WO2010128191A1 - Derivados de pirazol bivalentes como inhibidores de ingesta - Google Patents
Derivados de pirazol bivalentes como inhibidores de ingesta Download PDFInfo
- Publication number
- WO2010128191A1 WO2010128191A1 PCT/ES2010/070293 ES2010070293W WO2010128191A1 WO 2010128191 A1 WO2010128191 A1 WO 2010128191A1 ES 2010070293 W ES2010070293 W ES 2010070293W WO 2010128191 A1 WO2010128191 A1 WO 2010128191A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- chlorophenyl
- compound
- carboxamide
- diylbis
- Prior art date
Links
- 230000037406 food intake Effects 0.000 title abstract description 5
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 title abstract description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 35
- CYAYCOCJAVHQSD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1C(C(O)=O)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 CYAYCOCJAVHQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 12
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 12
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N pyrazolecarboxylic acid Natural products OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000028503 regulation of lipid metabolic process Effects 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxamide Chemical group NC(=O)C1=CC=NN1 BNYCHCAYYYRJSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 abstract description 7
- 230000036186 satiety Effects 0.000 abstract description 6
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 abstract description 6
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N rimonabant Chemical compound CC=1C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JZCPYUJPEARBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 / -propyl Chemical group 0.000 description 10
- 229960003015 rimonabant Drugs 0.000 description 10
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- RCRCTBLIHCHWDZ-UHFFFAOYSA-N 2-Arachidonoyl Glycerol Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)OC(CO)CO RCRCTBLIHCHWDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 2
- 229940122820 Cannabinoid receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003555 cannabinoid 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003536 cannabinoid receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMHZAUTUDUVTFR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl) 1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)OC(=O)C1=NN(C=C1C)C1=C(C=C(C=C1)Cl)Cl DMHZAUTUDUVTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminooctane Chemical compound NCCCCCCCCN PWGJDPKCLMLPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n,n,3-trimethylbutan-1-amine;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 KFNNPQDSPLWLCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094659 Dopamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229940086609 Lipase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000021407 appetite control Nutrition 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical class N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N decane-1,10-diamine Chemical compound NCCCCCCCCCCN YQLZOAVZWJBZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- PWSKHLMYTZNYKO-UHFFFAOYSA-N heptane-1,7-diamine Chemical compound NCCCCCCCN PWSKHLMYTZNYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940045623 meridia Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009955 peripheral mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003562 phentermine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 235000019553 satiation Nutrition 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940002552 xenical Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Definitions
- the present invention is framed in the pharmaceutical sector. It refers to new alkyl and cycloalkyl derivatives substituted by pyrazole-3-carboxamides as a pharmacological tool and as drugs for the induction of satiety and control of intake, modulation of body fat and regulation of lipid metabolism.
- Obesity consists of an increase in adipose tissue, which is manifested by an increase in body weight. Today, it is considered a chronic disease. The World Health Organization expects that in 2015 there will be about 2300 million adults with overweight and about 700 million with obesity. At present, it is known that obesity has serious consequences for health and is considered as an important risk factor for cardiovascular, dermatological, gastrointestinal, diabetic, osteoarticular and / or some cancers such as colon cancer.
- a lipase inhibitor called orlistat (Roche's Xenical®) with gastrointestinal side effects
- Rimonabant SR141716A, Acomplia ® , Zimulti ®
- CB1 type 1 cannabinoid receptors represent a validated therapeutic target for the treatment of obesity and appetite control (Piomelli et al. The endocannabinoid system as a target for therapeutic drugs. Trends Pharmacol. Sci. (2000) 21, 218; Gómez et al. A peripheral mechanism for CB1 cannabinoid receptor-dependent modulation of feeding. J. Neurosci. (2002) 22, 9612; Kirkham et al. Endocannabinoid levéis in rat limbic forebrain and hypothalamus in relation to fasting, feeding and satiation: stimulation of eating by 2-arachidonoyl glycerol. Br. J. Pharmacol. (2002) 136, 550).
- CB1 cannabinoid receptors were cloned in 1991 by Matsuda et al. (Nature (1990): 561) and are found in high density in the brain, and at the peripheral level in adipose tissues, the pancreas, the gastrointestinal tract and the liver. It has been shown that CB1 cannabinoid receptor antagonists are able to reduce food consumption by decreasing appetite, which affects energy metabolism.
- Rimonabant presents the pyrazole-3-carboxamide group, which has been described in the literature as a modulator of the activity of cannabinoid receptors (FR2789078, WO2005037199, WO0129007, US2005080087, WO2004052864, WO2004058744, WO2003020217, US6509204, EP06509367 , WO2005037199, US6100259, WO9719063, EP0979228, US5948777, WO9831227, WO2006133926, WO2007028849).
- cannabinoid receptors FR2789078, WO2005037199, WO0129007, US2005080087, WO2004052864, WO2004058744, WO2003020217, US6509204, EP06509367 , WO2005037199, US6100259, WO9719063, EP0979228, US5948777, WO9831227, WO2006133926
- the compounds of this patent are a new class of molecules capable of inducing satiety and controlling intake in mammals. Therefore, they can inhibit the gain of body mass and regulate lipid metabolism.
- the compounds of the present invention, their salts and their pharmaceutical composition are useful for the treatment of diseases or pathological situations derived from overweight or obesity.
- the present invention relates to alkyl and cycloalkyl derivatives substituted by pyrazol-3-carboxamides with properties, among others, for Ia satiety induction and control of intake, modulation of body fat and regulation of lipid metabolism.
- An aspect of the present invention constitutes an alkyl or cycloalkyl derivative substituted by pyrazol-3-carboxamides, hereinafter composed of the invention, based on the general formula (I):
- - X represents an alkyl or cycloalkyl group.
- R2, R 4 and R5 are independently halogen (Cl, F, Br, I), OH, alkoxy or alkyl (Ci-C ⁇ ).
- - R3 and Re are independently H or alkyl (Ci-C ⁇ ).
- - n and m take values between O and 3. That is, the phenyls may or may not be substituted. If they are, they may have several substituents.
- Ri, R2, R 4 and R5 are halogens and more preferably they are the same and represent a Cl atom.
- R 3 and Re are H.
- n and m are 0, 1, 2 or 3, with n equal to 2 being preferred and m equal to 1.
- the substituents Ri and R 4 are preferably in the "ortho" and “para” position of the phenyl, with respect to the pyrazole substitution.
- the substituents R2 and R5 are preferably in the "para" position of the phenyl.
- X represents an alkyl or cycloalkyl group. Preferably alkyl (Ci-Ci8).
- the spacer group X is preferably an alkyl or cycloalkyl group. More preferably an alkyl group (CrCi 8 ) and even more preferably (C 3 -Ci 2 ).
