ES2349838A1 - Derivados de pirazol bivalentes como inhibidores de ingesta. - Google Patents
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Abstract
Derivados de pirazol bivalentes como inhibidores de ingesta. Nuevos derivados alquílicos y cicloalquílicos disustituidos por pirazol-3-carboxamidas, así como su procedimiento de obtención. Estos compuestos presentan propiedades, entre otras, para la inducción de saciedad y control de la ingesta, modulación de la grasa corporal y regulación del metabolismo lipídico.
Description
Derivados de pirazol bivalentes como inhibidores
de ingesta.
La presente invención se enmarca en el sector
farmacéutico. Se refiere a nuevos derivados alquílicos y
cicloalquílicos disustituidos por
pirazol-3-carboxamidas como
herramienta farmacológica y como fármacos para la inducción de
saciedad y control de la ingesta, modulación de la grasa corporal y
regulación del metabolismo lipídico.
La obesidad consiste en un aumento del tejido
adiposo, lo que se manifiesta por un incremento del peso corporal.
Hoy día, se considera como una enfermedad crónica. La Organización
Mundial de la Salud prevé que en 2015 habrá unos 2300 millones de
adultos con sobrepeso y unos 700 millones con obesidad. En la
actualidad, se sabe que la obesidad tiene graves consecuencias para
la salud y está considerada como un importante factor de riesgo de
enfermedades cardiovasculares, dermatológicas, gastrointestinales,
diabéticas, osteoarticulares y/o de algunos cánceres como el cáncer
de colon. Sin embargo, los fármacos para tratar la obesidad siguen
siendo escasos: a) un inhibidor de lipasa llamado orlistat (Xenical®
de Roche) con efectos secundarios gastrointestinales, b) un
inhibidor central de recaptación de dopamina, serotonina y
noradrenalina llamado sibutramina (Meridia® o Reductil® de Abbott
Laboratorios) no exento de efectos cardiovasculares, c) una
anfetamina llamada fentermine (Adiplex-P de Gate
Pharmaceuticals y lonamina de Medeva Pharmaceuticals) que puede
aumentar la presión arterial y provocar insomnio, y d) Rimonabant
(SR141716A, Acomplia®, Zimulti®) es el primer antagonista de los
receptores cannabinoides tipo 1 CB1 aprobado en 2006 por la Agencia
Europea del Medicamento para el tratamiento de pacientes obesos o
pacientes con sobrepeso con factores de riesgo asociados, tales como
diabetes tipo 2 o dislipidemia.
Dentro de este contexto, los receptores
cannabinoides tipo 1 CB1 representan una diana terapéutica validada
para los tratamientos de la obesidad y del control del apetito
(Piomelli y col. The endocannabinoid system as a target for
therapeutic drugs. Trends Pharmacol. Sci. (2000) 21, 218;
Gómez y col. A peripheral mechanism for CB1 cannabinoid
receptor-dependent modulation of feeding. J.
Neurosci.(2002) 22, 9612; Kirkham y col. Endocannabinoid
levels in rat limbic forebrain and hypothalamus in relation to
fasting, feeding and satiation: stimulation of eating by
2-arachidonoyl glycerol. Br. J. Pharmacol. (2002)
136, 550). Estos receptores pertenecen al sistema endocannabinoide,
que juega un papel fundamental en la regulación del consumo
energético, de la síntesis y el almacenamiento de ácidos grasos, y
del metabolismo de lípidos y glucosa (Makryannis y col. Physiol.
Behav. (2008): 671). Los receptores cannabinoides CB1 fueron
clonados en 1991 por Matsuda y col. (Nature (1990):
561) y se encuentran en alta densidad en el cerebro, y a nivel
periférico en los tejidos adiposos, el páncreas, el tracto
gastrointestinal y el hígado. Se ha demostrado que los antagonistas
del receptor cannabinoide CB1 son capaces de reducir el consumo de
alimentos disminuyendo el apetito, lo que afecta al metabolismo
energético. En esta línea argumental, los ensayos clínicos llamados
RIO (Rimonabant In Obesity)(Van Gaal LF y col.
