JP6333289B2 - トランスサイレチン安定剤並びにトランスサイレチン・アミロイドーシス及びタンパク質−タンパク質相互作用を抑制するためのそれらの使用 - Google Patents

Description

相互参照の記載
本願は、２０１２年１２月２１日出願の米国特許仮出願第６１／７４５，０８９号、及び２０１３年３月１４日出願の米国特許出願第１３／８３０，７３１号の優先権を主張し、それらの出願は、それらの全てが参照により本願に組み込まれる。

タンパク質の凝集は、全身性及びＣＮＳアミロイドーシスを始めとする、高齢者に見られる最も一般的な疾患のいくつかを含む、多数のヒトの障害の根底をなす（Ｓｅｌｋｏｅら、Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ６：１０５４〜１０６１（２００４）、Ｆａｌｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ． ３３７：８９８〜９０９（１９９７））。最近、この過程はまた、細胞の老化における重要な機構として意味付けられている（Ｈａｉｇｉｓら、Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ ４０：３３３〜３４４（２０１０））。疾患に関連するペプチド又はタンパク質の凝集は、種々の細胞内コンパートメントで発生し、特定の組織に影響を与える又は全身に広がり得る（Ｓｔｅｆａｎｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ １７３９：５〜２５（２００４））。生物物理学的モデル、細胞モデル及び動物モデルからのデータは、多くの遺伝的及び環境的要因が、インビボでのタンパク質の誤った折り畳み、凝集及びアミロイド線維形成（アミロイド形成）に寄与することを示している。タンパク質の誤った折り畳み及びアミロイド形成は、実証されているインビトロでの凝集タンパク質の細胞傷害性に基づいて、ヒトアミロイド疾患の病理学的機構に密接に関与すると考えられている。多数の患者における観測結果もまた、アミロイド形成が疾患の病因に密接に関連することを示している。かかる観察結果としては、アルツハイマー病患者と比較して、同年齢の比較対象者のＣＮＳにおいて観察されるアミロイドの水準がより低いこと、及び変異ＴＴＲを野生型ＴＴＲで置き換えるための肝移植後の、家族性アミロイドポリニューロパチー（Ｆａｍｉｌｉａｌ Ａｍｙｌｏｉｄ ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）（ＦＡＰ）患者における健康の改善とアミロイドのクリアランスとの相関関係が挙げられる。従って、アミロイド線維の形成をもたらす立体構造の変化を防止する方法を識別することに強い関心がある。

トランスサイレチン（Ｔｒａｎｓｔｈｙｒｅｔｉｎ）（ＴＴＲ又はプレアルブミン）は、その凝集が疾患を引き起こし得る３０種を超えるタンパク質の一つである（Ｓｅｌｋｏｅら、Ｎａｔｕｒｅ ４２６：９００〜９０４（２００３）、Ｒｅｉｘａｃｈら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１：２８１７〜２８２２（２００４））。ＴＴＲは、１２７のアミノ酸の、β−シートに富むタンパク質であり、主に肝臓により合成されて血中に分泌されるホモ四量体を形成する。ＴＴＲは、直交する結合表面（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｂｉｎｄｉｎｇ ｓｕｒｆａｃｅｓ）を用いて、チロキシン（Ｔ_４）及びホロ・レチノール結合タンパク質（ｒｅｔｉｎｏｌ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）（ＲＢＰ）の両方に結合する。ＴＴＲはＲＢＰの主たる担体ではあるが、他の２種のＴ_４輸送タンパク質の存在により、ヒトにおいては、Ｔ_４に対する予備の担体に過ぎない（＜１％のＴ_４しか結合していない）。上記２つのＴ_４結合ポケットは、ヒトにおいては大部分が空いたままになっているが、より弱い二量体−二量体接合界面によって形成されている（Ｃｏｎｎｅｌｌｙら、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ ２０：５４〜６２（２０１０））。ＴＴＲのホモ四量体の二量体−二量体接合界面によって形成される上記２つのＴ_４結合部位のそれぞれは、外側の結合サブサイト、内側の結合サブサイト、及びハロゲン結合ポケット（ｈａｌｏｇｅｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｏｃｋｅｔ）（ＨＢＰ）と呼ばれ、Ｔ_４のヨウ素原子が入る対称な疎水性のくぼみの対からなる介在性の接合界面で構成されている（（Ｗｏｊｔｃｚａｋら、Ａｃｔａ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ Ｄ Ｂｉｏｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ、５２ ７５８〜７６５ページ（１９９６））。Ｔ_４結合接合界面におけるＴＴＲ四量体の解離は、速やかにアミロイド形成性モノマーへと解離するダイマーを生成する、ＴＴＲの誤った折り畳み及びアミロイド形成時の律速段階である。

１００を超えるＴＴＲにおける既知のアミロイド形成変異が存在し、これらは民族的及び地理的な群に分かれる、（Ｓａｒａｉｖａら、Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ ５：１９１〜１９６（１９９５）、Ｃｏｎｎｏｒｓら、Ａｍｙｌｏｉｄ １０：１６０〜１８４（２００３））。ＴＴＲにおける点変異は、ＴＴＲの熱力学的安定性を低下させることにより、又は四量体の解離に対する速度論的障壁を低下させることを通じてのいずれか、あるいはそれらの両方によって、ＴＴＲアミロイド形成を促進する（Ｃｏｎｎｅｌｌｙら、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ ２０：５４〜６２（２０１０））。これらの変異は、家族性アミロイドポリニューロパチー（ＦＡＰ）及び家族性アミロイド心筋症（ｆａｍｉｌｉａｌ ａｍｙｌｏｉｄ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）（ＦＡＣ）などの遺伝性のＴＴＲアミロイドーシスをもたらし、ＦＡＰ及びＦＡＣは共に、民族的背景に応じて発症年齢及び表現率が変化する常染色体優性の疾病である。臨床的に最も重要なＦＡＰの原因となるＴＴＲ変異の一つは、熱力学的に不安定化したＶａｌ３０Ｍｅｔ ＴＴＲ（Ｖ３０Ｍ）である（Ｃｏｅｌｈｏ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｕｒｏｌ ９：３５５〜３５９（１９９６））。しかしながら、（野生型ＴＴＲの四量体の解離速度に匹敵する）遅い四量体の解離速度は、不安定化したアミロイド形成性モノマーの定常状態濃度を制限し、このことが、非ポルトガル人群におけるＶ３０Ｍ変異の半端な表現率を説明する可能性がある。最も一般的であって、ほぼ唯一心臓の合併症を伴うＴＴＲ変異体は、速度論的に不安定化するＶ１２２Ｉ変異である。Ｖ１２２Ｉ−ＴＴＲモノマーは野生型（ｗｉｌｄ ｔｙｐｅ）（ＷＴ−ＴＴＲ）モノマーと同様の安定性を有しているが、四量体は、生理学的条件下において３倍速く解離し、Ｖ１２２Ｉ変異のより高い表現率を説明することができる（Ｊｉａｎｇら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ９８：１４９４３〜１４９４８（２００１））。この対立遺伝子はアフリカ系アメリカ人の３〜４％（約１３０万人）に存在し、アフリカ系アメリカ人の間での心疾患の有病率の増加に寄与していることが想定されている（Ｊａｃｏｂｓｏｎら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３３６：４６６〜４７３（１９９７）、Ｃｏｎｎｏｒｓら、Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ １５８：６０７〜６１４（２００９）、Ｂｕｘｂａｕｍら、Ａｍ Ｈｅａｒｔ J １５９：８６４〜８７０（２０１０））。ＷＴ−ＴＴＲの凝集は、老人性全身性アミロイドーシス（ｓｅｎｉｌｅ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）（ＳＳＡ）の発症の根本をなし、このＳＳＡは６５歳超の人口の１０〜２０％にも影響を与える疾病である。

タンパク質−タンパク質相互作用（ｐｒｏｔｅｉｎ−ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ）（ＰＰＩ）は、治療介入の主要な標的となっている、多くの生理学的及び病理学的な細胞過程に関して鍵となる調節機構である。ＰＰＩをブロックする治療用抗体は、処方箋医薬品市場の最も急成長している分野であるが、この重要な対象区分に関して、低分子治療薬は未だに承認されたものがない。ＰＰＩの大部分は、多くの場合弱い、多数の相互作用によって親和性が得られる、大きな接合界面、多くの場合１５００Å^２を超える（４５００Å^２まで）接合界面を伴う。結果として、これらの広い間隔をもつ相互作用は、低分子で模倣することは困難である。低分子有機化合物による拮抗性のＰＰＩは、以下の多くの理由から困難を伴う。すなわち、１）大きく、多くの場合に平坦である表面領域が接合界面の各側で埋没する、２）深いキャビティの欠如、３）一般的な低分子ライブラリの特性である。従って、多くのＰＰＩは「新薬の開発に繋がらない」と見なされるようになってきた。多くの細胞外ＰＰＩの標的が、抗体又はその他のタンパク質拮抗剤の使用によって検証され、その内のいくつかは非常に成功した医薬となっている。例としては、ＴＮＦａ、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ１３、ＶＥＧＦ、ＩＦＮａ、ＳＤＦ−１、ＣＤ４、ＭＥＴ、ＨＥＲ１及び２である。

蛍光及び／又は発光バイオセンサーの開発が、インビトロ及びインビボで生体分子を監視するための強力なツールとして浮上している。フェルスター共鳴エネルギー移動（Forster resonance energy transfer）（ＦＲＥＴ）は、一方がドナー、他方がアクセプターである二つの発色団の間の、距離依存性エネルギー移動を測定する方法である。ドナーは、光による励起後、誘導双極子−誘導双極子相互作用を介して、アクセプターにエネルギーを移動させることができる。エネルギー移動の効率は色素間の距離の６乗に依存する。一般的に、効率的なエネルギー移動のためには、アクセプターは１０〜８０Ａのドナーへの距離にある必要がある。ＦＲＥＴは、生理学的条件下で行うことができるために有用な技術であり、レシオメトリック蛍光プローブ（ｒａｔｉｏｍｅｔｒｉｃ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｐｒｏｂｅｓ）に関して最も広く用いられる感知機構の一つである。ＦＲＥＴは、タンパク質／タンパク質相互作用の研究を可能にし、タンパク質複合体の組成及び化学量論の動態学の研究のための、条件の影響を受け難い方法であることが証明されている。

本明細書においては、化合物及び該化合物の組成物が開示され、該化合物及び該化合物の組成物はタンパク質、特には誤って折り畳まれ、凝集体を形成し得るタンパク質の安定性を高めるために用いられる。また、本明細書においては、タンパク質の安定性を高め、それによってこれらのタンパク質による凝集体の形成を低減するためのこれらの化合物及び組成物の使用方法が提供される。また、本明細書においては、連結子を介してターゲティング残基に結合したＴＴＲ結合性化合物を含む、標的タンパク質のＰＰＩを破壊するために用いられるヘテロ二官能性化合物を開示する。また、本明細書においては、ＴＴＲのＴ_４ポケットに結合する標識化合物が開示され、該標識化合物は、保持される標識の測定、又はＴ_４結合ポケットに結合した上記標識化合物と、ＴＴＲ四量体上の直交する結合表面に結合した標識化合物及び／若しくは標識ペプチド及び／若しくは標識タンパク質との間の距離依存性エネルギー移動の測定のいずれか、あるいはそれらの両方により、安定化された及び／又は四量化したＴＴＲの濃度を測定するために用いられる。

本明細書においては、ＴＴＲ及び／又は四量化したＴＴＲの安定性を高め、それによってその誤った折り畳み及びＴＴＲアミロイド線維の形成を防止するための、上記開示された化合物の使用方法が提供される。

本明細書に開示されるＴＴＲ安定剤は、ＴＴＲアミロイド形成を低減する並びに／又はＴＴＲアミロイド形成と関連する細胞の機能不全及び／若しくは死を低減するために用いることができる。該ＴＴＲ安定剤は、インビトロの無細胞系において、インビトロの細胞培養における細胞内又は細胞外において、及び、治療対象の、それらに限定されないが血液、血清、脳脊髄液をはじめとする体液中、それらに限定されないが心臓、腎臓、末梢神経、髄膜、中枢神経系、眼（網膜及び硝子体液を含む）をはじめとする組織及び臓器中に存在するＴＴＲなどのインビボにおいて、ＴＴＲアミロイド形成を低減するために用いることができる。従って、上記開示された化合物の使用方法は、それらに限定されないが血液、血清、脳脊髄液をはじめとする体液中、それらに限定されないが心臓、腎臓、末梢神経、髄膜、中枢神経系、眼をはじめとする組織及び臓器中に存在するＴＴＲの安定性を高めるために、開示された化合物を、インビトロ、エキソビボ又は治療対象にインビボで投与することを包含する。

また、本明細書においては、ＴＴＲアミロイドーシスの１又は複数の症状の治療方法、予防方法、遅延方法又は改善方法、並びに、治療上有効な量の本明細書に開示される化合物の投与を伴う方法が提供される。一実施形態において、上記化合物は、ＴＴＲ四量体の速度論的安定化により、トランスサイレチン四量体の解離を防止する。ＴＴＲアミロイド疾患としては、それらに限定されないが、家族性アミロイドポリニューロパチー、家族性アミロイド心筋症、軟膜アミロイドーシス、眼球軟膜アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、硝子体アミロイドーシス、ＣＮＳアミロイドーシス、家族性甲状腺機能正常性高チロキシン血症が挙げられる。他のアミロイド疾患としては、それらに限定されないが、眼性アミロイドーシス、消化管アミロイドーシス、神経障害性アミロイドーシス、非神経障害性アミロイドーシス、腎症、非遺伝性アミロイドーシス、反応性／二次性アミロイドーシス、脳アミロイドーシス、アルツハイマー病、海綿状脳症（すなわち、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＧＳＳ、致死性家族性不眠症）、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ダウン症候群、多発性硬化症、多発性神経障害、ギラン・バレー症候群、黄斑変性症、硝子体混濁、緑内障、II型糖尿病及び甲状腺の髄様癌が挙げられる。

緩衝液中のＴＴＲに結合するリガンド（化合物ＶＩＩｃ、化合物Ａ、及びタファミディス）の蛍光偏光法（ｆｌｕｏｒｅｓｓｅｎｓｅ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）による評価を説明する図である。図１は、ＴＴＲリガンド（１０μＭ）が、Ｔ_４結合部位に結合することによって、競合的にＦＰプローブ５（０．２μＭ）をＴＴＲ（０．４μＭ）から排除することを示す（プローブの結合が低い程、ＴＴＲリガンドの結合親和性が高い。）。 化合物ＶＩＩｃ（Ｋ_ａｐｐ＝１９３ｎＭ、Ｒ^２＝０．９９４）及びタファミディス（Ｋ_ａｐｐ＝２４７ｎＭ、Ｒ^２＝０．９９０）の濃度を増加させる（０．００３〜１００μＭ）ことによる、上記ＦＰプローブ５のＴＴＲからの競合性を示す図である。各点は３回の繰り返しの平均値±標準偏差を表わす。 等温滴定熱量測定による、化合物ＶＩＩｃ、化合物Ａ、及びタファミディスのＴＴＲに対する結合親和性の評価を示す図である。（Ａ）ＴＴＲに対する化合物ＶＩＩｃの熱量滴定（Ｋ_ｄ１＝４．８ｎＭ、Ｋ_ｄ２＝３１４ｎＭ）、（Ｂ）ＴＴＲに対する化合物Ａの熱量滴定（Ｋ_ｄ１＝５８ｎＭ、Ｋ_ｄ２＝５００ｎＭ）、（Ｃ）ＴＴＲに対するタファミディスの熱量滴定（Ｋ_ｄ１＝４．４ｎＭ、Ｋ_ｄ２＝２８０ｎＭ）である。試験化合物（２５μＭ）によるＴＴＲ（２μＭ）の滴定における生データ（上）及び積分熱量（下）である。 共有結合プローブ６によるヒト血清中のＴＴＲの修飾に起因する蛍光の変化を示す図であり、（Ａ）プローブのみの存在下（黒丸）又はプローブとＴＴＲリガンド（化合物ＶＩＩｃ、化合物Ａ、及びタファミディス）との共存下（着色）で６時間監視したもの、（Ｂ）６時間のインキュベーション後に測定した、リガンド（化合物ＶＩＩｃ、化合物Ａ、及びタファミディス）の存在下でＴＴＲに結合している共有結合プローブ６のパーセンテージを、プローブのみと比較したものである（プローブの結合が低い程、リガンドのＴＴＲに対する結合選択性が高い。）。各棒は３回の繰り返しの平均値±標準偏差を表わす。 （Ａ）１０μＭの化合物ＶＩＩｃ、化合物Ａ、及びタファミディスの存在下、（Ｂ）濃度範囲（０．１〜１０μＭ）の化合物ＶＩＩｃ及びタファミディスの存在下における、血清中のＷＴ−ＴＴＲの酸媒介性の変性に対する安定性を示す図である。血清試料を、ＤＭＳＯ又は１０μＭの試験化合物を含む酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．０）中で所望の期間（０及び７２時間）インキュベートし、その後架橋、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、及び免疫ブロットを行った。全てのＴＴＲバンド（ＴＴＲ四量体；矢頭、ＲＢＰに結合したＴＴＲ；塗り潰した矢印）の密度を、Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外画像システム（ＬＩ−ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、ネブラスカ州リンカーン）を用いて定量し、ＴＴＲ四量体％＝１００×［（７２時間での四量体及び四量体＋ＲＢＰの密度）／（０時間での四量体及び四量体＋ＲＢＰの密度）］として報告した。各棒は３回の繰り返しの平均値±標準偏差を表わす。 ２名のＦＡＣ患者由来の血清中のＶ１２２Ｉ−ＴＴＲの、化合物ＶＩＩｃ及びタファミディス存在下での酸媒介性の変性に対する安定性を説明する図である。血清試料を、ＤＭＳＯ又は１０μＭのタファミディス及び化合物ＶＩＩｃを含む酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．０）中で所望の期間（０及び７２時間）インキュベートし、その後架橋、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、及び免疫ブロットを行った。各棒は３回の繰り返しの平均値±標準偏差を表わす。 化合物ＶＩＩｃ、化合物Ａ、及びタファミディスの、１〜１００μＭの濃度における、４種の異なる細胞株、Ｈｅｐ３Ｂ：ヒト肝癌細胞株、ジャーカット：Ｔリンパ球株、ＭＣＦ７：乳癌細胞株、ヒーラ：子宮頚部癌細胞株に対する細胞毒性の評価を示す図であり、細胞生存率は２４時間後にＭＴＴアッセイを用いて評価した。細胞生存率の結果は、ビヒクルのみによって処理された細胞（細胞生存率１００％）との対比で報告した。各棒は３回の繰り返しの平均値±標準偏差を表わす。 試験化合物のＴＴＲに対する結合親和性及び結合選択性を、該化合物の、ヒト血清中のＴＴＲに結合する共有結合プローブ６と競合する能力によって示す図である。

