medición de
la escintilación en un aparato de medición de la radiación gamma (de
Wallac).
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
3
Unas proteínas de fusión de CDK2 y
CycE-GST recombinantes, purificadas a partir de
células de insectos (Sf9) infectadas con baculovirus, se compraron
de la entidad ProQinase GmbH, Freiburg. La histona IIIS, utilizada
como substrato para la cinasa, se compró de la entidad Sigma.
La CDK2/CyCE (50 ng/punto de medición) se incubó
durante 10 min a 22ºC en presencia de diferentes concentraciones de
sustancias de ensayo (0 \muM, así como dentro del intervalo de
0,01-100 \muM) en un tampón de ensayo [Tris/HCl
50 mM de pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, orto-vanadato de
Na 0,1 mM, ditiotreitol 1,0 mM, ATP 0,5 \muM, 10 \mug/punto de
medición de la histona IIIS, 0,2 \muCi/punto de medición de
^{33}P-gamma ATP, NP40 al 0,05%,
dimetil-sulfóxido al 1,25%]. La reacción se detuvo
mediante adición de una solución de EDTA (250 mM, de pH 8,0, 15
\mul/punto de medición).
De cada tanda de reacción se aplicaron 15 \mul
sobre tiras de filtro P30 (de la entidad Wallac), y el
^{33}P-ATP no incorporado se eliminó lavando tres
veces las tiras de filtro cada vez durante 10 min en ácido fosfórico
al 0,5%. Después de haber secado las tiras de filtro durante 1
hora a 70ºC, estas tiras de filtro se cubrieron con tiras de agente
escintilador (MeltiLex® A, de la entidad Wallac) y se curaron en
estufa durante 1 hora a 90ºC. La cantidad de ^{33}P incorporado
(por fosforilación del substrato) se determinó mediante medición de
la escintilación en un aparato de medición de la radiación gamma (de
Wallac).
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
4
La proteína KDR recombinante se expresó en E.
coli y a continuación se purificó. Como substrato para la cinasa
se utilizó el péptido biotinilado con la secuencia de aminoácidos
biotina-DFGLARDMYDKEYYSVG, que se compró de la
entidad Biosynthan.
La KDR (volumen de ensayo 5 \mul] se incubó
durante 45 min a 22ºC en presencia de diferentes concentraciones de
las sustancias de ensayo (0 \muM, así como 10 puntos de medición
dentro del intervalo de 0,001-20 \muM en valores
dobles) en un tampón de ensayo [HEPES 50 mM de pH 7,0, MgCl_{2} 25
mM, MgCl_{2} 1,0 mM, orto-vanadato de Na 0,1 mM,
ditiotreitol 1,0 mM, NP40 al 0,001%, ATP 10,0 \muM, el péptido de
substrato biotina-poli GluTyr 0,03 \muM,
dimetil-sulfóxido al 1,0%]. La reacción se detuvo
mediante adición de 5 \mul de una mezcla de EDTA y una solución
de detección [HEPES 50 mM de pH 7,5, EDTA 125 mM, BSA al 0,2%,
estreptavidina-XLent 0,1 \muM (de CisBio),
PT66-Eu 2 nM (de PerkinElmer)]. La medición de la
emisión de fluorescencia a 620 nm y 665 nm, después de haber
excitado con una luz con la longitud de onda de 350 nm, se efectuó
en un aparato de medición Rubystar HTRF de la entidad BMG
Labsystems.
Los datos de medición (relación de la emisión a
665 dividida por la emisión a 620 multiplicada por 10.000) se
normalizaron en cuanto a 0% de inhibición (la reacción enzimática
sin agente inhibidor) y 100% de inhibición (todos los componentes
del ensayo aparte de la enzima). La determinación de los valores de
CI50 se efectuó mediante un ajuste de 4 parámetros mediando
utilización de un software propio de la empresa.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo
5
Células de tumor de mama MCF7 humanas (ATCC
HTB-22) cultivadas se sembraron en placas en una
densidad de aproximadamente 5.000 células/punto de medición, en una
placa de multitulación de 96 pocillos en 200 \mul del medio de
crecimiento (RPMI1640, suero de ternera fetal al 10%, 2 mU/ml de
insulina, estradiol 0,1 nM). Después de 24 horas, las células de
una placa (placa de punto cero) se tiñeron con violeta de cristal
(véase más abajo), mientras que el medio de las otras placas se
reemplazó por un medio de cultivo de nueva aportación (200 \mul),
al que se le habían añadido las sustancias de ensayo en diferentes
concentraciones (0 \muM, así como en el intervalo de
0,01-30 \muM; la concentración final del
disolvente dimetil-sulfóxido fue de 0,5%). Las
células se incubaron durante 4 días en presencia de las sustancias
de ensayo. La proliferación celular se determinó mediante tinción
de las células con violeta de cristal: Las células se fijaron por
adición de 20 \mul/punto de medición de una solución al 11% de
aldehído glutárico durante 15 min a la temperatura ambiente. Después
de haber lavado tres veces con agua las células fijadas, las placas
se secaron a la temperatura ambiente. Las células se tiñeron por
adición de 100 \mul/punto de medición de una solución al 0,1% de
violeta de cristal (el pH se ajustó, mediante adición de ácido
acético, a un pH de 3). Después de haber lavado tres veces con agua
las células teñidas, las placas se secaron a la temperatura
ambiente. El colorante se disolvió mediante adición de 100
\mul/punto de medición de una solución al 10% de ácido acético, y
la extinción se determinó mediante fotometría a una longitud de
onda de 595 nm. La modificación porcentual del crecimiento celular
se calculó por normalización de los valores medidos en cuanto a los
valores de extinción de la placa de punto cero (= 0%) y a la
extinción de las células no tratadas (0 \muM) (= 100%). La
determinación de los valores de CI50 se efectuó mediante un ajuste
de 4 parámetros mediando utilización de un software propio de la
empresa.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos de los Ejemplos 1 hasta 9 y
11-23 se ensayaron en los diferentes ensayos de
cinasas en lo que respecta a su efecto inhibidor (Tabla 1)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de la clase estructural de las
amino-pirimidinas substituidas con sulfimidas se
pueden preparar unos agentes inhibidores de cinasas tanto selectivos
como también con múltiples dianas. El Ej. 7 representa un agente
inhibidor selectivo de la tirosina cinasa de
VEGF-R2, mientras que el Ej. 8, junto a la
VEGF-R2, inhibe también a la cinasa Aurora C, el Ej.
3 inhibe a VEGF-R2 y Aurora C, y el Ej. 11, junto a
la VEGF-R2, es activo en las serina/treonina cinasas
Aurora C y CDK2. El Ej. 9 muestra la inhibición del
VEGF-R2 y de la cinasa CDK2.
\newpage
Algunos compuestos de los Ejemplos se ensayaron
en el ensayo de proliferación de MCF7 en lo que respecta a su efecto
antiproliferativo (Tabla 2). Los compuestos ensayados mostraron una
potente inhibición de la proliferación de células tumorales de mamá
humanas MCF7 a una concentración micromolar y
sub-micromolar. Especialmente los Ejemplos Nº^{s}
9, 10, 13, 14, 15, 16 y 17 mostraron una sobresaliente actividad
antiproliferativa.
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Claims (26)
1. Compuestos de la fórmula general I
en la
que
- R^{1}
- representa
- (i)
- hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, -CF_{3} ó -OCF_{3}, ó
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} o alquinilo de C_{2}-C_{6}, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, ciano, halógeno, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -CF_{3} y/o -OCF_{3}, ó
- (iii)
- un anillo de fenilo o de heteroarilo monocíclico, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -OCF_{3} y/o alquilo de C_{1}-C_{6},
- R^{2}
- representa
- (i)
- hidrógeno o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10} o alquinilo de C_{2}-C_{10}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, fenilo o naftilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo mono- o bicíclico,
- \quad
- eventualmente sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con
- a)
- halógeno, hidroxi, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, ciano, -C(O)R^{6}, -O(CO)-R^{12}, -SO_{2}NR^{8}R^{9}, -SO_{2}-R^{12}, -S(O)(NR^{8})R^{12}, -(N)S(O)R^{13}R^{14}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -N[(CO)-(alquilo de C_{1}-C_{6})]_{2} y/o
- b)
- alcoxi de C_{1}-C_{6}, alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, fenilo, naftilo, heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo y/o un heteroarilo monocíclico o bicíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -NR^{8}R^{9}, -C(O)OR^{16}, -SO_{2}NR^{8}R^{9}, -CF_{3} ó -OCF_{3},
- R^{3}
- representa
- (i)
- hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -CF_{3}, -OCF_{3}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -C(S)NR^{8}R^{9}, -NR^{8}R^{9}, NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, y/o
- (ii)
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6} y/o alcoxi de C_{1}-C_{6}, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OCF_{3} ó -NR^{8}R^{9}, y/o
- (iii)
- un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{8}R^{9}, y/o alquilo de C_{1}-C_{6},
- m
- representa 0-4,
- R^{4}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, alquinilo de C_{2}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -OCF_{3} y/o alquilo de C_{1}-C_{6},
- \quad
- o
R^{3} y R^{4} forman en común
un anillo de 5 a 7 miembros condensado con Q, que eventualmente está
sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera,
con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, halógeno o -NR^{8}R^{9}, y que,
de manera eventual, adicionalmente al enlace doble de Q, contiene
otro enlace doble más, cuando el anillo tiene 5
miembros,
- R^{5}
- representa
- \quad
- -SO_{2}-(CH_{2})_{n}-R^{12} con n igual a 0 ó 1,
- \quad
- -C(O)R^{12}, -c(O)OR^{12}, -C(O)NR^{8}R^{9}, -C(S)OR^{12}, -C(S)NR^{8}R^{9} ó -R^{12},
ó
R^{4} y R^{5} forman en común
un anillo de 5 a 7 miembros de la
fórmula
- \quad
- en las que
- \quad
- W e Y representan, en cada caso independientemente uno de otro, un grupo -CH_{2}, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} ó -NR^{8}R^{9}, realizándose que
- \quad
- el sustituyente alquilo de C_{1}-C_{6} y/o alcoxi de C_{1}-C_{6} eventualmente está sustituido por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6} ó -NR^{8}R^{9}, y/o de manera eventual, contiene, adicionalmente al enlace doble de la imida, otro(s) 1 ó 2 enlace(s) doble(s) más,
- \quad
- y
- \quad
- en las que
- \quad
- o significa 1-3
- X
- representa -O-, -S- ó NR^{15},
- \quad
- realizándose que
- R^{15}
- representa
- (i)
- hidrógeno o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{8} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, o
- (iii)
- -C(O)-alquilo de C_{1}-C_{6}, -C(O)-fenilo o -C(O)-bencilo,
- \quad
- y que (ii) e (iii) eventualmente están sustituidos una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{10}R^{11}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
- \quad
- o
- \quad
- cuando X representa -NR^{15}-, alternativamente
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
X, R^{15} y R^{2} forman en
común un anillo de 3 a 8 miembros, que de manera eventual contiene,
adicionalmente al átomo de nitrógeno, uno o varios otro(s)
heteroátomo(s)
más,
- \quad
- que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12}, halógeno o el grupo -NR^{8}R^{9}, eventualmente contiene de 1 a 3 enlaces dobles y/o eventualmente está interrumpido con uno o varios grupo(s) -C(O),
- Q
- representa un anillo de fenilo,
- R^{6}
- representa
- (i)
- hidrógeno o hidroxi, o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{3}-C_{6}, alquinilo de C_{3}-C_{6} o alcoxi de C_{1}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
- R^{7}
- representa hidrógeno o un radical alquilo de C_{1}-C_{6},
R^{8} y R^{9} representan
independientemente uno de
otro,
- (i)
- hidrógeno y/o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{8} y/o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo y/o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{10}R^{11}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
- \quad
- o
R^{8} y R^{9} forman en común
con el átomo de nitrógeno un anillo de 5 a 7 miembros que, de manera
eventual, contiene, adicionalmente al átomo de nitrógeno, otros 1 ó
2 heteroátomos adicionales, y que puede estar sustituido una vez o
múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi,
-NR^{10}R^{11}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} y/o
-OCF_{3},
R^{10} y R^{11} representan
independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}, que eventualmente está sustituido
una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi,
ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de
C_{1}-C_{6} y/o
-OCF_{3},
R^{12}, R^{13}, R^{14}
representan independientemente unos de otros,
-CF_{3}
- \quad
- o
- \quad
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6} y/o alquinilo de C_{2}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, nitro, -NR^{8}R^{9}, -NH-C(O)-alquilo de C_{1}-C_{6}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
- R^{16}
- representa
- (i)
- hidrógeno y/o
\newpage
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{3}-C_{6}, alquinilo de C_{3}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos de la fórmula general I de acuerdo
con la reivindicación 1,
en la que
- R^{1}
- representa halógeno, -CF_{3}, -OCF_{3}, alquilo de C_{1}-C_{4} o nitro
- R^{2}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{10}, alquenilo de C_{2}-C_{10} o alquinilo de C_{2}-C_{10}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, de fenilo o un anillo de heteroarilo mono- o bicíclico o un anillo de heterociclilo con 3 a 7 átomos de anillo,
- \quad
- que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12} y/o un radical alquilo de C_{1}-C_{4}, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi
- R^{3}
- representa
- (i)
- hidroxi, halógeno, ciano, nitro, -CF_{3}, -OCF_{3}, -NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-C(O)-R^{12}, -NR^{7}-C(O)-OR^{12}, -NR^{7}-C(O)-NR^{8}R^{9}, -NR^{7}-SO_{2}-R^{12}, y/o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{3} y/o alcoxi de C_{1}-C_{3}, que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con halógeno, hidroxi, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, -OCF_{3} ó -NR^{8}R^{9},
- m
- representa 0 ó 1,
- R^{4}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{5}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{6} o de fenilo,
- \quad
- que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -OCF_{3} y/o alquilo de C_{1}-C_{6},
- \quad
- o
R^{3} y R^{4} forman en común
un anillo de 5 miembros condensado con Q que, de manera eventual,
adicionalmente al enlace doble de Q, contiene otro enlace doble
más,
- R^{5}
- representa -SO_{2}-(CH_{2})_{n}-R^{12} con n igual a 0 ó 1, realizándose que R^{12} representa CF_{3},
- \quad
- o representa un radical alquilo de C_{1}-C_{4}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{6} o de fenilo, o un anillo de heterociclilo con 3 a 6 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico,
- \quad
- que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, nitro, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
- \quad
- o
R^{4} y R^{5} forman en común
un anillo de 5 miembros de la fórmula
(1),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que W e Y representan en cada caso un grupo -CH_{2} y en la que o significa 1.
\newpage
- X
- representa -O-, -S- ó -NR^{15},
- \quad
- realizándose que
- R^{15}
- representa
- (i)
- hidrógeno o
- (ii)
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{8} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, o
- (iii)
- -C(O)-alquilo de C_{1}-C_{6}, -C(O)-fenilo, o -C(O)-bencilo
- \quad
- y que (ii) y (iii) eventualmente están sustituidos una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{10}R^{11}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
- \quad
- o
- \quad
- cuando X representa -NR^{15}-, alternativamente
- \vocalinvisible
- \textoinvisible
X, R^{15} y R^{2} forman en
común un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene de manera eventual,
adicionalmente al átomo de nitrógeno, uno o varios otro(s)
heteroátomo(s)
más,
- \quad
- que eventualmente está sustituido una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6}, -C(O)R^{12}, -SO_{2}R^{12}, halógeno o con el grupo -NR^{8}R^{9}, eventualmente contiene de 1 a 3 enlaces dobles y/o eventualmente está interrumpido por uno o varios grupo(s) -C(O)-,
- Q
- representa un anillo de fenilo,
- R^{6}
- representa un radical alquilo de C_{2}-C_{5}, alquenilo de C_{4}-C_{6}, alquinilo de C_{4}-C_{6} o alcoxi de C_{2}-C_{5}, un anillo de cicloalquilo de C_{4}-C_{6} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 5 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico,
- \quad
- que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9}, ciano, halógeno, -CF_{3}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
- R^{7}
- representa hidrógeno o un radical alquilo de C_{1}-C_{6},
R^{8} y R^{9} representan en
cada caso independientemente uno de otro, hidrógeno y/o un radical
alquilo de C_{1}-C_{4}, un anillo de
cicloalquilo de C_{3}-C_{6} y/o de fenilo, y/o
un anillo de heteroarilo
monocíclico,
- \quad
- que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con -NR^{10}R^{11} o con alcoxi de C_{1}-C_{6},
- \quad
- o
R^{8} y R^{9} forman en común
con el átomo de nitrógeno un anillo de 5 a 7 miembros, que de manera
eventual, adicionalmente al átomo de nitrógeno, contiene 1
heteroátomo más y que puede estar sustituido una vez o múltiples
veces con
hidroxi,
R^{10} y R^{11} representan
independientemente uno de otro, hidrógeno o un radical alquilo de
C_{1}-C_{6}, que eventualmente está sustituido
una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con
hidroxi,
- R^{12}
- representa -CF_{3} o
- \quad
- un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alquenilo de C_{2}-C_{6} o alquinilo de C_{2}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, nitro, -NR^{8}R^{9}, alquilo de C_{1}-C_{6} y/o alcoxi de C_{1}-C_{6},
R^{13} y R^{14} representan
independientemente uno de otro, un radical alquilo de
C_{1}-C_{6},
y
- R^{16}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} y/o de fenilo, un anillo de heterociclilo con 3 a 8 átomos de anillo o un anillo de heteroarilo monocíclico,
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
3. Compuestos de la fórmula general (I) de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 ó 2,
en los que
- R^{1}
- representa bromo o CF_{3},
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuestos de la fórmula general (I) de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 3,
en los que
- R^{2}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de fenilo, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi y/o -NH-C(O)-alquilo de C_{1}-C_{6},
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Compuestos de la fórmula general (I) de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 4
en los que
- X
- representa -NR^{15}-, realizándose que R^{15} representa hidrógeno,
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Compuestos de la fórmula general (I) de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 5
en los que
- R^{3}
- representa hidroxi, fluoro, cloro, bromo, ciano, nitro, -CF_{3}, metilo o metoxi,
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Compuestos de la fórmula general (I) de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 6,
en los que m representa 0,
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Compuestos de la fórmula general (I) de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 7,
en los que
- R^{4}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{4} o un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{5},
que eventualmente están sustituidos en cada caso
por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera,
con hidroxi, -NR^{8}R^{9} o halógeno,
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Compuestos de la fórmula general (I) de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 8,
en los que
- R^{5}
- representa -SO_{2}R^{12},
realizándose que
- R^{12}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, un anillo de fenilo o de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con nitro, halógeno y/o alquilo de C_{1}-C_{6},
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Compuestos de la fórmula general (I) de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 8,
en los que
- R^{5}
- representa -SO_{2}(CH_{2})_{n}-R^{12}, con n igual a 0 ó 1,
en que
- R^{12}
- representa -CF_{3}
- \quad
- o representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, un anillo de fenilo o de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con nitro, -NH-C(O)-alquilo de C_{1}-C_{6}, halógeno, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuestos de la fórmula general (I) de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 10,
en los que
- R^{6}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} o un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7}, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, -NR^{8}R^{9} y/o alcoxi de C_{1}-C_{6,}
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Compuestos de la fórmula general (I) de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 11,
en los que
- R^{7}
- representa hidrógeno o un radical alquilo de C_{1}-C_{6,}
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Compuestos de la fórmula general (I) de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 12,
en los que
R^{8} y R^{9} representan
hidrógeno y/o un radical alquilo de C_{1}-C_{6},
un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{6} y/o de
fenilo, y/o un anillo de heteroarilo
monocíclico,
o
R^{8} y R^{9} forman en común
con el átomo de nitrógeno un anillo de 5 ó 6 miembros, que en cada
caso, de manera eventual, adicionalmente al átomo de nitrógeno,
contiene 1 heteroátomo
más,
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
14. Compuestos de la fórmula general (I) de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 13,
en los que
R^{10} y R^{11} representan
independientemente uno de otro, hidrógeno o un grupo
metilo,
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Compuestos de la fórmula general (I) de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 14,
en los que
- R^{12}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, un anillo de fenilo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, halógeno, nitro o alquilo de C_{1}-C_{6},
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Compuestos de la fórmula general (I) de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 15,
en los que
R^{13} y R^{14} representan
independientemente uno de otro, un radical alquilo de
C_{1}-C_{6},
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\global\parskip1.000000\baselineskip
17. Compuestos de la fórmula general (I) de
acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 16,
en los que
- R^{16}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6},
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Compuestos de acuerdo con la fórmula
general (I) de la reivindicación 1,
en los que
- R^{1}
- representa hidrógeno, halógeno o -CF_{3},
- R^{2}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{10}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de fenilo, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi o -NH-C(O)-alquilo de C_{1}-C_{6}
- m
- representa 0,
- R^{4}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6},
- R^{5}
- representa -SO_{2}-(CH_{2})_{n}-R^{12} con n igual a 0 ó 1,
- X
- representa -NH-,
- Q
- representa un anillo de fenilo,
- R^{12}
- representa -CF_{3}
- \quad
- o
- \quad
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, un anillo de fenilo o un anillo de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con nitro, halógeno, -CF_{3}, alquilo de C_{1}-C_{6}, -NH-C(O)-alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de C_{1}-C_{6} y/o -OCF_{3},
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Compuestos de acuerdo con la fórmula (I) de
la reivindicación 1,
en que
- R^{1}
- representa hidrógeno o halógeno,
- R^{2}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{10}, un anillo de cicloalquilo de C_{3}-C_{7} o de fenilo, que eventualmente están sustituidos en cada caso una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con hidroxi, alquilo de C_{1}-C_{6} o -NR^{7}-C(O)-R^{12},
- m
- representa 0,
- R^{4}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6},
- R^{5}
- representa -SO_{2}R^{12},
- X
- representa -NR^{15}-, realizándose que R^{15} representa hidrógeno,
- Q
- representa un anillo de fenilo,
- R^{12}
- representa un radical alquilo de C_{1}-C_{6}, un anillo de fenilo o de heteroarilo monocíclico, que eventualmente están sustituidos en cada caso por su parte una vez o múltiples veces, de igual o diferente manera, con nitro, halógeno o alquilo de C_{1}-C_{6},
así como sus sales, diastereoisómeros y
enantiómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 19,
que comprende las etapas de
- a)
- reacción de 2-cloro-pirimidinas de la fórmula (IV) con agentes nucleófilos de la fórmula (III) para dar compuestos de la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- iminación de los tioéteres de la fórmula (II) mediando obtención de compuestos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- realizándose que Q, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X y m tienen los significados que se indican en la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 20.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Procedimiento para la preparación de los
compuestos intermedios de la fórmula (IV) mediante reacción de
2,4-dicloro-pirimidinas de la
fórmula (VI) con agentes nucleófilos de la fórmula (V),
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- realizándose que R^{1}, R^{2} y X tienen los significados que se indican en la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 19.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 hasta 19 mediante reacción de
2-cloro-pirimidinas de la fórmula
(IV) con agentes nucleófilos de la fórmula (VII)
- \quad
- realizándose que Q, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X y m tienen los significados que se indican en la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 19.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Procedimiento para la preparación de
compuestos intermedios de la fórmula (VII) que comprende las etapas
de
- a)
- iminación de un tioéter de la fórmula (IX) mediando obtención de sulfimidas de la fórmula (VIII)
- b)
- reducción del grupo nitro mediando obtención de los compuestos intermedios de la fórmula (VII)
- \quad
- en la que Q, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los significados que se indican en la fórmula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 19.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Compuestos de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 hasta 19 para su utilización como
medicamentos.
25. Utilización de un compuesto de acuerdo con
una de las reivindicaciones 1 hasta 19 para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de un cáncer.
26. Formulación farmacéutica que contiene un
compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 hasta 19.
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