- the data obtained shows that the length of this spacer group X is a crucial property for the activity or inactivity of the final compounds obtained.
- said compound of general formula (I) or (II) is selected, but not limited to, from the group comprising:
- alkyl refers, in the present invention, to aliphatic chains, linear or branched, saturated or unsaturated, having 1 to 18 carbon atoms, preferably between 3 and 12 carbon atoms.
- alkyl refers, in the present invention, to aliphatic chains, linear or branched, saturated or unsaturated, having 1 to 18 carbon atoms, preferably between 3 and 12 carbon atoms.
- cycloalkyl refers to a stable monocyclic or bicyclic radical of 3 to 10 members, which is saturated or partially saturated, and which only consists of carbon and hydrogen atoms.
- cyclobutane cyclopentane, cyclohexane or cycloheptane.
- halogen refers, in the present invention, to bromine, chlorine, iodine or fluorine. Preferably chlorine.
- pharmaceutically acceptable salts, solvates, prodrugs refers to any pharmaceutically acceptable salt, ester, solvate, or any other compound that, when administered to a receptor, is capable of providing (directly or indirectly) a compound as described in This document.
- pharmaceutically unacceptable salts are also within the scope of the invention since these may be useful in the preparation of salts pharmaceutically acceptable.
- the preparation of salts, prodrugs and derivatives can be carried out by methods known in the art.
- salts of compounds provided herein are synthesized by conventional chemical methods from an original compound containing a basic or acidic moiety.
- such salts are prepared, for example, by reacting the free acid or base forms of the compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or in an organic solvent or in a mixture of the two.
- non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred.
- acid addition salts include mineral acid addition salts such as, for example, hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, nitrate, phosphate and organic acid addition salts such as, for example, acetate, maleate, fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
- mineral acid addition salts such as, for example, hydrochloride, hydrobromide, iodhydrate, sulfate, nitrate, phosphate
- organic acid addition salts such as, for example, acetate, maleate, fumarate, citrate, oxalate, succinate, tartrate, malate, mandelate, methanesulfonate and p-toluenesulfonate.
- base addition salts include inorganic salts such as, for example, sodium, potassium, calcium, ammonium, magnesium, aluminum and lithium salts, and salts of organic bases such as, for example, ethylenediamine, ethanolamine, N 1 N - dialkylene ethanolamine, t-ethanolamine, glucamine and basic amino acid salts.
- Particularly preferred derivatives or prodrugs are those that increase the bioavailability of the compounds of this invention when such compounds are administered to a patient (for example, by making a compound administered orally more easily absorbed by the blood), or which potentiates The release of the original compound in a biological compartment (for example, the brain or the lymphatic system) in relation to the original species.
- prodrug or “prodrug” is used in its broadest sense and encompasses those derivatives that become live in the compounds of the invention. Such derivatives will be evident to those skilled in the art, and include, depending on the functional groups present in the molecule and without limitation, the following derivatives of the compounds present esters, amino acid esters, phosphate esters, sulphonate esters of metal salts , carbamates, and amides.
- the compounds of formula (I) can be in crystalline form as free compounds or as solvates and it is intended that both forms are within the scope of the present invention.
- Solvation methods are generally known within the art. Suitable solvates are pharmaceutically acceptable solvates. In a particular embodiment, the solvate is a hydrate.
- the present invention refers to the use of a compound of formula (I) for the manufacture of a medicament.
- the present invention relates to the use of the aforementioned medicament for the treatment and / or the prevention of metabolic disorders and in particular for the induction of satiety, control of intake, modulation of body fat and / or regulation of lipid metabolism Therefore, the compounds of the present invention could be used for the preparation of a medicament for the treatment of diseases that are selected from the list comprising diabetes, obesity, metabolic syndrome and / or cardiovascular diseases.
- the biological activity relative to the induction of satiety and control of intake, to the modulation of body fat and to the regulation of lipid metabolism of the compounds of general formula (I) was carried out by carrying out tests of food intake in acute treatment in male Wistar rats.
- the compounds of general formula (I) could be used in cosmetics, so that another aspect of the present invention is a cosmetic comprising the compounds of the invention and their use for the reduction of subcutaneous fat.
- the compounds of formula (I), their isomers, salts, prodrugs or solvates will preferably be found in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
- the compounds described in the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and / or solvates as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other additional drugs to provide a combination therapy.
- Said additional drugs can be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they can be provided in the form of a separate composition for simultaneous or not simultaneous administration to the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a prodrug, solvate, derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the compounds of the present invention of formula (I) can be obtained or produced by a chemical synthetic route or obtained from a natural material of different origin.
- a method of obtaining the compounds of the invention of formula (I) characterized by the reaction of a 5- (4-chlorophenyl) acid chloride is described -
- Scheme 1 represents the synthetic scheme of the preparation of the compounds of the present invention.
- composition of the invention which comprises a compound, in therapeutically effective amount, of formula (I), or mixtures thereof, a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, solvate or stereoisomer thereof together with a carrier, adjuvant or vehicle Pharmaceutically acceptable, for administration to a patient.
- compositions are the adjuvants and vehicles known to those skilled in the art and commonly used in the elaboration of therapeutic compositions.
- the expression “therapeutically effective amount” refers to the amount of the agent or compound capable of developing the therapeutic action determined by its pharmacological properties, calculated to produce the desired effect and, in general, It will be determined, among other causes, by the characteristics of the compounds, including the age, condition of the patient, the severity of the alteration or disorder, and the route and frequency of administration.
- said therapeutic composition is prepared in the form of a solid form or aqueous suspension, in a pharmaceutically acceptable diluent.
- the therapeutic composition provided by this invention can be administered by any appropriate route of administration.
- FIG. 1 illustrates the effects of the compound of example 4 in intake tests conducted with male Wistar rats deprived of food for 24 hours.
- the 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methyl-1 / - / - pyrazol-3-carboxylate acid chloride, starting product for the preparation of the example compounds was prepared of the present invention, in accordance with the synthetic procedures described in the literature and, in particular with the procedure described in WO2007028849.
- EXAMPLE 1 Preparation and obtaining of ⁇ /, ⁇ T-propane-1,3-diylbis [5- (4- chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide].
- EXAMPLE 6 Preparation and obtaining of ⁇ /, ⁇ T-nonano-1,9-diylbis [5- (4- chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide].
- EXAMPLE 7 Preparation and obtaining of ⁇ /, ⁇ T-decane-1,10-diylbis [5- (4- chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide].
- EXAMPLE 8 Preparation and obtaining of ⁇ /, ⁇ T-dodecane-1,12-diylbis [5- (4- chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -1H-pyrazole-3-carboxamide].