定義
本明細書において用いられる「との組み合わせにおいて」とは、例えば、第１の化合物が、第２の化合物の投与の全過程の間に投与される場合；例えば、第１の化合物の投与が第２の化合物の投与よりも前に開始し、第１の化合物の投与が第２の化合物の投与が終了する前に終了する場合、第２の化合物の投与が第１の化合物の投与よりも前に開始し、第２の化合物の投与が第１の化合物の投与が終了する前に終了する場合、第１の化合物の投与が、第２の化合物の投与が開始する前に開始し、第２の化合物の投与が、第１の化合物の投与が終了する前に終了する場合、第２の化合物の投与が、第１の化合物の投与が開始する前に開始し、第１の化合物の投与が、第２の化合物の投与が終了する前に終了する場合などの、第１の化合物が、第２の化合物の投与と重複する期間に投与される場合における使用を指す。従って、「組み合わせにおいて」はまた、２種以上の化合物の投与を伴う投与計画を指すこともできる。本明細書において用いられる「との組み合わせにおいて」はまた、同一の又は異なる製剤において、同一の又は異なる径路により、そして同一の又は異なる剤形の種類において投与することができる、２種以上の化合物の投与も指す。

用語「単離された化合物」は、天然において又は化学合成の間において、当該化合物と共に生じる他の化合物から実質的に分離された、あるいは該他の化合物に比較して実質的に濃縮された化合物を意味する。単離された化合物は、通常、重量で少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の純度をもつ。本発明は、ジアステレオマー、並びにそれらのラセミ体及び分割された鏡像異性的に純粋な形態並びにそれらの薬学的に許容される塩を包含することが意図される。

疾病又は疾患の「治療すること」又は「治療」とは、（１）少なくとも１の疾病の症状を有益な形で予防、改善又は変えること、すなわち、当該疾患に冒され得る又は罹患し易くなり得るが、未だ当該疾患の症状を経験していない又は表していない哺乳動物において、臨床症状が顕著に現れないようにすること、（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患の発病若しくはその発症を阻害又は低減すること、あるいは（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患又はその臨床症状を退行させることを包含する。本明細書において用いられる、特定の化合物又は医薬組成物の投与による特定の障害の症状の改善とは、当該組成物の投与に帰することができる又は関連付けることができる、永久的であれ一時的であれ、永続的であれ一過性であれ、任意の軽減を指す。

「治療上有効な量」又は「有効量」とは、哺乳動物又はその他の治療対象に対して疾患の治療のために投与される場合に、当該疾患に対してかかる治療を行うのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は化合物、疾患及び疾患の重症度並びに治療を受ける対象の年齢、体重等によって変化することとなる。

用語「治療対象」及び「患者」とは、本明細書に記載の薬学的方法、組成物及び治療を必要とし得る哺乳動物を意味する。従って、治療対象及び患者としては、限定されるものではないが、（ヒトを含む）霊長類、イヌ、ネコ、有蹄動物（例えば、ウマ、ウシ、ブタ（例えば、豚））、及びその他の治療対象が挙げられる。ヒト及び商業的に重要な非ヒト動物（例えば、家畜及び飼育動物）が特に対象となる。

「哺乳動物」は任意の哺乳類の構成員（複数可）を意味し、例として、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、齧歯類等、及び霊長類、特にはヒトが挙げられる。非ヒト動物モデル、特に哺乳動物、例えば霊長類、ネズミ科、ウサギ目等を、実験研究のために用いることができる。

本明細書において用いられる用語「単位剤形」とは、ヒト及び動物の治療対象に対する単位としての投薬として適した、物理的に分けられた単位を指し、各単位は、薬学的に許容される希釈剤、担体又はビヒクルとの関連において、所望の効果を生み出すために十分な量で計算された本発明の化合物の所定量を含有する。本発明の新規な単位剤形に関する明細は、用いられる特定の化合物及び達成すべき効果、並びに受容者における各化合物に伴う薬力学に依存する。

用語「生理学的条件」とは、生きている細胞に適合する条件、例えば、生きている細胞に適合する温度、ｐＨ、塩分等の主として水性の条件を包含することを意味する。

「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される希釈剤」、「薬学的に許容される担体」、及び「薬学的に許容されるアジュバント」とは、一般的な意味で安全であり、非毒性であり、生物学的にもそれ以外の観点からも望ましい医薬組成物を製剤するにあたって有用である賦形剤、希釈剤、担体、及びアジュバントを意味し、獣医学的使用並びにヒト医薬的使用に対して許容される賦形剤、希釈剤、担体、及びアジュバントを包含する。本明細書及び特許請求の範囲において用いられる「薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体及びアジュバント」は、かかる賦形剤、希釈剤、担体、及びアジュバントの１種及び複数種の両方を包含する。

本明細書において用いられる「医薬組成物」とは、哺乳動物、特にはヒトなどの治療対象への投与に適した組成物を包含することを意味する。一般的には、「医薬組成物」は好ましくは無菌であり、治療対象の体内において望ましくない反応を誘発する虞のある汚染物質を含まない（例えば、上記医薬組成物中の上記化合物（複数可）は医薬用グレードである。）。医薬組成物は、該組成物を必要とする治療対象又は患者に対する、経口投与、頬側投与、直腸投与、非経口投与、腹腔内投与、皮内投与、気管内投与等をはじめとする種々の異なる経路を介した投与に対して設計することができる。

本明細書において用いられる、本発明の化合物の「薬学的に許容される誘導体」としては、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物又はプロドラッグが挙げられる。かかる誘導体は、かかる誘導化のための公知の方法を用いて、当業者によって容易に調製され得る。製造された上記化合物は、実質的な毒性効果なしに動物又はヒトに投与することができ、いずれも薬学的に活性であるか又はプロドラッグである。

本明細書において用いられる、化合物の薬学的に許容される誘導体としては、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、溶媒和物、水和物又はプロドラッグが挙げられる。かかる誘導体は、かかる誘導化のための公知の方法を用いて、当業者によって容易に調製され得る。製造された上記化合物は、実質的な毒性の影響なしに動物又はヒトに投与することができ、いずれも薬学的に活性であるか又はプロドラッグである。

化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。かかる塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸によって形成される、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ターシャリーブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸によって形成される酸付加塩、あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンのいずれかが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンによって置換される場合、又は該プロトンがエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基に配位する場合に形成される塩が挙げられる。

また、薬学的に許容される塩としては、それらに限定されないが、それらに限定されないΝ，Ν'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及びその他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−パラ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１’−イルメチルベンゾイミダゾール、ジエチルアミン及びその他のアルキルアミン、ピペラジン並びにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどのアミン塩；それらに限定されないリチウム、カリウム及びナトリウムなどのアルカリ金属塩；それらに限定されないバリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；それらに限定されない亜鉛などの遷移金属塩；並びに、それらに限定されないリン酸水素ナトリウム及びリン酸二ナトリウムなどのその他の金属塩を挙げることができ、また、それらに限定されないが、それらに限定されない塩酸塩及び硫酸塩などの鉱酸の塩；並びにそれらに限定されない酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩及びフマル酸塩などの有機酸の塩を挙げることができる。その他の薬学的に許容される塩にとしては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩などの酸の塩；アンモニウム塩、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基の塩、及びアルギニン、リジン等のアミノ酸との塩などをはじめとする塩基の塩が挙げられる。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルの硫酸エステルなどの硫酸ジアルキルエステル；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；ベンジル及びフェネチル臭化物などのアラルキルハライド等の薬剤で四級化することができる。それにより、水溶性若しくは油溶性又は水分散性若しく油分散性の生成物が得られる。

薬学的に許容されるエステルとしては、それらに限定されないが、カルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸及びボロン酸をはじめとする酸性基の、それらに限定されないアルキル、アルケニル、アルキニル、及びシクロアルキルエステルが挙げられる。

薬学的に許容されるエノールエーテルとしては、それらに限定されないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）（Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキル）の誘導体が挙げられる。薬学的に許容されるエノールエステルとしては、それらに限定されないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）（Ｒは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキル）の誘導体が挙げられる。薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、１又は複数の溶媒又は水分子、あるいは、１〜約１００、又は１〜約１０、又は１から約２、３若しくは４の溶媒又は水分子を有する化合物の錯体である。

本発明の化合物の「薬学的に許容される溶媒和物又は水和物」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する溶媒和錯体又は水和錯体を意味し、それらに限定されないが、１又は複数の溶媒又は水分子、あるいは、１〜約１００、又は１〜約１０、又は１から約２、３若しくは４の溶媒又は水分子を有する本発明の化合物の錯体が挙げられる。

本明細書において用いられる用語「有機基」及び「有機ラジカル」とは、脂肪族基、環式基、芳香族基、それらの官能化された誘導体及び／又は種々のそれらの組み合わせとして分類される炭化水素基をはじめとする任意の炭素含有基を意味する。用語「脂肪族基」とは、飽和又は不飽和の、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基を包含する。用語「アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、イソ−プロピル、ｎ−オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシル等をはじめとする、置換若しくは非置換の、飽和の直鎖状若しくは分岐鎖状の炭化水素基又は連鎖（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_８）を意味する。好適な置換基としては、カルボキシ、保護カルボキシ、アミノ、保護アミノ、ハロ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、一置換アミノ、保護一置換アミノ、二置換アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_７アシル、Ｃ_１〜Ｃ_７アシルオキシ等が挙げられる。用語「置換アルキル」とは、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アミノ、保護アミノ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、一置換アミノ、二置換アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、保護カルボキシ、又はカルボキシ塩、アミノ塩及び／若しくはヒドロキシ塩で１〜３回置換された、上記に定義されたアルキル基を意味する。複素アリール環に対する置換基と共に用いられる用語「置換（シクロアルキル）アルキル」及び「置換シクロアルキル」は、下記に定義されるように、「置換アルキル」基に関して掲載されたものと同じ基で置換される。用語「アルケニル基」とは、ビニル基などの、１又は複数の炭素−炭素二重結合を有する、不飽和の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味する。用語「アルキニル基」とは、１又は複数の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和の直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味する。用語「環状基」とは、脂環式基、芳香族基、又は複素環基として分類される閉環炭化水素基を意味する。用語「脂環式基」とは、脂肪族基の特性と類似する特性を有する環状炭化水素基を意味する。用語「芳香族基」又は「アリール基」とは、単環の又は多環の芳香族炭化水素基を意味し、１又は複数のヘテロ原子を含んでもよく、該ヘテロ原子は更に以下で定義される。用語「複素環基」とは、環内の原子の１又は複数が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、イオウなど）である閉環炭化水素を意味し、更に以下で定義される。

「有機基」は官能化されていてもよく、あるいは、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基等の、当該有機基に結合した更なる官能基を含んでもよく、該官能基は保護されていてもよく又は保護されていなくてもよい。例えば、語句「アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル等の純粋な開鎖飽和炭化水素アルキル置換基のみならず、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル等の、当技術分野で公知の更なる置換基を有するアルキル置換基をも包含することが意図される。従って、「アルキル基」としては、エーテル、エステル、ハロアルキル、ニトロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、スルホアルキル等を包含する。

用語「ハロ」及び「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を指す。１又は複数のハロゲンが存在することができ、複数のハロゲンは同一又は異なる。特に着目されるハロゲンとしては、フルオロ、クロロ及びブロモ基が挙げられる。

用語「ハロアルキル」とは、１又は複数のハロゲン原子で置換された、上記に定義されたアルキル基を指す。上記複数のハロゲン原子は同一又は異なっていてもよい。用語「ジハロアルキル」とは、２のハロ基で置換された前述のアルキル基を指し、上記２のハロ基は同一又は異なっていてもよい。用語「トリハロアルキル」とは、３のハロ基で置換された前述のアルキル基を指し、上記３のハロ基は同一又は異なっていてもよい。用語「ペルハロアルキル」とは、上記に定義されたハロアルキル基であって、当該アルキル基中の各水素原子がハロゲン原子により置換されているハロアルキル基を意味する。用語「ペルフルオロアルキル」とは、上記に定義されたハロアルキル基であって、当該アルキル基中の各水素原子がフルオロ基により置換されているハロアルキル基を意味する。

用語「シクロアルキル」とは、単環、二環、又は三環の、完全に飽和された又は部分的に不飽和の環を意味する。かかる基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、シス又はトランスデカリン、ビシクロ「２．２．１」ヘプタ−２−エン、シクロヘキサ−１−エニル、シクロペンタ−１−エニル、１，４−シクロオクタジエニル等が挙げられた。

用語「（シクロアルキル）アルキル」とは、上記シクロアルキル環の一つを代替する上記に定義されたアルキル基を意味する。かかる基の例としては、（シクロヘキシル）メチル、３−（シクロプロピル）−ｎ−プロピル、５−（シクロペンチル）ヘキシル、６−（アダマンチル）ヘキシル等が挙げられる。

用語「置換フェニル」は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_７アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１〜Ｃ_７アシル、Ｃ_１〜Ｃ_７アシルオキシ、カルボキシ、オキシカルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル、アミノ、保護アミノ、（一置換）アミノ、保護（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、保護カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキサミド、保護Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ又は、置換若しくは非置換の、例えば、結果としてビフェニル又はナフチル基をもたらすようなフェニルからなる群より選択される１又は複数の残基、いくつかの例においては、１、２又は３の残基で置換されたフェニル基を特定する。

用語「置換フェニル」の例としては、２−、３−又は４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−、３−又は４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、及び２−、３−又は４−フルオロフェニル等のモノ又はジ（ハロ）フェニル基;２−、３−又は４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、及びそれらの保護ヒドロキシ誘導体等のモノ又はジ（ヒドロキシ）フェニル基；２−、３−又は４−ニトロフェニルのようなニトロフェニル基;例えば、２−、３−又は４−シアノフェニルであるシアノフェニル基;２−、３−又は４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−、３−又は４−（イソ−プロピル）フェニル、２−、３−又は４−エチルフェニル、２−、３−又は４−（ｎ−プロピル）フェニル等のモノ又はジ（アルキル）フェニル基；例えば、２，６−ジメトキシフェニル、２−、３−又は４−（イソプロポキシ）フェニル、２−、３−又は４−（t−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等のモノ又はジ（アルコキシ）フェニル基；２−、３−又は４−トリフルオロメチルフェニル;２−、３−若しくは４−カルボキシフェニル又は２，４−ジ（保護カルボキシ）フェニルなどのモノ若しくはジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基;２−、３−若しくは４−（保護ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニルなどのモノ若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル;２−、３−若しくは４−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニルのようなモノ若しくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル;あるいは、２−、３−又は４−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルなどのモノ又はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルが挙げられる。また、用語「置換フェニル」は、例えば３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル等の、置換基が異なる二置換フェニル基も表す。

用語「（置換フェニル）アルキル」は、上記のアルキル基の１に結合した上記置換フェニル基の１を意味する。その例としては、２−フェニル−１−クロロエチル、２−（４’−メトキシフェニル）エチル、４−（２’，６’−ジヒドロキシフェニル）ｎ−ヘキシル、２−（５’−シアノ−３’−メトキシフェニル）ｎ−ペンチル、３−（２’，６’−ジメチルフェニル）ｎ−プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、６−（４’−メトキシフェニル）−３−カルボキシ（ｎ−ヘキシル）、５−（４’−アミノメチルフェニル）−３−（アミノメチル）ｎ−ペンチル、５−フェニル−３−オキソ−ｎ−ペンタ−１−イル、（４−ヒドロキシナフタ−２−イル）メチル等が挙げられる。