RIO-Europe study group. Effects of the
cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight
reduction and cardiovascular risk in overweight patients:
1-year experience from the
RIO-Europe study. Lancet (2005) 365:1389;
Pi-Sunyer FX y col. RIO-North
America Study Group. Effect of rimonabant, a
cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and
cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients. JAMA
(2006) 295:761; Scheen AJ y col. RIO Diabetes Study Group.
Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese
patients with type 2 diabetes. Lancet (2006) 368:1160) mostraron la
eficacia de rimonabant como agente
anti-obesidad.
Sin embargo, en octubre de 2008, la Agencia
Europea del Medicamento decide la suspensión temporal de
Acomplia® debido a un posible riesgo de depresión y trastornos psiquiátricos, hecho que explica la necesidad de ampliar los ensayos clínicos actuales, y el desarrollo de nuevos agentes que mejoren las características del mismo.
Acomplia® debido a un posible riesgo de depresión y trastornos psiquiátricos, hecho que explica la necesidad de ampliar los ensayos clínicos actuales, y el desarrollo de nuevos agentes que mejoren las características del mismo.
La estructura química de Rimonabant presenta el
grupo pirazol-3-carboxamida, que ha
sido descrito en la literatura como modulador de la actividad de los
receptores cannabinoides (FR2789078, WO2005037199, WO0129007,
US2005080087, WO2004052864, WO2004058744, WO2003020217, US6509367,
WO0046209, EP0656354,
WO2005037199, US6100259, WO9719063, EP0979228, US5948777, WO9831227, WO2006133926,
WO2007028849).
WO2005037199, US6100259, WO9719063, EP0979228, US5948777, WO9831227, WO2006133926,
WO2007028849).
Por otro lado, desde el punto de vista
estructural Yildirim y col. (Journal of Molecular Structure
(2005) 738: 275), publicaron compuestos con dos grupos
pirazol-3-carboxamidas separados por
un espaciador de naturaleza alquílica, además de otras diferencias
estructurales, en este documento no se describía ninguna actividad
relacionada con la descrita para los nuevos compuestos que se
enumerarán más adelante.
En vista de los resultados anteriores es
necesario buscar nuevos compuestos con potencial terapéutico que no
presenten los problemas de efectos adversos, y que presenten buenas
propiedades farmacéuticas.
Los compuestos de la presente patente son una
nueva clase de moléculas capaces de inducir saciedad y controlar la
ingesta en mamíferos. Por lo tanto, pueden inhibir la ganancia de la
masa corporal y regular el metabolismo lipídico. Los compuestos de
la presente invención, sus sales y su composición farmacéutica son
útiles para el tratamiento de las enfermedades o situaciones
patológicas derivadas de sobrepeso u obesidad.
La presente invención se refiere a derivados
alquílicos y cicloalquílicos disustituidos por
pirazol-3-carboxamidas con
propiedades, entre otras, para la inducción de saciedad y control de
la ingesta, modulación de la grasa corporal y regulación del
metabolismo lipídico.
Un aspecto de la presente invención lo
constituye un derivado alquílico o cicloalquílico disustituido por
pirazol-3-carboxamidas, en adelante
compuesto de la invención, basada en la formula general (I):
o una sal, prodroga o solvato del
mismo;
donde:
- -
- X representa un grupo alquilo o cicloalquilo.
- -
- R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} son independientemente halógeno (Cl, F, Br, I), OH, alcoxi o alquilo (C_{1}-C_{6}).
- -
- R_{3} y R_{6} son independientemente H o alquilo (C_{1}-C_{6}).
- -
- n y m toman valores entre 0 y 3. Es decir, los fenilos puede estar o no sustituidos. Si lo están, pueden tener varios sustituyentes.
En una realización preferida, R_{1}, R_{2},
R_{4} y R_{5} son halógenos y más preferiblemente son iguales y
representan un átomo de Cl. En otra realización preferida R_{3} y
R_{6} son H.
Los valores de n y m son 0, 1, 2 ó 3, siendo
preferido n igual a 2 y m igual a 1.
Por todo ello, una realización preferida se
refiere a compuesto de fórmula general (II):
Cuando n es igual a 2, los sustituyentes R_{1}
y R_{4} están preferiblemente en posición "orto" y
"para" del fenilo, con respecto a la sustitución del
pirazol.
Cuando m es igual a 1, los sustituyentes R_{2}
y R_{5} están preferiblemente en posición "para" del
fenilo.
