WO2005046689A2 - Utilisation d’un derive du pyrazole pour la prevention et le traitement des dyslipidemies et des maladies associees aux dyslipidemies et/ou a l’obesite - Google Patents

Utilisation d’un derive du pyrazole pour la prevention et le traitement des dyslipidemies et des maladies associees aux dyslipidemies et/ou a l’obesite Download PDF

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Definitions

  • the subject of the present invention is the use of a cannabinoid CB receptor antagonist compound, derived from pyrazole, for the preparation of medicaments useful in the prevention and treatment of dyslipidemias and of diseases associated with dyslipidemias and / or obesity such as, in particular, metabolic syndrome, as well as cardiovascular risks and hepatic risks.
  • Dyslipidemia is defined by an increase in triglycerides, LDL-c (from English Low Density Lipoprotein Cholesterol), by a low concentration of HDL-c (from English High Density Lipoprotein Cholesterol), by the increase in the ratio total cholesterol / HDL-c, by the presence of small LDL particles.
  • This dyslipidemia often present in the obese subject, is also recognized as having an atherogenic profile, that is to say which increases the risk of atheromatous disease.
  • Obesity is now recognized as one of the major public health problems. Correlated with a large number of cardiovascular diseases, in particular arteriosclerosis, diabetes, hepatic diseases, in particular non-alcoholic steatohepatitis, cancers, respiratory disorders, it is associated with an increase in the mortality rate.
  • the annual costs generated by the somatic complications of obesity are estimated by the World Health Organization (WHO) at one third of the world health budget.
  • WHO World Health Organization
  • Metabolic syndrome refers to a set of risk factors including dyslipidemia (low HDL-c level, high triglyceride level), increased abdominal girth / obesity, but also insulin resistance (hyperglycemia to fasting), and high blood pressure.
  • This syndrome affects several million people worldwide, putting them at greater risk of developing diabetes with its complications of renal failure and retinopathy, or of causing cardiovascular disease such as coronary artery disease, coronary insufficiency, myocardial infarction, angina , atherosclerosis, arteriosclerosis, stroke, thrombosis, atherothrombosis or glaucoma, or a liver disease such as steatosis, non-alcoholic steatohepatitis, or non-alcoholic fatty degeneration of the liver.
  • cardiovascular disease such as coronary artery disease, coronary insufficiency, myocardial infarction, angina , atherosclerosis, arteriosclerosis, stroke, thrombosis, atherothrombo
  • metabolic syndrome By improving each parameter of the metabolic syndrome, particularly by preventing and treating the elements components of dyslipidemia and obesity, the prevention and treatment of metabolic syndrome in patients at risk can help reduce the onset of cardiovascular disease and type 2 diabetes or liver disease.
  • the definition of metabolic syndrome is not globally unified, that given by the National Cholesterol Education Program (NCEP, USA), within the framework of a group of experts ATP III (from the English Adult Treatment Panel III) retains the criteria listed in the following table. Patients have a metabolic syndrome when they meet at least 3 of the 5 criteria indicated: increase in abdominal circumference / obesity, dyslipidemia, hypertension, hyperglycemia.
  • the term “cannabinoid receptor antagonist derived from pyrazole” means a compound chosen from N-piperidino-5- (4-chlorophenyl) - 1 - (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3- carboxamide, the international common name of which is rimonabant, described in European patent 656354 and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -l- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide, described in European patent 1150961. Clinical studies carried out with rimonabant have shown that it acts on food intake quantitatively and qualitatively and reduces the body weight of obese patients (G. Le Fur, 2003, 35, First European Workshop on Cannabinoid Research,
  • a cannabinoid CB receptor antagonist derived from pyrazole, is chosen among rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) - l- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide, has lipid-lowering properties (in dyslipidemic subjects) which can thus contribute to decrease metabolic syndrome in patients with this syndrome, and decrease the risk of cardiovascular disease and liver disease associated with obesity and / or dyslipidemia.
  • a compound cannabinoid CB receptor antagonist derived from pyrazole, chosen from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -l- (2,4-dichlorophenyl) -4- ethylpyrazole-3-carboxamide, can be used for the preparation of drugs useful to prevent and treat dyslipidemia and metabolic syndrome, more particularly such a compound antagonist of the CB ⁇ cannabinoid receptor can be used to treat and prevent the risks of cardiovascular diseases and liver disease associated with obesity and or dyslipidemia.
  • Cardiovascular risks associated with dyslipidemia and / or obesity are understood to mean cardiovascular diseases such as: coronary artery disease, coronary insufficiency, atherosclerosis, arteriosclerosis, stroke, myocardial infarction, angina, thrombosis, atherothrombosis or glaucoma.
  • cardiovascular diseases such as: coronary artery disease, coronary insufficiency, atherosclerosis, arteriosclerosis, stroke, myocardial infarction, angina, thrombosis, atherothrombosis or glaucoma.
  • hepatic diseases associated with dyslipidaemia and or obesity, one understands: hepatic steatosis, non-alcoholic steatohepatitis, non-alcoholic fatty degeneration of the liver (in English: Non Alcoholic Fatty Liver Disease).
  • compositions according to the present invention contain an effective dose of a cannabinoid CBj receptor antagonist compound, derived from pyrazole, chosen from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -l- (2,4 - dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • a cannabinoid CBj receptor antagonist compound derived from pyrazole, chosen from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -l- (2,4 - dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • the active principle can be administered in unit administration form, in mixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prevention or treatment of disorders or diseases above.
  • suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intraocular, intranasal administration forms , by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • Forms for oral administration such as capsules or tablets are preferred. More particularly, capsules or tablets containing rimonabant are preferred at a dose of between 5 and 50 mg, more particularly doses of 5 and 20 mg.