上記のように、用語「芳香族」又は「アリール」とは、６員の炭素環を指す。同じく上記のように、用語「複素アリール」とは、酸素、イオウ及び／又は窒素原子、特には、窒素であって、単独又はイオウ若しくは酸素環原子との組み合わせのいずれかである窒素などの、１〜４のヘテロ原子を有する、任意選択で置換された５員又は６員環を意味する。

更に、上記の任意選択で置換された５員又は６員環は、任意選択で芳香族５員又は６員環系と縮合することができる。例えば、上記環は、ピリジン又はトリアゾール系、及び好ましくはベンゼン環などの芳香族５員又は６員環系と縮合することができる。

以下の環系は、「複素アリール」との用語で表される（置換又は無置換を問わない）複素環ラジカルの例である：チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニルテトラゾロ、１，５−［ｂ］ピリダジニル及びプリニル、並びに、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルであるベンゾ縮合誘導体。

上記任意選択で置換された複素アリール環の置換基は、１〜３のハロ、トリハロメチル、アミノ、保護アミノ、アミノ塩、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、保護カルボキシ、カルボン酸塩、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、及び（置換フェニル）アルキルである。複素アリール基に対する置換基は、これまでに定義されているものか、あるいはトリハロメチルの場合は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、又はトリヨードメチルとすることができる。上述の複素アリール環に対する置換基と共に用いられる「低級アルコキシ」とは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ基を意味し、同様に「低級アルキルチオ」はＣ_１〜Ｃ_４アルキルチオ基を意味する。

用語「（モノ置換）アミノ」とは、フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アシル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_７置換アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキニル、Ｃ_７〜Ｃ_１６アルキルアリール、Ｃ_７〜Ｃ_１６置換アルキルアリール及び複素アリール基からなる群より選択される１の置換基を有するアミノ基を指す。上記（モノ置換）アミノは、用語「保護（一置換）アミノ」に包含されるアミノ保護基を更に有することができる。用語「（二置換）アミノ」とは、フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_７アシル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_７アルキニル、Ｃ_７〜Ｃ_１６アルキルアリール、Ｃ_７〜Ｃ_１６置換アルキルアリール及び複素アリールからなる群より選択される２の置換基を有するアミノ基を指す。上記２の置換基は同一又は異なることができる。

用語「複素アリール（アルキル）」とは、上記に定義された複素アリール基によって任意の位置で置換された、上記に定義されたアルキル基を意味する。

「任意選択の」又は「任意選択で」とは、その後に記載される事象、状況、特徴又は要素が生じてもよく、但し必ずしも生じる必要はないこと、また、上記記載が、上記事象又は状況が生じる場合及び該事象又は状況が生じない場合を包含することを意味する。例えば、「任意選択でアルキル基によって一置換又は二置換された複素環基」とは、当該アルキルは存在してもよいが、必ずしも存在する必要はないことを意味し、上記記載は、該複素環基がアルキル基によって一置換又は二置換された状況、及び該複素環基がアルキル基によって置換されていない状況を包含する。

同一の分子式を有する化合物でありながら、性質、又は該化合物の原子の結合の順序、あるいは該化合物の原子の空間における配置が異なる上記化合物は「異性体」と呼ばれる。異性体であって、該異性体の原子の空間における配置が異なるものは「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が、例えば４種の異なる基に結合している不斉中心を有する場合には、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、カーン−プレローグのＲ−及びＳ−順位則によって、あるいは当該分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体）と呼ばれる様式によって表される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体として、又はそれらの混合物として存在することができる。同一の比率の鏡像異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。

本発明の化合物は１又は複数の不斉中心を有することができ、従って、かかる化合物は個々の（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として、又はそれらの混合物として製造することができる。別段の表示がない限りにおいて、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々の鏡像異性体及び、ラセミ体であれその他であれ、該異性体の混合物の両方を包含することが意図される。立体化学の決定方法及び立体異性体の分離方法は当技術分野で周知である（例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊ． Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９２の第４章の議論を参照されたい。)。

別段の注記がない限りにおいて、本実施形態の方法及び技法は、総体的に、当技術分野において周知の従来の方法に従って、また、本明細書を通して引用され議論される種々の一般的及びより具体的な参考文献に記載されるようにして行われる。例えば、Ｌｏｕｄｏｎ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、ニューヨーク：Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ、２００２、３６０〜３６１、１０８４〜１０８５ページ、Ｓｍｉｔｈ及びＭａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、Ｗｉｌｅｙ―Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１を参照されたい。

開示される化合物を合成するために有用な、一般的に知られている合成スキーム及び条件を提供する多くの一般的な参考文献が利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ及びＭａｒｃｈ、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版、Ｗｉｌｅｙ―Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１、又はＶｏｇｅｌ、Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ、第４版、ニューヨーク：Ｌｏｎｇｍａｎ、１９７８を参照されたい。）。

本明細書に記載の化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー的手段をはじめとする、当技術分野において公知の任意の手段により精製することができる。順相及び逆相並びにイオン性樹脂をはじめとする、任意の適宜の固定相を用いることができる。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、第２版、Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ及びＪ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ編、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９７９、及びＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、Ｅ． Ｓｔａｈｌ編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク、１９６９を参照されたい。

本開示の化合物の任意の製造過程の間に、任意の関係する分子上の敏感な又は反応性の基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第４版、Ｗｉｌｅｙニューヨーク ２００６などの標準的な著書に記載される、従来の保護基の手段によって為すことができる。保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、好都合な後段で除去し得る。

本明細書に記載の化合物は、１又は複数のキラル中心及び／又は二重結合を含むことができ、従って、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。よって、（例えば、幾何学的に純粋な、鏡像異性的に純粋な又はジアステレオ異性的に純粋な）立体異性的に純粋な形態及び鏡像異性体の混合物及び立体異性体の混合物をはじめとする、上記化合物の全ての可能な鏡像異性体及び立体異性体が、本明細書における化合物の記述に包含される。鏡像異性体の混合物及び立体異性体の混合物は、当業者に周知の分離技法又はキラル合成技法を用いて、それらの成分鏡像異性体又は立体異性体に分割することができる。上記化合物はまた、エノール型、ケト型及びそれらの混合物をはじめとするいくつかの互変異性形態で存在することもできる。従って、本明細書に示される化学構造は、例証される化合物の全ての可能な互変異性体を包含する。また、記載される化合物は、1又は複数の原子が、従来自然界に存在する原子質量と異なる原子質量を有する、同位体標識化合物を包含する。本明細書に開示される化合物に組み込むことができる同位体の例としては、それらに限定されないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ等が挙げられる。化合物は、非溶媒和形態、並びに水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般に、化合物は水和又は溶媒和したものであることができる。ある種の化合物は、複数の結晶形態又は非晶形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本明細書において企図される使用に関して等価であり、本開示の範囲内であることが意図される。

詳細な説明
本発明を更に説明する前に、本発明は、記載される特定の実施形態に限定されるものではなく、従って、当然変化し得ることが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることとなるため、本明細書において用いられる用語法は、特定の実施形態を記述することのみを目的とし、限定することは意図されないことも理解されるべきである。

値の範囲が提示される場合、その範囲の上限と下限の間にある各値、及びその述べられた範囲にある任意のその他の述べられた又は間にある値が、文脈が明らかに別段に規定しない限りにおいて、下限の単位の１０分の１まで、本発明内に包含される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、上記述べられた範囲において特に除外される任意の限界があることを前提として、独立に上記より小さい範囲に含まれることができ、本発明内にも含まれる。上記述べられた範囲が一方又は両方の限界を含む場合、それらの含まれる限界のいずれか一方又は両方を除外する範囲もまた本発明に含まれる。

別段の定義がなされない限りにおいて、本明細書において用いられる全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似又は等価の任意の方法及び物質もまた、本発明の実施又は試験において用いることができるが、好ましい方法及び物質を以下に記載する。本明細書において言及される全ての刊行物は、当該刊行物がそれに関連して引用される方法及び／又は物質を開示及び記載するために、参照により本明細書に組み込まれる。

添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別段に規定しない限りにおいて、複数の対象物を包含することに留意されるべきである。従って、例えば、「方法」（”ａ ｍｅｔｈｏｄ”）に対する言及は、複数のかかる方法及び当業者に判るその等価な方法等を包含する。更に、特許請求の範囲は、任意の任意選択の要素を除外するように起草されてもよいことに留意されたい。このように、本記述は、特許請求の範囲の要件の記載に関連する「単に」、「のみ」等の排他的用語法の使用、又は「否定的な」限定の使用に関する前提となる原則としての役割を果たすことが意図される。

明確化のために別々な実施形態の文脈中に記載される本発明のある特徴を、単一の実施形態中に組み合わせて提示することもできることが理解される。逆に、説明簡略化のために単一の実施形態の文脈中に記載される本発明の種々の特徴を、別々に又は任意の適宜の部分的組み合わせで提示することもできる。変数によって表される化学基に関連する実施形態の全ての組み合わせ（例えば、−J、＝Ｗ−、−Ｘ＝、＝Ｙ−、−Ｚ＝、−Ｑ、−Ｒ^Ｖ１、−Ｒ^Ｖ２、−Ｒ^Ｖ３、−Ｒ^Ｖ４、−Ｒ^Ｔ、−Ｒ^ＴＴ、−Ｑ^ＣＡ、−Ｑ^ＨＡ、−Ｒ^ＰＰ、−Ｒ^Ｒ、−Ｒ^ＲＡ、−Ｌ^Ｒ−、−Ｍ^Ｒ、−Ｒ^Ｋ、−Ｒ^ＲＲ、−Ｒ^Ｊ、−Ｍ^Ｊ、−Ｒ^Ｎ、−Ｒ^Ｊ１、−Ｒ^Ｊ２、−Ｒ^Ｊ３、−Ｒ^Ｊ４、−Ｒ^Ｊ５、Ｒ^Ｊ６、−Ｌ^Ｊ−、−Ｒ^Ｊ２Ｘ、−Ｒ^Ｊ２ＸＸ、−Ｒ^ＪＪ、−Ｒ^ＪＪＪ、−Ｌ^JJJ、−Ｒ^Ｐ２、−Ｒ^Ｐ３、−Ｒ^Ｐ４、−Ｒ^Ｐ５、−Ｒ^Ｐ６、−Ｒ^Ｐ２Ｒ、−Ｒ^Ｐ２ＲＡ、−Ｒ^Ｐ３Ｒ、−Ｒ^Ｐ３ＲＡ、−Ｒ^Ｐ４Ｒ、−Ｒ^Ｐ４ＲＡ、−Ｒ^Ｐ５Ｒ、−Ｒ^Ｐ５ＲＡ、−Ｒ^Ｐ６Ｒ、Ｒ^Ｐ６ＲＡ、−Ｒ^ＡＫ等）が、本発明によって具体的に包含され、且つ、かかる組み合せが安定な化合物（すなわち、単離し、特徴付けし、生物学的活性について試験することができる化合物）である化合物を包含する範囲において、各々の且つ全ての組み合わせが、個々に且つ明示的に開示されるのと同様に本明細書に開示される。加えて、かかる変数を記述する実施形態に掲載される化学基の全ての部分的組み合わせもまた、本発明によって具体的に包含され、且つ、各々の且つ全てのかかる化学基の組み合わせが、個々に且つ明示的に本明細書に開示されるのと同様に本明細書に開示される。

本明細書において議論される刊行物は、単に、それらが本願の出願日より前の開示であるが故に提示されるものである。本明細書における如何なる刊行物も、本発明が、先行発明によりかかる刊行物に先行する権利が与えられないとの認知として解釈されるべきではない。更に、提示される刊行物の日付は実際の刊行日と異なっている場合があり、個々に確認する必要がある場合がある。

概要
本開示は、ＴＴＲ四量体に結合して安定化することが知られているＴＴＲリガンドの存在下での、ＴＴＲ四量体に結合する化合物の識別に基づく。これらの化合物は、ＴＴＲ四量体を安定化し、それによりＴＴＲアミロイド線維の形成を低減する。これらの化合物はまた、安定化された及び／又は四量化したＴＴＲの濃度を測定するために用いられる。更に、これらの化合物は、ＰＰＩを破壊するために用いられる、ＴＴＲをリクルートするヘテロ二官能性化合物の調製において用いられる。
組成物
本明細書においては、ＴＴＲテトラマーを安定化してＴＴＲアミロイド線維形成を低減するために用いることができる化合物が提供される。これらの化合物は、それらに限定されないが、経口投与、非経口投与、経皮投与、髄腔内投与、眼部投与、局所投与、肺投与、鼻部投与、直腸投与又はデポ投与をはじめとする種々の経路による治療上の投与に向けた、種々の製剤中に組み込むことができる。

より詳細には、本明細書において開示される化合物は、適宜の、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤及び／又はアジュバントとの組み合わせによって、医薬組成物へと製剤化することができる。

化合物
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、化合物Ｉ
式中、Ｘ_ａ、Ｘ_ｂ及びＸ_ｃは独立に、Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、Ｏ、Ｎ−Ｒ^５又はＳより選択され、但し、Ｒ^４及びＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
Ａ環は４〜１２員環であり、ある実施形態において、上記４〜１２員環は芳香環又は複素芳香環であり、
各Ｙは独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、フッ化スルホニル、チオエステル及びシアノより選択され、
ｃは０から５の数であり、
Ｂ環は以下（ｈ１〜ｈ３０）より選択される複素環であり、
式中、Ｒ^１１〜Ｒ^１６は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、Ｒ^１７はヒドロキシル、アルキル、アミノ、及びアルキルアミノより選択され、Ｒ^１１〜Ｒ^１６の内の少なくとも１はＸ_ｃとの連結基である、
構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ
である。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、化合物Ｉａ
式中、Ｒ^１及びＲ^３は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
Ｒ^２は水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、アシル、置換アシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アシルアミノ、置換アシルアミノ、チオアルキル及びシアノより選択され、
Ｘ_ａ、Ｘ_ｂ及びＸ_ｃは独立に、Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、Ｏ、Ｎ−Ｒ^５又はＳより選択され、但し、Ｒ^４及びＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
Ａ環は４〜１２員環であり、ある実施形態において、上記４〜１２員環は芳香環又は複素芳香環であり、
各Ｙは独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、フッ化スルホニル、チオエステル及びシアノより選択され、
ｃは０から５の数である、
構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ
である。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、化合物Ｉｂ
式中、Ｒ^１及びＲ^２は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
Ｘ_ａ、Ｘ_ｂ及びＸ_ｃは独立に、Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、Ｏ、Ｎ−Ｒ^５又はＳより選択され、但し、Ｒ^４及びＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
Ａ環は４〜１２員環であり、ある実施形態において、上記４〜１２員環は芳香環又は複素芳香環であり、
各Ｙは独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、フッ化スルホニル、チオエステル及びシアノより選択され、
ｃは０から５の数である、
構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ
である。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、化合物Ｉｃ
式中、Ｒ^１は水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
Ｘ_ａ、Ｘ_ｂ及びＸ_ｃは独立に、Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、Ｏ、Ｎ−Ｒ^５又はＳより選択され、但し、Ｒ^４及びＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
Ａ環は４〜１２員環であり、ある実施形態において、上記４〜１２員環は芳香環又は複素芳香環であり、
各Ｙは独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、フッ化スルホニル、チオエステル及びシアノより選択され、
ｃは０から５の数である、
構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ
である。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、化合物ＩＩ
式中、ｎは１〜８であり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
Ｘ_ａはＣ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、Ｏ、Ｎ−Ｒ^５又はＳであり、但し、Ｒ^４及びＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
上記Ａ環は５〜１２員環であり、ある実施形態において、上記５〜１２員環は芳香環又は複素芳香環であり、
各Ｙは独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、フッ化スルホニル、チオエステル及びシアノより選択され、
ｃは０から５の数である、
構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ
である。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、化合物ＩＩａ
式中、ｎは０から７であり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
Ｘ_ａはＣ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、Ｏ、Ｎ−Ｒ^５又はＳであり、但し、Ｒ^４及びＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
上記Ａ環は５〜１２員環であり、ある実施形態において、上記５〜１２員環は芳香環であり、
各Ｙは独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、フッ化スルホニル、チオエステル及びシアノより選択され、
ｃは０から５の数である、
構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ
である。

いくつかの実施形態において、化合物は、化合物ＩＩＩ
式中、ｎは０から７であり、
Ｚは炭素である、及び／又は５のＺの内の３までが窒素であることができ、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
Ｘ_ａはＣ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、Ｏ、Ｎ−Ｒ^５又はＳであり、但し、Ｒ^４及びＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
各Ｙは独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、フッ化スルホニル、チオエステル及びシアノより選択され、
ｃは０から５の数である、
構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ
である。

いくつかの実施形態において、化合物は、化合物ＩＩＩａ
式中、ｎは１〜８であり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
Ｘ_ａはＣ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、Ｏ、Ｎ−Ｒ^５又はＳであり、但し、Ｒ^４及びＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
各Ｙは独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、スルホンアミド、フッ化スルホニル、チオエステル及びシアノより選択され、
ｃは０から５の数である、
構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ
である。