X representa un grupo alquilo o cicloalquilo.
Preferiblemente
alquilo(C_{1}-C_{18}).
El grupo espaciador X, es preferiblemente un
grupo alquilo o cicloalquilo. Más preferiblemente un grupo alquilo
(C_{1}-C_{18}) y aún más preferiblemente
(C_{3}-C_{12}). Además de la novedad de la
disustitución con 2 grupos pirazol-3 carboxamida
como reguladores de ingesta, los datos obtenidos muestran que la
longitud de este grupo espaciador X es una propiedad crucial para la
actividad o inactividad de los compuestos finales obtenidos.
En una realización preferida, dicho compuesto de
fórmula general (I) o (II) se selecciona, pero sin limitarse, del
grupo que comprende:
- -
- N,N'-Propano-1,3-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],
- -
- N,N'-Butano-1,4-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],
- -
- N,N'-Hexano-1,6-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],
- -
- N,N'-Heptano-1,7-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],
- -
- N,N'-Octano-1,8-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],
- -
- N,N'-Nonano-1,9-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],
- -
- N,N'-Decano-1,10-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida], o
- -
- N,N'-Dodecano-1,12-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida].
El término "alquilo" se refiere, en la
presente invención, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas,
saturadas o insaturadas, que tienen de 1 a 18 átomos de carbono,
preferiblemente entre 3 y 12 átomos de carbono. Por ejemplo, pero
sin limitarse a, metilo,
\hbox{etilo, n -propilo,
i -propilo, n -butilo, terc -butilo,
sec -butilo, n-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo etc.}
El término "cicloalquilo" se refiere a un
radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, que está
saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de
carbono e hidrógeno. Como por ejemplo, pero sin limitarse,
ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano.
El término "halógeno" se refiere, en la
presente invención, a bromo, cloro, yodo o flúor. Preferiblemente a
cloro.
El término "sales, solvatos, prodroga
farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster,
solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier otro compuesto que,
cuando se administra a un receptor es capaz de proporcionar
(directamente o indirectamente) un compuesto según se describe en el
presente documento. Sin embargo, se apreciará que las sales
farmacéuticamente no aceptables también están dentro del alcance de
la invención ya que éstas pueden ser útiles en la preparación de
sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales,
prodrogas y derivados puede llevarse a cabo mediante métodos
conocidos en la técnica.
Por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables
de compuestos previstos en el presente documento, se sintetizan
mediante métodos químicos convencionales a partir de un compuesto
original que contiene un resto básico ó ácido. Generalmente, tales
sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de
ácido o base libre de los compuestos con una cantidad
estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un
disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se
prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol,
isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de sales de adición de ácidos
incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo,
clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y
sales de adición de ácido orgánico tales como, por ejemplo, acetato,
maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato,
mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
Ejemplos de sales de adición de bases incluyen sales inorgánicas
tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio,
magnesio, aluminio y litio, y sales de bases orgánicas tales como,
por ejemplo, etilenodiamina, etanolamina,
N,N-dialquilenetanolamina, tretanolamina, glucamina
y sales de aminoácidos básicos.
Los derivados o prodrogas particularmente
favoritos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los
compuestos de esta invención cuando se administran tales compuestos
a un paciente (por ejemplo, haciendo que un compuesto administrado
por vía oral se absorba mas fácilmente por la sangre), o que
potencia la liberación del compuesto original en un compartimento
biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con
relación a la especie original.
Cualquier compuesto que es un prodroga de un
compuesto de fórmula (I) esta dentro del alcance de la invención. El
termino "prodroga" o "profármaco" se usa en su sentido más
amplio y abarca aquellos derivados que se convierten en vivo
en los compuestos de la invención. Tales derivados serán evidentes
para aquellos expertos en la técnica, e incluyen, dependiendo de los
grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los
siguientes derivados de los compuestos presentes esteres, esteres de
aminoácido, esteres de fosfato, esteres de sulfonato de sales
metálicas, carbamatos, y amidas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en
forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se
pretende que ambas formas están dentro del alcance de la presente
invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente dentro
de la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente
aceptables. En una realización particular, el solvato es un
hidrato.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de
un medicamento.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere al uso del medicamento mencionado anteriormente para el
tratamiento y/o la prevención de trastornos metabólicos y en
particular para la inducción de saciedad, control de la ingesta,
modulación de la grasa corporal y/o regulación del metabolismo
lipídico. Por tanto, los compuestos de la presente invención podrían
ser utilizados para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de enfermedades que se seleccionan de la lista que
comprende, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y/o enfermedades
cardiovasculares.