- the effects of the compounds object of the invention were evaluated in studies of food intake in acute treatment.
- the effects of ⁇ /, ⁇ T-heptane-1, 7-diylbis [5- (4- chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -1 / - / - pyrazole- 3-carboxamide] (example 4) on feeding behavior were analyzed in male Wistar rats deprived of food for 24 hours, who were used to handling it, see Navarro, M et al. 1996 J. Neurochem. 67 (1996): 1982, Rodr ⁇ guez de Fonseca, F. et al.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Nuevos derivados alquílicos y cicloalquílicos disustituidos por pirazol-3-carboxamidas, así como su procedimiento de obtención. Estos compuestos presentan propiedades, entre otras, para la inducción de saciedad y control de la ingesta, modulación de la grasa corporal y regulación del metabolismo lipídico.
Description
DERIVADOS DE PIRAZOL BIVALENTES COMO INHIBIDORES DE INGESTA.
La presente invención se enmarca en el sector farmacéutico. Se refiere a nuevos derivados alquílicos y cicloalquílicos disustituidos por pirazol-3- carboxamidas como herramienta farmacológica y como fármacos para Ia inducción de saciedad y control de Ia ingesta, modulación de Ia grasa corporal y regulación del metabolismo lipídico.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La obesidad consiste en un aumento del tejido adiposo, Io que se manifiesta por un incremento del peso corporal. Hoy día, se considera como una enfermedad crónica. La Organización Mundial de Ia Salud prevé que en 2015 habrá unos 2300 millones de adultos con sobrepeso y unos 700 millones con obesidad. En Ia actualidad, se sabe que Ia obesidad tiene graves consecuencias para Ia salud y está considerada como un importante factor de riesgo de enfermedades cardiovasculares, dermatológicas, gastrointestinales, diabéticas, osteoarticulares y/o de algunos cánceres como el cáncer de colon. Sin embargo, los fármacos para tratar Ia obesidad siguen siendo escasos: a) un inhibidor de lipasa llamado orlistat (Xenical® de Roche) con efectos secundarios gastrointestinales, b) un inhibidor central de recaptación de dopamina, serotonina y noradrenalina llamado sibutramina (Meridia® o Reductil® de Abbott Laboratorios) no exento de efectos cardiovasculares, c) una anfetamina llamada fentermine (Adiplex-P de Gate Pharmaceuticals y lonamina de Medeva Pharmaceuticals) que puede aumentar Ia presión arterial y provocar insomnio, y d) Rimonabant (SR141716A, Acomplia®, Zimulti®) es el primer antagonista de los receptores cannabinoides tipo 1 CB1 aprobado en 2006 por Ia Agencia Europea del Medicamento para el tratamiento de pacientes obesos o pacientes con sobrepeso con factores de riesgo asociados, tales como diabetes tipo 2 o dislipidemia.
Dentro de este contexto, los receptores cannabinoides tipo 1 CB1 representan una diana terapéutica validada para los tratamientos de Ia obesidad y del control del apetito (Piomelli y col. The endocannabinoid system as a target for therapeutic drugs. Trends Pharmacol. Sci. (2000) 21 , 218; Gómez y col. A peripheral mechanism for CB1 cannabinoid receptor-dependent modulation of feeding. J. Neurosci. (2002) 22, 9612; Kirkham y col. Endocannabinoid levéis in rat limbic forebrain and hypothalamus in relation to fasting, feeding and satiation: stimulation of eating by 2-arachidonoyl glycerol. Br. J. Pharmacol. (2002) 136, 550). Estos receptores pertenecen al sistema endocannabinoide, que juega un papel fundamental en Ia regulación del consumo energético, de Ia síntesis y el almacenamiento de ácidos grasos, y del metabolismo de lípidos y glucosa (Makryannis y col. Physiol. Behav. (2008): 671 ). Los receptores cannabinoides CB1 fueron clonados en 1991 por Matsuda y col. (Nature (1990): 561 ) y se encuentran en alta densidad en el cerebro, y a nivel periférico en los tejidos adiposos, el páncreas, el tracto gastrointestinal y el hígado. Se ha demostrado que los antagonistas del receptor cannabinoide CB1 son capaces de reducir el consumo de alimentos disminuyendo el apetito, Io que afecta al metabolismo energético. En esta línea argumental, los ensayos clínicos llamados RIO (Rimonabant In Obesity)(Van Gaal LF y col. RIO-Europe study group. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study. Lancet (2005) 365:1389; Pi-Sunyer FX y col. RIO-North America Study Group. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients. JAMA (2006) 295:761 ; Scheen AJ y col. RIO Diabetes Study Group. Efficacy and tolerability of rimonabant in overweight or obese patients with type 2 diabetes. Lancet (2006) 368:1160) mostraron Ia eficacia de rimonabant como agente anti-obesidad.
Sin embargo, en octubre de 2008, Ia Agencia Europea del Medicamento decide Ia suspensión temporal de Acomplia® debido a un posible riesgo de depresión y trastornos psiquiátricos, hecho que explica Ia necesidad de ampliar los ensayos
clínicos actuales, y el desarrollo de nuevos agentes que mejoren las características del mismo.
La estructura química de Rimonabant presenta el grupo pirazol-3-carboxamida, que ha sido descrito en Ia literatura como modulador de Ia actividad de los receptores cannabinoides (FR2789078, WO2005037199, WO0129007, US2005080087, WO2004052864, WO2004058744, WO2003020217, US6509367, WO0046209, EP0656354, WO2005037199, US6100259, WO9719063, EP0979228, US5948777, WO9831227, WO2006133926, WO2007028849).
Por otro lado, desde el punto de vista estructural Yildiπm y col. fJournal of Molecular Structure (2005) 738: 275), publicaron compuestos con dos grupos pirazol-3-carboxamidas separados por un espaciador de naturaleza alquílica, además de otras diferencias estructurales, en este documento no se describía ninguna actividad relacionada con Ia descrita para los nuevos compuestos que se enumerarán más adelante.
En vista de los resultados anteriores es necesario buscar nuevos compuestos con potencial terapéutico que no presenten los problemas de efectos adversos, y que presenten buenas propiedades farmacéuticas.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de Ia presente patente son una nueva clase de moléculas capaces de inducir saciedad y controlar Ia ingesta en mamíferos. Por Io tanto, pueden inhibir Ia ganancia de Ia masa corporal y regular el metabolismo lipídico. Los compuestos de Ia presente invención, sus sales y su composición farmacéutica son útiles para el tratamiento de las enfermedades o situaciones patológicas derivadas de sobrepeso u obesidad.