いくつかの実施形態において、化合物は、化合物ＩＶ
式中、ｎは１〜４であり、
Ｒ^１は１〜４の炭素原子を有する短鎖アルキルであり、
Ｒ^２は水素であり、
Ｒ^３は１〜４の炭素原子を有する短鎖アルキルであり、
Ｘ_ａはＣ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、Ｏ、Ｎ−Ｒ^５又はＳであり、但し、Ｒ^４及びＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
各Ｙは独立に、ハロゲン、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環基、アルコキシカルボニル及び置換アルコキシカルボニルより選択され、
ｃは２である、
構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ
である。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、化合物Ｖ
式中、ｎは１〜８であり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロ、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
Ｘ_ａはＣ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、Ｏ、Ｎ−Ｒ^５又はＳであり、但し、Ｒ^４及びＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
Ｒ^ａはＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、テトラゾリル、ＣＯＮＨＯＨ、Ｂ（ＯＨ）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ａｒ、ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^９）ＣＯＯＨ、ＣＦ_３、水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ等）、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環基、スルホンアミド、フッ化スルホニル、チオエステル、アルコキシカルボニル又は置換アルコキシカルボニルであり、
Ｒ^ｂはＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、テトラゾリル、ＣＯＮＨＯＨ、Ｂ（ＯＨ）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ａｒ、ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^９）ＣＯＯＨ、ＣＦ_３、水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ等）、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環基、スルホンアミド、フッ化スルホニル、チオエステル、アルコキシカルボニル又は置換アルコキシカルボニルであり、
Ｒ^６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は複素アリールであり、
Ｒ^９は天然に存在するα−アミノカルボン酸の側鎖である、
構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ
である。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、化合物Ｖａ
式中、ｎは０から７であり、
Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロ、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
Ｘ_ａはＣ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、Ｏ、Ｎ−Ｒ^５又はＳであり、但し、Ｒ^４及びＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
Ｒ^ａ及びＲ^ｂは独立に、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、テトラゾリル、ＣＯＮＨＯＨ、Ｂ（ＯＨ）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ａｒ、ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^９）ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ^１０、ＣＦ_３、水素、ハロゲン（Ｃｌ、Ｆ等）、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環基、スルホンアミド、フッ化スルホニル、チオエステル、アルコキシカルボニル又は置換アルコキシカルボニルより選択され、
Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは独立に、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環基、スルホンアミド、フッ化スルホニル、チオエステル、トリフルオロメチル、アミノ、置換アミノ、スルホニル、置換スルホニル、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル又は置換アルコキシカルボニルより選択され、
Ｒ^６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、
Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^１０はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は複素アリールであり、
Ｒ^９は天然に存在するα−アミノカルボン酸の側鎖である、
構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ
である。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、化合物ＶＩ
式中、ｎは２であり、
Ｒ^１は１〜４の炭素原子を有する短鎖アルキルであり、
Ｒ^２は水素であり、
Ｒ^３は１〜４の炭素原子を有する短鎖アルキルであり、
Ｘ_ａはＣ（Ｒ^４）（Ｒ^５）、Ｏ、Ｎ−Ｒ^５又はＳであり、但し、Ｒ^４及びＲ^５は独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、複素環基、ハロゲン、ニトロ、アシル、置換アシル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アミノアシル、置換アミノアシル、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、置換アシルアミノ、及びシアノより選択され、
Ｒ^ａはＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、テトラゾリル、ＣＯＮＨＯＨ、Ｂ（ＯＨ）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ａｒ、ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^９）ＣＯＯＨ、水素、アシル、置換アシル、カルボキシル、複素環基、スルホンアミド、フッ化スルホニル、チオエステル、アルコキシカルボニル及び置換アルコキシカルボニルであり、
Ｒ^ｂはＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、テトラゾリル、ＣＯＮＨＯＨ、Ｂ（ＯＨ）_２、ＣＯＮＨＳＯ_２Ａｒ、ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ^９）ＣＯＯＨ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ等）、複素環基、又は水素であり、
Ｒ^６はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、又はヘテロシクリルであり、
Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は複素アリールであり、
Ｒ^９は天然に存在するα−アミノカルボン酸の側鎖である、
構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ
である。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、化合物ＶＩＩａ
式中、Ｒ^ａはＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（ＯＨ）、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＨＲ^６であり、Ｒ^６は１〜３の炭素原子の直鎖又は分岐鎖のアルキルである、
構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ
である。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、化合物ＶＩＩｂ
式中、Ｒ^ａはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（ＯＨ）、ＣＯＯＲ^６、ＣＯＮＨＲ^６であり、Ｒ^６は１〜３の炭素原子の直鎖又は分岐鎖のアルキルである、
構造の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグ
である。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造の化合物ＶＩＩｃ
又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造の化合物ＶＩＩｄ
又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造の化合物ＶＩＩｅ
又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造の化合物ＶＩＩｆ
又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造の化合物ＶＩＩｇ
又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造の化合物ＶＩＩｈ
又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造の化合物ＶＩＩｉ
又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造の化合物ＶＩＩｊ
又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造の化合物ＶＩＩｋ
又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造の化合物ＶＩＩｌ
又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造の化合物ＶＩＩｍ
又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造の化合物ＶＩＩｎ
又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造の化合物ＶＩＩｏ
又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造の化合物ＶＩＩＩａ
又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、以下の構造の化合物ＶＩＩＩｂ
又はその薬学的に許容される塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アミド、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、水和物、溶媒和物又はプロドラッグである。

ＰＰＩを破壊するための二官能性化合物
また、連結子を介してターゲティング残基に結合したリクルート残基を含むヘテロ二官能性化合物も提供される。リクルート残基は大量にある血清タンパク質のリガンド（例えば、上述のような本開示のＴＴＲ結合性化合物）である。ターゲティング残基は、着目するタンパク質標的に対するリガンドである。いくつかの実施形態において、タンパク質標的は、破壊されることが望ましいタンパク質−タンパク質相互作用（ＰＰＩ）に関与する。例えば、ＰＰＩは、特定の病状をもたらす生物学的過程の制限において重要となる場合があり、該過程において、着目するＰＰＩを破壊することが、当該病状の抑制方法又は治療方法を提供し得る。

いくつかの実施形態において、ヘテロ二官能性化合物は式Ｒ−Ｌ−Ｔの化合物であり、式中、リクルート残基Ｒは、本明細書に記載される化合物の構造によって表されるＴＴＲ結合性化合物であり、Ｌは連結子であり、Ｔはターゲティング残基である。いくつかの場合、対象となるヘテロ二官能性化合物は、１種又は複数、例えば２種以上のリクルート残基を含む。

リクルート残基は、任意の好都合な結合点において、連結子を介してターゲティング残基に結合され、該結合点は、当業者により、リガンドの、該リガンドの同系統のタンパク質に対する結合特性が大幅に低下しないように容易に選択することができる。上述のＴＴＲ結合性化合物においては、任意の好都合な従来の化学修飾の化学を用いて連結子が結合し得る位置が、それらに限定されないが、リクルート残基のＴＴＲに対する結合様式を決定し、１又は複数の、タンパク質との接触に関与しない位置（例えば、溶媒に曝露される位置）、及び容易に化学的に修飾することができる位置を選択するための、ＴＴＲのＸ線結晶構造（例えば、ＴＴＲのリガンドとの共結晶構造）のモデル化などの、任意の好都合な選択方法を用いて決定される。更なる方法としては、着目する修飾が、リクルート残基のＴＴＲに対する結合の有害な影響を有するか否かを、インビトロでの結合アッセイを用いて決定することが挙げられる。

任意の好都合なターゲティング残基を用いることができる。ターゲティング残基は、着目する療法上のタンパク質標的を標的とする低分子とすることができる。例えば、ターゲティング残基は、それらに限定されないが、ＩＬ２／ＩＬ２Ｒα、ＴＮＦα／ＴＮＦＲ１、ＶＥＧＦ−ＶＥＧＦＲ、ＣＣＬ１２−ＣＸＣＲ４、ＣＤ４−ｇｐ１２０、ｃ−Ｍｅｔ−ＨＧＦ、及びＬＦＡ−１−ＣＤ５４などの、任意の好都合な、標的リガンド／受容体対のタンパク質に対するバインダとすることができる。連結子が結合し得る上記のターゲティング残基の好適な位置は、それに限定されないが、ターゲティング残基の結合様式をモデル化し、タンパク質との接触に関与しない適切な位置（例えば、溶媒に曝露される位置）、及び容易に化学的に修飾することができる位置を選択するための、標的タンパク質のＸ線結晶構造（例えば、リガンドが結合した標的タンパク質の共結晶構造）のモデル化方法などの、任意の好都合な方法を用いて選択され、該好適な位置は容易に化学的に修飾することができる。例えば、ＩＬ−２及びＴＮＦ−αリガンドの共結晶構造は、これらのターゲティング残基中の、対象となるヘテロ二官能性化合物の調製における化学修飾及び連結子の結合のための好都合な部位の選択用に利用可能である。更なる方法としては、着目する修飾が、ターゲティング残基の標的タンパク質に対する結合の有害な影響を有するか否かを、インビトロでの結合アッセイを用いて決定することが挙げられる。

ヘテロ二官能性化合物において、ターゲティング残基を連結子に結合するために用いることができる、着目するＩＬ−２及びＴＮＦ−αターゲティング残基の代表的な修飾を以下に示す。

本明細書において用いられる用語「連結子」、「連結」及び「連結基」とは、２の基を結合し、長さが２０原子以下の主鎖を有する連結残基を指す。連結子又は連結は、２の基を結合する共有結合であってもよく、長さが１原子と２０原子との間の連鎖、例えば、長さが約１、２、３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８又は２０の炭素原子の連鎖であってもよく、該連結子は直鎖状、分岐鎖状、環状又は単一の原子であってもよい。ある場合において、連結子主鎖の1、２、３、４又は５若しくはそれ以上の炭素原子が、任意選択で、イオウ、窒素又は酸素ヘテロ原子で置換されていてもよい。主鎖原子間の結合は飽和であっても又は不飽和であってもよく、通常連結子主鎖中には、１以下、２以下、又は３以下の不飽和結合が存在することとなる。連結子は、例えば、アルキル基、アリール基又はアルケニル基を有する１又は複数の置換基を含んでいてもよい。連結子としては、限定はされないが、オリゴ（エチレングリコール）；例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）等の、直鎖であっても又は分岐鎖であってもよいエーテル、チオエーテル、第三級アミン、アルキルが挙げられる。連結子主鎖は、２以上の、例えば、２、３又は４の環状基の原子が主鎖に含まれる環状基、例えば、アリール基、複素環基又はシクロアルキル基を含んでもよい。連結子は開裂性であっても又は非開裂性であってもよい。

連結残基は、任意の好都合な官能基（カルボン酸、アミン、アルコール、カルバメート、エステル、エーテル、チオエーテル、マレイミド等）、及び連結の化学を用いて、リクルート残基及びターゲティング残基に接合することができる。例えば、Ｇ．Ｔ．Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ（「Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ」、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、第２版、２００８）に記載される任意の好都合な結合の化学を、対象となるヘテロ二官能性化合物の調製用に、容易に採用することができる。

任意の好都合な化学修飾方法を用いた、リクルート残基のターゲティング残基への結合に用いることができる代表的な連結子を以下に示す。

医薬組成物の製剤
本明細書において提供される医薬組成物は、治療上有効な量の、トランスサイレチン（ＴＴＲ）の誤った折り畳みに関連する、又はＴＴＲの誤った折り畳みが関与する疾患又は障害の、１又は複数の症状の予防、治療、若しくは改善に有用である、本明細書において提供される１種又は複数種の化合物を、薬学的に許容される担体中に含有する。ＴＴＲの誤った折り畳みに関連する疾患又は障害としては、それらに限定されないが、家族性アミロイドポリニューロパチー、家族性アミロイド心筋症、老人性全身性アミロイドーシス、アルツハイマー病、海綿状脳症（すなわち、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＧＳＳ、致死性家族性不眠症）、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ダウン症候群、多発性硬化症、多発性神経障害、ギラン・バレー症候群、黄斑変性症、硝子体混濁、緑内障、II型糖尿病又は甲状腺の髄様癌が挙げられる。本明細書において提供される化合物の投与に適した医薬担体としては、特定の投与様式に適していることが当業者に公知である、任意のかかる担体が挙げられる。

加えて、上記化合物は、組成物中の単一の薬学的に活性な成分として製剤化されてもよく、又はその他の活性成分と組み合わせられてもよい。

上記組成物は、本明細書において提供される1種又は複数種の化合物を含有する。一実施形態において、上記化合物は、例えば、経口投与向けの溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、丸剤、カプセル、散剤、徐放性製剤若しくはエリキシル剤；又は非経口投与向けの無菌溶液若しくは懸濁液；並びに経皮貼付製剤及び乾燥粉末吸入製剤などの、適切な医薬製剤に製剤化される。一実施形態において、上記化合物は、当技術分野で周知の技法及び手順を用いて医薬組成物に製剤化される（例えば、Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、第４版 １９８５、１２６を参照されたい。)。ある好ましい実施形態において、上記化合物は、治療対象への経口投与に適した医薬製剤に製剤化される。

上記組成物においては、有効濃度の１種若しくは複数種の化合物又はそれらの薬学的に許容される誘導体が適宜の医薬担体と混合される。上記化合物は上述のように、製剤化に先立って、相当する塩、エステル、エノールエーテル若しくはエノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物又はプロドラッグとして誘導体化されてもよい。上記組成物中の上記化合物の濃度は、投与に際して、ＴＴＲの誤った折り畳みに関連する、又はＴＴＲの誤った折り畳みが関与する疾患又は障害の、１若しくは複数の症状を治療する、予防する、又は改善する量の送達に有効なものとする。

ある実施形態において、上記組成物は単回投与用に製剤化される。組成物を製剤化するためには、当該重量分率の化合物が、治療を受ける疾病が緩和され、予防され、あるいは１又は複数の症状が改善されるような有効濃度で、選択された担体中に溶解され、懸濁され、分散され又はその他の方法で混合される。

上記活性化合物は、治療を受ける患者に対して望ましくない副作用がない状態で、治療上有用な効果を発揮するのに十分な量で、上記薬学的に許容される担体中に含まれる。上記治療上有効な濃度は、記載するインビトロ系及びインビボ系で当該化合物を試験し、その後そこからヒトへの投薬量に関して外挿することにより、経験的に決定ことができる。

医薬組成物中の活性化合物の濃度は、該活性化合物の吸収速度、不活性化速度及び排泄速度、該化合物の物理化学的特性、投与スケジュール、及び投与される量、並びに当業者に公知のその他の要因に依存することとなる。例えば、本明細書に記載されるように、送達される量は、ＴＴＲの誤った折り畳みに関連する、又はＴＴＲの誤った折り畳みが関与する疾患又は障害の、１又は複数の症状を改善するために十分なものとする。

一実施形態において、治療上有効な用量は、約０．１ｎｇ／ｍｌから約５０〜１００μｇ／ｍｌの活性成分の血清濃度を生み出さなければならない。別の実施形態において、上記医薬組成物は、１日当たり体重１ｋｇ当たり化合物約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇの用量を提供しなければならない。医薬単位剤形は、単位剤形当たり約０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ又は１ｍｇから約５００ｍｇ、１０００ｍｇ又は２０００ｍｇ、一実施態様においては、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分又は必須成分の組み合わせを提供するように製剤される。

活性成分は一度に投与してもよいし、又は時間の間隔で投与されるべき多数のより少ない用量に分割してもよい。正確な用量及び治療の期間は治療される疾患の関数であり、公知の試験プロトコルを用いて、又はインビボ若しくはインビトロでの試験データからの外挿によって経験的に決定され得ることが理解される。濃度及び用量値は、緩和すべき疾病の重症度によっても変化し得ることに留意すべきである。更に、任意の特定の治療対象に関して、特定の投与計画は、個々の必要性及び当該組成物の投与を行う又は投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであること、並びに、本明細書に記載される濃度範囲は例示に過ぎず、権利請求される組成物の範囲又は実施を限定することが意図されるものではないことが理解されるべきである。

当該化合物が不十分な溶解性を示す場合において、化合物の可溶化方法を用いてもよい。かかる方法としては当業者に公知であり、それらに限定されないが、ＴＷＥＥＮ（商標）などの界面活性剤を用いること、又は重炭酸ナトリウム水溶液への溶解が挙げられる。当該化合物のプロドラッグなどの化合物の誘導体もまた、有効な医薬組成物の製剤化において用いることができる。

上記化合物（複数可）の混合又は添加に際して、得られる混合物は溶液、懸濁液、乳化液等とすることができる。得られる混合物の形態は、意図する投与様式及び選択された担体又はビヒクル中における当該化合物の溶解度をはじめとする多くの因子に依存する。有効濃度は、治療される疾患、障害又は疾病の症状を改善するために十分なものであり、経験的に決定することができる。

上記医薬組成物は、ヒト及び動物への投与のために、適切な量の当該化合物又はその薬学的に許容される誘導体を含有する、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、顆粒、無菌非経口溶液又は懸濁液、並びに経口溶液又は懸濁液、及び油−水乳化液などの単位投与形態で提供される。上記薬学的に及び治療上活性な化合物及びその誘導体は、一実施形態において、単位投与形態又は複数投与形態で製剤化され、投与される。本明細書において用いられる単位用量形態とは、当技術分野において公知であるように、ヒト及び動物の治療対象に適した、物理的に別個であり、個別包装された単位を指す。各単位用量は、必要な医薬担体、ビヒクル又は希釈剤との関連において、所望の治療効果を生み出すために十分な、所定量の治療上活性な化合物を含有する。単位用量形態の例としては、アンプル及びシリンジ、個別包装された錠剤又はカプセルが挙げられる。単位用量形態はその一部又複数で投与してもよい。複数回投与形態は、単一の容器に包装された、分離された単位用量形態で投与される複数の同一の単位剤形である。複数回投与形態の例としてはバイアル、錠剤若しくはカプセルのビン、又はパイント若しくはガロンのビンが挙げられる。従って、複数回投与形態は、包装においては分離されていない複数の単位用量である。

液体の薬学的に投与可能な組成物を、例えば、上記に定義された活性化合物及び任意選択の薬学的アジュバントを、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセリン、グリコール、エタノール等の担体中で、溶解する、分散する、又はその他の方法によって混合し、それによって溶液又は懸濁液を形成することで製剤することができる。必要に応じて、上記投与される医薬組成物は、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等、例えば、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノールアミン、及びその他のかかる薬剤などの、少量の非毒性の補助物質も含むことができる。

０．００５％〜１００％の範囲で活性成分を含有し、非毒性担体から構成される残余分を有する投薬形態又は組成物を製剤することができる。これらの組成物の製剤方法は当業者に公知である。例えば、対象の組成物は、０．００１％〜１００％、一実施例においては０．１〜９５％、別な実施形態においては７５〜８５％の活性成分を含有することができる。

経口投与用組成物
経口医薬剤形は固体、ゲル又は液体とすることができる。ある実施形態において、固体剤形は錠剤、カプセル、顆粒、及びバルク散剤である。経口錠剤の種類としては、腸溶性被覆、糖衣又はフィルム被覆されてもよい圧縮成型された、噛み砕けるトローチ剤及び錠剤が挙げられる。カプセルは、硬質又は軟質のゼラチンカプセルとすることができ、顆粒剤及び散剤は、当業者に公知の他の成分を組み合わせた非発泡性又は発泡性の形態で提供することができる。

経口投与用固体組成物
ある実施形態において、製剤は固体剤形であり、一実施形態においてカプセル又は錠剤である。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は、１種又は複数種の以下の成分又は類似の性質の化合物を含有することができる。すなわち、結合剤、潤滑剤、希釈剤、流動促進剤、崩壊剤、着色料、甘味料、香味料、湿潤剤、催吐被覆、及びフィルム被覆である。結合剤の例としては微結晶性セルロース、トラガカント・ガム、グルコース溶液、アラビアゴム漿、ゼラチン溶液、糖蜜、ポリビニルピロリジン、ポビドン、クロスポビドン、スクロース及びデンプンペーストが挙げられる。潤滑剤としてはタルク、デンプン、マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、石松子及びステアリン酸が挙げられる。希釈剤としては、例えば、乳糖、スクロース、デンプン、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられる。流動促進剤としては、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。崩壊剤としてはクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられる。着色料としては、例えば、承認認定された水溶性ＦＤ及びＣ色素、それらの混合物、並びにアルミナ水和物上に懸濁された水不溶性ＦＤ及びＣ色素が挙げられる。甘味料としてはスクロース、乳糖、マンニトール及びサッカリンなどの人工甘味料、並びに任意の多種の噴霧乾燥した香料が挙げられる。香味料としては、それらに限定されないが、ペパーミント及びサリチル酸メチルなどの、心地よい感覚を生み出す、果実などの植物より抽出された天然香料及び合成的な化合物の配合物が挙げられる。湿潤剤としてはプロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。催吐コーティングとしては脂肪酸、脂肪、ワックス、シェラック、アンモニアシェラック及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。フィルム被覆としてはヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられる。

上記化合物、又はその薬学的に許容される誘導体は、胃の酸性環境からそれを保護する組成物として提供することもできる。例えば、該組成物は、胃内でその完全な状態を維持し、腸内で活性化合物を放出する腸溶性被覆で製剤化することができる。組成物はまた、制酸剤又はその他のかかる成分と組み合わせて製剤化することもできる。

単位剤形がカプセルである場合、該カプセルは、上記種類の物質に加えて脂肪油などの液体担体を含むことができる。更に、単位剤形は、例えば、糖衣及びその他の腸溶性剤の被覆などの、用量単位の物理的形態を改変する種々の他の物質を含むことができる。上記化合物はまた、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、スプリンクル、チューインガム等の成分として投与することもできる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味料としてのスクロース及びある種の保存料、色素及び着色料並びに香料を含有してもよい。

上記活性物質は、所望の作用を損なうことのない他の活性物質、又は制酸剤、Ｈ２ブロッカー、及び利尿剤などの所望の作用を補う物質と混合することもできる。活性成分は、本明細書に記載の化合物又はその薬学的に許容される誘導体である。約９８重量％以下の高い濃度の活性成分が含まれていてもよい。

全ての実施形態において、当業者に公知のように、錠剤及びカプセル製剤は活性成分の溶解性を改変又は維持するために被覆されていてもよい。従って、例えば、錠剤及びカプセル製剤はサリチル酸フェニル、ワックス及び酢酸フタル酸セルロースなどの従来の腸消化性被覆剤で被覆することができる。

経口投与用液体組成物
液体経口剤形としては水性の溶液、乳化液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成された溶液及び／又は懸濁液、並びに発泡性顆粒から再構成された発泡性製剤が挙げられる。水溶液としては、例えば、エリキシル剤及びシロップが挙げられる。乳化液としては水中油型又は油中水型のいずれかである。

エリキシル剤は透明の、甘味を付けた水性アルコール製剤である。エリキシル剤に用いられる薬学的に許容される担体としては溶媒が挙げられる。シロップは、例えば、スクロースである糖の濃縮された水溶液であり、保存料を含有してもよい。乳化液は一方の液体が別の液体全体に小球の形態で分散している二相系である。乳化液に用いられる薬学的に許容される担体は、非水性液体、乳化剤及び保存料である。懸濁液は薬学的に許容される懸濁化剤及び保存料を使用する。液体経口剤形に再構成される非発泡性顆粒において用いられる薬学的に許容される物質としては、希釈剤、甘味料及び湿潤剤が挙げられる。液体経口剤形に再構成される発泡性顆粒において用いられる薬学的に許容される物質としては、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。着色料及び香味料は上記剤形の全てに用いられる。

溶媒としてはグリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。保存料の例としてはグリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。乳化液において利用される非水性液体の例としては、鉱油及び綿実油が挙げられる。乳化剤の例としてはゼラチン、アラビアゴム、トラガカント、ベントナイト、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの界面活性剤が挙げられる。懸濁剤としてはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、Ｖｅｅｇｕｍ及びアラビアゴムが挙げられる。甘味料としてはスクロース、シロップ、グリセリン及びサッカリンなどの人工甘味料が挙げられる。湿潤剤としてはプロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。有機酸としてはクエン酸及び酒石酸が挙げられる。二酸化炭素源としては重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色料としては任意の承認認定された水溶性ＦＤ及びＣ色素、並びにこれらの混合物が挙げられる。香味料としては果実などの植物より抽出された天然香料及び合成的な化合物の配合物が挙げられる。

固体剤形に関しては、一実施形態において、例えばプロピレンカーボネート、植物油若しくはトリグリセリドの溶液又は懸濁液がゼラチンカプセルに封入される。かかる溶液、及び製剤並びにそのカプセル化は、米国特許第４，３２８，２４５号、第４，４０９，２３９号、及び第4，４１０，５４５号に開示され、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。液体剤形に関しては、溶液、例えば、ポリエチレングリコール溶液は、十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば水で希釈することで、投与のための計量を容易に行うことができる。

あるいは、上記活性化合物又はその塩を、植物油、グリコール、トリグリセリド、プロピレングリコールエステル（例えば、プロピレンカーボネート）及びその他のかかる担体中に溶解又は分散させ、且つこれらの溶液又は懸濁液を硬質又は軟質のゼラチンカプセルの殻中に封入することによって、液体又は半固体の経口製剤を製剤することができる。その他の有用な製剤としては米国特許第ＲＥ２８，８１９号及び第４，３５８，６０３号に記載されるものが挙げられ、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。簡単にいえば、かかる製剤は、それらに限定されないが、本明細書において提供される化合物、それらに限定されない１，２−ジメトキシメタン、ジグライム、トリグライム、テトラグライム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル、但し、３５０、５５０及び７５０はポリエチレングリコールの概略の平均分子量を指す、をはじめとするジアルキル化モノ−又はポリ−アルキレングリコール、並びに、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、チオジプロピオン酸及びそのエステル、及びジチオカルバメートなどの１種又は複数種の抗酸化剤を含有する製剤を包含する。

その他の製剤としては、それらに限定されないが、薬学的に許容されるアセタールを含む水性アルコール溶液が挙げられる。これらの製剤で使用されるアルコールは、それらに限定されないが、プロピレングリコール及びエタノールをはじめとする、1又は複数のヒドロキシル基を有する任意の薬学的に許容される水混和性溶媒である。アセタールとしては、それらに限定されないが、アセトアルデヒドジエチルアセタールなどの、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタールが挙げられる。

注射剤、溶液及び乳化液
一実施形態において、皮下、筋肉内又は静脈内のいずれかの注射によって特徴付けられる非経口投与もまた、本明細書において企図される。注射剤は液体の溶液又は懸濁液、注射の前に溶液又は液体中の懸濁液とするために好適な固体形態、又は乳化液のいずれかとして、従来の形態で製剤することができる。注射剤、溶液及び乳化液はまた、1種又は複数種の賦形剤を含む。好適な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセリン又はエタノールである。更に、投与される上記医薬組成物はまた、必要に応じて、例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリンなどの湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定剤、溶解度向上剤、及びその他のかかる薬剤などの少量の非毒性補助物質を含有してもよい。

一定水準の投薬量が維持されるような徐放系又は持続放出系の埋め込みもまた、本明細書において企図される。簡単にいえば、本明細書において提供される化合物が、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン−カーボネート共重合体；アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルなどの親水性ポリマーなどの、固体内部マトリクス中に分散され、該マトリクスが、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、塩化ビニルの酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレンとの共重合体、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロルヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー、及びエチレン／ビニルオキシエタノール共重合体であり、体液に不溶性である外側のポリマー膜によって囲まれる。上記化合物は、放出速度制御ステップで上記外側のポリマー膜を通して拡散する。かかる非経口組成物に含まれる活性化合物のパーセンテージは、当該化合物の特定の性質、並びに当該化合物の活性及び治療対象の要求事項に大きく依存する。

上記組成物の非経口投与としては、静脈内投与、皮下投与及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与用製剤としては、そのまま注射可能な無菌溶液、使用直前に溶媒と組み合わせるだけの、皮下注射用錠剤を含む凍結乾燥粉末などの無菌乾燥可溶性製品、そのまま注射可能な無菌懸濁液、使用直前にビヒクルと組み合わせるだけの無菌乾燥不溶性製品及び無菌乳化液が挙げられる。上記溶液は水性又は非水性のいずれであってもよい。

静脈内投与する場合、好適な担体としては生理食塩水、又はリン酸緩衝生理食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）（ＰＢＳ）、並びにグルコース、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール並びにそれらの混合物などの増粘剤及び可溶化剤を含有する溶液が挙げられる。

非経口製剤に用いられる薬学的に許容される担体は、水性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁化及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤並びにその他の薬学的に許容される物質を含む。

水性ビヒクルの例としては塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張デキストロース注射液、滅菌水注射液、デキストロース及び乳酸リンゲル注射液が挙げられる。非水性非経口ビヒクルとしては植物由来の不揮発性油、綿実油、コーン油、ゴマ油及びピーナッツ油が挙げられる。複数回投与容器に包装された非経口製剤には、静菌又は静真菌濃度の抗菌剤が添加されなければならず、該抗菌剤としてはフェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のメチル及びプロピルエステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム及び塩化ベンゼトニウムが挙げられる。等張剤としては塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。緩衝剤としてはリン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。酸化防止剤としては重硫酸ナトリウムが挙げられる。局所麻酔薬としては塩酸プロカインが挙げられる。懸濁化及び分散剤としてはカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。乳化剤としてはＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（ＴＷＥＥＮａ８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤又はキレート剤としてはＥＤＴＡが挙げられる。医薬担体はまた、水混和性ビヒクル用のエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール、並びにｐＨ調整用の水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は乳酸を含む。

薬学的に活性な化合物の濃度は、注射が所望の薬理学的効果を生み出すために有効な量を付与するように調整される。正確な用量は、当技術分野で公知のように、患者又は動物の年齢、体重及び疾病に依存する。

単位用量の非経口製剤はアンプル、バイアル又は針付きシリンジに包装される。当技術分野で公知であり且つ実施されているように、全ての非経口投与用製剤は無菌でなくてはならない。

例示的には、活性化合物を含有する滅菌水溶液の静脈内又は動脈内注入は有効な投与形態である。別の実施形態としては、所望の薬理学的効果を生み出すために必要に応じて注入される、活性物質を含む滅菌の水性又は油性溶液又は懸濁液である。

注射剤は局所及び全身投与向けに設計される。一実施形態において、治療上有効な用量が少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ以上まで、ある実施形態においては１％ｗ／ｗを超える、治療を受ける組織（複数可）に対する活性化合物の濃度を含むように製剤化される。

上記化合物は微粒子化形態又はその他の適宜の形態で懸濁されてもよく、あるいは、誘導体化し、より可溶性の活性生成物を製造し、又はプロドラッグを製造してもよい。得られる混合物の形態は、意図する投与様式及び選択された担体又はビヒクル中の当該化合物の溶解度をはじめとする多くの因子に依存する。有効濃度は疾病の症状を改善するために十分なものであり、経験的に決定することができる。

凍結乾燥粉末
本明細書においては凍結乾燥粉末もまた対象とし、該凍結乾燥粉末は溶液、乳化液及びその他の混合物としての投与に向けて再構成することができる。凍結乾燥粉末はまた、固体又はゲルとしても再構成及び製剤化し得る。

無菌の凍結乾燥粉末は、本明細書において提供される化合物、又はその薬学的に許容される誘導体を適宜の溶媒に溶解することによって調製される。上記溶媒は、安定性を向上する賦形剤、又は上記粉末若しくは該粉末から調製される再構成溶液のその他の薬理学的成分を含有してもよい。用いることができる賦形剤としては、それらに限定されないが、デキストロース、ソルビトール、果糖、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース又はその他の適宜の薬剤が挙げられる。上記溶媒はまた、一実施形態において中性のｐＨに対する、クエン酸塩、リン酸ナトリウム若しくはリン酸カリウム又はその他の当業者に公知のかかる緩衝剤などの緩衝剤を含有することもできる。次に、上記溶液を無菌濾過し、続いて、当業者に公知の標準的な条件下で凍結乾燥することにより、所望の製剤が提供される。一実施形態において、得られた溶液は凍結乾燥に向けてバイアルに分配されることとなる。各バイアルは当該化合物の単回用量又は複数回用量を含むこととなる。凍結乾燥粉末は約４℃〜室温の適宜の条件下で保存することができる。

この凍結乾燥粉末を注射に向けて水を用いて再構成することにより、非経口投与用製剤が提供される。再構成に向けて、凍結乾燥粉末が無菌水又はその他の適宜の担体に添加される。正確な量は選択される化合物に依存する。かかる量は経験的に決定することができる。

局所投与
局部及び全身投与に関して記載したようにして、局所用混合物が製剤される。得られた混合物は溶液、懸濁液、乳化液等であってよく、クリーム、ゲル、軟膏、乳化液、溶液、エリキシル剤、ローション、懸濁液、チンキ、ペースト、フォーム、エアゾール、潅注剤、スプレー、坐剤、絆創膏、皮膚貼付剤又は局所投与に好適な任意のその他の製剤として製剤化される。

上記化合物又はその薬学的に許容される誘導体は、吸入によるなどの局所適用のためのエアゾールとして製剤化することができる。気道に投与するためのこれらの製剤は、噴霧器向けのエアゾール若しくは溶液の形態、又は単独若しくは乳糖などの不活性担体との組み合わせでの吸入向けの極微小粉末としての形態とすることができる。組成物が吸入又は気道への投与向けのエアゾールとして製剤化される場合、製剤の粒子は５０ミクロン以下、４０ミクロン以下など、３０ミクロン以下など、２５ミクロン以下など、１５ミクロン以下など、１０ミクロン以下など、５ミクロン以下などであり、１ミクロン以下を有するものを含む。

上記化合物は、皮膚及び眼などの粘膜への局所適用などの、局部すなわち局所適用向けに、ゲル、クリーム、及びローションの形態で、及び眼への適用向け又は大槽内若しくは髄腔内適用向けに製剤することができる。局所投与は、経皮送達のために、また眼若しくは粘膜への投与のため、又は吸入療法のために企図される。上記活性化合物単独の、又はその他の薬学的に許容される添加剤と組み合わせた経鼻溶液を投与することもできる。

例えば眼科での使用向けなどのこれらの溶液は、適当な塩によりｐＨ約５〜７の、０．０１％〜１０％の等張溶液として製剤化することができる。

その他の投与経路向け組成物
イオン泳動及び電気泳動装置を備える経皮貼付剤、並びに口腔及び直腸投与などのその他の投与経路もまた本明細書において企図される。

対象とするイオン泳動及び電気泳動装置を備える経皮貼付剤としては、それらに限定されないが、米国特許第６，２６７，９８３号、第６，２６１，５９５号、第６，２５６，５３３号、第６，１６７，３０１号、第６，０２４，９７５号、第６，０１０，７１５号、第５，９８５，３１７号、第５，９８３，１３４号、第５，９４８，４３３号、及び第５，８６０，９５７号に開示されるものが挙げられ、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。