Como se muestras en los ejemplos, se valoró la
actividad biológica relativa a la inducción de saciedad y control de
la ingesta, a la modulación de la grasa corporal y a la regulación
del metabolismo lipídico de los compuestos de fórmula general (I)
llevando a cabo ensayos de ingesta de comida en tratamiento agudo en
ratas Wistar machos.
Por otro lado, los compuestos de formula general
(I) se podrían utilizar en cosmética, por lo que otro aspecto de la
presente invención es un cosmético que comprende los compuestos de
la invención y su uso para la reducción de la grasa subcutánea.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de
fórmula (I), sus isómeros, sales, profármacos o solvatos, se
encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente
aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de
pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos
farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no
incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación
normales.
Los compuestos descritos en la presente
invención, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o
solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen
pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para
proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales
pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o,
alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una
composición separada para su administración simultánea o no a la de
la composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
(I), o un profármaco, solvato, derivado o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos.
Los compuestos de la presente invención de
formula (I) pueden ser obtenidos o producidos mediante una vía
sintética química u obtenidos a partir de una materia natural de
distinto origen. En otro aspecto de la presente invención se
describe un procedimiento de obtención de los compuestos de la
invención de fórmula (I) caracterizado por la reacción de un cloruro
del ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
con un N,N'diaminoalquilo o N,N'diaminocicloalquilo,
en adelante procedimiento de la invención.
El procedimiento de la invención se representa
en el esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1, representa el esquema sintético de la
preparación de los compuestos de la presente invención.
Los valores de R_{1}-R_{6} y
X como se han descrito anteriormente.
Otra realización preferida de la presente
invención se refiere a una composición farmacéutica útil para el
tratamiento de patologías o enfermedades derivadas de sobrepeso u
obesidad o, en general, de enfermedades susceptibles de beneficiarse
de las actividades biológicas mostradas por los productos descritos
en la presente invención, en adelante composición farmacéutica de la
invención, que comprende un compuesto, en cantidad terapéuticamente
efectiva, de fórmula (I), o mezclas de los mismos, una sal,
profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del
mismo junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente
aceptable, para la administración a un paciente.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente
aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los
adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en la materia y
utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones
terapéuticas.
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
En el sentido utilizado en esta descripción, la
expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la
cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar la acción
terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas,
calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá
determinada, entre otras causas, por las características propias de
los compuestos, incluyendo la edad, estado del paciente, la
severidad de la alteración o trastorno, y de la ruta y frecuencia de
administración.
En otra realización particular, dicha
composición terapéutica se prepara en forma de una forma sólida o
suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La
composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser
administrada por cualquier vía de administración apropiada.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración,
y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
Fig. 1, ilustra los efectos del compuesto del
ejemplo 4 en ensayos de ingesta realizados con ratas Wistar
machos privados de comida durante 24 horas.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención. Sin embargo, estos ejemplos no son limitativos. Tienen
carácter informativo y en ningún caso limitante de las metodologías
empleadas, las cuales pueden ser alteradas con el fin de alcanzar
unos resultados similares.
En esta memoria descriptiva los símbolos y
convenciones usadas en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son
consistentes con los usados en el Sistema Internacional y la
bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of
Medicinal Chemistry. Salvo que se indique otra cosa, todos los
materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se
usaron sin purificación adicional. Específicamente, se pueden usar
las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de toda la
memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); Kg (kilogramos);
mL (mililitros); \muL (microlitros); mmol (milimoles); P.f. (punto
de fusión); Hz (hertzio); MHz (megahertzio); \delta
(desplazamiento químico); ppm (partes por millión); s (singlete); d
(doblete); t (triplete); q (cuartete); c (quintuplete); m
(multiplete); J (constante de acoplamiento); RMN (resonancia
magnética nuclear); EM (espectro de masas); ES (electrospray);
m/z (Relación masa/carga); Anal. (Análisis Elemental); Rto
(Rendimiento); TEA (trietilamina); CH_{2}Cl_{2} (diclorometano);
CDCl_{3} (cloroformo deuterado); DMSO (dimetilsulfóxido); i.p.