La presente invención se refiere a derivados alquílicos y cicloalquílicos disustituidos por pirazol-3-carboxamidas con propiedades, entre otras, para Ia
inducción de saciedad y control de Ia ingesta, modulación de Ia grasa corporal y regulación del metabolismo lipídico.
Un aspecto de Ia presente invención Io constituye un derivado alquílico o cicloalquílico disustituido por pirazol-3-carboxamidas, en adelante compuesto de Ia invención, basada en Ia formula general (I):
o una sal, prodroga o solvato del mismo; donde:
- X representa un grupo alquilo o cicloalquilo.
- Ri, R2, R4 y R5 son independentemente halógeno (Cl, F, Br, I), OH, alcoxi o alquilo (Ci-Cβ). - R3 y Re son independentemente H o alquilo (Ci-Cβ).
- n y m toman valores entre O y 3. Es decir, los fenilos puede estar o no sustituidos. Si Io están, pueden tener varios sustituyentes.
En una realización preferida, Ri, R2, R4 y R5 son halógenos y más preferiblemente son iguales y representan un átomo de Cl. En otra realización preferida R3 y Re son H.
Los valores de n y m son 0, 1 , 2 ó 3, siendo preferido n igual a 2 y m igual a 1.
Por todo ello, una realización preferida se refiere a compuesto de fórmula general (II):
Cuando n es igual a 2, los sustituyentes Ri y R4 están preferiblemente en posición "orto" y "para" del fenilo, con respecto a Ia sustitución del pirazol.
Cuando m es igual a 1 , los sustituyentes R2 y R5 están preferiblemente en posición "para" del fenilo.
X representa un grupo alquilo o cicloalquilo. Preferiblemente alquilo(Ci-Ci8).
El grupo espaciador X, es preferiblemente un grupo alquilo o cicloalquilo. Más preferiblemente un grupo alquilo (CrCi8) y aún más preferiblemente (C3-Ci2). Además de Ia novedad de Ia disustitución com 2 grupos pirazol-3 carboxamida como reguladores de ingesta, los datos obtenidos muestran que Ia longitud de este grupo espaciador X es una propiedad crucial para Ia actividad o inactividad de los compuestos finales obtenidos.
En una realización preferida, dicho compuesto de fórmula general (I) o (II) se selecciona, pero sin limitarse, del grupo que comprende:
Λ/,Λ/'-Propano-1 ,3-diilbis[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida],
Λ/,Λ/'-Butano-1 ,4-diilbis[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida], - Λ/,Λ/'-Hexano-1 ,6-diilbis[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida],
Λ/,Λ/'-Heptano-1 ,7-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida],
Λ/,Λ/'-Octano-1 ,8-diilbis[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida], - Λ/,Λ/'-Nonano-1 ,9-diilbis[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida],
Λ/,Λ/'-Decano-1 ,10-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida] , o
Λ/,Λ/'-Dodecano-1 , 12-diilbis[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida].
El término "alquilo" se refiere, en Ia presente invención, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, saturadas o insaturadas, que tienen de 1 a 18 átomos de carbono, preferiblemente entre 3 y 12 átomos de carbono. Por ejemplo, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, /-propilo, n-butilo, tere-butilo, sec-butilo, n- pentilo, n-hexilo, n-heptilo etc.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, que está saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de carbono e hidrógeno. Como por ejemplo, pero sin limitarse, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano o cicloheptano.
El término "halógeno" se refiere, en Ia presente invención, a bromo, cloro, yodo o flúor. Preferiblemente a cloro. El término "sales, solvatos, prodroga farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal, éster, solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier otro compuesto que, cuando se administra a un receptor es capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto según se describe en el presente documento. Sin embargo, se apreciará que las sales farmacéuticamente no aceptables también están dentro del alcance de Ia invención ya que éstas pueden ser útiles en Ia preparación de sales
farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, prodrogas y derivados puede llevarse a cabo mediante métodos conocidos en Ia técnica.
Por ejemplo, sales farmacéuticamente aceptables de compuestos previstos en el presente documento, se sintetizan mediante métodos químicos convencionales a partir de un compuesto original que contiene un resto básico ó acido. Generalmente, tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de acido o base libre de los compuestos con una cantidad estequiométrica de Ia base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato, fosfato y sales de adición de acido orgánico tales como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. Ejemplos de sales de adición de bases incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales de bases orgánicas tales como, por ejemplo, etilenodiamina, etanolamina, N1N- dialquilenetanolamina, tπetanolamina, glucamina y sales de aminoácidos básicos.
Los derivados o prodrogas particularmente favoritos son aquellos que aumentan Ia biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando se administran tales compuestos a un paciente (por ejemplo, haciendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba mas fácilmente por Ia sangre), o que potencia Ia liberación del compuesto original en un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático) con relación a Ia especie original.
Cualquier compuesto que es un prodroga de un compuesto de fórmula (I) esta dentro del alcance de Ia invención. El termino "prodroga" o "profármaco" se usa
en su sentido más amplio y abarca aquellos derivados que se convierten en vivo en los compuestos de Ia invención. Tales derivados serán evidentes para aquellos expertos en Ia técnica, e incluyen, dependiendo de los grupos funcionales presentes en Ia molécula y sin limitación, los siguientes derivados de los compuestos presentes esteres, esteres de aminoácido, esteres de fosfato, esteres de sulfonato de sales metálicas, carbamatos, y amidas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas están dentro del alcance de Ia presente invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente dentro de Ia técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular, el solvato es un hidrato.
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para Ia fabricación de un medicamento.
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere al uso del medicamento mencionado anteriormente para el tratamiento y/o Ia prevención de trastornos metabólicos y en particular para Ia inducción de saciedad, control de Ia ingesta, modulación de Ia grasa corporal y/o regulación del metabolismo lipídico. Por tanto, los compuestos de Ia presente invención podrían ser utilizados para Ia preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que se seleccionan de Ia lista que comprende, diabetes, obesidad, síndrome metabólico y/o enfermedades cardiovasculares.
Como se muestras en los ejemplos, se valoró Ia actividad biológica relativa a Ia inducción de saciedad y control de Ia ingesta, a Ia modulación de Ia grasa corporal y a Ia regulación del metabolismo lipídico de los compuestos de fórmula general (I) llevando a cabo ensayos de ingesta de comida en tratamiento agudo en ratas Wistar machos.
Por otro lado, los compuestos de formula general (I) se podrían utilizar en cosmética, por Io que otro aspecto de Ia presente invención es un cosmético que comprende los compuestos de Ia invención y su uso para Ia reducción de Ia grasa subcutánea.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus isómeros, sales, profármacos o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales.