  • a cannabinoid receptor antagonist derived from pyrazole, chosen from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -l- (2,4-dichlorophenyl) -4- ethylpyrazole-3-carboxamide
  • another active ingredient chosen from one of the following therapeutic classes: - an angiotensin II receptor antagonist AT], alone or combined with a diuretic; - a converting enzyme inhibitor, alone or combined with a diuretic or a calcium antagonist; - a calcium antagonist; - a beta-blocker alone or combined with a diuretic or a calcium antagonist; - an antihyperlipaptant or an antihypercholestérolaptant; - an anti-diabetic; - another anti-obesity agent.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing in association a cannabinoid CBj receptor antagonist, derived from pyrazole, chosen from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -l- (2, 4-dichlorophenyl) -4-ethylpyrazole-3-carboxamide, and another active ingredient chosen from one of the following therapeutic classes: - an angiotensin II AT ⁇ receptor antagonist, alone or in combination with a diuretic or a calcium antagonist; - an ACE inhibitor, alone or in combination with a diuretic; - a calcium antagonist; - a beta-blocker alone or combined with a diuretic or a calcium antagonist; - an antihyperlipaptant or an antihypercholestérolaptant; - an anti-diabetic; - another anti-obesity agent.
  • a cannabinoid CBj receptor antagonist derived from pyrazole, chosen from rimona
  • angiotensin II ATi receptor antagonist is meant a compound such as candesartan cilexitil, eprosartan, irbesartan, losartan potassium, olmesartan medoxomil, telmisartan, valsartan, each of these compounds being able to be itself associated with a diuretic such as l hydrochlorothiazide.
  • converting enzyme inhibitor is meant a compound such as alacépril, benazepril, captopril, cilazapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trofenopril of these compounds which can itself be combined with a diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide or with a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • a diuretic such as hydrochlorothiazide or indapamide
  • a calcium antagonist such as amlodipine, diltiazem, felodipine or verapamil.
  • calcium antagonist means a compound such as amlodipine, aranidipine, benidipine, bepridil, cilnidipine, diltiazem, efonidipine hydrochloride ethanol, fasudil, feludipipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine nipidipine nidipine, nidipine hydrochloride nisoldipine, nitrendipine, terodiline, verapamil.
  • beta-blocker is meant a compound such as acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bunitrolol, butofilolol, carololololololololololololololol , indenolol, labetalol, levobunolol, levomoprolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nebivolol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolo
  • the present invention has for subject a pharmaceutical composition containing in combination rimonabant, atorvastatin or pravastatin, or preferably rimonabant and simvastatin.
  • antidiabetic means a compound belonging to one of the following classes: sulfonylureas, biguanidines, alpha glucosidase inhibitors, thiazolidinedione, metiglinides, such as acarbose, acetohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide , glimepiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, metahexamide, metformin, miglitol, nateglinide, pioglitazone, repaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone,
  • anti-obesity agent a compound such as amfepramone, benfluorex, benzphetamine, indanorex, mazindole, mefenorex, methamphetamine, D-norpseudoephedrine or another antagonist of CB ⁇ cannabinoid receptors.
  • the subject of the present invention is a pharmaceutical composition containing in combination rimonabant and an angiotensin II AT1 receptor antagonist, in particular irbesartan, losartan or valsartan.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing in association rimonabant and irbesartan or N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -l- (2,4-dichlorophenyl) -4-ethyl ⁇ yrazole-3 -carboxamide and irbesartan, as well as a pharmaceutical composition containing in combination rimonabant, irbesartan and hydrochlorothiazide or N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -l- (2,4-dichlorophenyl) - 4-ethylpyrazole-3-carboxamide, irbesartan and hydrochlorothiazide.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing in combination rimonabant and simvastatin.
  • the cannabinoid receptor antagonist derived from pyrazole, chosen from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) - 1 - (2,4-dichlorophenyl) -4 -ethylpyrazole-3 -carboxamide, and the other associated active ingredient can be administered simultaneously, separately or spread over time.
  • “separate use” is meant the administration, at the same time, of the two compounds of the composition according to the invention, each included in a separate pharmaceutical form.
  • use spread over time means the successive administration of the first compound of the composition according to the invention, included in a pharmaceutical form, then of the second compound of the composition according to the invention, included in a form separate pharmaceutical.
  • the period of time between the administration of the first compound of the composition according to the invention and the administration of the second compound of the same composition according to the invention does not exceed generally not 24 hours, it may be higher if one or the other of the compounds is presented in a pharmaceutical formulation allowing, for example, weekly administration.
  • the pharmaceutical forms comprising either only one of the constituent compounds of the composition according to the invention or the combination of the two compounds, or if necessary of three compounds, which can be used in the different types of uses described below.
  • the invention therefore also relates to a kit containing a cannabinoid CB i receptor antagonist, derived from pyrazole, chosen from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -l- (2,4-dichlorophenyl) - 4-ethylpyrazole-3-carboxamide, and another active principle or, where appropriate, two associated active principles in which said cannabinoid CB receptor antagonist, derivative of pyrazole, and said active principle or, where appropriate, two active principles associated are in separate compartments and in similar or different packaging, and are intended to be administered simultaneously, separately or spread over time.
  • a cannabinoid CB i receptor antagonist derived from pyrazole, chosen from rimonabant and N-piperidino-5- (4-bromophenyl) -l- (2,4-dichlorophenyl) - 4-ethylpyrazole-3-carboxamide
  • mice with established obesity The effect of long-term (2 months) treatment with rimonabant was studied in mice with established obesity.
  • the study was carried out in mice receiving either a normal diet or a fatty diet. Obesity developed in mice receiving a fatty diet and stabilized after 5 months.