(administración parental). Todas las temperaturas se expresan en ºC
(grados Celsius).
Se preparó el cloruro de
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de ácido, producto de partida para la elaboración de los compuestos
ejemplos de la presente invención, de acuerdo con los procedimientos
sintéticos descritos en la literatura y, en particular con el
procedimiento descrito en WO2007028849.
Ejemplo
1
A una disolución de
1,3-diaminopropano (15 mg; 0,20 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} seco (3 mL), se añade TEA (55 \muL) y, a 0ºC, se
añade una disolución de cloruro de
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de ácido (0,40 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 mL). La mezcla de
reacción se agita durante 12 horas a temperatura ambiente.
Transcurrido ese tiempo se elimina el disolvente al vacío y el
residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de
sílice. Rto=66% (106 mg) Sólido amarillo.
P.f.=127-130ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 499,81 MHz)
\delta ppm: 7,40 (m, 2H); 7,29-7,27 (m, 8H); 7,21
(m, 2H, NH); 7,05 (d, 4H, J = 8,5 Hz); 3,52 (c, 4H, J = 6,5 Hz,);
2,35 (s, 6H); 1,90 (q, 2H, J = 6,5 Hz). RMN ^{13}C (CDCl_{3},
125,69 MHz) \delta ppm: 162,9; 144,9; 142,9; 135,9; 135,8; 134,8;
132,9; 130,7; 130,5; 130,2; 128,8; 127,8; 127,2; 117,6; 36,3; 30,0;
9,3. EM (ES^{+}) m/z: 801 (100%) [M+H]^{+}. Anal.
(C_{37}H_{28}Cl_{6}N_{6}O_{2}\cdot1H_{2}O) % teórico
(% experimental) C: 54,23 (54,31); H: 3,69 (3,57); N: 10,26
(9,89).
Ejemplo
2
Se prepara el compuesto del ejemplo 2 siguiendo
el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1 con las
condiciones de reacción siguientes: cloruro de
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de ácido (0,25 mmol, TEA (17 \muL) y
1,4-diaminobutano (11 mg, 0,12 mmol). Rto=51% (52
mg). Aceite amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 300,13 MHz) \delta
ppm: 7,35 (m, 2H); 7,24-7,19 (m, 8H); 6,98 (d, 4H, J
= 8,3 Hz); 6,93 (m, 2H, NH); 3,39 (m, 4H); 2,28 (s, 6H); 1,63 (m,
4H). RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 75,46 MHz) \delta ppm: 163,1;
145,4; 143,4; 136,3; 135,3; 133,4; 131,2; 130,9; 130,7; 130,2;
129,3; 128,3; 127,6; 118,0; 39,0; 27,7; 9,8. EM (ES^{+}) m/z: 817
(100%) [M+H]^{+}. Anal.
(C_{38}H_{30}Cl_{6}N_{6}O_{2}\cdot4H_{2}O) % teórico
(% experimental) C: 51,43 (51,03); H: 4,32 (3,65); N: 9,47
(9,85).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se prepara el compuesto del ejemplo 3 siguiendo
el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1 con las
condiciones de reacción siguientes: cloruro de
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de ácido (0,40 mmol 9, TEA (55 \muL) y
1,6-diaminohexano (23 mg; 0,20 mmol). Rto=86% (114
mg). Aceite amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 499,81 MHz) \delta
ppm: 7,34 (d, 2H, J = 1,7 Hz); 7,22-7,18 (m, 8H);
6,98 (d, 4H, J = 8,3 Hz); 6,89 (m, 2H, NH); 3,33 (c, 4H, J = 6,8
Hz); 2,29 (s, 6H); 1,53 (q, 4H, J = 6,8 Hz); 1,34 (m, 4H). RMN
^{13}C (CDCl_{3}, 125,69 MHz) \delta ppm: 162,6; 145,0; 142,9;
135,9; 135,8; 134,8; 132,9; 130,8; 130,5; 130,3; 128,8; 127,8;
127,2; 117,6; 38,8; 29,6; 26,6; 9,4. EM (ES^{+}) m/z: 845 (100%)
[M+H]^{+}. Anal. (C_{40}H_{34}Cl_{6}N_{6}O_{2}) %
teórico (% experimental) C: 56,96 (56,70); H: 4,06 (4,10); N: 9,96
(9,90).