Los compuestos descritos en Ia presente invención, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de Ia misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a Ia de Ia composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un profármaco, solvato, derivado o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de Ia presente invención de formula (I) pueden ser obtenidos o producidos mediante una vía sintética química u obtenidos a partir de una materia natural de distinto origen. En otro aspecto de Ia presente invención se describe un procedimiento de obtención de los compuestos de Ia invención de fórmula (I) caracterizado por Ia reacción de un cloruro del acido 5-(4-clorofenil)-
1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1/-/-pirazol-3-carboxílico con un Λ/,Λ/'diaminoalquilo o Λ/,Λ/'diaminocicloalquilo, en adelante procedimiento de Ia invención.
El procedimiento de Ia invención se representa en el esquema 1 :
Esquema 1 , representa el esquema sintético de Ia preparación de los compuestos de Ia presente invención.
Los valores de Ri-Rβ y X como se han descrito anteriormente.
Otra realización preferida de Ia presente invención se refiere a una composición farmacéutica útil para el tratamiento de patologías o enfermedades derivadas de sobrepeso u obesidad o, en general, de enfermedades susceptibles de beneficiarse de las actividades biológicas mostradas por los productos descritos en Ia presente invención, en adelante composición farmacéutica de Ia invención, que comprende un compuesto, en cantidad terapéuticamente efectiva, de fórmula (I), o mezclas de los mismos, una sal, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para Ia administración a un paciente.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en Ia materia y utilizados habitualmente en Ia elaboración de composiciones terapéuticas.
En el sentido utilizado en esta descripción, Ia expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a Ia cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar Ia acción terapéutica determinada por sus propiedades farmacológicas, calculada para producir el efecto deseado y, en general,
vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, incluyendo Ia edad, estado del paciente, Ia severidad de Ia alteración o trastorno, y de Ia ruta y frecuencia de administración.
En otra realización particular, dicha composición terapéutica se prepara en forma de una forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser administrada por cualquier vía de administración apropiada.
A Io largo de Ia descripción y las reivindicaciones Ia palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en Ia materia, otros objetos, ventajas y características de Ia invención se desprenderán en parte de Ia descripción y en parte de Ia práctica de Ia invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de Ia presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
FIG. 1 , ilustra los efectos del compuesto del ejemplo 4 en ensayos de ingesta realizados con ratas Wistar machos privados de comida durante 24 horas.
EJEMPLOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
Los siguientes ejemplos ilustran Ia presente invención. Sin embargo, estos ejemplos no son limitativos. Tienen carácter informativo y en ningún caso limitante de las metodologías empleadas, las cuales pueden ser alteradas con el fin de alcanzar unos resultados similares.
En esta memoria descriptiva los símbolos y convenciones usadas en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son consistentes con los usados en el
Sistema Internacional y Ia bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of Medicinal Chemistry. Salvo que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Específicamente, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a Io largo de toda Ia memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); Kg (kilogramos); ml_ (mililitros); μl_ (microlitros); mmol (milimoles); P.f. (punto de fusión); Hz (hertzio); MHz (megahertzio); δ (desplazamiento químico); ppm (partes por millión); s (singlete); d (doblete); t (triplete); q (cuartete); c (quintuplete); m (multiplete); J (constante de acoplamiento); RMN (resonancia magnética nuclear); EM (espectro de masas); ES (electrospray); m/z (Relación masa/carga); Anal. (Análisis Elemental); Rto (Rendimiento); TEA (trietilamina); CH2CI2 (diclorometano); CDCI3 (cloroformo deuterado); DMSO (dimetilsulfóxido); i.p. (administración parental). Todas las temperaturas se expresan en 0C (grados Celsius).
Se preparó el cloruro de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1/-/-pirazol-3- carboxilato de ácido, producto de partida para Ia elaboración de los compuestos ejemplos de Ia presente invención, de acuerdo con los procedimientos sintéticos descritos en Ia literatura y, en particular con el procedimiento descrito en WO2007028849.
EJEMPLO 1.- Preparación y obtención de Λ/,ΛT-propano-1,3-diilbis[5-(4- clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida].
A una disolución de 1 ,3-diaminopropano (15 mg;0,20 mmol) en CH2CI2 seco (3 ml_), se añade TEA (55 μl_) y, a O0C, se añade una disolución de cloruro de 5-
(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de ácido (0,40 mmol) en CH2CI2 seco (5 ml_). La mezcla de reacción se agita durante 12 horas a temperatura ambiente. Transcurrido ese tiempo se elimina el disolvente al vacío y el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice. Rto=66% (106 mg) Sólido amarillo. P.f.=127-130°C. RMN 1H (CDCI3,
499,81 MHz) δ ppm: 7,40 (m, 2H); 7,29-7,27 (m, 8H); 7,21 (m, 2H, NH); 7,05 (d,
4H, J = 8,5 Hz); 3,52 (c, 4H, J = 6,5 Hz,); 2,35 (s, 6H); 1 ,90 (q, 2H, J = 6,5 Hz).
RMN 13C (CDCI3, 125,69 MHz) δ ppm: 162,9; 144,9; 142,9; 135,9; 135,8; 134,8; 132,9; 130,7; 130,5; 130,2; 128,8; 127,8; 127,2; 117,6; 36,3; 30,0; 9,3. EM (ES+) m/z: 801 (100%) [M+H]+. Anal. (C37H28CI6N6O2-I H2O) % teórico (% experimental) C: 54,23 (54,31 ); H: 3,69 (3,57); N: 10,26 (9,89).
EJEMPLO 2.- Preparación y obtención de Λ/,ΛT-butano-1,4-diilbis[5-(4- clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida].
Se prepara el compuesto del ejemplo 2 siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1 con las condiciones de reacción siguientes: cloruro de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de ácido (0,25 mmol, TEA (17 μl_) y 1 ,4-diaminobutano (11 mg, 0,12 mmol). Rto=51 % (52 mg). Aceite amarillo. RMN 1H (CDCI3, 300,13 MHz) δ ppm: 7,35 (m, 2H); 7,24-7,19 (m, 8H); 6,98 (d, 4H, J = 8,3 Hz); 6,93 (m, 2H, NH); 3,39 (m, 4H); 2,28 (s, 6H); 1 ,63 (m, 4H). RMN 13C (CDCI3, 75,46 MHz) δ ppm: 163,1 ; 145,4; 143,4; 136,3; 135,3; 133,4; 131 ,2; 130,9; 130,7; 130,2; 129,3; 128,3; 127,6; 118,0; 39,0; 27,7; 9,8. EM (ES+) m/z: 817 (100%) [M+H]+. Anal. (C38H30CI6N6O2-4H2O) % teórico (% experimental) C: 51 ,43 (51 ,03); H: 4,32 (3,65); N: 9,47 (9,85).