  • the mice were then divided into 3 groups:, group 1: maintenance of the fatty diet and oral treatment for 2 months with rimonabant at 10 mg / kg / day, in water with 0.1% Tween 80 (vehicle); group 2: maintenance of the fatty diet and administration of the vehicle (water + 0.1% of Tween 80); group 3: return to a normal diet and administration of the vehicle (water + 0.1% Tween 80); group 4 consists of mice receiving from the start a normal diet and the vehicle.
  • group 1 maintenance of the fatty diet and oral treatment for 2 months with rimonabant at 10 mg / kg / day, in water with 0.1% Tween 80 (vehicle);
  • group 2 maintenance of the fatty
  • mice After 5 months of a fatty diet, the mice showed a 46% weight gain and a marked increase in serum leptin, insulin, glucose and total cholesterol levels.
  • the levels of HDLc (from English: high density lipoprotein cholesterol) and LDLc (from English: low density lipid cholesterol) were measured for these obese mice and an increase in these levels was observed, accompanied by a decrease in HDLc / LDLc ratio.
  • the weight of group 1 mice decreased by 34.5 + 0.8 g, that is to say in the same proportions as that of group 3 mice brought back to a normal diet. (33.7 + 0.6 g).
  • mice showed a reduction in serum leptin, insulin and glucose levels; in the same way, these levels were reduced for the mice of group 3.
  • the data measured during the assays of the triglycerides and the lipoproteins of cholesterol are reported in the tables below:
  • n number of animals. From Tables 2 and 3, it can be seen that treatment with rimonabant, as administered to animals in group 1, corrects the hypertriglyceridemia observed in animals fed a fatty diet (group 2). According to Tables 2 and 3, it can be seen that treatment with rimonabant makes it possible to lower the total cholesterol level, but not to normalize it; this same treatment normalizes the LDLc level with the consequence of increasing the HDLc / LDLc ratio.
  • a clinical trial was carried out for 4 weeks on 287 obese patients whose body mass index (in English BMI: body mass index) was between 30 and 40. After receiving placebo for 2 weeks, the patients were randomized to receive doses of 5, 10 or 20 mg / day of rimonabant or the placebo. A follow-up visit was made 4 weeks after the end of treatment. During the study period, patients were asked to follow a low-calorie diet (deficit of 500 kcal / day). The results observed at the end of the treatment are reported in the following table:
  • Adiponectin reflects the state of insulin resistance: the change in its rate is inversely proportional to that of insulin resistance.
  • the increase in the rate of adiponectin indicates the decrease in the rate of insulin resistance.
  • 60.2% of patients cease to display the characteristics of the metabolic syndrome, while the proportion is 40.4% in the placebo group (p ⁇ 0.001).
  • the placebo group being subjected to the same low-calorie diet as the treated group, it appears that rimonabant has a specific effect on the reduction of the metabolic syndrome.
  • EXAMPLE 4 Effect of rimonabant on steatosis and steatohepatitis in obese rats.
  • the effect of rimonabant on steatosis and steatohepatitis has been studied in obese Zucker fa / fa rats.
  • Obese Zucker fa / fa rats, whose functionally defective leptin receptors, show obesity associated with hyperleptinemia, hyperinsulinemia, dyslipidemia and exhibit steatohepatitis.
  • 3 groups are made up: - Group of thin rats / vehicle: thin Zucker rats treated with the vehicle (water and 0.1% Tween 80). - Obese rats / vehicle group: Zucker obese fa / fa rats treated by the vehicle (water and 0.1% Tween 80). - Obese rats / rimonabant group: Zucker obese fa / fa rats treated orally for 2 months with rimonabant at 30 mg / kg / day, in the vehicle (water and 0.1% Tween 80). After 2 months of treatment, the body weight and the weight of the liver are measured for each rat and a histopathological analysis of the fatty load of the livers is carried out.
  • liver / body weight ratio is 41% higher in the group of obese / vehicle rats compared to the group of thin rats / vehicle.
  • the treatment of obese fa / fa rats with rimonabant reduces by 80% the increase in the liver / body weight ratio observed in the rats of the obese / vehicle group, to reach a ratio of a value comparable to that observed in the group of thin rats / vehicle (Table 5).
  • EXAMPLE 5 Action of rimonabant and irbesartan on plasma lipid levels in obese rats.
  • the effect of rimonabant alone or in combination with irbesartan was studied in the obese Zucker fa / fa rat.
  • group 1 thin Zucker rats treated with the vehicle
  • group 2 obese Zucker rats fa / fa treated with the vehicle
  • group 3 obese Zucker rats fa / fa treated with the rimonabant at 1 mg / kg / day
  • group 4 obese Zucker fa / fa rats treated with rimonabant 3 mg / kg / day per os
  • group 5 obese Zucker fa / fa rats treated with irbesartan 3 mg / kg / day per os
  • group 6 obese Zucker fa / fa rats treated with rimonabant at 1 mg / kg / day per os and irbesartan 3 mg / kg / day per os
  • group 7 obese Zucker fa / fa rats treated with rimonabant rimonabant at 3 mg / kg / day orally and irbesartan 3 mg / kg / day or
  • rimonabant + irbesartan significantly reduces the plasma cholesterol and triglyceride levels in obese Zucker fa / fa rats.
  • the administration of the 2 associated compounds improves the HDLc / LDLc ratio for the treated animals.
  • EXAMPLE 6 Pharmaceutical composition.
  • rimonabant is formulated in compositions which are harmless and which are re-arried by wet ranulation.
  • Povidone is defined in the European Pharmacopoeia as follows: poly (1- (2-oxo-1-pyrrolidinyl) ethylene) and is made up of linear polymers of 1-vinylpyrrolidin-2-one. The tablets are preferably coated using an appropriate excipient.