Ejemplo
4
Se prepara el compuesto del ejemplo 4 siguiendo
el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1 con las
condiciones de reacción siguientes: cloruro de
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de ácido (4,00 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (50 mL), TEA (556
\muL) y 1,7-diaminoheptano (260 mg; 2,00 mmol).
Rto=60% (100 mg). Aceite amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 499,81
MHz) \delta ppm: 7,33 (m, 2H); 7,21-7,16 (m, 8H);
6,97 (d, 4H, J = 8,5 Hz); 6,88 (m, 2H, NH); 3,31 (c, 4H, J = 6,6
Hz); 2,28 (s, 6H); 1,50 (q, 4H, J = 7,3 Hz); 1,28 (m, 6H). RMN
^{13}C (CDCl_{3}, 125,69 MHz) \delta ppm: 162,6; 145,0; 143,0;
135,9; 135,8; 134,7; 132,8; 130,7; 130,4; 130,1; 128,7; 127,7;
127,1; 117,5; 38,8; 29,5; 28,9; 26,8; 8,4. EM (ES^{+}) m/z: 857
(100%) [M+H]^{+}. Anal.
(C_{41}H_{36}Cl_{6}N_{6}O_{4}) % teórico (% experimental)
C: 57,43 (57,25); H: 4,23 (4,37); N: 9,80 (9,61).
Ejemplo
5
Se prepara el compuesto del ejemplo 5 siguiendo
el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1 con las
condiciones de reacción siguientes: cloruro de
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de ácido (0,40 mmol), TEA (55 \muL) y
1,8-diaminooctano (29 mg, 0,20 mmol). Rto=13% (23
mg). Aceite amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 499,81 MHz) \delta
ppm: 7,39 (d, 2H, J = 1,7 Hz); 7,27-7,24 (m, 8H);
7,03 (d, 4H, J = 8,3 Hz); 6,91 (m, 2H, NH); 3,37 (c, 4H, J = 6,8
Hz); 2,30 (s, 6H); 1,51 (q, 4H, J = 6,8 Hz); 1,31 (m, 10H). RMN
^{13}C (CDCl_{3}, 125,69 MHz) \delta ppm: 162,6; 145,1; 142,9;
136,0; 135,9; 134,9; 133,0; 130,8; 130,5; 130,3; 128,9; 127,8;
127,2; 117,7; 38,9; 29,7; 29,1; 26,9; 9,4. EM (ES^{+}) m/z: 895
(100%) [M+Na]^{+}. Anal.
(C_{42}H_{38}Cl_{6}N_{6}O_{2}\cdot3H_{2}O) % teórico
(% experimental) C: 54,50 (54,71); H: 4,79 (4,61); N: 9,08
(8,97).
Ejemplo
6
Se prepara el compuesto del ejemplo 6 siguiendo
el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1 con las
condiciones de reacción siguientes: cloruro de
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de ácido (0,40 mmol), TEA (55 \muL) y
1,9-diaminononano (32 mg; 0,20 mmol). Rto=70% (120
mg). Aceite amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 499,81 MHz) \delta
ppm: 7,35 (d, 2H, J = 1,9 Hz); 7,23-7,18 (m, 8H);
6,96 (d, 4H, J = 8,5 Hz); 6,87 (m, 2H, NH); 3,32 (c, 4H, J = 6,8
Hz); 2,30 (s, 6H); 1,51 (q, 4H, J = 7,1 Hz); 1,23 (m, 10H). RMN
^{13}C (CDCl_{3}, 125,69 MHz) \delta ppm: 162,6; 145,1; 142,9;
135,9; 135,8; 134,8; 132,9; 130,8; 130,5; 130,3; 128,8; 127,8;
127,2; 117,6; 39,0; 29,7; 29,4; 29,2; 26,9; 9,4. Anal.
(C_{43}H_{40}Cl_{6}N_{6}O_{2}\cdot4H_{2}O) % teórico
(% experimental) C: 53,93 (53,38); H: 5,05 (4,50); N: 8,78
(9,01).