EJEMPLO 3.- Preparación y obtención de Λ/,ΛT-hexano-1,6-diilbis[5-(4- clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida].
Se prepara el compuesto del ejemplo 3 siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1 con las condiciones de reacción siguientes: cloruro de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de ácido (0,40 mmol9, TEA (55 μl_) y 1 ,6-diaminohexano (23 mg; 0,20 mmol). Rto=86% (114 mg). Aceite amarillo. RMN 1H (CDCI3, 499,81 MHz) δ ppm: 7,34 (d, 2H, J = 1 ,7 Hz); 7,22-7,18 (m, 8H); 6,98 (d, 4H, J = 8,3 Hz); 6,89 (m, 2H, NH); 3,33 (c, 4H, J = 6,8 Hz); 2,29 (s, 6H); 1 ,53 (q, 4H, J = 6,8 Hz); 1 ,34 (m, 4H). RMN 13C (CDCI3, 125,69 MHz) δ ppm: 162,6; 145,0; 142,9; 135,9; 135,8; 134,8; 132,9; 130,8; 130,5; 130,3; 128,8; 127,8; 127,2; 117,6; 38,8; 29,6; 26,6; 9,4. EM (ES+) m/z: 845 (100%) [M+H]+. Anal. (C40H34CI6N6O2) % teórico (% experimental) C: 56,96 (56,70); H: 4,06 (4,10); N: 9,96 (9,90).
EJEMPLO 4.- Preparación y obtención de Λ/,ΛT-heptano-1,7-diilbis[5-(4- clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida].
Se prepara el compuesto del ejemplo 4 siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1 con las condiciones de reacción siguientes: cloruro de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de ácido (4,00 mmol) en CH2CI2 seco (50 ml_), TEA (556 μl_) y 1 ,7-diaminoheptano (260 mg; 2,00 mmol). Rto=60% (100 mg). Aceite amarillo. RMN 1H (CDCI3, 499,81 MHz) δ ppm: 7,33 (m, 2H); 7,21-7,16 (m, 8H); 6,97 (d, 4H, J = 8,5 Hz); 6,88 (m, 2H, NH); 3,31 (c, 4H, J = 6,6 Hz); 2,28 (s, 6H); 1 ,50 (q, 4H, J = 7,3 Hz); 1 ,28 (m, 6H). RMN 13C (CDCI3, 125,69 MHz) δ ppm: 162,6; 145,0; 143,0; 135,9; 135,8; 134,7; 132,8; 130,7; 130,4; 130,1 ; 128,7; 127,7; 127,1 ; 117,5; 38,8; 29,5; 28,9; 26,8; 8,4. EM (ES+) m/z: 857 (100%) [M+H]+. Anal. (C4IH36CI6N6O4) % teórico (% experimental) C: 57,43 (57,25); H: 4,23 (4,37); N: 9,80 (9,61 ).
EJEMPLO 5.- Preparación y obtención de Λ/,Λ/'-octano-1,8-dülbis[5-(4- clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida].
Se prepara el compuesto del ejemplo 5 siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1 con las condiciones de reacción siguientes: cloruro de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de ácido (0,40 mmol), TEA (55 μl_) y 1 ,8-diaminooctano (29 mg, 0,20 mmol). Rto=13% (23 mg). Aceite amarillo. RMN 1H (CDCI3, 499,81 MHz) δ ppm: 7,39 (d, 2H, J = 1 ,7 Hz); 7,27-7,24 (m, 8H); 7,03 (d, 4H, J = 8,3 Hz); 6,91 (m, 2H, NH); 3,37 (c, 4H, J = 6,8 Hz); 2,30 (s, 6H); 1 ,51 (q, 4H, J = 6,8 Hz); 1 ,31 (m, 10H). RMN 13C (CDCI3, 125,69 MHz) δ ppm: 162,6; 145,1 ; 142,9; 136,0; 135,9; 134,9; 133,0; 130,8; 130,5; 130,3; 128,9; 127,8; 127,2; 117,7; 38,9; 29,7; 29,1 ; 26,9; 9,4. EM (ES+) m/z: 895 (100%) [M+Na]+. Anal. (C42H38CI6N6O2-3H2O) % teórico (% experimental) C: 54,50 (54,71 ); H: 4,79 (4,61 ); N: 9,08 (8,97).
EJEMPLO 6.- Preparación y obtención de Λ/,ΛT-nonano-1,9-diilbis[5-(4- clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida].
Se prepara el compuesto del ejemplo 6 siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1 con las condiciones de reacción siguientes:
cloruro de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de ácido (0,40 mmol), TEA (55 μl_) y 1 ,9-diaminononano (32 mg; 0,20 mmol). Rto=70% (120 mg). Aceite amarillo. RMN 1H (CDCI3, 499,81 MHz) δ ppm: 7,35 (d, 2H, J = 1 ,9 Hz); 7,23-7,18 (m, 8H); 6,96 (d, 4H, J = 8,5 Hz); 6,87 (m, 2H, NH); 3,32 (c, 4H, J = 6,8 Hz); 2,30 (s, 6H); 1 ,51 (q, 4H, J = 7,1 Hz); 1 ,23 (m, 10H). RMN 13C (CDCI3, 125,69 MHz) δ ppm: 162,6; 145,1 ; 142,9; 135,9; 135,8; 134,8; 132,9; 130,8; 130,5; 130,3; 128,8; 127,8; 127,2; 117,6; 39,0; 29,7; 29,4; 29,2; 26,9; 9,4. Anal. (C43H40CI6N6O2^H2O) % teórico (% experimental) C: 53,93 (53,38); H: 5,05 (4,50); N: 8,78 (9,01 ).
EJEMPLO 7.- Preparación y obtención de Λ/,ΛT-decano-1,10-diilbis[5-(4- clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida].
Se prepara el compuesto del ejemplo 7 siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1 con las condiciones de reacción siguientes: cloruro de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de ácido (0,40 mmol), TEA (55 μl_) y 1 ,10-diaminodecano (34 mg; 0,20 mmol). Rto=60% (107 mg). Aceite amarillo. RMN 1H (CDCI3, 499,81 MHz) δ ppm: 7,35 (d, 2H, J = 1 ,9 Hz); 7,23-7,18 (m, 8H); 7,21 (d, 4H, J = 8,5 Hz); 6,87 (m, 2H, NH); 3,33 (c, 4H, J = 6,8 Hz); 2,30 (s, 6H); 1 ,51 (q, 4H, J = 7,3 Hz); 1 ,28-1 ,20 (m, 12H). RMN 13C (CDCI3, 125,69 MHz) δ ppm: 162,6; 145,1 ; 142,9; 135,9; 135,8; 134,8; 132,9; 130,8; 130,5; 130,3; 128,8; 127,8; 127,2; 117,6; 39,0; 29,7; 29,7; 29,4; 29,2; 26,9; 9,4. EM (ES+) m/z: 922 (100%) [M+Na]+. Anal. (C44H42CI6N6O2-2H2O) % teórico (% experimental) C: 56,49 (56,28); H: 4,96 (4,66); N: 8,98 (9,72).