例えば、直腸投与用の医薬剤形は、全身的効果に向けた肛門坐剤、カプセル及び錠剤である。本明細書において用いられる肛門坐剤は、体温で融解又は軟化し、１種又は複数種の薬理学的に又は治療上活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固体を意味する。肛門坐剤において利用される薬学的に許容される物質は、基剤又はビヒクル及び融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としてはカカオバター（カカオ脂）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）及び脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドの適当な混合物が挙げられる。種々の基剤の組み合わせを用いることができる。坐剤の融点を上昇させる薬剤としては、鯨ろう及びワックスが挙げられる。肛門坐剤は圧縮法又は鋳造のいずれかによって製剤することができる。肛門坐剤の重量は、一実施形態において約２〜３ｇである。

直腸投与用の錠剤及びカプセルは、経口投与用の製剤に関するものと同様の薬学的に許容される物質を用い、同様の方法により製造される。

標的化製剤
本明細書において提供される化合物、又はその薬学的に許容される誘導体は、また、特定の組織、受容体、又は治療を受ける対象の身体のその他の領域に標的化されるように製剤化されてもよい。多くのかかる標的化方法が当業者に周知である。全てのかかる標的化方法は、本明細書において本組成物における使用に向けて企図される。対象とする標的化方法の例としては、それらに限定されないが、米国特許第６，３１６，６５２号、第６，２７４，５５２号、第６，２７１，３５９号、第６，２５３，８７２号、第６，１３９，８６５号、第６，１３１，５７０号、第６，１２０，７５１号、第６，０７１，４９５号、第６，０６０，０８２号、第６，０４８，７３６号、第６，０３９，９７５号、第６，００４，５３４号、第５，９８５，３０７号、第５，９７２，３６６号、第５，９００，２５２号、第５，８４０，６７４号、第５，７５９，５４２号及び第５，７０９，８７４号に記載されるものをあげることができ、これらの開示は参照により本明細書に組み込まれる。一実施形態において、腫瘍標的化リポソームなどの組織標的化リポソームをはじめとするリポソーム懸濁液もまた、薬学的に許容される担体として好適となり得る。これらは、当業者に公知の方法に従って調製することができる。例えば、リポソーム製剤は、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるようにして製剤化することができ、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。簡単にいえば、フラスコ内で、卵ホスファチジルコリンと脳ホスファチジルセリンと（モル比７：３）をドライダウンすること（ｄｒｙｉｎｇ ｄｏｗｎ）により、多重膜ベシクル（ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅ）（ＭＬＶ）などのリポソームを形成することができる。本明細書において提供される化合物の、二価カチオンを含まないリン酸緩衝生理食塩水（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）（ＰＢＳ）の溶液を添加し、脂質膜が分散するまでフラスコを振盪する。未封入の化合物を除去するために得られたベシクルを洗浄し、遠心分離によりペレット化し、次いでＰＢＳ中に再度懸濁する。

本開示の化合物の用量
治療を受ける対象及び疾病並びに投与経路に応じて、本化合物は、例えば、０．１μｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ−体重・日の用量で投与され得る。一般に、異なる哺乳動物に対する治療効果の有効性は幅広く変化し、一般的に、ヒトにおける用量はラットの（単位体重当たり）１／２０、１／３０、又は１／４０であることから、上記範囲は広くなる。同様に、投与様式が投与量に対して大きな影響を与えることがあり得る。従って、例えば、経口投与量は注射投与量の約１０倍となる場合がある。局所的な送達経路に対して、より高い用量が用いられる場合がある。

一般的な投薬は、静脈内投与に適した溶液、毎日１〜６回摂取する錠剤、又は１日１回摂取し、活性成分の比例的により高い含有量を含む、１回で放出するカプセル若しくは錠剤等とすることができる。異なるｐＨ値で溶解するカプセル材により、浸透圧によって徐放するカプセルにより、あるいは任意のその他の公知の制御された放出の手段により、経時放出効果を得ることができる。

当業者は、用量水準が特定の化合物、症状の重篤度及び副作用に対する治療対象の感受性の関数として変化し得ることを理解することとなる。所与の化合物に関する好ましい用量は、種々の手段によって当業者により容易に決定可能である。

用いられる用量は到達すべき臨床上の目標によって変わることとなるが、好適な用量範囲は、治療対象動物における症状を低減するために約１μｇ〜約１，０００μｇ又は約１０，０００μｇまでを付与する用量範囲である。

例えばシロップ、エリキシル、及び懸濁液などの経口又は直腸投与用の単位剤形を提供することができ、ここで、例えば、茶さじ１杯、大さじ１杯、錠剤又は坐剤などである各用量単位は、所定量の、１種又は複数種の本発明の化合物を含有する組成物を含む。同様に、注射又は静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、通常の生理食塩水又は別の薬学的に許容される担体の溶液として、組成物中に上記化合物（複数可）を含むことができる。

以下に議論するように、本開示は、トランスサイレチンを安定化するための化合物及び医薬組成物を含み、血液、血清、脳脊髄液、中枢神経系（ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ）（ＣＮＳ）、網膜及び眼の流体中に存在するＴＴＲの、トランスサイレチン四量体の天然の状態の速度論的安定化により、トランスサイレチン四量体の解離を防止する。従って、対象とする化合物及び医薬組成物としては、血液、血清、脳脊髄液、中枢神経系、網膜及び眼の流体である体液に対して適合するものが挙げられる。

併用療法
本発明の方法で用いるために、本発明の化合物はレスベラトロール、熱ショックタンパク質、タンパク質シャペロン、及びそれらの模倣物などの、細胞内又は細胞外でのタンパク質ホメオスタシス及び／又はタンパク質の安定性及び／又はタンパク質の凝集及び／又はタンパク質の折り畳みを調節することができるその他の薬剤を含む、その他の薬学的に活性な薬剤と共に製剤化されるか、又は他の方法で該その他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせて投与されてもよい。

上記の化合物はまた、ＴＴＲアミロイド線維に起因する疾患に対する他の療法と組み合わせて投与することもできる。ＴＴＲアミロイド線維に起因する疾患に対する療法としては、ＴＴＲの心筋症に対する心臓移植、肝臓移植、他のＴＴＲの速度論的安定剤、ＲＮＡノックダウン法及び／又はＲＮＡ干渉法等が挙げられる。上記の化合物は、ＴＴＲアミロイド線維に起因する疾患に対する別の治療の前、後、又は最中に投与することができる。

本発明の化合物を用いる併用療法において使用するための本明細書に記載の化合物は、該化合物が投与されるものと同一の投与経路（例えば、肺内、経口、経腸等）によって投与することができる。あるいは、本発明の化合物を用いる併用療法において使用するための化合物は、本発明の化合物が投与されるものと異なる投与経路によって投与することができる。

本明細書において提供される化合物及び組成物は、唯一の治療薬として、又は他の活性成分と組み合わせて投与することができる。例えば、上記化合物及び組成物は、それらに限定されないが、ＴＴＲに結合し安定化する化合物、並びに／又はＴＴＲ ＲＮＡを標的とする化合物、並びに／又はＴＴＲタンパク質の発現を調節する化合物、並びに／又はＴＴＲ遺伝子の転写を調節する化合物、並びに／又は細胞内又は細胞外でのタンパク質ホメオスタシス及び／若しくはタンパク質の安定性及び／若しくはタンパク質の凝集及び／若しくはタンパク質の折り畳みを調節することができる化合物をはじめとする、アミロイドーシス及びアミロイド障害を治療するための他の化合物と組み合わせて投与することができる。

併用療法のための更なる活性成分としては、それらに限定されないが、家族性アミロイドポリニューロパチー、家族性アミロイド心筋症、脳アミロイドーシス、軟膜アミロイドーシス、眼球軟膜アミロイドーシス、老人性全身性アミロイドーシス、硝子体アミロイドーシス、眼性アミロイドーシス、家族性甲状腺機能正常性高チロキシン血症、消化管アミロイドーシス、神経障害性アミロイドーシス、非神経障害性アミロイドーシス、腎症、非遺伝性アミロイドーシス、反応性／二次性アミロイドーシス、アルツハイマー病、海綿状脳症（すなわち、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＧＳＳ、致死性家族性不眠症）、ギラン・バレー症候群、前頭側頭型認知症、多発性硬化症、多発性神経障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ダウン症候群、黄斑変性症、硝子体混濁、緑内障、II型糖尿病及び甲状腺の髄様癌をはじめとするアミロイドーシスの、疾患修飾又は対症療法のための化合物が挙げられる。

キット
本発明の化合物の単位用量、通常は経口又は注射用投薬量でのキットが提供される。かかるキットにおいては、単位用量を収納する容器に加えて、対象とする病状の治療における薬物の使用とそれに付随する利点を記載する情報提供のための添付文書が入れられることとなる。好ましい化合物及び単位用量は、本明細書に上記したものである。

製品
上記化合物又は薬学的に許容される誘導体は、包装材料、該包装材料内の、本明細書において提供される、ＴＴＲの折り畳みの調節に対して、あるいはＴＴＲ介在性疾患若しくは障害、又はＴＴＲの誤った折り畳みが関与する疾患若しくは障害の１又は複数の症状の治療、予防又は改善に対して有効である化合物又はその薬学的に許容される誘導体、及び、上記化合物若しくは組成物、又はその医薬上許容される誘導体が、ＴＴＲの折り畳みを調節するために、あるいはＴＴＲ介在性疾患若しくは障害、又はＴＴＲの誤った折り畳みが関与する疾患若しくは障害の治療、予防又は改善のために使用されることを示すラベルを含む製品として包装されてもよい。

本明細書において提供される製品は包装材料を含む。医薬包装材料の例としては、それらに限定されないが、ブリスターパック、ビン、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、ビン、並びに選択された製剤及び意図する投与様式及び治療に適した任意の包装材料が挙げられる。本明細書において提供される化合物及び組成物の多様な製剤が、ＴＴＲの誤った折り畳みが症状又は原因の媒体又は寄与するものとして関与する、任意の疾患又は障害に対する種々の治療であるとして企図される。

方法
試験化合物のＴＴＲ四量体を安定化する能力又はＴＴＲ線維形成を防止する能力を評価するために用いられる、公開され且つ確立された多数のインビトロ・アッセイがある。例としては、それらに限定されないが、蛍光偏光アッセイ、蛍光プローブ結合アッセイ、等温滴定熱量測定アッセイ、原線維形成アッセイ、Ｘ線結晶学を用いたＴＴＲに結合したリガンドの三次元構造の決定、ＦＲＥＴ、トランスサイレチン四量体の解離又は原線維形成の速度論、血清中のＴＴＲに結合する化合物の安定化効果及び選択性を評価するためのイムノブロットが挙げられる。

本明細書においては、ＴＴＲの安定性を向上し、それによってＴＴＲの誤った折り畳み及びＴＴＲアミロイド線維の形成を防止する、上記開示される化合物の使用方法が開示される。

本明細書に開示されるＴＴＲ安定剤は、ＴＴＲアミロイド形成を低減するため並びに／又はＴＴＲアミロイド形成に関連する細胞の機能不全及び／若しくは死を低減するために用いることができる。上記ＴＴＲ安定剤は無細胞系におけるインビトロ、細胞培養における細胞内又は細胞外でのインビトロ、及び治療対象の、それらに限定されないが、血液、血清、脳脊髄液をはじめとする体液、それらに限定されないが、心臓、腎臓、末梢神経、髄膜、中枢神経系、（網膜及び硝子体液を含む）眼をはじめとする組織及び臓器中に存在するＴＴＲなどのインビボにおいて、ＴＴＲアミロイド形成を低減するため用いることができる。従って、開示される化合物の使用方法は、それらに限定されないが、血液、血清、脳脊髄液をはじめとする体液、それらに限定されないが、心臓、腎臓、末梢神経、髄膜、中枢神経系、眼をはじめとする組織及び臓器中に存在するＴＴＲの安定性を向上させるために、開示された化合物を、インビトロ、エキソビボ又は治療対象にインビボで投与することを含む。

アミロイド線維形成は無細胞系におけるインビトロでの濁度アッセイを用いて測定することができる。濁度アッセイは、野生型ＴＴＲ又はアミロイド線維を形成する傾向が増大したＴＴＲの変異体を用いることができる。野生型ＴＴＲが用いられる場合、ＴＴＲアミロイド形成はＴＴＲの酸性化又は尿素の添加によって開始させることができる。アミロイド線維を形成する傾向が増大したＴＴＲの変異体が用いられる場合に、ＴＴＲの酸性化又は尿素の添加もまた用いることができる。

本明細書において開示されるＴＴＲ安定剤は、治療対象の、それらに限定されないが、血液、血清、脳脊髄液をはじめとする体液、それらに限定されないが、心臓、腎臓、末梢神経、髄膜、中枢神経系、（網膜及び硝子体液を含む）眼をはじめとする組織及び臓器中に存在する細胞などの細胞におけるＴＴＲアミロイド形成を減少させるために用いることができる。

また、組織中又は体液中のトランスサイレチンの安定化方法、及びそれによる解離及び／又は誤った折り畳みの抑制方法も提供される。一般に該方法は、組織又は体液に対して、トランスサイレチンに結合し、トランスサイレチン四量体の天然の状態の速度論的安定化によりトランスサイレチン四量体の解離を防止する、本明細書に記載の化合物の安定化量を含む組成物を投与することを含む。従って、開示される化合物の使用方法は、組織又は体液に対して、トランスサイレチンに結合し、血液、血清、脳脊髄液、中枢神経系、網膜及び眼の流体中に存在するＴＴＲのトランスサイレチン四量体の天然の状態の速度論的安定化によりトランスサイレチン四量体の解離を防止する、本明細書に記載の化合物の安定化量を含む組成物を投与することを含む。一般にこの方法は、組織又は体液に対して、ＴＴＲに結合し、ＴＴＲ四量体の天然の状態の速度論的安定化によりＴＴＲ四量体の解離を防止する、本明細書において提供される化合物の安定化量を投与することを伴う。

このように、患部組織中のＴＴＲを安定化する方法は、誤った折り畳みを改善し、関連する疾患の症状を軽減し、疾患によっては当該疾患の治癒に貢献することができる。また、組織中及び／又は細胞内でのＴＴＲの誤った折り畳みの抑制も、本明細書において企図される。誤った折り畳みの程度、及びそれ故の本発明の方法によって達成される抑制の程度は、実施例及び国際特許出願公開第ＷＯ２００４／０５６３１５号に記載されるような様々な方法により評価することができる。上記参照された出願の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

このように、患部組織中のトランスサイレチンを安定化する方法は誤った折り畳みを改善し、関連する疾患の症状を軽減し、疾患によっては当該疾患の治癒に貢献することができる。本開示の方法の対象疾患は変わることができ、該疾患としてはタンパク質の誤った折り畳み（例えば、ＴＴＲの折り畳み）に起因する疾患、又は血液、血清、脳脊髄液、中枢神経系及び眼の流体などの体液中に存在するＴＴＲ四量体のアミロイド線維を形成する傾向の増大に関連する疾患が挙げられる。本発明は組織中及び／又は細胞内でのＴＴＲの誤った折り畳みの抑制を企図する。誤った折り畳みの程度、及びそれ故の本発明の方法によって達成される抑制の程度は、実施例に記載されるような様々な方法により評価することができる。

したがって、別の態様において、本発明はＴＴＲアミロイド疾患の治療方法を含み、該方法は、ＴＴＲアミロイド疾患を有すると診断された治療対象に、ＴＴＲ四量体の天然の状態を安定化させる化合物の治療上有効な量を投与することを含む。

一実施形態において、本発明はＴＴＲアミロイド疾患の治療方法を特徴とし、該方法は、ＴＴＲアミロイド疾患を有すると診断された治療対象に、ＴＴＲ四量体を安定化させる上記に開示する化合物の治療上有効な量を投与することを含む。

上記ＴＴＲアミロイド疾患は、例えば、家族性アミロイドポリニューロパチー、家族性アミロイド心筋症、老人性全身性アミロイドーシス、セントラルアミロイドーシス（ｃｅｎｔｒａｌ ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ）又は眼性アミロイドーシスとすることができる。

本発明の原則は、本発明は全ての哺乳動物に関して有効であるとすることが理解されるべきではあるが、本方法における治療を受ける対象はヒトの対象者とすることができる。

化合物の活性評価
上記化合物を、該化合物のＴＴＲ四量体を安定化する能力又は原線維の形成を防止する能力について評価するために、多種のインビトロ試験を用いることができる。上記試験としては原線維形成アッセイ、血漿選択性アッセイ、ＴＴＲ：化合物複合体の三次元構造の決定（例えば、Ｘ線結晶学による）、ＴＴＲ四量体の解離又は原線維形成の速度論、例えば、遠心分離又は熱量測定によるＴＴＲ：化合物相互作用の化学量論及びエネルギー論を究明することを挙げることができる。

上記スクリーニング方法において用いられるＴＴＲは、野生型ＴＴＲとすること、又は家族性アミロイドポリニューロパチー若しくは家族性アミロイド心筋症などのＴＴＲアミロイド疾患の発病に原因として関連する、天然に存在する変異ＴＴＲなどの変異ＴＴＲとすることができる。天然に存在する変異ＴＴＲの例としては、それらに限定されないが、Ｖ１２２Ｉ、Ｖ３０Ｍ、Ｌ５５Ｐ（変異体の命名法は、野生型との対比において、記載されるアミノ酸の位置における置換を表記する。例えば、Ｓａｒａｉｖａら、Ｈｕｍ．Ｍｕｔ． １７：４９３〜５０３（２００１）を参照されたい。）

以下の実施例は、当業者に対して、本発明を製造し使用する方法の完全な開示及び説明を提供するように記載され、本発明者らがその発明と見なすものの範囲を限定することは意図されず、また、以下の実施例が、実施された実験の全て又は唯一の実験であることを表すことは意図されない。用いる数値（例えば、量、温度等）に関して正確性を保証することに努めてはいるが、ある程度の実験誤差及び偏差は考慮されるべきである。別段の表示がない限りにおいて、部は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏度、圧力は大気圧又は大気圧近傍である。例えば、ｂｐ 塩基対（ｂａｓｅ ｐａｉｒ（ｓ））、ｋｂ キロベース（ｋｉｌｏｂａｓｅ（ｓ））、ｐｌ ピコリットル（ｐｉｃｏｌｉｔｅｒ（ｓ））、ｓ又はｓｅｃ 秒（ｓｅｃｏｎｄ（ｓ））、ｍｉｎ 分（ｍｉｎｕｔｅ（ｓ））、ｈ又はｈｒ 時間（ｈｏｕｒ（ｓ））、ａａ アミノ酸（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ（ｓ））、ｋｂ キロベース、ｂｐ 塩基対、ｎｔ ヌクレオチド（ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ（ｓ））、ＲＴ又はｒｔ 室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）等の標準的な略記が用いられる場合がある。

材料及び方法
試薬及び装置：ヒト血漿由来のプレアルブミン（ヒトＴＴＲ）はＳｉｇｍａ社より購入した。ジフルニサル、サイロキシン（Ｔ４）、及びレスベラトロールはＦｉｓｈｅｒ社より購入した。全ての反応は、別段の注記がない限りにおいて、アルゴン雰囲気下、脱水溶媒を用い、無水条件下で行った。用いた溶媒は、Ｆｉｓｈｅｒ社よりのＡＣＳグレードであった。試薬はＡｌｄｒｉｃｈ社及びＡｃｒｏｓ社から購入し、更なる精製を行うことなく使用した。反応は、０．２０ミリメートルのＰＯＬＹＧＲＡＭ（登録商標）ＳＩＬシリカゲル板（Ａｒｔ．−Ｎｒ． ８０５ ０２３）上で行い、ＵＶ光を用いる蛍光指示薬ＵＶ２５４を可視化剤として用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により監視した。順相フラッシュカラムクロマトグラフィーはＤａｖｉｓｉｌ（登録商標）シリカゲル（１００〜２００メッシュ、Ｆｉｓｈｅｒ社）を用いて実施した。血清中の野生型ＴＴＲ濃度は比濁分析装置（２８ｍｇ／ｄＬ又は５μΜ）を用いてスタンフォード大学医学部で測定した。
化合物ＶＩＩｃの化学合成

３−（３−ブロモプロポキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル（化合物２）：４−フルオロ−３−ヒドロキシ安息香酸メチル１（３．０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１当量）及び１，３−ジブロモプロパン（９．０ｍｌ、８８．２ｍｍｏｌ、５当量）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液にＫ_２ＣＯ_３（２．９３ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。該混合物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈し、ブライン（３×０．５Ｌ）で洗浄し、ＮａＳＯ_４で脱水した。該溶液を濾過し濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して化合物２を得た（４．２１ｇ、８２％収率）：^１Ｈ ＭＮＲ（ＣＤ_３ＯＤ、６００ＭＨｚ）δ：７．６７〜７．６１（Ｍ、２Ｈ）、７．１４〜７．０７（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．８９Ｈｚ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３８Ｈｚ）、２．３８〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、（ＥＳＩ^＋）ｍ／ｚ：Ｃ_１１Ｈ_１２ＢｒＦＯ_３＋Ｈ^＋に対する計算値２９０．００、実測値２９０．０１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル（化合物４）：２（７８０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１当量）のベンゼン（３ｍｌ）溶液をアセチルアセトン（０．５５２ｍｌ、５．３８ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＢＵ（０．８０４ｍｌ、５．３８ｍｍｏｌ、２当量）のベンゼン（７ｍｌ）溶液に滴下により添加した。上記反応混合物を室温で３日間撹拌した。該混合物を濾過し濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して化合物３を得て、これを直接次の工程に使用した。ヒドラジン水和物（０．３６ｍｌ、６．７３ｍｍｏｌ、２．５当量）を３のエタノール（５ｍｌ）溶液に添加し、反応混合物を還流下で４時間加熱した。反応生成物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１〜２０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、二段階で化合物４を得た（２８８ｍｇ、３５％収率）：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、６００ＭＨｚ）δ７．６４〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、１．９７〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）ｍ／ｚ：Ｃ_１６Ｈ_１９ＦＮ_２Ｏ＋Ｈ^＋に対する計算値３０７．１４５８、実測値３０７．１４５２（Ｍ＋Ｈ^＋）。

３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）−４−フルオロ安息香酸（化合物ＶＩＩｃ）：４（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）の混合物中の懸濁液にＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２７．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。上記反応混合物を室温で１４時間撹拌し、その後該反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で慎重にｐＨ２〜３に酸性化した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、まとめた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜５０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供し、化合物ＶＩＩｃ（６８ｍｇ、７１％収率）を白色固体として得た（ＨＰＬＣによる純度＞９８％）：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ、６００ＭＨｚ）δ７．６５〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２０〜７．１４（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．１２（ｓ、６Ｈ）、１．９７〜１．９２、（ｍ、２Ｈ）、ＨＲＭＳ（ＤＡＲＴ）ｍ／ｚ：Ｃ_１５Ｈ_１７ＦＮ_２Ｏ_３＋Ｈ^＋に対する計算値２９３．１３０１、実測値２９３．１２９３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）−４−フルオロベンズアミド：４（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）の混合物中の懸濁液にＮＨ_４ＯＨ（２３．１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。上記反応混合物を室温で１４時間撹拌し、その後該反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で慎重にｐＨ７に調整する。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、まとめた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜５０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供し、３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）−４−フルオロベンズアミドを得る。

Ｎ−エチル３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）−４−フルオロベンズアミド：４（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍｌ）及び水（３ｍｌ）の混合物中の懸濁液にＣ_２Ｈ_５ＮＨ_２（２７．１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。上記反応混合物を０．５Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９．０に調整し、次に室温で１４時間撹拌し、その後該反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で慎重にｐＨ７に調整する。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、まとめた有機抽出液を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮する。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜５０％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）に供し、Ｎ−エチル３−（３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロポキシ）−４−フルオロベンズアミドを得る。
化合物ＶＩＩＩａの化学合成

３−（３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）プロポキシ）-４−フルオロ安息香酸メチル（７）：ジケトン３をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を８０℃で１６時間加熱し、その後反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、７を無色の油状物として（１０３ｍg、１２％）：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６７〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０４〜１．９７（ｍ、２Ｈ）、及び５ｂを無色の油状物として得た（１１７ｍｇ、１３％）：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．６７〜７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝１０．６、８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ)、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０４〜１．９４（ｍ、２Ｈ）。

３−（３−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）プロポキシ）−４−フルオロ安息香酸（化合物ＶＩＩＩａ）：７（１０３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１６時間撹拌した。その後反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を２Ｎ塩酸によりｐＨ１に酸性化し、その後酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５％メタノール／塩化メチレン）により精製して、化合物ＶＩＩＩａを白色固体として得た（８９ｍｇ、９０％）：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６３〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９５〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２９２［Ｃ_１５Ｈ_１６ＦＮＯ_４−Ｈ］−、ＨＰＬＣ ９８．３％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１５．７分。
化合物ＶＩＩＩｂの化学合成

３−（３−シアノプロポキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル（８）：２（７８０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液が入ったフラスコにシアン化カリウム（２０９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を８０℃で１６時間加熱した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、８を無色の油状物として得た（３５７ｍg、５６％）：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７０〜７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５〜２．１６（ｍ、２Ｈ）。

３−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ）−４−フルオロ安息香酸メチル（９）：８（２６５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液が入ったフラスコに、アジ化ナトリウム（７６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を９０℃で１６時間、次いで１２０℃で２４時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸によりｐＨ１に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、９を白色固体として得た（１０２ｍｇ、３２％）：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６６〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２６〜２．１８（ｍ、２Ｈ）。

３−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロポキシ）−４−フルオロ安息香酸（化合物ＶＩＩＩｂ）：９（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（４５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を２Ｎ塩酸によりｐＨ１に酸性化し、その後１５％ ２−プロパノール／クロロホルム（２×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７％ メタノール／塩化メチレン）により精製して、化合物ＶＩＩＩｂを白色固体として得た（４７ｍｇ、４９％）:^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ ２６５［Ｃ_１１Ｈ_１１ＦＮ_４Ｏ_３−Ｈ］−、ＨＰＬＣ ９６．９％（ＡＵＣ）、ｔＲ＝１１．１分。

等温滴定熱量測定（Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）（ＩＴＣ）
ＶＰ−ＩＴＣ熱量計（ＭｉｃｒｏＣａｌ社、マサチューセッツ州ノースハンプトン）を用いて熱量滴定を行った。試験化合物（化合物ＶＩＩｃ、化合物Ａ、及びタファミディス）の溶液（１００ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、８％ ＤＭＳＯを含むｐＨ７．４のＰＢＳ中２５μΜ）を調製し、２μΜのＴＴＲの同一の緩衝液溶液が入ったＩＴＣセル中へ滴定した。各滴定の前に、全ての試料を１０分間脱気した。ＴＴＲがリガンドで完全に飽和する点に向けて、試験化合物を３７回（各８．０μＬ）（２５℃において）ＩＴＣセルに注入した。空試験を差し引いた後に温度記録図を積分することにより、負の協同性を示す２つの相互作用部位のモデルに最も適合する結合等温線を得た。ＭｉｃｒｏＣａｌ ＯＲＩＧＩＮ ５．０ソフトウェア中のＩＴＣデータ解析モジュールを使用し、４種の調整可能なパラメータ、Ｋ_ｄ１、ΔＨ１、Ｋ_ｄ２、及びΔＨ２による非線形最小二乗法の手法によってデータを適合させた。

蛍光偏光結合アッセイ
ＴＴＲリガンドによるＦＰプローブの排除の測定：本発明者らが最近開発したアッセイ（Ａｌｈａｍａｄｓｈｅｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０１１））を用い、試験化合物のＴＴＲに対する親和性を、当該試験化合物のＴＴＲからＦＰプローブを排除する能力によって測定した。黒色の３８４ウェルプレート（Ｅ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社、＃ＥＫ−３１０７６）内で、アッセイ緩衝液（０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１％ ＤＭＳＯを含む、最終体積２５μＬ、ｐＨ７．４のＰＢＳ）中、ＦＰ−プローブ５（２００ｎＭ）をＴＴＲ（４００ｎＭ）と共に室温でインキュベートした。次に、化合物ＶＩＩｃ、化合物Ａ、及びタファミディスを上記ウェルに１０μΜの単一濃度で添加した。試料を室温で３０分間攪拌することにより平衡化させ、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて蛍光偏光（励起λ ４８５ｎｍ、発光λ ５２５ｎｍ、カットオフλ ５１５ｎｍ）の測定を行った。データを以下の式［ｙ＝（Ａ―Ｄ）／（１＋（ｘ／Ｃ）^∧Ｂ）＋Ｄ］、但し、Ａ＝最大ＦＰ信号、Ｂ＝傾き、Ｃ＝見掛けの結合定数（Ｋ_ａｐｐ）、Ｄ＝最小ＦＰ信号である、に適合させた。見掛けの結合定数は三回の実験に対する平均値として報告し、最適のデータの適合をＲ^２値により決定した。

血清ＴＴＲ選択性アッセイ
試験化合物のＴＴＲに対する結合親和性及び選択性を、以前に報告されているように（Ｃｈｏｉら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ（２０１１））、ヒト血清中のＴＴＲに結合する共有結合プローブ６（以下に示す）と競合する該試験化合物の能力によって測定した。９８μＬのヒト血清（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を、１μＬの試験化合物（１．０ｍＭのＤＭＳＯの溶液原液、最終濃度：１０μＭ）及び１μＬの共有結合プローブ６（０．３６ｍＭのＤＭＳＯ溶液の原液、最終濃度：３．６μＭ）と混合した。マイクロプレート分光光度計読取機（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５）を用い、蛍光の変化（λ_ｅｘ＝３２８ｎｍ、λ_ｅｍ＝３８４ｎｍ）を２５℃で6時間、１０分毎に監視した。

血清ＷＴ−ＴＴＲ四量体の酸変性に対する安定性の測定
全ての化合物は１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液の原液であり、異なるアッセイ向けにＤＭＳＯにより適宜希釈した。０．５μｌの各化合物を２４．５μｌのヒト血清（ヒト男性ＡＢ型血漿由来、Ｓｉｇｍａ社）に添加して１０μΜの最終濃度とした。該試料を３７℃で２時間インキュベートし、次いで１０μｌの該試料を酸性化緩衝液（１００ｍＭの酢酸ナトリウム、１００ｍＭのＫＣ１、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＤＴＴを含み、ｐＨ４．０）で１：１０に希釈した。０時間の試料は直ちにグルタルアルデヒド（２．５％の最終濃度）で５分間架橋し、その後、１０μｌの７％水素化ホウ素ナトリウムの０．１Ｍ ＮａＯＨ溶液でクエンチし、一方、酸性緩衝液中の試料は室温で７２時間インキュベートし、次いで同一のプロトコルにより架橋及びクエンチした。全ての試料に１００μｌのＳＤＳゲルローディング緩衝液を添加して変性し、５分間煮沸した。１２．５μｌの各サンプルを１２％ ＳＤＳ-ＰＡＧＥゲル中で分離し、抗ＴＴＲ抗血清（ＤＡＫＯ Ａ０００２）を用いたイムノブロッティングによって分析した。各ＴＴＲ四量体のバンド強度の値を時間０における全ての値の平均値で除すことにより、標準化した。

血清Ｖ１２２Ｉ−ＴＴＲ四量体の酸変性に対する安定性の測定
試験対象：試料はＶ１２２Ｉ ＴＴＲ変異を有する２名の患者から得た（変異は配列決定／試験：「アミロイドーシスＤＮＡ力価」によって確認）。野生型ＴＴＲについて上述したウェスタンブロット分析を行った。時間０におけるＤＭＳＯ処理した試料を１と設定し、これによりＴＴＲ四量体バンド強度の全ての値を標準化した。

細胞毒性アッセイ
９６ウェルのプレートの各ウェル中の８０μｌの増殖培地上に、５×１０^３の細胞を播種し（２．５×１０^４のジャーカット細胞を除く）、３７℃で一晩インキュベートした。２０μｌの、各化合物を含む新たな増殖培地を各ウェル中に添加し、１〜１００μＭの範囲の最終濃度とした。標準化のためにＤＭＳＯを用いた。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６非放射性細胞増殖アッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ社、ウィスコンシン州マジソン）を用い、５６０ｎｍの吸光度で、２４時間毎に細胞力価を試験した。
化合物ＶＩＩｃの設計及び合成

本発明者らはこれまで、ＴＴＲリガンドに関する初の大量処理検査（ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｓｃｒｅｅｎ）（ＨＴＳ）を報告しており、該検査は、本発明者らが、化合物Ａなどの、効能があり構造的に多様な種々のＴＴＲの速度論的安定剤を識別することを可能にした（Ａｌｈａｍａｄｓｈｅｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１１）。化合物Ａの２−フルオロフェニル環は、ハロゲン結合ポケット（ｈａｌｏｇｅｎ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｏｃｌｅｔ）（ＨＢＰ）１又は１’にアリール環の一部を配置し、外側の結合キャビティを占有した。この観察及び他のリガンドから得られた更なるＳＡＲデータにより、本発明者らは、化合物Ａの２−フルオロフェニル環にカルボン酸を導入することにより、当該分子がポケットの周辺においてＫ１５及び１５’との更なる静電的相互作用をつくり出すことができると予測した。本発明者らは、Ｔ_４との結合部位内での、ＴＴＲとの水素結合と静電的相互作用との両方の形成が、より高い結合親和性及びより良好なＴＴＲの安定化をもたらすであろうとの仮説を立てた。２−フルオロフェニル環におけるカルボン酸残基の最適な位置を探る、化合物ＶＩＩｃをはじめとする一連の化合物Ａの類似体を合成した。発明者らは、化合物ＶＩＩｃは、臨床上の候補タファミディスとの比較において、ＷＴ−ＴＴＲ及びＶ１２２Ｉ変異ＴＴＲの両方の、非常に効果的且つ選択的な安定剤であることを見出している。化合物ＶＩＩｃはまた、ＦＡＣ患者より得た血清中のＶ１２２Ｉ−ＴＴＲの解離を非常に効果的に防止する。化合物ＶＩＩｃは、より高い濃度（＞２５μΜ）においてある細胞株に対して毒性を示した化合物Ａに比較して、多くの細胞株に対して有毒ではなかった。従って、本発明者らは、カルボン酸基を組み込むことによって、上記ＨＴＳ、化合物Ａよりもより効能があり低毒性である化合物ＶＩＩｃを開発した。化合物ＶＩＩｃは化合物Ａと比較して驚くべき特性を有する。生化学的及び生物物理学的アッセイにおいて、化合物ＶＩＩｃが如何にして高い選択性でＶ１２２Ｉ−ＴＴＲに結合し、ＴＴＲ四量体を安定化させることが可能であるかの機構に関する、重要な識見が示されている。

化合物ＶＩＩｃのＴＴＲに対する結合エネルギー論のキャラクタリゼーション
生理学的ｐＨにおける化合物ＶＩＩｃのＴＴＲへの結合親和性を、本発明者らが確立した蛍光偏光（ＦＰ）アッセイを用いて測定した（図１及び図２）。本発明者らはまた、比較のために、効能をもつ４種の既知のＴＴＲ速度論的安定剤（タファミディス及びジフルニサルはＴＴＲアミロイドーシスに対する治験中であり、Ｔ_４はＴＴＲに対する天然のリガンドであり、インビトロでのＴＴＲの凝集及び組織培養におけるＴＴＲ誘発細胞毒性を防止することが示されている天然物であるレスベラトロール）も試験した（図１）。ＦＰアッセイは、ＴＴＲのＴ_４結合部位（上記ＦＰプローブ５）から蛍光プローブを排除するリガンドの能力に基づいて、ＴＴＲに結合するリガンドの測定を可能にする競合アッセイである。全ての試験化合物は、１０μΜにおいて（ヒト血漿から精製した）ＴＴＲに結合することができた（図４）。上の２つの化合物、化合物ＶＩＩｃ及びタファミディスは、その後多点用量応答ＦＰアッセイ（０．００３と１００μΜとの間の濃度範囲）で評価した。化合物ＶＩＩｃの見掛けの結合定数（Ｋ_ａｐｐ＝１９３ｎＭ、Ｒ^２＝０．９９４）はタファミディスの見掛けの結合定数（Ｋ_ａｐｐ＝２４７ｎＭ、Ｒ^２＝０．９９０）と同様であった（図２）。タファミディス（Ｋ_ｄ１＝４．４ｎｍ及びＫ_ｄ２＝２８０ｎＭ）（図３Ｃ）をはじめとする多くのリガンドが負の協同性でＴＴＲに結合する。本発明者らは等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）を用いて、化合物ＶＩＩｃのＴＴＲに対する結合定数を測定し、また２つのＴＴＲ Ｔ_４部位間の協同性を評価した。ＩＴＣ測定は、化合物ＶＩＩｃのＫ_ｄ１（Ｋ_ｄ１＝４．８ｎＭ）が、化合物ＡのＫ_ｄ１（Ｋ_ｄ１＝５８ｎＭ）よりも１桁低いことを示し、これは化合物ＶＩＩｃのＴＴＲに対するより高い親和性を示した。ＴＴＲに結合する化合物ＶＩＩｃに関連する自由エネルギーの分析は、高い結合親和性及び解離定数が、化合物ＶＩＩｃが負の協同性でＴＴＲに結合することを示す（Ｋ_ｄ１＝４．８ｎｍ及びＫ_ｄ２＝３１４ｎＭ）ことを表わしている（図３Ａ）。化合物ＶＩＩｃとタファミディスとの類似する結合親和性（すなわち、類似のΔＧ値、ΔＧ_１約−１１．４及びΔＧ_２約−８．８）にもかかわらず、両化合物のＴＴＲに対する結合の性質は大きく異なっている。化合物ＶＩＩｃの結合はほぼ完全にエンタルピー駆動（ΔＨ１＝−１３．６ｋｃａｌ／ｍｏｌ及びΔＨ２＝−７．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ）である一方、タファミディスの結合は約５０％がエントロピー、５０％がエンタルピー（ΔＨ１＝−５．０ｋｃａｌ／ｍｏｌ／モル及びΔＨ２＝−３．９ｋｃａｌ／ｍｏｌ）である。

化合物ＶＩＩｃはヒト血清中のＷＴ−ＴＴＲに対して高選択的に結合する
ＴＴＲ四量体を安定化し、その結果としてアミロイド線維形成並びにＦＡＣ及びＳＳＡ患者における心臓浸潤の発症を防止するためは、４，０００種を超える他のヒト血清タンパク質の存在下で、低分子が選択的にＴＴＲに結合することができなければならない。本発明者らは、共有結合プローブ６を用いた蛍光コンジュゲート競合アッセイにより、化合物ＶＩＩｃのヒト血清中のＴＴＲに対する結合の選択性を調べた。共有プローブ６は血清中のＴＴＲに対して選択的に結合し、Ｋ１５を共有結合によって修飾し、蛍光コンジュゲートを生み出す。血清中のＴＴＲに対して高い選択性で結合するリガンドはＴＴＲに結合する共有プローブ６を減少させ、従って蛍光を低下させる。全ての試験化合物（１０μΜ）をヒト血清（ＷＴ−ＴＴＲ濃度約５μΜ）と共に、共有結合プローブ６（３．６μΜ）の存在下でインキュベートした（図４）。興味深いことに、緩衝液中でＴＴＲに対して高い親和性で結合する化合物ＶＩＩｃは、血清中において、タファミディス及び化合物Ａ（それぞれ７０．５±１．４％及び５９．３±８．７％のプローブが結合）と比較して、最も高選択性のＴＴＲリガンドであった（３．１±２．９％のプローブが結合）（図４Ｂ）。

本発明者らの実験は、Ｔ_４ポケット内でのリガンドの位置付けが最適化された場合、ＴＴＲの速度論的安定剤の選択性並びに効力の両方を大幅に向上させることができることを示している。このことは、ヒト血清中における化学量論的濃度でのＴＴＲの安定化において、化合物ＶＩＩｃが化合物Ａ及びタファミディスを上回ることによって証明される。興味深いことに、緩衝液中においては化合物ＶＩＩｃとタファミディスとはＴＴＲに対して類似の結合親和性であるにもかかわらず、血清中では両者のＴＴＲに対する選択性が異なる。血清タンパク質に対する結合は薬剤の全体的な選択性、毒性及び薬物動態を決定する上で重要な因子である。化合物ＶＩＩｃは、タファミディス及び化合物Ａと比較して、アルブミンなどの４，０００種を超える他のヒト血清タンパク質の存在下で、ヒト血清中のＴＴＲとの結合に対する顕著な選択性を示した（図４〜６）。化合物ＶＩＩｃの血清ＴＴＲに対する並外れた結合選択性は、ＴＴＲの天然リガンドであるＴ_４、並びにタファミディス及び化合物Ａの結合選択性を上回る。

化合物ＶＩＩｃはヒト血清中のＷＴ−ＴＴＲ及びＶ１２２Ｉ−ＴＴＲの両者の酸媒介性の解離及びアミロイド形成に対する安定性を高める
上記化合物を、ヒト血清中のＷＴ−ＴＴＲを安定化する能力に関して試験した（図５）。中性のｐＨにおいては、ＴＴＲ四量体の単量体への解離及びそれに続く凝集は、非常に非効率的にしか起こらない。化合物ＶＩＩｃ、化合物Ａ、及びタファミディスのＴＴＲに対する安定化効果を測定するために、本発明者らは酸媒介四量体解離アッセイを用いた。試験化合物（１０μΜ）をヒト血清（ＴＴＲ約５μΜ）と共に予めインキュベートし、凝集を誘発させるためにｐＨを４．０に低下させた。０時間及び７２時間で採取したアリコートをグルタルアルデヒドで処理して、血清試料中の無傷のまま残ったＴＴＲ四量体を架橋させた。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びそれに続くイムノブロット分析を用いて、試験化合物の存在下及び非存在下での７２時間の酸処理後の無傷のＴＴＲ四量体の量を測定した。タファミディスの治験においては、２０ｍｇの日用量後の、ヒト被験者の血清中のタファミディスの平均最大濃度（Ｃ_ｍａｘ）は概略７．４μΜと推定された（タファミディスメグルミン（ビンダケル）評価報告書、欧州医薬品庁（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ Ａｇｅｎｃｙ）（ＥＭＡ）（２０１１）手続番号：ＥＭＥＡ／Ｈ／Ｃ／００２２９４）。タファミディスは１０μΜで血清中の約５８％±３％のＴＴＲ四量体を安定化した。化合物Ａはタファミディスの安定化効果と同様の安定化効果（１０μΜで、６１．７パーセント±２．１％のＴＴＲ四量体の安定化）を提供した。これに対して、化合物ＶＩＩｃは１０μΜで非常に有効であり、血清ＷＴ−ＴＴＲの大部分（１０８±６％）を安定化した。化合物Ａ及びタファミディスと比較して、劇的に増加した化合物ＶＩＩｃの安定化効果は予期しないものであり、驚くべきものであった。化合物ＶＩＩｃはまた、１０μΜにおいて、ＦＡＣの患者由来の血清試料中のほぼ全てのＶ１２２Ｉ−ＴＴＲ変異体の安定化においても非常に有効であった（約１００％）（図６）。化合物ＶＩＩｃのＷＴ−及びＶ１２２Ｉ−ＴＴＲを安定化する能力に依拠して、本発明者らは、化合物ＶＩＩｃがＳＳＡ及びＦＡＣの両方に対して有効であることを予想する。

化合物ＶＩＩｃはインビトロにおいて細胞毒性を示さない
インビトロ細胞毒性アッセイは、化合物ＶＩＩｃが細胞株群に対してインビトロでの細胞毒性を有していないことを示した（図７）。

化合物ＶＩＩｃ及びタファミディスの両方の、４種の細胞株の生存率及び増殖率に対する影響を、（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）アッセイによって調べた（図７）。化合物を種々の濃度（１〜１００μΜの濃度範囲）で培地に添加し、細胞を３７℃で更に２４時間インキュベートした。化合物ＶＩＩｃは試験した細胞株のいずれに対しても細胞毒性効果を示さなかった一方、化合物ＡはＨｅｐ３Ｂ細胞及びＨｅＬａ細胞に対して高濃度（＞２５μΜ）において細胞毒性を示す（図７）。これらのデータは、化合物ＶＩＩｃは化合物Ａよりも低い細胞毒性を有することを示し、化合物ＶＩＩｃのより良好な安全性プロファイルを示唆している。タファミディスの細胞毒性結果は化合物ＶＩＩｃに類似していたが、ＭＣＦ７細胞に対して、より高い濃度（＞５０μΜ）において細胞毒性効果が見られた。

ＰＰＩ破壊のためのヘテロ二官能性化合物
連結子の選択：連結子は、相互作用するタンパク質（Ｒｐ：リクルートされるタンパク質、及びＴｐ：標的タンパク質）の生物物理学的特性を考慮して選択される。二官能性化合物は、効果的にタンパク質複合体を形成するように作用するとの前提で、適当な連結子を選択する際に、タンパク質−タンパク質相互作用を支配する長距離力が考慮される。静電的相互作用の効果は、有利、不利又は小さい場合がある。上記効果が小さい場合、連結子は、ターゲティング残基（Ｔ）を結合ポケットの外へ突出させるために、単に十分に長くなるように選択される。Ｒｐ（リクルートされるタンパク質）とＴｐ（標的タンパク質）との間の相互作用が不利な場合、連結子は長くなるように選択される。連結子が長い（例えば、柔軟な連結子である）程、ターゲティング要素により探索される面積が大きい。これによりターゲティング要素がタンパク質Ｔｐと結合することができるが、Ｔの有効濃度は、上記探索される面積が増加するにつれて減少する。連結子の柔軟性はまた、最終的な二官能性複合体における立体構造状態の制限に起因して、小さく柔軟な連結子に対するエントロピーコストをもたらす。連結子の長さが増加するにつれてこの不利益が低減される。連結子に剛直な要素を導入すると、Ｔによって探索される立体構造の空間が制限され、連結子が十分に長ければ立体構造上の不利益が低減され、Ｔがタンパク質から突出することが可能になる。一連の連結子システムを用いることで、多種多様な相互作用するタンパク質に対して、二官能性分子のライブラリが準備される。

二官能性化合物の調製において、種々の長さ、親水性、及び剛直性の連結子が用いられる。連結子は、任意の好都合な有機カップリング反応（例えば、エステル、アミド、及びエーテル結合形成反応）を用いて、低分子のターゲティング残基及びリクルート残基上の活性化された官能基に結合される。

ターゲティング残基の選択：任意の、標的タンパク質の低分子リガンド又は標的タンパク質／受容体対を用いることができる。更に、ターゲティング残基は、コンピュータ手法を用いた、標的タンパク質への結合に関する低分子マイクロアレイ（ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ）（ＳＭＭ）スクリーニングによって識別される。ＴＴＲリガンド上の連結子のための結合部位は、ＴＴＲへのリガンド結合の共結晶構造によって決定される。

本発明は、本発明の特定の実施形態に関連して説明してきたが、当業者には、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱しない限りにおいて、種々の変更を行い、均等物は置換することができることが理解されるべきである。加えて、特定の状況、物質、組成物、方法、方法のステップ又は複数のステップを本発明の目的、趣旨及び範囲に適合させるために、多くの修正を行うことができる。かかる全ての修正は、本明細書に添付される特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

血清ＴＴＲ選択性アッセイ
試験化合物のＴＴＲに対する結合親和性及び選択性は、以前に報告されているように（Ｃｈｏｉら、（２０１１）Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９：１５０５〜１５１４）、該試験化合物の、ヒト血清中のＴＴＲに対して結合する共有結合プローブ６と競合する能力により測定した。９８μＬのヒト血清（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）のアリコートを、１μＬの試験化合物（１．０ｍＭのＤＭＳＯ溶液の原液、最終濃度：１０μΜ）及び１μＬのプローブ６（０．３６ｍＭのＤＭＳＯ溶液の原液、最終濃度：３．６μΜ）と混合した。蛍光の変化（λｅｘ＝３２８ｎｍ及びλｅｍ＝３８４ｎｍ）を、２５℃で６時間、マイクロプレート分光光度計読取機（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５）を用いて、１０分毎に監視した。アッセイの結果を図８に示す。

Claims (15)

1. 化合物（ＶＩ）
   式中、ｎは３であり、
   Ｒ^１は１〜４の炭素原子を有する短鎖アルキルであり、
   Ｒ^２は水素であり、
   Ｒ^３は１〜４の炭素原子を有する短鎖アルキルであり、
   Ｘ_ａはＯであり、
   Ｒ^ａはＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ _２ 、ＣＯＮＨ（ＯＨ）、ＣＯＯＲ ^６ 又はＣＯＮＨＲ ^６ であり、
   Ｒ^ｂはハロゲンであり、
   Ｒ^６は１〜３の炭素原子を有する短鎖アルキル又はハロアルキルである、
   の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物。
2. 以下の式（ＶＩＩａ）
   式中、Ｒ^ａはＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（ＯＨ）、ＣＯＯＲ^６、又はＣＯＮＨＲ^６であり、
   Ｒ^６は１〜３の炭素原子を有する短鎖アルキルである
   の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ ^ａ はＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ _２ 、ＣＯＮＨ（ＯＨ）、ＣＯＯＲ ^６ 又はＣＯＮＨＲ ^６ である、請求項１又は２に記載の化合物。
4. 以下の式（ＶＩＩｃ）
   の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
5. 以下の式（ＶＩＩｃ）
   の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の化合物。
6. および
   および、その薬学的に許容される塩、水和物又は溶媒和物からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
7. 請求項１から６のいずれか一に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
8. トランスサイレチン（ＴＴＲ）の誤った折り畳みが関与する疾患又は障害の治療に使用するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
9. トランスサイレチン（ＴＴＲ）の誤った折り畳みが関与する疾患又は障害の治療に使用するための、請求項７に記載の医薬組成物。
10. 請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物を含む、対象のトランスサイレチンアミロイド疾患を治療するための組成物であって、対象に投与されるものであり、前記トランスサイレチンアミロイド疾患が、家族性アミロイドポリニューロパチー（ＦＡＰ）、家族性アミロイド心筋症（ＦＡＣ）、老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）、ＣＮＳアミロイドーシス、眼性アミロイドーシス、軟膜アミロイドーシス、眼球軟膜アミロイドーシス、硝子体アミロイドーシス、消化管アミロイドーシス、神経障害性アミロイドーシス、非神経障害性アミロイドーシス、非遺伝性アミロイドーシス、反応性／二次性アミロイドーシスおよび脳アミロイドーシスからなる群から選択される、組成物。
11. 前記疾患が家族性アミロイドポリニューロパチー（ＦＡＰ）である、請求項１０に記載の組成物。
12. 前記疾患が家族性アミロイド心筋症（ＦＡＣ）である、請求項１０に記載の組成物。
13. 前記疾患が老人性全身性アミロイドーシス（ＳＳＡ）である、請求項１０に記載の組成物。
14. 前記疾患が眼性アミロイドーシスである、請求項１０に記載の組成物。
15. 前記疾患が軟膜アミロイドーシスである、請求項１０に記載の組成物。