Ejemplo
7
Se prepara el compuesto del ejemplo 7 siguiendo
el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1 con las
condiciones de reacción siguientes: cloruro de
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de ácido (0,40 mmol), TEA (55 \muL) y
1,10-diaminodecano (34 mg; 0,20 mmol). Rto=60% (107
mg). Aceite amarillo. RMN ^{1}H (CDCl_{3}, 499,81 MHz) \delta
ppm: 7,35 (d, 2H, J = 1,9 Hz); 7,23-7,18 (m, 8H);
7,21 (d, 4H, J = 8,5 Hz); 6,87 (m, 2H, NH); 3,33 (c, 4H, J = 6,8
Hz); 2,30 (s, 6H); 1,51 (q, 4H, J = 7,3 Hz);
1,28-1,20 (m, 12H). RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 125,69
MHz) \delta ppm: 162,6; 145,1; 142,9; 135,9; 135,8; 134,8; 132,9;
130,8; 130,5; 130,3; 128,8; 127,8; 127,2; 117,6; 39,0; 29,7; 29,7;
29,4; 29,2; 26,9; 9,4. EM (ES^{+}) m/z: 922 (100%)
[M+Na]^{+}. Anal.
(C_{44}H_{42}Cl_{6}N_{6}O_{2}\cdot2H_{2}O) % teórico
(% experimental) C: 56,49 (56,28); H: 4,96 (4,66); N: 8,98
(9,72).
\newpage
Ejemplo
8
Se prepara el compuesto del ejemplo 8 siguiendo
el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1 con las
condiciones de reacción siguientes: cloruro de
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxilato
de ácido (0,40 mmol)y 1,12-diaminododecano
(40 mg; 0,20 mmol). Rto=85% (158 mg). Aceite amarillo. RMN ^{1}H
(CDCl_{3}, 499,81 MHz) \delta ppm: 7,42 (d, 2H, J = 2,1 Hz);
7,30-7,25 (m, 8H); 7,06 (d, 4H, J = 8,6 Hz); 6,93
(m, 2H, NH); 3,41 (c, 4H, J = 6,8 Hz); 2,37 (s, 6H);
1,58-1,25 (m, 22H). RMN ^{13}C (CDCl_{3}, 125,69
MHz) \delta ppm: 162,8; 145,3; 143,2; 136,2; 136,1; 135,1; 133,2;
131,0; 130,7; 130,5; 129,1; 128,0; 127,5; 117,9; 39,3; 30,0; 29,8;
29,7; 29,5; 27,2; 9,7. EM (ES^{+}) m/z: 928 (100%)
[M+H]^{+}. Anal.
(C_{43}H_{40}Cl_{6}N_{6}O_{2}\cdotCH_{2}Cl_{2}) %
teórico (% experimental) C: 55,75 (55,72); H: 4,78 (4,90); N: 8,30
(8,78).
Ejemplo
9
En la presente invención se valoró los efectos
de los compuestos objeto de la invención en estudios de ingesta de
comida en tratamiento agudo. A modo de ejemplo y sin ser limitativo,
los efectos de
N,N'-heptano-1,7-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida]
(ejemplo 4) sobre la conducta en alimentación fueron analizados en
ratas Wistar machos privados de comida durante 24 horas, que
fueron habituados a su manipulación, véase Navarro, M y col. 1996
J. Neurochem. 67 (1996):1982, Rodríguez de Fonseca, F. y col.
Nature. 414 (2001):209 y Fu, J y col. Nature. 425 (2003):90.
Para este fin, 48 horas antes de cada ensayo las ratas se disponían
en jaulas individuales, se retiraba el material de base (arena o
serrín), y se situaban pequeños contenedores con comida dentro de
las jaulas durante 4 horas. Pasada esta fase inicial, los animales
fueron privados de comida durante 24 horas, siempre con acceso libre
al agua. Transcurridas las 24 horas de ayuno, se establecieron
distintos grupos de tratamiento (N=8-10 cada grupo)
administrándose i.p. distintas dosis de los compuestos objetos
correspondientes a cada sesión experimental en su solución vehículo
en un volumen de 1mL/Kg, además de un grupo control tratado
únicamente con el vehículo:
- 1)
- Grupo tratado con dosis 0.03 mg/Kg en solución vehículo.