EJEMPLO 8.- Preparación y obtención de Λ/,ΛT-dodecano-1,12-diilbis[5-(4- clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-carboxamida].
Se prepara el compuesto del ejemplo 8 siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para el ejemplo 1 con las condiciones de reacción siguientes: cloruro de 5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metil-1 H-pirazol-3-carboxilato de ácido (0,40 mmol)y 1 ,12-diaminododecano (40 mg; 0,20 mmol). Rto=85% (158 mg). Aceite amarillo. RMN 1H (CDCI3, 499,81 MHz) δ ppm: 7,42 (d, 2H, J = 2,1
Hz); 7,30-7,25 (m, 8H); 7,06 (d, 4H, J = 8,6 Hz); 6,93 (m, 2H, NH); 3,41 (c, 4H, J = 6,8 Hz); 2,37 (s, 6H); 1 ,58-1 ,25 (m, 22H). RMN 13C (CDCI3, 125,69 MHz) δ ppm: 162,8; 145,3; 143,2; 136,2; 136,1 ; 135,1 ; 133,2; 131 ,0; 130,7; 130,5; 129,1 ; 128,0; 127,5; 117,9; 39,3; 30,0; 29,8; 29,7; 29,5; 27,2; 9,7. EM (ES+) m/z: 928 (100%) [M+H]+. Anal. (C43H4OCI6N6O2-CH2CI2) % teórico (% experimental) C: 55,75 (55,72); H: 4,78 (4,90); N: 8,30 (8,78).
EJEMPLO 9.- ACTIVIDAD BIOLÓGICA
En Ia presente invención se valoró los efectos de los compuestos objeto de Ia invención en estudios de ingesta de comida en tratamiento agudo. A modo de ejemplo y sin ser limitativo, los efectos de Λ/,ΛT-heptano-1 ,7-diilbis[5-(4- clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1/-/-pirazol-3-carboxamida] (ejemplo 4) sobre Ia conducta en alimentación fueron analizados en ratas Wistar machos privados de comida durante 24 horas, que fueron habituados a su manipulación, véase Navarro, M y col. 1996 J. Neurochem. 67 (1996):1982, Rodríguez de Fonseca, F. y col. Nature. 414 (2001):209 y Fu, J y col. Nature. 425 (2003):90. Para este fin, 48 horas antes de cada ensayo las ratas se disponían en jaulas individuales, se retiraba el material de base (arena o serrín), y se situaban pequeños contenedores con comida dentro de las jaulas durante 4 horas. Pasada esta fase inicial, los animales fueron privados de comida durante 24 horas, siempre con acceso libre al agua. Transcurridas las 24 horas de ayuno, se establecieron distintos grupos de tratamiento (N=8-10 cada grupo) administrándose i.p. distintas dosis de los compuestos objetos correspondientes a cada sesión experimental en su solución vehículo en un volumen de 1ml_/Kg, además de un grupo control tratado únicamente con el vehículo:
1 ) Grupo tratado con dosis 0.03 mg/Kg en solución vehículo.
2) Grupo tratado con dosis 0.3 mg/Kg en vehículo.
3) Grupo con dosis 3 mg/kg en vehículo. 4) Grupo tratado con dosis 10 mg/Kg en vehículo sólo para Λ/,ΛT-heptano-
1 ,7-diilbis[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3-carboxamida]. 5) Grupo control tratado con el vehículo tween-80 al 5% en suero fisiológico.
A los 15 minutos de Ia administración se colocaban los contenedores con una cantidad de comida conocida (normalmente 30-40 g) y una botella de agua fresca. Estos contenedores de comida se pesaron a los 30, 60, 120 y 240 minutos después de su presentación, de modo que fue controlada Ia comida ingerida por cada animal (ver FIG. 1 ).
Los resultados muestran como para una dosis de 0,3 mg/Kg ya se aprecian diferencias muy significativas en Ia cantidad de comida ingerida a los 30 minutos de Ia administración, este grado de significación se mantiene constante hasta las 4 horas. Además, también se puede comprobar cómo Ia actividad es concentración-dependiente mostrando una disminución de Ia ingesta desde los 30 minutos de administración aún mayor una dosis del compuesto del ejemplo 4 de 10mg/Kg.
Claims
1. Compuesto de fórmula (I)
(i)
o una sal, prodroga o solvato del mismo; donde:
X representa un grupo alquilo (Ci-Ci8) o cicloalquilo (Ci-C8) Ri, R2, R4 y Rδ Son iguales o diferentes y se seleccionan de entre halógeno, OH, alcoxi o alquilo (Ci-C6)
R3 y R6 son iguales o diferentes y se seleccionan de entre H o alquilo (d-
C6) n y m toman valores entre O y 3.
2. Compuesto según Ia reivindicación 1 donde Ri, R2, R4 y R5 son halógeno.
3. Compuesto según cualquier de las reivindicaciones 1 o 2 donde R3 y R6 son H.
4. Compuesto según cualquier de las reivindicaciones 1 a 3 donde n es 2 y m es 1.
5. Compuesto según cualquier de las reivindicaciones 1 a 4 donde X es un alquilo (C3-C12).
6. Compuesto según cualquier de las reivindicaciones 1 a 5 seleccionado de Ia lista que comprende: -Λ/,Λ/'-Propano-1 ,3-diilbis[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida],
-Λ/,Λ/'-Butano-1 ,4-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida], -Λ/,Λ/'-Hexano-1 ,6-diilbis[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida],
-Λ/,Λ/'-Heptano-1 ,7-diilbis[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida],
-Λ/,Λ/'-Octano-1 ,8-diilbis[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida],
-Λ/,Λ/'-Nonano-1 ,9-diilbis[5-(4-clorofenil)-1 -(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida],
-Λ/,Λ/'-Decano-1 ,10-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida] , o -Λ/,Λ/'-Dodecano-1 ,12-diilbis[5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-1 H-pirazol-3- carboxamida].
7. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Composición según Ia reivindicación 7 caracterizada porque comprende, además, uno o más principios activos.
9. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para Ia elaboración de un medicamento.
10. Uso del compuesto según reivindicación 9 para Ia elaboración de un medicamento para Ia prevención y/o tratamiento de enfermedades relacionadas con Ia falta de control de Ia ingesta o de regulación de metabolismo lipídico.