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Abstract

Utilisation d'un composé antagoniste des récepteurs CB1 aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, seul ou associé à un autre principe actif, pour la préparation de médicaments utiles dans la prevention et le traitement des dyslipidémies et des maladies associées aux dyslipidémies et/ou à l'obésité telles que le syndrome métabolique, les risques cardiovasculaires et les maladies hépatiques.

Description

UTILISATION D'UN DERIVE DU PYRAZOLE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS UTILES DANS LA PREVENTION ET LE TRAITEMENT DES DYSLIPIDEMIES ET DES MALADIES ASSOCIEES AUX DYSLIPIDEMIES ET/OU A L'OBESITE.
La présente invention a pour objet l'utilisation d'un composé antagoniste des récepteurs CB^ aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, pour la préparation de médicaments utiles dans la prévention et le traitement des dyslipidémies et des maladies associées aux dyslipidémies et/ou à l'obésité telles que, notamment, le syndrome métabolique, ainsi que les risques cardiovasculaires et les risques hépatiques. La dyslipidémie est définie par une élévation des triglycérides, du LDL-c (de l'anglais Low Density Lipoprotein Cholestérol), par une concentration basse de HDL-c (de l'anglais High Density Lipoprotein Cholestérol), par l'augmentation du rapport cholestérol total/HDL-c, par la présence de particules de petites tailles de LDL. Cette dyslipidémie, souvent présente chez le sujet obèse, est également reconnue comme ayant un profil athérogénique, c'est à dire qui majore le risque de maladie athéromateuse. L'obésité est aujourd'hui reconnue comme l'un des problèmes majeurs de santé publique. Corrélée avec un nombre important de maladies cardiovasculaires notamment l'artériosclérose, le diabète, des maladies hépatiques, notamment la stéatohépatite non- alcoolique, des cancers, des désordres respiratoires, elle est associée à un accroissement du taux de mortalité. Les coûts annuels engendrés par les complications somatiques de l'obésité sont estimés par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) à un tiers du budget mondial de la santé. Le syndrome métabolique fait référence à un ensemble de facteurs de risques incluant les dyslipidémies (taux faible de HDL-c, taux élevé de triglycérides), l'augmentation de la circonférence abdominale/obésité, mais aussi la résistance à l'insuline (hyperglycémie à jeun), et l'hypertension artérielle. Ce syndrome affecte plusieurs millions de personnes au monde, les exposant à un plus grand risque de développer un diabète avec ses complications d'insuffisance rénale et de rétinopathie, ou de provoquer une maladie cardiovasculaire telle que coronaropathie, insuffisance coronaire, infarctus du myocarde, angor, athérosclérose, artériosclérose, accident vasculaire cérébral, thromboses, athérothromboses ou glaucome, ou encore une maladie hépatique telle que stéatose, stéatohépatite non alcoolique, ou dégénérescence graisseuse non alcoolique du foie. Par l'amélioration de chaque paramètre du syndrome métabolique, particulièrement par la prévention et le traitement des éléments constitutifs de la dyslipidémie et de l'obésité, la prévention et le traitement du syndrome métabolique de patients à risque peuvent contribuer à diminuer l'apparition de maladies cardiovasculaires et de diabète de type 2 ou encore de maladies hépatiques. La définition du syndrome métabolique n'est pas mondialement unifiée, celle donnée par le National Cholestérol Education Program (NCEP, USA), dans le cadre d'un groupe d'experts ATP III (de l'anglais Adult Treatment Panel III) retient les critères listés dans le tableau suivant. Les patients ont un syndrome métabolique lorsqu'ils remplissent au moins 3 des 5 critères indiqués : augmentation de la circonférence abdominale/obésité, dyslipidémie, hypertension artérielle, hyperglycémie.
TABLEAU 1
Figure imgf000003_0001
Selon la présente invention, par antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes dérivés du pyrazole, on entend un composé choisi parmi le N-pipéridino-5-(4- chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-methylpyrazole-3-carboxamide dont la dénomination commune internationale est rimonabant, décrit dans le brevet européen 656354 et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-ethylpyrazole- 3-carboxamide, décrit dans le brevet européen 1150961. Des études cliniques réalisées avec le rimonabant ont montré qu'il agit sur la prise alimentaire sur le plan quantitatif et qualitatif et réduit le poids corporel de patients obèses (G. Le Fur, 2003, 35, First European Workshop on Cannabinoid Research,
Madrid, Spain, 4-5 avril 2003 et Heshmati H.M. et al,, Obesity Research, 2001, 9 (suppl. 3), 70. Il a maintenant été trouvé qu'un antagoniste des récepteurs CB aux cannabinoïdes, dérivés du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)- l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, présente des propriétés hypolipidémiantes (chez le sujet dyslipidémique) pouvant ainsi contribuer à faire décroître le syndrome métabolique chez les patients présentant ce syndrome, et diminue les risques de maladies cardiovasculaires et de maladies hépatiques associés à l'obésité et/ou aux dyslipidémies. Ainsi, selon la présente invention, un composé antagoniste des récepteurs CB aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4- bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, peut être utilisé pour la préparation de médicaments utiles pour prévenir et traiter les dyslipidémies et le syndrome métabolique, plus particulièrement un tel composé antagoniste des récepteurs CB ι aux cannabinoïdes peut être utilisé pour traiter et prévenir les risques de maladies cardiovasculaires et de maladies hépatiques associés à l'obésité et ou aux dyslipidémies. Par risques cardiovasculaires associés aux dyslipidémies et/ou à l'obésité, on entend les maladies cardiovasculaires telles que : coronaropathie, insuffisance coronaire, athérosclérose, artériosclérose, accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde, angor, thromboses, athérothromboses ou glaucome. Par maladies hépatiques, associées aux dyslipidémies et ou à l'obésité, on entend : la stéatose hépatique, la stéatohépatite non-alcoolique, la dégénérescence graisseuse non alcoolique du foie (en anglais : Non Alcoholic Fatty Liver Disease). Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention contiennent une dose efficace d'un composé antagoniste des récepteurs CBj aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4- dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prévention ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. Les formes pour l'administration orale telles que les gélules ou comprimés sont préférées. Plus particulièrement, on préfère des gélules ou des comprimés contenant le rimonabant à une dose comprise entre 5 et 50 mg, plus particulièrement les doses de 5 et 20 mg. Pour l'utilisation selon la présente invention, un antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4- bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, peut être associé à un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes : - un antagoniste des récepteurs AT] de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ; - un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ; - un antagoniste calcique ; - un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ; - un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ; - un antidiabétique ; - un autre agent anti-obésité. Ainsi, la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant en association un antagoniste des récepteurs CBj aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4- bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, et un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes : - un antagoniste des récepteurs AT} de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ; - un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ; - un antagoniste calcique ; - un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ; - un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ; - un antidiabétique ; - un autre agent anti-obésité. Par antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, on entend un composé tel que candésartan cilexitil, éprosartan, irbésartan, losartan potassium, olmésartan médoxomil, telmisartan, valsartan, chacun de ces composés pouvant être lui-même associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide. Par inhibiteur de l'enzyme de conversion, on entend un composé tel que alacépril, bénazépril, captopril, cilazapril, énalapril, énalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moexipril, périndopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, trandolapril, zofénopril, chacun de ces composés pouvant lui-même être associé à un diurétique tel que l'hydrochlorothiazide ou l'indapamide ou à un antagoniste calcique tel que l'amlodipine, le diltiazem, le félodipine ou le vérapamil. Par antagoniste calcique, on entend un composé tel que amlodipine, aranidipine, bénidipine, bépridil, cilnidipine, diltiazem, éfonidipine hydrochloride éthanol, fasudil, félodipine, isradipine, lacidipine, lercanidipine hydrochloride, manidipine, mibéfradil hydrochloride, nicardipine, nifédipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, térodiline, vérapamil. Par béta-bloquant, on entend un composé tel que acébutolol, alprénolol, amosulalol, arotinolol, aténolol, béfunolol, bétaxolol, bévantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufétolol, bunitrolol, butofilolol, carazolol, cartéolol, carvédilol, cloranolol, épanolol, esmolol, indénolol, labétalol, landiolol, lévobunolol, lévomoprolol, mépindolol, métipranolol, métoprolol, nadolol, nébivolol, nifénalol, nipradilol, oxprénolol, penbutolol, pindolol, propanolol, salmétérol, sotalol, talinolol, tertatolol, tilisolol, timolol, xamotérol, xibénolol. Par antihyperlipémiant ou antihypercholestérolémiant, on entend un composé choisi parmi les fibrates tels que alufibrate, béclobrate, bézafibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, étofibrate, fénofibrate ; les statines (inhibiteurs de HMG-CoA reductase), telles que atorvastatine, fluvastatine sodium, lovastatine, pravastatine, rosuvastatine, simvastatine, ou un composé tel que acipimox, aluminum nicotinate, azacostérol, cholestyramine, dextrothyroxine, méglutol, nicéritrol, nicoclonate, acide nicotinique, béta-sitosterin, tiadenol. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant, l'atorvastatine ou la pravastatine, ou préférentiellement le rimonabant et la simvastatine. Par antidiabétique, on entend un composé appartenant à l'une des classes suivantes : les sulfonylurées, les biguanidines, les inhibiteurs d'alpha glucosidase, les thiazolidinedione, les métiglinides, tel que acarbose, acétohexamide, carbutamide, chlorpropamide, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimépiride, glipizide, gliquidone, glisoxepide, glybuzole, glymidine, métahexamide, métformin, miglitol, natéglinide, pioglitazone, répaglinide, rosiglitazone, tolazamide, tolbutamide, troglitazone, voglibose. Par autre agent anti-obésité, on entend un composé tel que amfépramone, benfluorex, benzphétamine, indanorex, mazindole, méfénorex, méthamphétamine, D- norpseudoéphédrine ou un autre antagoniste des récepteurs CB^ aux cannabinoïdes. Tout particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant et un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, notamment l'irbesartan, le losartan ou le valsartan. Plus particulièrement, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant et l'irbesartan ou le N-pipéridino-5-(4- bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylρyrazole-3-carboxamide et l'irbesartan, ainsi qu'une composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant, l'irbesartan et l'hydrochlorothiazide ou le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4- dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide, l'irbesartan et l'hydrochlorothiazide. Selon un autre mode de réalisation particulier, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique contenant en association le rimonabant et la simvastatine. Selon un autre aspect de l'invention, l'antagoniste des récepteurs aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4- bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3 -carboxamide, et l'autre principe actif associé peuvent être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. On entend par "utilisation séparée" l'administration, en même temps, des deux composés de la composition selon l'invention, chacun compris dans une forme pharmaceutique distincte. On entend par "utilisation étalée dans le temps", l'administration successive, du premier composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique, puis, du deuxième composé de la composition selon l'invention, compris dans une forme pharmaceutique distincte. Dans le cas de cette "utilisation étalée dans le temps", le laps de temps écoulé entre l'administration du premier composé de la composition selon l'invention et l'administration du deuxième composé de la même composition selon l'invention n'excède généralement pas 24 heures, il peut être supérieur si l'un ou l'autre des composés est présenté dans un formulation phamaceutique permettant, par exemple, une administration hebdomadaire. Les formes pharmaceutiques, comprenant soit un seul des composés constitutifs de la composition selon l'invention soit l'association des deux composés, ou le cas échéant de trois composés, qui peuvent être mises en œuvre dans les différents types d'utilisations décrites ci-dessus, peuvent par exemple être appropriées à l'administration orale, nasale, parentérale ou transdermique. Aussi, dans le cas d'une "utilisation séparée" et d'une "utilisation étalée dans le temps", deux formes pharmaceutiques distinctes peuvent être destinées à la même voie d'administration ou à une voie d'administration différente (orale et transdermique ou orale et nasale ou parentérale et transdermique etc). L'invention concerne donc également une trousse contenant un antagoniste des récepteurs CB i aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3- carboxamide, et un autre principe actif ou, le cas échéant, deux principes actifs associés dans laquelle ledit antagoniste des récepteurs CB aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, et ledit principe actif ou, le cas échéant, deux principes actifs associés sont dans des compartiments distincts et dans des conditionnements semblables ou différents, et sont destinés à être administrés de manière simultanée, séparée ou étalée dans le temps. EXEMPLE 1 : Action du rimonabant sur les taux sériques de lipides chez la souris obèse. On a étudié l'effet d'un traitement à long terme (2 mois) par le rimonabant, chez des souris ayant une obésité établie. L'étude a été réalisée chez des souris recevant soit un régime alimentaire normal soit un régime alimentaire gras. L'obésité s'est développée chez les souris recevant un régime gras et elle s'est stabilisée après 5 mois. On a alors divisé les souris en 3 groupes: , groupe 1 : maintien du régime alimentaire gras et traitement par voie orale pendant 2 mois par du rimonabant à 10 mg/kg/jour, dans de l'eau avec 0,1 % de Tween 80 (véhicule) ; groupe 2 : maintien du régime alimentaire gras et administration du véhicule (eau + 0,1 % de Tween 80) ; groupe 3 : retour à un régime alimentaire normal et administration du véhicule (eau + 0,1 % de Tween 80) ; le groupe 4 est constitué de souris recevant dès le début un régime alimentaire normal et le véhicule. Après 5 mois de régime gras, les souris montraient un gain de poids de 46 % et une augmentation marquée des taux sériques de leptine, insuline, glucose et cholestérol total. On a mesuré pour ces souris obèses les taux de HDLc (de l'anglais : high density lipoprotein cholestérol) et de LDLc (de l'anglais : low density lipid cholestérol) et on a observé une augmentation de ces taux, accompagné d'une diminution du rapport HDLc/LDLc. Après 2 mois de traitement par le rimonabant, le poids des souris du groupe 1 a diminué de 34,5 + 0,8 g, c'est à dire dans les mêmes proportions que celui des souris du groupe 3 ramenées à un régime alimentaire normal (33,7 + 0,6 g). De même, après 2 mois de traitement par le rimonabant, les souris du groupe 1 ont montré une réduction des taux sériques de leptine, d'insuline et de glucose ; de la même façon ces taux ont été réduits pour les souris du groupe 3. Les données mesurées lors des dosages des triglycérides et des lipoprotéines du cholestérol sont reportées dans les tableaux ci-après :
TABLEAU 2 Distribution des triglycérides et du cholestérol chez les souris obèses après 2 mois de traitement ou retour à un régime normal.
Figure imgf000009_0001
TABLEAU 3 Distribution des fractions du cholestérol chez les souris obèses après 2 mois de traitement ou retour à un régime normal.
Figure imgf000010_0001
n : nombre d'animaux. D'après les Tableaux 2 et 3, on voit que le traitement par le rimonabant, tel qu'administré aux animaux du groupe 1, corrige l'hypertriglycéridémie observée chez les animaux soumis à un régime alimentaire gras (groupe 2). D'après les Tableaux 2 et 3, on voit que le traitement par le rimonabant permet d'abaisser le taux de cholestérol total, mais pas de le normaliser ; ce même traitement permet de normaliser le taux de LDLc avec pour conséquence d'augmenter le rapport HDLc/LDLc. On peut conclure que le traitement par le rimonabant produit des modifications favorables dans le profil plasmatique des lipides et ceci bien que les souris soient maintenues sous un régime alimentaire gras : en effet, bien que la réduction du taux de cholestérol total soit modeste, le traitement normalise le taux de triglycérides et de LDLc tout en maintenant à un niveau élevé le taux "protecteur" de HDLc, c'est ainsi que le rapport HDLc/LDLc est plus grand chez les animaux obèses ayant suivi le traitement par le rimonabant que chez les animaux obèses traités par le véhicule seul, qu'ils aient été soumis à un régime alimentaire gras ou normal. EXEMPLE 2 : Action du rimonabant sur les paramètres lipidiques en clinique, après 4 semaines de traitement. On a réalisé un essai clinique pendant 4 semaines sur 287 patients obèses dont l'index de masse corporelle (en anglais BMI : body mass index) était compris entre 30 et 40. Après avoir reçu le placebo pendant 2 semaines, les patients ont été randomisés pour recevoir des doses de 5, 10 ou 20 mg/jour de rimonabant ou le placebo. Une visite de contrôle a été effectuée 4 semaines après la fin du traitement. Pendant la durée de l'étude, on a demandé aux patients de suivre un régime hypocalorique (déficit de 500 kcal/jour). Les résultats observés à la fin du traitement sont rapportés dans le tableau suivant :
TABLEAU 4
Figure imgf000011_0001
* p < 0,005 vis-à-vis du groupe placebo. ** p < 0,01 vis-à-vis du groupe placebo. *** p < 0,05 vis-à-vis du groupe placebo. On constate que la diminution de poids chez les sujets traités par le rimonabant s'accompagne d'une tendance à la diminution des triglycérides ainsi qu'à l'augmentation des HDLc. Parallèlement, la glycémie reste stable ou diminue discrètement pour les patients des groupes traités par le rimonabant, alors que la glycémie des patients du groupe placebo augmente. On a ainsi observé chez les patients obèses l'influence du traitement par le rimonabant sur différents paramètres biologiques, pris en compte dans l'évaluation du syndrome métabolique tels que définis par ATP III. Ceci se traduit par une tendance à l'amélioration du syndrome métabolique chez les patients traités par le rimonabant. EXEMPLE 3 : Action du rimonabant sur les paramètres lipidiques et la prévalence du syndrome métabolique en clinique, après 12 mois de traitement. L'étude clinique Rio Lipids, menée pendant 12 mois chez 1036 sujets obèses avec dyslipidémies compare l'effet du rimonabant à la dose de 20 mg versus un produit placebo dans la réduction du poids, l'amélioration des paramètres lipidiques et la prévalence du syndrome métabolique. Le groupe traité et le groupe placebo sont soumis à un régime alimentaire hypocalorique. Les sujets traités par le rimonabant à la dose de 20 mg pendant 12 mois présentent une perte de poids supérieure de 6,3 + 0,5 kg à celle observé dans le groupe placebo (p ≤ 0,001). Dans cette même population, l'augmentation du taux d'HDL-c dépasse de 11,3 + 1,7 % celle observée dans le groupe placebo. La baisse du taux de triglycérides dans le groupe traité dépasse de 12,2 + 3,7 (p < 0,001) celle du groupe placebo. On a également constaté une augmentation de l'adiponectine de 5,8 + 2,7 μg/ml à
8,2 + 4,2 μg/ml au terme de l'année de traitement par le rimonabant à la dose de 20 mg. L'adiponectine reflète l'état d'insulinorésistance : la variation de son taux est inversement proportionnelle à celui de l'insulinorésistance. Ainsi, dans le cas présent, l'augmentation du taux d'adiponectine indique la diminution du taux d'insulino- résistance. Enfin, dans le groupe traité par le rimonabant, 60,2 % des patients cessent de présenter les caractéristiques du syndrome métabolique, alors que la proportion est de 40,4 % dans le groupe placebo (p < 0,001). Ainsi, le groupe placebo étant soumis au même régime alimentaire hypocalorique que le groupe traité, il apparaît que le rimonabant a un effet propre sur la diminution du syndrome métabolique. Ainsi, dans un essai clinique durant un an, on observe l'action du rimonabant sur les paramètres de la dyslipidémie, sur plusieurs éléments constitutifs du syndrome métabolique et sur le syndrome métabolique lui-même. EXEMPLE 4 : Effet du rimonabant sur la stéatose et la stéatohépatite chez le rat obèse. L'effet du rimonabant sur la stéatose et la stéatohépatite a été étudié chez les rats Zucker obèses fa/fa. Les rats Zucker obèses fa/fa, dont les récepteurs de la leptine sont fonctionnellement défectueux, montrent une obésité associée à Fhyperleptinémie, l'hyperinsulinémie, la dyslipidémie et présentent une stéatohépatite. Pour cette étude 3 groupes sont constitués : - Groupe rats minces/véhicule : rats Zucker minces traités par le véhicule (eau et 0,1 % Tween 80). - Groupe rats obèses/véhicule : rats Zucker obèses fa/fa traités par le véhicule (eau et 0,1 % Tween 80). - Groupe rats obèses/rimonabant : rats Zucker obèses fa/fa traités par voie orale pendant 2 mois par le rimonabant à 30 mg/kg/jour, dans le véhicule (eau et 0.1% Tween 80). Après 2 mois de traitement, on mesure pour chaque rat le poids corporel et le poids du foie et on réalise une analyse histopathologique de la charge graisseuse des foies. Les résultats montrent que le rapport des poids foie/corps est 41% plus élevé chez le groupe de rats obèses/véhicule en comparaison avec le groupe de rats minces/véhicule. Le traitement des rats obèses fa/fa par le rimonabant réduit de 80% l'augmentation du rapport des poids foie/corps, observée chez les rats du groupe obèses/véhicule, pour atteindre un rapport d'une valeur comparable à celle observée chez le groupe de rats minces/véhicule (Tableau 5).
TABLEAU 5 Réduction du rapport des poids foie/corps chez les rats Zucker obèses fa/fa après un traitement de 2 mois par le rimonabant
Figure imgf000013_0001
** : p< 0.01 comparé au groupe rats minces / véhicule # # : p< 0.01 comparé au groupe rats obèses / véhicule. Les analyses histopathologiques de la surcharge graisseuse des foies montrent que les foies du groupe de rats obèses/véhicule, présentent une surcharge graisseuse importante. Le traitement de ces rats par le rimonabant induit une disparition de cette surcharge graisseuse. Les coupes de foies du groupe de rats obèses/rimonabant montrent un profil histologiquement comparable à celui des coupes de foies du groupe de rats minces/véhicule. Ces données montrent que le traitement par le rimonabant réduit fortement la surcharge graisseuse du foie des rats obèses fa/fa, c'est à dire la stéatose hépatique. EXEMPLE 5 : Action du rimonabant et de l'irbesartan sur les taux plasmatiques de lipides chez le rat obèse. L'effet du rimonabant seul ou en association avec l'irbesartan a été étudié chez le rat Zucker obèse fa/fa. Pour cette étude, 7 groupes ont été constitués : groupe 1 : rats Zucker minces traités par le véhicule, groupe 2 : rats Zucker obèses fa/fa traités par le véhicule, groupe 3 : rats Zucker obèses fa/fa traités par le rimonabant à 1 mg/kg/jour, groupe 4 : rats Zucker obèses fa/fa traités par le rimonabant à 3 mg/kg/jour per os, groupe 5 : rats Zucker obèses fa/fa traités par l'irbesartan à 3 mg/kg/jour per os, groupe 6 : rats Zucker obèses fa/fa traités par le rimonabant à 1 mg/kg/jour per os et l'irbesartan 3 mg/kg/jour per os, groupe 7 : rats Zucker obèses fa/fa traités par le rimonabant à 3 mg/kg/jour per os et l'irbesartan 3 mg/kg/jour per os. Après 3 mois de traitement, l'association rimonabant + irbesartan réduit significativement les taux plasmatiques de cholestérol et de triglycérides chez les rats Zucker obèses fa/fa. On constate une synergie d'effet entre le rimonabant et l'irbesartan. L'administration des 2 composés associés améliore le rapport HDLc/LDLc pour les animaux traités. EXEMPLE 6 : Composition pharmaceutique. Pour l'administration aux patients, le rimonabant est formulé dans des compositions harmaceuti ues ui sont ré arées ar ranulation humide.
Figure imgf000014_0001
* La Povidone est définie dans la Pharmacopée Européenne comme suit : poly(l-(2- oxo-l-pyrrolidinyl)éthylène) et est constituée de polymères linéaires de 1- vinylpyrrolidin-2-one. Les comprimés sont préférentiellement enrobés en utilisant un excipient approprié.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un composé antagoniste des récepteurs CB \ aux cannabinoïdes choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)- 4-éthylpyrazole-3-carboxamide, pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement et la prévention des maladies associées à l'obésité et/ou aux dyslipidémies choisies parmi le syndrome métabolique, les risques cardiovasculaires, les maladies hépatiques.
2. Utilisation selon la revendication 1 pour la prévention et le traitement de dyslipidémies.
3. Utilisation selon la revendication 1 pour la prévention et le traitement du syndrome métabolique.
4. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 pour la prévention et le traitement des risques cardiovasculaires associés à l'obésité et/ou aux dyslipidémies.
5. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 pour la prévention et le traitement des maladies hépatiques associées à l'obésité et/ou aux dyslipidémies.
6. Utilisation selon la revendication 5 pour la prévention et le traitement de la stéatose et/ou de la stéatohépatite non-alcoolique.
7. Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle l'antagoniste des récepteurs CBι aux cannabinoïdes est associé à un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes : - un antagoniste des récepteurs ATi de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ; - un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ; - un antagoniste calcique ; - un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ; - un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ; - un antidiabétique ; - un autre agent anti-obésité.
8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans laquelle le composé antagoniste des récepteurs CB \ aux cannabinoïdes est le rimonabant.
9. Utilisation selon la revendication 8 dans laquelle le rimonabant est utilisé à une dose comprise entre 5 mg et 50 mg.
10. Composition pharmaceutique contenant en association un composé antagoniste des récepteurs CB^ aux cannabinoïdes choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5- (4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide et un autre principe actif choisi parmi l'une des classes thérapeutiques suivantes : - un antagoniste des récepteurs ATj de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ; - un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ; - un antagoniste calcique ; - un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ; - un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ; - un antidiabétique ; - un autre agent anti-obésité.
11. Composition pharmaceutique, selon la revendication 10, contenant en association un composé antagoniste des récepteurs CB ι aux cannabinoïdes choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4- éthylpyrazole-3-carboxamide et un antagoniste des récepteurs AT} de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique.
12. Composition pharmaceutique, selon la revendication 11, contenant en association le rimonabant et l'irbesartan.
13. Composition pharmaceutique, selon la revendication 11, contenant en association le rimonabant, l'irbesartan et l'hydrochlorothiazide.
14. Composition pharmaceutique, selon la revendication 10, contenant en association un antagoniste des récepteurs CB j aux cannabinoïdes choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3- carboxamide et un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique.
15. Composition pharmaceutique, selon la revendication 10, contenant en association un antagoniste des récepteurs CBj aux cannabinoïdes choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3- carboxamide et un antagoniste calcique.
16. Composition pharmaceutique, selon la revendication 10, contenant en association un antagoniste des récepteurs CBj aux cannabinoïdes choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3- carboxamide et un béta-bloquant, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique.
17. Composition pharmaceutique, selon la revendication 10, contenant en association un antagoniste des récepteurs CBi aux cannabinoïdes choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3- carboxamide et un antihyperlipémiant ou un antihypercholoestérolémiant.
18. Composition pharmaceutique, selon la revendication 10, contenant en association un antagoniste des récepteurs CB 1 aux cannabinoïdes choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3- carboxamide et un antidiabétique.
19. Composition pharmaceutique selon la revendication 18 contenant en association le rimonabant et la simvastatine.
20. Composition pharmaceutique, selon la revendication 10, contenant en association un antagoniste des récepteurs CB aux cannabinoïdes choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5 -(4-bromophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3 - carboxamide et un autre agent anti-obésité.
21. Trousse contenant un antagoniste des récepteurs CB] aux cannabinoïdes, dérivé du pyrazole, choisi parmi le rimonabant et le N-pipéridino-5-(4-bromophényl)-l-(2,4- dichlorophényl)-4-éthylpyrazole-3-carboxamide et un autre principe actif choisi parmi les principes actifs de l'une des classes thérapeutiques suivantes : - un antagoniste des récepteurs ATj de l'angiotensine II, seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ; - un inhibiteur de l'enzyme de conversion, seul ou associé à un diurétique ; - un antagoniste calcique ; - un béta-bloquant seul ou associé à un diurétique ou à un antagoniste calcique ; - un antihyperlipémiant ou un antihypercholestérolémiant ; - un antidiabétique ; - un autre agent anti-obésité.
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