- 2)
- Grupo tratado con dosis 0.3 mg/Kg en vehículo.
- 3)
- Grupo con dosis 3 mg/kg en vehículo.
- 4)
- Grupo tratado con dosis 10 mg/Kg en vehículo sólo para N,N'-heptano-1,7-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida].
- 5)
- Grupo control tratado con el vehículo tween-80 al 5% en suero fisiológico.
A los 15 minutos de la administración se
colocaban los contenedores con una cantidad de comida conocida
(normalmente 30-40 g) y una botella de agua fresca.
Estos contenedores de comida se pesaron a los 30, 60, 120 y 240
minutos después de su presentación, de modo que fue controlada la
comida ingerida por cada animal (ver Fig. 1).
Los resultados muestran como para una dosis de
0,3 mg/Kg ya se aprecian diferencias muy significativas en la
cantidad de comida ingerida a los 30 minutos de la administración,
este grado de significación se mantiene constante hasta las 4 horas.
Además, también se puede comprobar cómo la actividad es
concentración-dependiente mostrando una disminución
de la ingesta desde los 30 minutos de administración aún mayor una
dosis del compuesto del ejemplo 4 de 10 mg/Kg.
Claims (15)
1. Compuesto de fórmula (I)
o una sal, prodroga o solvato del
mismo;
donde:
X representa un grupo alquilo
(C_{1}-C_{18}) o cicloalquilo
(C_{1}-C_{8})
R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} son iguales
o diferentes y se seleccionan de entre halógeno, OH, alcoxi o
alquilo (C_{1}-C_{6})
R_{3} y R_{6} son iguales o diferentes y se
seleccionan de entre H o alquilo
(C_{1}-C_{6})
n y m toman valores entre 0 y 3.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1 donde
R_{1}, R_{2}, R_{4} y R_{5} son halógeno.
3. Compuesto según cualquier de las
reivindicaciones 1 o 2 donde R_{3} y R_{6} son H.
4. Compuesto según cualquier de las
reivindicaciones 1 a 3 donde n es 2 y m es 1.
5. Compuesto según cualquier de las
reivindicaciones 1 a 4 donde X es un alquilo
(C_{3}-C_{12}).
6. Compuesto según cualquier de las
reivindicaciones 1 a 5 seleccionado de la lista que comprende:
- -
- N,N'-Propano-1,3-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],
- -
- N,N'-Butano-1,4-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],
- -
- N,N'-Hexano-1,6-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],
- -
- N,N'-Heptano-1,7-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],
- -
- N,N'-Octano-1,8-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],
- -
- N,N'-Nonano-1,9-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida],
- -
- N,N'-Decano-1,10-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida], o
- -
- N,N'-Dodecano-1,12-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida].
\vskip1.000000\baselineskip
7. Composición farmacéutica caracterizada
porque comprende un compuesto de fórmula I según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, junto con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
8. Composición según la reivindicación 7
caracterizada porque comprende, además, uno o más principios
activos.
9. Uso de un compuesto de fórmula general (I)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la elaboración
de un medicamento.
10. Uso del compuesto según reivindicación 9
para la elaboración de un medicamento para la prevención y/o
tratamiento de enfermedades relacionadas con la falta de control de
la ingesta o de regulación de metabolismo lipídico.
11. Uso del compuesto según la reivindicación 10
para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o el
tratamiento de la diabetes, obesidad, síndrome metabólico o
enfermedades cardiovasculares.
12. Uso de un compuesto de fórmula general (I)
según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como cosmético.
13. Cosmético que comprende un compuesto de
fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6.
14. Uso del cosmético según la reivindicación 13
para la reducción de la grasa subcutánea.
15. Procedimiento de obtención de un compuesto
de fórmula (I) que caracterizado por la reacción de un
cloruro del ácido
5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxílico
con un N,N'diaminoalquilo o
N,N'diaminocicloalquilo.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| ES200930120A ES2349838B1 (es) | 2009-05-04 | 2009-05-04 | Derivados de pirazol bivalentes como inhibidores de ingesta |
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Applications Claiming Priority (1)
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| US20070213302A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-13 | Jenrin Discovery | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity |
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-
2010
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Also Published As
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