11. Uso del compuesto según Ia reivindicación 10 para Ia fabricación de un medicamento para Ia prevención y/o el tratamiento de Ia diabetes, obesidad, síndrome metabólico o enfermedades cardiovasculares.
12. Uso de un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como cosmético.
13. Cosmético que comprende un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
14. Uso del cosmético según Ia reivindicación 13 para Ia reducción de Ia grasa subcutánea.
15. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula (I) que caracterizado por Ia reacción de un cloruro del acido 5-(4-clorofenil)-1-(2,4- diclorofenil)-4-metil-1/-/-pirazol-3-carboxílico con un Λ/,Λ/'diaminoalquilo o Λ/,Λ/'diaminocicloalquilo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ESP200930120 | 2009-05-04 | ||
| ES200930120A ES2349838B1 (es) | 2009-05-04 | 2009-05-04 | Derivados de pirazol bivalentes como inhibidores de ingesta |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2010128191A1 true WO2010128191A1 (es) | 2010-11-11 |
Family
ID=43050020
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/ES2010/070293 WO2010128191A1 (es) | 2009-05-04 | 2010-05-04 | Derivados de pirazol bivalentes como inhibidores de ingesta |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2349838B1 (es) |
| WO (1) | WO2010128191A1 (es) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113956297A (zh) * | 2021-11-18 | 2022-01-21 | 江苏科技大学 | Co(III)-Co(II)双核钴单分子磁体及其制备方法和应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005046689A2 (fr) * | 2003-10-24 | 2005-05-26 | Sanofi-Aventis | Utilisation d’un derive du pyrazole pour la prevention et le traitement des dyslipidemies et des maladies associees aux dyslipidemies et/ou a l’obesite |
| US20070213302A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-13 | Jenrin Discovery | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity |
-
2009
- 2009-05-04 ES ES200930120A patent/ES2349838B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-05-04 WO PCT/ES2010/070293 patent/WO2010128191A1/es active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005046689A2 (fr) * | 2003-10-24 | 2005-05-26 | Sanofi-Aventis | Utilisation d’un derive du pyrazole pour la prevention et le traitement des dyslipidemies et des maladies associees aux dyslipidemies et/ou a l’obesite |
| US20070213302A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-13 | Jenrin Discovery | Cannabinoid receptor antagonists/inverse agonists useful for treating obesity |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| ILHAN, 1.0 ET AL.: "Synthesis and reactions of some 1H-pyrazole -3 carboxylic acid chloride", HETEROCYCLIC COMMUNICATIONS, vol. 14, no. 4, 2009, pages 279 - 284 * |
| VAN GAAL, L.F. ET AL.: "Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1-year experience from the RIO-Europe study", THE LANCET, vol. 365, 2005, pages 1389 - 1397 * |
| YILDIRIM, I. ET AL.: "Experimental and quantum- chemical calculations on some IH-pyrazole-3 carboxamide and 3-carboxylate derivatives formation", JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE, vol. 738, 2005, pages 275 - 279 * |
| YILDIRIM, I. ET AL.: "Synthesis and theoretical calculations of the IH-pyrazole-3- carboxamide and 3 carboxylate derivatives", HETEROCYCLIC COMMUNICATIONS, vol. 11, 2005, pages 223 - 234 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113956297A (zh) * | 2021-11-18 | 2022-01-21 | 江苏科技大学 | Co(III)-Co(II)双核钴单分子磁体及其制备方法和应用 |
| CN113956297B (zh) * | 2021-11-18 | 2023-12-29 | 江苏科技大学 | Co(III)-Co(II)双核钴单分子磁体及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2349838A1 (es) | 2011-01-11 |
| ES2349838A8 (es) | 2011-04-26 |
| ES2349838B1 (es) | 2011-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6333289B2 (ja) | トランスサイレチン安定剤並びにトランスサイレチン・アミロイドーシス及びタンパク質−タンパク質相互作用を抑制するためのそれらの使用 | |
| CN105646389B (zh) | 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的氨基磺酸脂及其制备方法和用途 | |
| ES2583630T3 (es) | Derivados de ácido tricíclico sustituido como agonistas del receptor S1P1 útiles en el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios | |
| ES2937386T3 (es) | Procesos para la preparación de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y sales del mismo | |
| CN102014897B (zh) | 化合物、组合物和其制备方法 | |
| ES2558087T3 (es) | Procesos para la preparación de moduladores del receptor S1P1 y formas cristalinas de los mismos | |
| TW201736348A (zh) | 經取代之二胺基甲醯胺及二胺基甲腈嘧啶、其組合物、及以該等治療之方法 | |
| US8487095B2 (en) | Acid addition salts, hydrates and polymorphs of 5-(2,4-dihydroxy-5-iso-propyl-phenyl)-4-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-isoxazole-3-carboxylic acid ethylamide and formulations comprising these forms | |
| ES2908221T3 (es) | Compuesto de griseofulvina | |
| ES2712048T3 (es) | Derivado de alquilamina | |
| ES2632919T3 (es) | Forma cristalina de sal de (R, R)-Tramadol-(S)-naproxeno para el tratamiento del dolor | |
| WO2010128191A1 (es) | Derivados de pirazol bivalentes como inhibidores de ingesta | |
| US11434198B2 (en) | Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| ES2909709T3 (es) | Inhibidores del receptor 2 activado por proteasa | |
| US10464883B2 (en) | Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases | |
| CN114502162A (zh) | Crf受体拮抗剂及使用方法 | |
| ES2970120T3 (es) | Sal de potasio monohidratada de un derivado de tienopiridona y su proceso de preparación | |
| ES2618374T3 (es) | Composiciones y métodos para mejorar la absorción de glucosa | |
| ES2836768T3 (es) | Derivados del éster bisfenilbutanoico sustituidos como inhibidores de nep | |
| ES2977490T3 (es) | Sales de Montelukast y composiciones farmacéuticas que contienen las mismas | |
| ES2291147B1 (es) | Derivados pirazolicos de amidas de acidos grasos como activadores especificos de receptores ppar-alfa, procedimiento de preparacion y utilizacion. | |
| CN111094259A (zh) | 止痛化合物 | |
| ES2362769B1 (es) | Derivados de amida de ácidos grasos con anfetaminas para el tratamiento de desórdenes alimenticios. | |
| ES2326725A1 (es) | Uso de compuestos de pirazolina sustituidos para el tratamiento de trastornos alimentarios, que incluyen la obesidad o el sindrome metabolico en pacientes con diabetes desarrollada. | |
| ES2384852B1 (es) | Éteres de hidroxitirosol |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 10772057 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 10772057 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |