ES2342075T3 - Procedimiento para el tratamiento de enfermedades oftalmologicas. - Google Patents
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Abstract
Uso de una cápsula en la fabricación de un dispositivo médico para administrar una molécula biológicamente activa en el ojo, en el que la cápsula está adaptada para ser implantada intraocularmente, y en el que la cápsula comprende un núcleo que contiene una fuente celular de moléculas biológicamente activas y una camisa biocompatible que lo rodea, permitiendo la camisa la difusión de las moléculas biológicamente activas al interior del ojo, y una atadura adaptada para asegurar la cápsula en su lugar en el interior del ojo, atadura que tiene una forma similar a un ojete de tal manera que se puede usar la sutura para asegurar la atadura a la esclerótica u otra estructura ocular adecuada, o atadura que comprende un disco de sutura, de tal manera que la dosificación de las moléculas biológicamente activas está entre 50 pg y 500 ng por ojo por paciente por día.
Description
Procedimiento para el tratamiento de
enfermedades oftalmológicas.
Esta invención se refiere a dispositivos y
procedimientos para el tratamiento de enfermedades y trastornos
oftálmicos que usan células encapsuladas para la administración
intraocular y periocular de moléculas biológicamente activas.
Existen numerosos trastornos que amenazan la
visión del ojo para los cuales no existen actualmente buenas
terapias. Un problema principal en el tratamiento de dichas
enfermedades es la incapacidad de administrar agentes terapéuticos
en el interior del ojo y mantenerlos allí a concentraciones
terapéuticamente eficaces.
La ingestión oral de un fármaco o la inyección
de un fármaco en un lugar diferente al del ojo puede proporcionar
un fármaco sistémicamente. Sin embargo, dicha administración
sistémica no proporciona niveles eficaces del fármaco
específicamente en el ojo. En muchos trastornos oftálmicos que
implican la retina, el tracto posterior, y el nervio óptico, no se
pueden alcanzar o mantener niveles adecuados del fármaco mediante
las rutas de administración oral o parenteral. Además, puede ser
necesaria la administración repetida del fármaco para alcanzar estas
concentraciones. Sin embargo, esto puede producir toxicidad
sistémica indeseada. Por ejemplo, el interferón alfa administrado
subcutánea o intramuscularmente en adultos puede dar como resultado
complicaciones tales como síntomas de tipo gripe con fatiga,
anorexia, náuseas, trombocitopenia con vómitos, y leucopenia.
Se han tratado también las dolencias oftálmicas
usando fármacos aplicados directamente al ojo en forma tanto
líquida como de pomada. Esta ruta de administración sin embargo sólo
es eficaz en el tratamiento de problemas que implican la zona
superficial del ojo y las enfermedades que afectan la córnea y el
segmento anterior del ojo. La administración tópica de fármacos es
ineficaz en conseguir concentraciones adecuadas de fármaco en el
segmento de la esclerótica, humor vítreo, o posterior del ojo.
Además, las gotas tópicas en el ojo pueden drenar desde el ojo a
través del conducto nasolacrimal y al interior de la circulación
sistémica, diluyendo además la medicación y arriesgando efectos
secundarios sistémicos no deseados. Además, el fármaco se administra
indiscriminadamente a todos los compartimentos de tejido del ojo,
incluyendo aquellos que no necesitan la medicación y pueden de
hecho sufrir efectos secundarios no deseados debido al fármaco.
La administración de fármacos en forma de gotas
tópicas en el ojo es también de poca utilidad cuando el fármaco es
una proteína o péptido que carece de la capacidad de cruzar la
córnea y estar disponible en el humor vítreo, retina, u otras
estructuras subretinales tales como el epitelio pigmentario de la
retina ("EPR") o la vasculatura coroidal. Además, muchas
proteínas o péptidos son muy inestables y por tanto no se formulan
fácilmente para la administración tópica.
Se ha intentado también la administración
directa de fármacos al interior del ojo mediante inserción tópica.
Sin embargo, este procedimiento no es deseable. Las inserciones
tópicas requieren la autoadministración del paciente y por tanto
una formación acerca de la inserción y la retirada. Esto demanda un
cierto grado de destreza manual, que puede ser problemático en
pacientes geriátricos. Estos dispositivos son propensos a la pérdida
inadvertida debido a la relajación del párpado. Además, estos
dispositivos proporcionan el fármaco únicamente a la córnea y a la
cámara anterior, y no proporcionan ninguna ventaja farmacológica
sobre las gotas oculares.
Otra inserción extraocular es un sistema de
lente de contacto que libera la medicación durante un periodo
prolongado. Véase, por ejemplo, JAMA. 260:24, p. 3556 (1988). Esta
lente generalmente dura únicamente unas cuantas horas o días antes
de disolverse o liberar todo el compuesto terapéutico. La liberación
continua de medicación no es conveniente, requiriendo una frecuente
reaplicación. De nuevo, estas lentes de contacto proporcionan el
fármaco únicamente a la córnea y a la cámara anterior.
En casos raros, también se ha llevado a cabo la
administración directa de los fármacos usando tubos externalizados.
Esto requiere la inserción de un extremo de un tubo en la esquina
del ojo del paciente. El otro extremo del tubo se sujeta con cinta
a la frente del paciente y termina en un septo, a través del cual se
administra la medicación. Este procedimiento no es deseable, siendo
a la vez no confortable e inconveniente. Debido a que la medicación
debe inyectarse a través del septo, el dispositivo es incapaz de la
administración continua de la medicación. Además, dichos tubos,
pueden llegar a infectarse en algunos casos amenazando de manera
definitiva la visión del paciente.
Se puede llevar a cabo también la administración
directa de fármacos mediante la inyección intraocular del fármaco,
o de microesferas que contengan el fármaco. Sin embargo, las
microesferas tienden a migrar en el interior del ojo, tanto en los
lugares del interior del eje visual como en el interior del tejido
adyacente.
Las inserciones intraoculares adicionales
anteriores para la administración directa de fármacos en el ojo han
sido insatisfactorias debido tanto a que no son adecuadas para el
uso a largo plazo como a que son no confortables para el uso. Por
ejemplo, el dispositivo ocular que se da a conocer en la Patente
U.S. No. 3.828.777, no queda anclado en su posición, produciendo de
esta manera dolor, irritación, sensación de cuerpo extraño,
desprendimientos de la retina, e irrigación cuando el dispositivo se
mueve. Otras inserciones oculares dadas a conocer en patentes no
desvelan los tamaños o formas que permitirían la retención a largo
plazo de la inserción. Véanse, por ejemplo, la Patente U.S. No.
4.343.787; Patente U.S. No. 4.730.013; Patente U.S. No. 4.164.559.
Incluso en pacientes que afirman una mejora en la retención y un
periodo prolongado de uso, el periodo contemplado se mide en días,
tales como 7 a 14 días. Véase, por ejemplo, la Patente U.S. No.
5.395.618.
Está disponible actualmente una inserción
intraocular para la administración de ganciclovir en el ojo.
Conocido como Vitrasert, el dispositivo está constituido por un
paquete de administración mantenida, basado en polímero, no
erosionable, que contiene ganciclovir, un análogo de nucleósido no
proteínico. Este dispositivo se implanta quirúrgicamente en el
humor vítreo del ojo para tratar la retinitis por citomegalovirus.
Véase, por ejemplo, Anand, R., y col., Arch. Ophthalmol, 111, pp.
223-227 (1993).
Se da a conocer otra inserción intraocular en la
Patente U.S. No. 5.466.233. Este dispositivo con forma de chincheta
se implanta quirúrgicamente de tal manera que la cabeza de la
chincheta es externa al ojo, contigua a la superficie de la
esclerótica. La parte de atrás de la chincheta cruza la esclerótica
y se extiende en el humor vítreo, en el que proporciona la
administración vítrea del fármaco.
Sin embargo, la administración de proteínas
desde dichos dispositivos (u otros polímeros erosionables o no
erosionables) puede ser mantenida únicamente durante cortos periodos
de tiempo debido a la inestabilidad de la proteína. Dichos
dispositivos no son adecuados para la administración a largo plazo
de la mayor parte, sino todas, las moléculas de proteína.
El tratamiento clínico de la neovascularización
retinal y coroidal incluye la destrucción de nuevos vasos usando la
electrocoagulación o la crioterapia. Sin embargo, los efectos
secundarios son numerosos e incluyen la insuficiencia para
controlar la neovascularización, la destrucción de la mácula y la
visión central, y la disminución de la visión periférica. Véase,
por ejemplo, Aiello, L.P., y col., PNAS. 92, pp.
10457-10461 (1995).
Numerosos factores de crecimiento muestran
resultados prometedores en el tratamiento de enfermedades oculares.
Por ejemplo, BDNF y CNTF han demostrado retrasar la degeneración de
las células y fotorreceptores ganglionales retinales en diversos
modelos animales. Véase, por ejemplo, Genetic Technology News, vol.
13, no. 1 (Ene. 1993). El factor de crecimiento nervioso ha
mostrado potenciar la supervivencia de las células ganglionares
retinales tras la sección del nervio óptico y ha demostrado también
estimular la recuperación de las neuronas retinales tras la
isquemia. Véase, por ejemplo, Siliprandi, y col., Invest,
Ophthalmol. & Vis. Sci., 34, pp. 3232-3245
(1993).
La inyección directa de factores neurotróficos
en el humor vítreo del ojo ha demostrado estimular la supervivencia
de las neuronas y fotorreceptores retinales en una variedad de
lesiones inducidas experimentalmente así como en modelos heredados
de enfermedades retinales. Véanse, por ejemplo, Faktorovic y col.,
Nature, vol. 347 a 83 (Sept. 6, 1990); Siliprandi y col.,
Investigative Ophthalmology and Visual Science, 34, p. 3222 (1993);
a Vail y col., PNAS, 89, p. 11249 (1992); Faktorovic y col., Nature,
347, pp. 83-86 (1990).
Sin embargo, los estudios anteriores de
administración de dichos neurotransmisores, factores de crecimiento,
y factores neurotróficos tienen inconvenientes significativos.
Algunos problemas son el resultado del hecho de que los factores de
crecimiento no cruzan bien la barrera hematoencefálica y se degradan
fácilmente en el torrente sanguíneo. Además, surgen problemas con
la inyección directa en el humor vítreo. Por ejemplo, la inyección
directa de bFGF dio como resultado un aumento en la incidencia de
macrófagos retinales y cataratas. Véase La Vail, PNAS, 89, p. 11249
(1992).
El documento WO 95/28166 da a conocer
procedimientos para implantar células encapsuladas en un huésped que
comprenden exponer las células a condiciones restrictivas durante
un periodo de tiempo suficiente para establecer una propiedad
celular deseada en respuesta a las condiciones restrictivas e
implantando las células encapsuladas en un huésped.
Según esto, la administración de moléculas
biológicamente activas al ojo, sin efectos adversos, sigue siendo
un reto principal.
Esta invención proporciona un procedimiento
novedoso para tratar enfermedades y trastornos oftálmicos mediante
la administración intraocular y periocular de una fuente producida
de manera continua de una molécula biológicamente activa adecuada
("MBA").
Una cápsula que contiene una fuente celular de
MBA se coloca quirúrgicamente en la localización deseada en el
ojo.
La camisa de la cápsula comprende una membrana
que rodea las células encapsuladas e interpone una barrera física
entre las células y el paciente. Se puede recuperar la cápsula del
paciente.
la fig. 1 es un diagrama esquemático de una
sección transversal horizontal del ojo, indicando una macrocápsula
implantada en el humor vítreo. El diagrama no es a escala, y para
garantizar la claridad muestra la cápsula en una colocación
aproximada -cuando se coloca realmente en el ojo humano, la
colocación vítrea preferida es en la porción anterior del humor
vítreo. La letra "A" se refiere a la esclerótica, "B" se
refiere a la cápsula de Tenon, y "C" se refiere a la
conjuntiva;
la fig. 2 es un diagrama esquemático de una
vista lateral del ojo que muestra una cápsula implantada por debajo
de la cápsula de Tenon;
la fig. 3A muestra un dispositivo con conjunto
de buje frangible para la carga;
la fig. 3B representa gráficamente el
dispositivo tras la separación del buje frangible. El dispositivo
tiene un ojete para anclar el dispositivo al ojo;
la fig. 4A muestra un dispositivo con conjunto
de buje frangible para la carga;
la fig. 4B representa gráficamente el
dispositivo tras la separación del buje frangible. El dispositivo
tiene un disco para anclar el dispositivo.
Esta invención se refiere a la administración de
moléculas biológicamente activas ("MBA") intraocularmente (por
ejemplo, en la cámara anterior, cámara posterior, o humor vítreo) o
periocularmente (por ejemplo, en el interior o por debajo de la
cápsula de Tenon), o ambos. La invención puede ser útil en
proporcionar la administración controlada y mantenida de MBA eficaz
en el tratamiento de diversos trastornos oftálmicos, enfermedades
oftálmicas, o enfermedades que tienen efectos oculares.
Los dispositivos y técnicas de esta invención
proporcionan numerosas ventajas sobre el resto de rutas de
administración:
Se puede administrar el fármaco directamente al
ojo, reduciendo o minimizando los efectos secundarios periféricos
no deseados; se pueden administrar dosis muy pequeñas de fármaco
(cantidades de nanogramos o pocos microgramos el lugar de
miligramos) en comparación con las aplicaciones tópicas,
disminuyendo también potencialmente los efectos secundarios; las
células viables de los dispositivos producen continuamente producto
recientemente sintetizado, evitando la fluctuación en la dosis del
fármaco que caracteriza la administración por inyección de
fármacos; y los dispositivos y procedimientos de esta invención son
menos invasivos que muchos de los dispositivos y las técnicas
quirúrgicas de la técnica anterior, los cuales dan como resultado un
gran número de desprendimientos de retina.
La mayor parte de, si no todas, las enfermedades
y trastornos oftálmicos se asocian con uno o más de tres tipos de
indicaciones: (1) angiogénesis, (2) inflamación, y (3) degeneración.
Para tratar estos trastornos, los dispositivos de la presente
invención permiten la administración de factores antiangiogénicos;
factores antiinflamatorios; factores que retardan la degeneración
celular, estimulan el recambio celular, o estimulan el crecimiento
celular; y las combinaciones de los anteriores. Basándose en las
indicaciones de un trastorno concreto, una persona normalmente
experta en la técnica puede administrar cualquier molécula o
combinación de moléculas adecuada procedente de los tres grupos en
las dosificaciones especificadas a continuación.
La retinopatía diabética, por ejemplo, se
caracteriza por angiogénesis. Esta invención contempla el
tratamiento de la retinopatía diabética implantando dispositivos
que administran uno o más factores antiangiogénicos tanto
intraocularmente, preferiblemente en el humor vítreo, como
periocularmente, preferiblemente en la región
sub-Tenon. Los inventores prefieren más la
administración en el humor vítreo para esta indicación. Es también
deseable administrar simultáneamente uno o más factores
neurotróficos, tanto intraocular como periocularmente,
preferiblemente intraocularmente, y lo más preferible
intravitrealmente.
La uveítis implica inflamación. Esta invención
contempla el tratamiento de la uveítis mediante el implante de
dispositivos intraoculares, preferiblemente vitreales o en la cámara
anterior, que segregan uno o más factores antiinflamatorios.
La retinitis pigmentaria, por comparación, se
caracteriza por degeneración retinal. Esta invención contempla el
tratamiento de la retinitis pigmentaria mediante la colocación de
dispositivos intraoculares, preferiblemente vitreales, que segregan
uno o más factores neurotróficos.
La degeneración macular relacionada con la edad
implica la angiogénesis y la degeneración retinal. Esta invención
contempla tratar este trastorno usando los dispositivos inventivos
para administrar uno o más factores neurotróficos intraocularmente,
preferiblemente en el humor vítreo, y/o uno o más factores
antiangiogénicos intraocular o periocularmente, preferiblemente
periocularmente, lo más preferible en la región
sub-Tenon.
El glaucoma se caracteriza por el aumento de la
presión ocular y la pérdida de células ganglionares retinales. Los
tratamientos para el glaucoma contemplados en esta invención
incluyen la administración de uno o más agentes neuroprotectores
que protegen las células del daño excitotóxico. Dichos agentes
incluyen antagonistas del
N-metil-D-aspartato
(NMDA), citocinas, y factores neurotróficos, administrados
intraocularmente, preferiblemente intravitrealmente.
Se puede administrar cualquier MBA adecuada
según los dispositivos, sistemas, y procedimientos de esta
invención. Dichas moléculas incluyen neurotransmisores, citocinas,
linfocinas, agentes neuroprotectores, factores neurotróficos,
hormonas, enzimas, anticuerpos, y sus fragmentos activos. Se
contemplan para la administración tres tipos preferidos de MBA
usando los dispositivos de la presente invención: (1) factores
antiangiogénicos, (2) factores antiinflamatorios, y (3) factores
que retardan la degeneración celular, promueven el recambio celular,
o promueven el crecimiento celular.
Los factores antiangiogénicos contemplados para
el uso incluyen vasculoestatina, angioestatina, endoestatina,
anti-integrinas, inhibidores del factor de
crecimiento endotelial vascular (inhibidores de VEGF), factor
plaquetario 4, heparinasa, y moléculas que se unen a bFGF. Se
contemplan también los receptores de VEGF Flt y Flk. Cuando se
administran en forma soluble, estas moléculas competen con los
receptores de VEGF en las células endoteliales vasculares para
inhibir el crecimiento celular endotelial.
Los inhibidores de VEGF pueden incluir proteínas
quiméricas que neutralizan VEGF tales como receptores de VEGF
solubles. Véase Aiello, PNAS, 92, 10457 (1995). En particular,
pueden ser proteínas quiméricas IgG del receptor de VEGF. Otros
inhibidores de VEGF contemplados para el uso en la presente
invención son los oligodesoxinucleótidos fosforotiotac de sentido
contrario (PS-ODN).
Los inventores contemplan, la administración de
un factor antiangiogénico intraocularmente, preferiblemente en el
humor vítreo, en un intervalo de dosificación de 50 pg a 500 ng,
preferiblemente 100 pg a 100 ng, y lo más preferible 1 ng a 50 ng
por ojo por paciente por día. Para la administración periocular,
preferiblemente, en el espacio o región sub-Tenon,
se contemplan intervalos de dosificación ligeramente mayores de
hasta 1 \mug por paciente por día.
Los factores antiinflamatorios contemplados para
el uso en la presente invención incluyen antiflaminas (véase, por
ejemplo, Patente U.S. No. 5.266.562, interferón beta
(IFN-\beta), interferón alfa
(IFN-\alpha), TGF-beta,
interleucina-10 (IL-10), y
glucocorticoides y mineralocorticoides, procedentes de las células
corticales adrenales. Debe señalarse que algunas MBA pueden tener
más de una actividad. Por ejemplo, se cree que
IFN-\alpha e IFN-\beta pueden
tener actividades como moléculas antiinflamatorias y como moléculas
antiangiogénicas.
Los inventores contemplan la administración de
un factor antiinflamatorio intraocularmente, preferiblemente en el
humor vítreo, en un intervalo de dosificación de 50 pg a 500 ng,
preferiblemente 100 pg a 100 ng, y, lo más preferible, 1 ng a 50 ng
por ojo, por paciente, por día. Para la administración periocular,
preferiblemente en el espacio o región sub-Tenon,
se contemplan intervalos de dosificación ligeramente mayores de
hasta 1 \mug por paciente por día.
Los factores contemplados para el uso en el
retardo de la degeneración celular, que promueven el recambio
celular, o que promueven un nuevo crecimiento celular, se denominan
colectivamente en el presente documento como "factores
neurotróficos". Los factores neurotróficos contemplados incluyen
neurotrofina 4/5 (NT 4/5), cardiotrofina-1
(CT-1, factor neurotrófico ciliar (CNTF), factor
neurotrófico derivado de una línea de células gliales (GDNF),
factor de crecimiento nervioso (NGF), factor-1 de
crecimiento de tipo insulina (IGF-1), neurotrofina
3 (NT-3), factor neurotrófico derivado de cerebro
(BDNF), PDGF, neurturina, factor ácido de crecimiento del
fibroblasto (aFGF), factor básico de crecimiento del fibroblasto
(bFGF), EGF, neurogulinas, heregulinas, TGF-alfa,
proteínas morfogénicas del hueso (BMP-1,
BMP-2, BMP-7, etc), la familia
hedgehog (sonic hedgehog, indian hedgehog, y desert hedgehog, etc),
la familia de los factores de crecimiento transformante (que
incluye, por ejemplo, TGF\beta-1,
TGF\beta-2, y TGF\beta-3),
interleucina 1-B (IL1-\beta), y
las mencionadas citocinas tales como interleucina-6
(II-6), IL-10, CDF/LIF, y el
interferón beta (IFN-\beta). Los factores
neurotróficos preferidos son GNDF, BDNF, N-4/5,
neurturina, CNTF, y
CT-1.
CT-1.
Los inventores contemplan la administración de
un factor neurotrópico intraocularmente, preferiblemente en el
humor vítreo, en un intervalo de dosificación de 50 pg a 500 ng,
preferiblemente 100 pg a 100 ng, y lo más preferible 1 ng a 50 ng
por ojo, por paciente, por día. Para la administración periocular,
preferiblemente en el espacio o región sub-Tenon,
se contemplan intervalos de dosificación ligeramente mayores de
hasta 1 \mug por paciente por día.
Se contemplan también formas modificadas,
truncadas, y de muteína de las moléculas anteriormente mencionadas.
Además, se contemplan también los fragmentos activos de estos
factores de crecimiento (es decir, aquellos fragmentos de factores
de crecimiento que tienen actividad biológica suficiente para
conseguir un efecto terapéutico). Se contemplan también moléculas
de factores de crecimiento modificadas mediante la unión de uno o
más restos de polietilenglicol (PEG) u otros poliméricos de
duplicación. Se contemplan también las combinaciones de estas
proteínas y sus versiones policistrónicas.
Se puede insertar un gen de interés (es decir,
un gen que codifica una MBA adecuada) en un emplazamiento de
clonación de un vector de expresión adecuado usando técnicas
normalizadas. Se conocen las secuencias de ácido nucleico y
aminoácidos de los genes humanos (y de otros mamíferos) que
codifican la MBA anteriormente identificada. Véase, por ejemplo,
las patentes U.S. Nos. 4.997.929; 5.141.856; 5.364.769; 5.453.361;
los documentos WO 93/06116; WO 95/30686.
A continuación se puede usar el vector de
expresión que contiene el gen de interés para transfectar la línea
celular deseada. Se pueden utilizar las técnicas normalizadas de
transfección tales como la precipitación simultánea mediada por
fosfato de calcio, la transfección mediante
DEAE-dextrano o la electroporación. Se pueden
adquirir kits de transfección de mamíferos comercialmente
disponibles de, por ejemplo, Stratagene. Se pueden usar también
líneas celulares derivadas de ratón transgénico. Véase, por ejemplo,
Hammang y col., Methods in Neurosci., 21, p. 281 (1994).
Se puede usar una amplia variedad de combinación
de huésped/vectores de expresión para expresar el gen que codifica
el factor de crecimiento, u otros MBA de interés.
Los promotores adecuados incluyen, por ejemplo,
los promotores temprano y tardío de SV40 o los adenovirus y otros
promotores no retrovíricos conocidos capaces de controlar la
expresión del gen.
Los vectores de expresión útiles, por ejemplo,
pueden estar constituidos por segmentos de cromosomas, no
cromosomas, y secuencias de ADN sintético, tales como los diversos
derivados conocidos de SV40 y plásmidos bacterianos conocidos, por
ejemplo, pUC, plásmidos pBlue-Script^{TM} de E.
coli, que incluyen pBR322, pCR1, pMB9, y sus derivados.
Son también útiles los vectores de expresión que
contienen los genes de selección del fármaco geneticina (G418) o
higromicina (Southern, P.J., In Vitro. 18, p. 315 (1981),
Southern, P.J. and Berg, P., J. Mol. Appl, Genet., 1, p. 327
(1982)). Estos vectores pueden emplear una variedad de diferentes
regiones potenciadoras/promotoras para impulsar la expresión de un
gen biológico de interés (por ejemplo, NGF) y/o un gen que confiere
resistencia a la selección con toxina tal como G418 o higromicina
B. Se puede emplear una variedad de diferentes promotores de
mamíferos para dirigir la expresión de los genes para G418 e
higromicina B y/o el gen biológico de interés.
Los ejemplos de vectores de expresión que se
pueden emplear son los pRC/CMV, pRC/RSV, and pCDNA1NEO
comercialmente disponibles (Invitrogen).
Si se usan células de un origen de SNC,
preferiblemente, el promotor se selecciona entre el siguiente
grupo:
- promotores de hDBH (dopamina beta hidroxilasa humana) (Mercer y col., Neuron, 7, pp. 703-716, (1991)), hTH (tirosina hidroxilasa humana)
- (Kaneda, y col., Neuron, 6, pp. 583-594 (1991)), hPNMT (feniletanolamina N-metiltransferasa humana) (Baetge y col., PNAS, 85, pp. 3648-3652 (1988)), mGFAP (proteína ácida fibrilar glial de ratón)
- (Besnard y col., J Biol. Chem., 266, pp. 18877-18883 (1991)), proteína básica de la mielina (PBM), mNF-L (subunidad ligera del neurofilamento de ratón) (Nakahira y col., J Biol Chem 265, pp. 19786-19791 (1990)), hPo (P_{0} humano, el promotor del gen que codifica la glicoproteína principal de la mielina en el sistema nervioso periférico) (Lemke y col., Neuron, 1, pp. 73-83 (1988)),
- mMt-1 (metalotioneína I de ratón), rNSE (enolasa específica de neurona de rata) (Sakimura, y col., Gene, 60, pp. 103-113 (1987)), y similares.
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En una realización preferida, se usa el promotor
de la fosfoglicerato quinasa (PGK). Véase, por ejemplo, Adra y
col., Gene, 60, pp. 65-74 (1987). El vector pPI es
un vector de expresión preferido que usa el promotor PGK para
impulsar la expresión del gen de interés (es decir, el gen que
codifica el MBA). Este vector usa también el promotor temprano de
SV40 para impulsar la expresión de la neo fosfotransferasa, un
marcador seleccionable. Se puede optimizar o potenciar la expresión
de un MBA a partir del vector pPI insertando la secuencia Kozak y o
el péptido señal de Ig. El vector pPI contiene también un gen DHFR
mutante adecuado para la amplificación de MTX.
En otra realización, se puede usar el vector de
expresión pNUT, que contiene el ADNc del DHFR mutante y la
secuencia completa de pUC18, que incluye el poliligante. Véase, por
ejemplo, Aebischer, P., y col., Transplantation, 58, pp.
1275-1277 (1994); Baetge y col., PNAS 83, pp.
5454-58 (1986). Se puede modificar el vector de
expresión pNUT de tal manera que se sustituya la secuencia que
codifica DHFR por la secuencia de codificación de resistencia al
fármaco G418 o a la higromicina. Se puede sustituir también el
promotor de SV40 en el interior del vector de expresión pNUT con
cualquier promotor de mamífero adecuado constitutivamente expresado,
tal como los que se describen anteriormente.
Se puede conseguir un aumento de expresión
aumentando o amplificando el número de copias del transgén que
codifica la molécula deseada, usando los procedimientos de
amplificación bien conocidos en la técnica. Dichos procedimientos
de amplificación incluyen, por ejemplo, la amplificación de DHFR
(véase, por ejemplo, Kaufman y col., patente de los Estados Unidos
4.470.461) o la amplificación de la glutamina sintetasa ("GS")
(véanse, por ejemplo, patente de los Estados Unidos 5.122.464, y
solicitud publicada europea EP 338.841).
Se pueden usar una amplia variedad de células.
Estas incluyen líneas de células inmortalizadas bien conocidas,
disponibles de forma pública así como cultivos de células primarias
en división. Los ejemplos de líneas celulares disponibles de forma
pública adecuadas incluyen, ovario de hámster chino (CHO),
fibroblasto de ratón (L-M), embrión de ratón suizo
NIH (NIM/3T3), líneas de células de mono verde africano (que
incluyen COS-1, COS-7,
BSC-1, BSC-40,
BMT-10, y Vero), feocromocitoma adrenal de rata
(PC12 y PC12A), AT3, tumor glial de rata (C6), astrocitos, y otras
líneas celulares de fibroblastos. Las células primarias que se
pueden usar incluyen citoblastos neurales sensibles a EGF y su
progenie diferenciada (Reynolds y Weiss, Science, 255, pp.
1707-1710 (1992)), hemocitoblastos neurales
sensibles a bFGF derivados del SNC de mamíferos (Richards y col.,
PNAS 89, pp. 8591-8595 (1992); Ray y col., PNAS 90,
pp. 3602-3606 (1993)), citoblastos neurales del SNC
que son sensibles a EGF y bFGF, fibroblastos primarios, células de
Schwann, células \beta-TC, células
Hep-G2, oligodendrocitos y sus precursores,
mioblastos (que incluyen células L6 y C_{2}C_{12}, condriocitos
o condrioblastos, y similares.
Se pueden usar también células inmortalizadas
condicionalmente. Dichas células incluyen células con oncogenes
sensibles a la temperatura, o células diseñadas mediante ingeniería
genética con genes quiméricos compuestos de un oncogén bajo la
dirección de un elemento promotor inducible.
Un tipo de célula preferido escogido para la
técnica de transferencia génica es la célula de cría de hámster
(BHK). Las células BHK son particularmente adecuadas a la
amplificación de MTX, debido más probablemente a que no expresan un
gen DHFR muy funcional.
Los tipos de células adecuadas incluyen células
procedentes de fuentes alogénicas y xenogénicas. Una ventaja
concreta para usar células xenogénicas es que en un episodio
improbable de fallo de la membrana o el dispositivo, es más
probable que el sistema inmune dirija dichas células a la
destrucción.
Para la administración en el ojo, puede ser
particularmente beneficioso emplear células primarias (que incluyen
células primarias a las que se puede inducir a dividirse usando
mitógenos tales como EGF o bFGF o similares) o células refinadas,
inmortalizadas condicionalmente o de otra manera, derivadas de
diversas regiones del ojo. Los tipos de células potencialmente
útiles incluyen células epiteliales de la lente, elementos gliales
y neuronales de la retina neural, células fotorreceptoras, células
epiteliales pigmentadas retinales, células de Schwann y otras
células corporales ciliares, y similares. Dichas células pueden ser
alogénicas o xenogénicas.
Según se usa en el presente documento "una
cápsula biocompatible" significa que la cápsula, tras implante
en un mamífero huésped, no estimula una respuesta perjudicial del
huésped suficiente para dar como resultado el rechazo de la cápsula
o el volver esta inoperable, por ejemplo, mediante degradación.
Según se usa en el presente documento "una
cápsula inmunoaislante" significa que la cápsula tras el implante
en un mamífero huésped minimiza el efecto perjudicial del sistema
inmune del huésped en las células en el interior de su núcleo. Para
ser inmunoaislante, la cápsula debería proporcionar una barrera
física suficiente para evitar el contacto inmunológico perjudicial
entre las células aisladas y el sistema inmune del huésped. El
espesor de esta barrera física puede variar, pero será ya
suficientemente espeso para evitar el contacto directo entre las
células y/o las sustancias en cualquier lado de la barrera. El
espesor de esta región oscila generalmente entre 5 y 200
micrómetros; se prefieren espesores de 10 a 100 micrómetros, y se
prefiere particularmente el espesor de 20 a 75 micrómetros.
La exclusión de IgG procedente del núcleo del
vehículo no es piedra de toque del inmunoaislamiento, debido a que
en la mayor parte de los casos IgG sólo es insuficiente para
producir la citolisis de las células o tejidos diana. De esta
manera, para las cápsulas inmunoaislantes, se contemplan valores de
corte del peso molecular nominal de la camisa (MWCO) entre
50-2000 kD. Preferiblemente, el MWCO está entre
50-700 kD. Lo más preferible, el MWCO está entre
70-300 kD. Véase por ejemplo, el documento WO
92/19195. Si no se requiere inmunoaislamiento, la camisa puede ser
microporosa. Véase, por ejemplo, las Patentes U.S. Nos. 4.968.733;
4.976.859; y 4.629.563.
Una variedad de cápsulas biocompatibles son
adecuadas para la administración de moléculas según esta invención.
Las cápsulas de polímero biocompatible útiles comprenden (a) un
núcleo que contiene una célula o células, suspendido tanto en un
medio líquido como inmovilizado en el interior de una matriz
biocompatible, y (b) una camisa que lo rodea que comprende una
membrana que no contiene células aisladas, que es biocompatible, y
permite la difusión del MBA producido en la célula en el ojo.
Muchas células o líneas de células transformadas
se aíslan ventajosamente en el interior de una cápsula que tiene un
núcleo líquido, que comprende, por ejemplo, un medio nutriente, y
que contiene opcionalmente una fuente de factores adicionales para
sostener la viabilidad y la función celular.
Alternativamente, el núcleo puede comprender una
matriz biocompatible de un hidrogel u otro material de matriz
biocompatible que estabiliza la posición de las células. El término
"hidrogel" en el presente documento se refiere a una red
tridimensional de polímeros hidrófilos reticulados. La red está en
forma de un gel, sustancialmente compuesto de agua, preferiblemente
teniendo los geles más de un 90% de agua.
Se puede emplear cualquier matriz o separador
adecuado en el interior del núcleo, incluyendo quitosán precipitado,
polímeros sintéticos y mezclas de microvehículos poliméricos, y
similares, dependiendo de las características de crecimiento de las
células que se van a encapsular. Alternativamente, la cápsula puede
tener un armazón interno. El armazón puede evitar la agregación de
las células y mejorar la distribución celular en el interior del
dispositivo. Véase la publicación PCT no. WO 96/02646.
Preferiblemente, para los emplazamientos de
implante que no son inmunológicamente privilegiados, tales como
emplazamientos perioculares, las cápsulas son inmunoaislantes.
La cápsula puede tener cualquier configuración
adecuada, incluyendo la cilíndrica, rectangular, con forma de
disco, con forma de parche, ovoide, estrellada, o esférica. No se
prefieren las configuraciones que tienden a conducir la migración
de las cápsulas desde el emplazamiento del implante, tal como las
esféricas. Para los implantes en el humor vítreo, pueden no
preferirse las láminas planas debido a que pueden bloquear la vía
visual en la retina.
Preferiblemente, el dispositivo tiene una
atadura que ayuda a mantener la colocación del dispositivo durante
el implante y ayuda a la retirada. Dicha atadura puede tener
cualquier forma adecuada que se adapte a asegurar la cápsula en su
lugar. En una realización, la atadura tiene una forma similar a un
ojete, de tal manera que se puede usar la sutura para asegurar la
atadura (y de esta manera la cápsula) a la esclerótica, u otra
estructura ocular adecuada. En otra realización, la atadura es
continua con la cápsula en un extremo, y forma una aguja de sutura
pre-enhebrada en el otro extremo. Las cápsulas
contempladas aquí tienen un volumen mínimo del núcleo de
aproximadamente 1 a 20 \mul, lo más preferible aproximadamente de
1 a 10 \mul.
En una configuración de fibra hueca, la fibra
tendrá un diámetro interno de menos de 1000 micrómetros,
preferiblemente menos de 950 micrómetros. En una serie de
realizaciones, el dispositivo se configura para tener un diámetro
interno de 870 \mum y una longitud de aproximadamente 8,5 mm. En
otra serie de realizaciones, el dispositivo se configura para tener
un diámetro interno de 500 \mum y una longitud de 10,5 mm. Para el
implante en el ojo, en una configuración de fibra hueca la cápsula
tendrá preferiblemente entre 0,4 cm y 1,5 cm de longitud, lo más
preferible entre 0,5 y 1,0 cm de longitud. Se pueden acomodar
dispositivos más largos en el ojo, sin embargo, se puede requerir
una forma curvada o arqueada para asegurar una colocación apropiada.
Se prefiere la configuración de fibra hueca para la colocación
intraocular.
Para la colocación periocular, se contempla
tanto una configuración de fibra hueca (con dimensiones
sustancialmente como las anteriores) como una configuración de
lámina plana. Se contemplan también otras formas con aproximadamente
la misma área superficial.
La permeabilidad hidráulica estará normalmente
en el intervalo de 1-100 ml/s/min/M^{2}/mm de Hg,
preferiblemente en el intervalo de 25 a 70 ml/s/min/M^{2}/mm de
Hg. El coeficiente de transferencia de masa de la glucosa de la
cápsula, definido, medido, y calculado según se describe por Dionne
y col., Resúmenes de la ASAIO, p. 99 (1993), y Colton y col., The
Kidney, eds., Brenner BM y Rector FC, pp. 2425-89
(1981) será mayor de 10^{-6} cm/s, preferiblemente mayor de
10^{-4} cm/s.
Se puede fabricar la camisa de la cápsula de
diversos polímeros y mezclas de polímeros incluyendo poliacrilatos
(que incluyen copolímeros acrílicos), polivinilidenos, copolímeros
de cloruro de polivinilo, poliuretanos, poliestirenos, poliamidas,
acetatos de celulosa, nitratos de celulosa, polisulfonas (que
incluyen poliéter sulfonas), polifosfacenos, poliacrilonitrilos,
poli(cloruro de acrilonitrilolcovinilo), así como los
derivados, copolímeros, y sus mezclas. Se describen las cápsulas
fabricadas de dichos materiales, por ejemplo, en las patentes de
los Estados Unidos Nos. 5.284.761 y 5.158.881. Se pueden usar
también cápsulas formadas de una fibra de poliéter sulfona (PES),
tal como la descrita en las Patentes de los Estados Unidos Nos.
4.976.859 y 4.968.733.
Dependiendo de la morfología de la superficie
externa, las cápsulas se han clasificado como de Tipo 1 (T1), Tipo
2 (T2), Tipo 1/2 (T1/2), o Tipo 4 (T4). Se describen dichas
membranas, por ejemplo, en Lacy y col., "Maintenance Of
Normoglycemia In Diabetic Mice By Subcutaneous Xenografts Of
Encapsulated Islets", Science, 254, pp. 1782-84
(1991), Dionne y col., WO 92/19195 y Baetge, documento WO 95/05452.
Los inventores prefieren una morfología suave de la superficie
externa.
Las camisas de las cápsulas con membranas
inmunoaislantes permeaselectivas son preferibles para los
emplazamientos que no son inmunológicamente privilegiados. En
contraste, las membranas microporosas o las membranas
permeoselectivas pueden ser adecuadas para los emplazamientos
inmunológicamente privilegiados. Para el implante en emplazamientos
inmunológicamente privilegiados, los inventores prefieres cápsulas
fabricadas de membranas de fibra PES.
Se puede usar cualquier procedimiento adecuado
para cerrar las cápsulas herméticamente, incluyendo el empleo de
polímeros adhesivos y/o el cierre hermético mediante plegado de
cápsula, anudado, y sellado térmico. Se conocen en la técnica estas
técnicas de cierre hermético. Además, se puede usar también
cualquier procedimiento de cierre hermético "en seco"
adecuado. En dichos procedimientos, se proporciona un ajuste
sustancialmente no poroso mediante el cual se introduce la
disolución que contiene las células. Posterior al llenado, se cierra
herméticamente la cápsula. Se describe dicho procedimiento en la
solicitud de patente conjunta de los Estados Unidos pendiente de
tramitación con No. de Serie 08/082.407 por (véase también documento
PCT/US94/07015). Esta solicitud describe el conjunto de buje
frangible que se muestra diagramáticamente en las Figuras 3 y 4 que
se puede usar para cargar convenientemente y cerrar herméticamente
los dispositivos de esta invención.
Los inventores contemplan el uso de la presente
invención para tratar una amplia variedad de enfermedades y
trastornos oftálmicos caracterizados, pero sin limitarse a
angiogénesis, inflamación, degeneración, o alguna de sus
combinaciones.
Algunos ejemplos de trastornos oftálmicos que se
pueden tratar mediante diversas realizaciones de la presente
invención incluyen uveítis, retinitis pigmentaria, degeneración
macular relacionada con la edad y otros trastornos adquiridos,
retinopatía, enfermedades vasculares retinales y otras anomalías
vasculares, endoftalmitis, enfermedades infecciosas, degeneraciones
y tumores retinales, trastornos y tumores coroidales, trastornos
vítreos, desprendimiento de retina, trauma no penetrante y
penetrante, complicaciones después de cataratas, y neuropatías
ópticas inflamatorias.
La degeneración macular relacionada con la edad
incluye, pero no se limita a degeneración macular seca relacionada
con la edad, degeneración macular exudativa relacionada con la edad,
y degeneración miópica.
La retinopatía incluye, pero no se limita a
retinopatía diabética, vitreoretinopatía proliferativa, y
retinopatía tóxica.
La presente invención puede ser útil para el
tratamiento de la neovascularización ocular, una dolencia asociada
con muchas enfermedades y trastornos oculares y que representa la
mayor parte de pérdida visual grave. Por ejemplo, los autores
contemplan el tratamiento de la neovascularización ocular asociada a
isquemia, una causa principal de ceguera en diabetes y otras muchas
enfermedades, neovascularización de la córnea, que predispone a los
pacientes a un fracaso del injerto de córnea; y neovascularización
asociada con retinopatía diabética, oclusión de la vena retinal
central, y degeneración macular posiblemente relacionada con la
edad.
Se puede usar también la presente invención para
tratar síntomas oculares resultantes de enfermedades o dolencias
que tienen síntomas oculares y no oculares. Algunos ejemplos
incluyen trastornos relacionados con SIDA tales como retinitis por
citomegalovirus y trastornos del humor vítreo; trastornos
relacionados con el embarazo tales como cambios hipertensivos en la
retina; y efectos oculares de diversas enfermedades infecciosas
tales como tuberculosis, sífilis, borreliosis de Lyme, enfermedad
parasítica, toxocara canis, oftalmomiasis, e infecciones
fúngicas.
En una realización de la presente invención, se
encapsulan células vivas y se insertan quirúrgicamente (bajo
anestesia retrobulbar) en el humor vítreo del ojo. Para la
colocación vítrea, se puede implantar el dispositivo a través de la
esclerótica, con una porción del dispositivo sobresaliendo a través
de la esclerótica. Lo más preferible, se implanta el cuerpo
completo del dispositivo en el humor vítreo, sin que sobresalga
parte del dispositivo en el interior o a través de la esclerótica.
Preferiblemente, se anuda el dispositivo a la esclerótica (u otra
estructura ocular adecuada). La atadura puede comprender un ojete de
sutura (Figura 3), o un disco (Figura 4), o cualquier otro medio de
anclaje adecuado. El dispositivo puede permanecer en el humor vítreo
siempre que sea necesario para conseguir la profilaxis o terapia
deseada. Dichas terapias incluyen, por ejemplo, el estímulo de la
neurona o la supervivencia o reparación del fotorreceptor, o la
inhibición y/o la inversión de la neovascularización retinal o
coroidal, así como la inhibición de la inflamación uveal, retinal, y
del nervio óptico. Esta realización es preferible para administrar
la MBA en la retina.
Con la colocación vítrea, se puede administrar
el MBA, preferiblemente un factor trófico, en la retina o el EPR.
Además, se puede tratar mejor la neovascularización retinal
administrando un factor antiangiogénico en el humor vítreo.
En otra realización, se implantan
periocularmente los dispositivos cargados de células, en el interior
o por debajo del espacio conocido como cápsula de Tenon. Esta
realización es menos invasiva que el implante en el humor vítreo y,
por tanto, se prefiere generalmente. Esta ruta de administración
también permite la administración de MBA (por ejemplo, factores
tróficos y similares) en el EPR o la retina. Se prefiere
especialmente esta realización para tratar la neovascularización y
la inflamación coroidal del nervio óptico y del tracto uveal. En
general, la administración desde este emplazamiento de implante
permitirá la circulación de la MBA deseada en la vasculatura
coroidal, la vasculatura retinal, y el nervio óptico.
Según esta realización, los inventores prefieren
la administración periocular (implantando por debajo de la cápsula
de Tenon) de moléculas antiangiogénicas, moléculas antiinflamatorias
(tales como citocinas y hormonas), y factores neurotróficos en la
vasculatura coroidal para tratar la degeneración macular
(neovascularización coroidal).
La administración de factores antiangiogénicos
directamente en la vasculatura coroidal (periocularmente) o en el
humor vítreo (intraocularmente) usando los dispositivos y
procedimientos de esta invención, puede reducir los problemas
anteriormente mencionados y puede permitir el tratamiento de la
neovascularización coroidal oculta o mal definida. Esto puede
proporcionar también un medio para reducir o evitar la
neovascularización coroidal recurrente mediante terapia accesoria o
de mantenimiento.
En una realización preferida, el vector pNUT que
trasporta el gen o genes deseados se transfecta en células de riñón
de crías de hámster (BHK) o células de mioblastos C_{2}C_{12}
usando un procedimiento de transfección mediado por fosfato de
calcio normalizado y se seleccionan con concentraciones creciente de
metotrexato (1 \muM hasta un máximo de 200 \muM) durante 8
semanas para producir líneas celulares estables amplificadas. Tras
esta selección, las células diseñadas mediante ingeniería genética
se pueden mantener in vitro en metotrexato
50-200 \muM, antes de la encapsulación.
La presente invención contempla la
administración simultánea de diferentes factores. Una persona
normalmente experta en la técnica puede administrar uno o más
factores antiangiogénicos, factores antiinflamatorios o factores
que retardan la degeneración celular, promoviendo el recambio
celular, o promoviendo el crecimiento celular, dependiendo de las
indicaciones del trastorno oftálmico concreto. Por ejemplo, puede
ser preferible administrar uno o más factores neurotróficos junto
con uno o más factores antiangiogénicos, o una o más moléculas
antiinflamatorias.
Un ejemplo es la administración simultánea de
NT-4/5 con endoestatina. En esta situación, el
factor neurotrófico puede promover la supervivencia del
fotorreceptor mientras que la heparinasa podría actuar como un
factor antiangiogénico.
Se puede llevar a cabo la administración
simultánea por numerosos medios. En primer lugar, se pueden
transfectar las células con construcciones separadas que contienen
los genes que codifican las moléculas descritas. En segundo lugar,
se pueden transfectar las células con una única construcción que
contenga dos o más genes y los elementos de control necesarios. Los
autores prefieren la expresión de múltiples genes a partir de la
expresión aumentada de un único transcrito procedente de múltiples
unidades de transcripción. Véanse, por ejemplo, Macejak, Nature
353, pp. 90-94 (1991); documento WO 94/24870;
Mountford y Smith, Trends Genet., 11, pp. 179-84
(1995); Dirks y col., Gene, 128, pp. 247-49 (1993);
Martinez-Salas y col., J. Virology, 67, pp.
3748-55 (1993) y Mountford y col., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 91, pp. 4303-07 (1994).
En tercer lugar, se pueden encapsular
simultáneamente tanto dos como más líneas celulares diseñadas
mediante ingeniería genética separadamente, o se puede implantar
más de un dispositivo en el emplazamiento de interés. Y en cuarto
lugar, se pueden implantar dispositivos en dos o más emplazamientos
diferentes en el ojo concurrentemente, para administrar la misma o
diferente MBA. Por ejemplo, puede ser deseable administrar un factor
neurotrófico en el humor vítreo para suministrar a la retina neural
(células ganglionares en el EPR) y para administrar un factor
antiangiogénico mediante el espacio sub-Tenon para
suministrar a la vasculatura coroidal. Mientras que se contempla
usar más de un dispositivo y hasta cinco dispositivos por ojo, los
inventores prefieren el implante de tres dispositivos o menos por
ojo.
Se puede variar la dosificación mediante
cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Esto
incluye cambiar (1) el número de células por dispositivo, (2) el
número de dispositivos por ojo, o (3) el nivel de producción de MBA
por célula, se puede variar la producción ocular cambiando, por
ejemplo, el número de copias del gen para la MBA en la célula
transducida, o la eficacia de la expresión de impulso del promotor
de la MBA. Los inventores prefieren el uso de 10^{3} a 10^{8}
células por dispositivo, más preferiblemente 5 x 10^{4} a 5 x
10^{6} células por dispositivo.
Esta invención contempla también el uso de
diferentes tipos de células durante el curso del régimen de
tratamiento. Por ejemplo, se puede implantar a un paciente con un
dispositivo de cápsula que contenga un primer tipo de célula (por
ejemplo, células BHK). Si después de un tiempo, el paciente
desarrolla una respuesta inmune a este tipo de célula, se puede
retirar la cápsula, o explantarse, y se puede implantar una segunda
cápsula que contenga un segundo tipo de célula (por ejemplo,
células CHO). De esta manera, es posible el suministro continuo de
la molécula terapéutica, incluso si el paciente desarrolla una
respuesta inmune a uno de los tipos de células encapsuladas.
Alternativamente, se pueden usar cápsulas con un
MWCO menor para evitar adicionalmente la interacción de las
moléculas del sistema inmune del paciente con las células
encapsuladas.
Los procedimientos y dispositivos de esta
invención se pretenden para el uso en un primate, preferiblemente
un huésped, receptor, paciente, sujeto o individuo humano.
Se produjeron células BHK-hNGF
(Winn y col., PNAS, 1994) como sigue:
Se insertó el gen NGF humano (hNGF) con el
intrón de la insulina de rata, según se describe por Hoyle y col.,
entre los emplazamientos BamHI y SmaI del pNUT que se
va a impulsar mediante el promotor de la metalotioneína I. Se
introdujo la construcción pNUT-hNGF en células BHK
usando un procedimiento de transfección mediado por fosfato de
calcio estándar. Se hicieron crecer las células BHK en medio Eagle
modificado por Dulbecco/suero bovino fetal al
10%/antibiótico/antimicótico/L-glutamina (GIBCO) en
CO_{2} al 5%/aire al 95% y a 37ºC. se seleccionaron las células
BHK transfectadas en medio que contenía metotrexato 200 \muM
(Sigma) durante 3-4 semanas, y se mantuvieron las
células resistentes como población policlonal tanto con como sin
metotrexato 200 \muM.
Se mantuvieron las células en DMEM con FBS al
10%, L-glutamina con metotrexato 50 \muM antes de
estos experimentos, Se pasaron las células 1 a 2 veces por semana
en presencia de metotrexato. Se lavaron las células
BHK-hNGF y las células BHK control con tampón de
Hank, a continuación se tripsinizaron y se mezclaron con matriz de
colágeno Zyderm®. Las líneas celulares y la matriz se cargaron en
jeringas Hamilton separadas que se equiparon con agujas de calibre
25 enromadas.
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El procedimiento de encapsulación fue como
sigue: Se fabricaron las fibras huecas de poliéter sulfona (PES)
con un diámetro externo aproximado de 720 \mum y un espesor de
pared de aproximadamente 100 \mum (AKZO-Nobel
Wüppertal, Alemania). Se describen estas fibras en las patentes de
los Estados Unidos 4.976.859 y 4.968.733, incorporadas en el
presente documento por referencia.
Los dispositivos comprenden:
- una membrana de fibra hueca de poli (éter sulfona) semipermeable fabricada por AKZO Nobel Faser AG;
- un segmento de membrana del buje;
- un extremo que lleva una resina de metacrilato endurecida a la luz (LCM); y
- una atadura de silicona.
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Los dispositivos tenían un elemento fijo septal
en el extremo proximal para el acceso a la carga celular y se
cerraron herméticamente en el extremo distal. Se prepararon las
células BHK como una única suspensión celular y se infundieron en
el puerto septal a una densidad de 15k células por \mul después de
mezclar 1:1 con colágeno fisiológico (Vitrogen:
PC-1). Tras la infusión de 1,5 \mul de la
suspensión celular, se retiró el septo, y se cerró herméticamente
el puerto de acceso con resina LCM 23.
Los componentes del dispositivo están
comercialmente disponibles. La cola LCM está disponible de Ablestik
Laboratories (Newark, DE); Luxtrak Adhesives LCM23 y LCM24).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó al paciente y se cubrió de la manera
usual después que se le administrara en el ojo una inyección
retrobulbar de 3 cc de xilocaína al 2%. Se insertó un espejo por
debajo de los párpados superior e inferior. El microscopio de
operación se colocó en su posición. Se llevó a cabo una incisión
perpendicular a través de la conjuntiva y la cápsula de Tenon en el
cuadrante superotemporal aproximadamente 4 mm desde el limbo. Se
extendió la incisión aproximadamente 4-5 mm desde el
limbo. En este punto, se insertó una tijera con la punta roma a
través de la incisión y se usó para volver a diseccionar más o menos
5 mm adicionales de la superficie de la esclerótica. En este punto,
se colocó un dispositivo de membrana según se describe en el Ejemplo
1 en su posición a través de esta incisión hasta que descanse en la
superficie de la esclerótica. El extremo del dispositivo que está
más cerca del limbo tiene un pequeño lazo que está unido al
dispositivo cargado de células. En este punto, se pasa una sutura
de nylon del no. 10-0 a través de este lazo y se
sutura en el interior de la esclerótica superficial para anclar la
membrana a la esclerótica. En este punto, se cierran la cápsula de
Tenon y la conjuntiva con sutura simple de tipo catgut del no.
6-0. Se retira el espejo y se concluye el
procedimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó al paciente y se cubrió de la manera
usual después que se le administrara en el ojo una inyección
retrobulbar de 3 cc de xilocaína al 2%. En este punto, se insertó un
espejo en los párpados superior e inferior y se colocó el
microscopio en su posición. Se llevó a cabo una pequeña incisión a
través de la conjuntiva y paralela a la cápsula de Tenon y
aproximadamente 4 mm desde el limbo en el cuadrante supranasal. Se
cauterizó el área expuesta con un equipo de cauterización para
campo húmedo. A continuación se llevó a cabo una incisión
perpendicular al limbo aproximadamente 4 mm desde el limbo. Se llevó
a cabo la incisión a través de la esclerótica y en el interior de
la cavidad vítrea con una cuchilla del no. 65. Cualquier humor
vítreo que se presenta por sí mismo en la incisión se extirpa y se
retira. En este punto, se inserta un dispositivo de membrana según
se describe en el Ejemplo I a través de la incisión en la cavidad
vítrea. Al extremo de la membrana, existe un pequeño lazo de 2 mm
que se une a la membrana. El lazo permanece fuera de la esclerótica.
Se cierra la esclerótica con suturas de nylon interrumpidas del no.
9-0. Las suturas de nylon del no.
9-0 se usan también para anclar este lazo del
dispositivo a la esclerótica. Se cierra la conjuntiva con suturas de
tipo catgut del no. 6-0.
\vskip1.000000\baselineskip
Se diseñaron mediante ingeniería genética las
líneas celulares candidatas para expresar las moléculas de
interferón. Se pueden usar diversos interferones; sin embargo, los
inventores prefieren usar IFN \alpha-2A o
\alpha-2B. Se puede administrar a la vez más de
una molécula de interferón. Se pueden utilizar también diversas
líneas celulares, los inventores prefieren células BHK.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se pueden encapsular las líneas celulares en
dispositivos preensamblados sustancialmente según el ejemplo 1.
Tras la fabricación del dispositivo, se aplica una atadura. Esta
atadura contiene un ojete a través del cual se puede pasar el
material de sutura. A continuación se usa la atadura para anclar el
dispositivo en su lugar para evitar el movimiento o la pérdida del
dispositivo. Los dispositivos cargados con células se mantendrán
durante un periodo estándar para asegurar la esterilidad del
dispositivo. Se implanta la cápsula por debajo de la cápsula de
Tenon según el ejemplo 2.
Se van a seleccionar para esta terapia pacientes
a los que se ha diagnosticado neovascularización coroidal subfóvea
demostrada angiográficamente que implica cualquier parte de la zona
avascular fóvea.
Se evaluaron los efectos de la terapia con IFN
\alpha-2a mediante la agudeza visual, apariencia
clínica, y apariencia angiográfica con fluoresceína. Se evaluó
subjetivamente la apariencia clínica del fundus con particular
referencia a la elevación macular por el fluido subretinal y la
presencia de hemorragia intraretinal.
Se retirarán los dispositivos usando la misma
preparación y procedimiento quirúrgico que se describen
anteriormente. Se colocará el dispositivo in vitro y se
evaluará durante 24 horas para la administración de
IFN-\alpha. Tras el periodo de ensayo, se
someterá el dispositivo a análisis histológico rutinario para
determinar la extensión de la supervivencia celular.
\vskip1.000000\baselineskip
Se produjeron 36 clones de células
BHK-hNGF según el ejemplo 1. A continuación se
encapsularon las células en 24 cápsulas LCM endurecidas a la luz de
4 mm fabricadas con membranas 10/10 microporosas de AKZO según el
ejemplo 1. Se implantaron las cápsulas en ojos de felino neonato
sustancialmente según el ejemplo 4 durante 1 mes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevaron a cabo ensayos in vitro de la
extensión de neuritas inducidas con NGF antes y después del implante
en los ojos de felino. Se pasó medio acondicionado (CM) de células
BHK control y BHK-hNGF no encapsuladas a través de
un filtro de 0,2 \mum y se añadieron a cultivos de un subclon de
células PC12, PC12A, que crecía en placas de 6 o 24 pocillo a una
densidad de 200.000 células por ml para ensayar la presencia de
hNGF. Se ensayaron también células encapsuladas en los dispositivos
poliméricos para su capacidad de liberar hNGF bioactivo colocando
los dispositivos en pocillos individuales de una placa de 24
pocillos y dejándolos equilibrar durante 1-2 días
en medio PC1 definido libre de suero (Hycor, Portland, ME); a
continuación se retiró el medio y se sustituyó con 1 ml de PC1
reciente durante 24 horas más. Se recogió este CM, se colocó en las
células PC12A, y se evaluó. Los procesos de neuritas que fueron
iguales o mayores de tres veces la longitud del diámetro del cuerpo
de la célula se puntuaron como positivos. Además, se examinó la
velocidad de inducción de neuritas y la estabilidad de las
neuritas.
Se ensayó también el nivel de secreción de NGF
mediante ELISA. Se llevó a cabo la cuantificación del hNGF liberado
de las células BHK-hNGF encapsuladas y no
encapsuladas mediante un inmunoensayo enzimático de doble
emplazamiento. El protocolo fue una modificación del descrito por
Boehringer Mannheim usando placas ELISA Nunc-Immuno
Maxixorp. Después del desarrollo del color (30 min), se analizaron
las muestras en un lector de placas y se midieron frente a patrones
de proteína NGF recombinante de ratón.
Los resultados son como sigue:
En una evaluación de la bioactividad de NGF
después del explante, se observó una robusta extensión de neuritas
para los dispositivos 1 y 2 (NGF), pero no para los dispositivos 3 y
4 (control).
Se llevó a cabo un segundo experimento similar.
Los resultados son como sigue:
En experimentos adicionales, se produjeron
células BHK que segregaban hCNTF o NT4/5 y se encapsularon
sustancialmente según el Ejemplo 1. Sin embargo, los inventores
experimentaron dificultades relacionadas principalmente con el
envío y la manipulación de estos dispositivos, que condujeron a una
mala supervivencia de las células en las cápsulas. Por tanto, no se
presentan aquí datos de estas cápsulas. Las dificultades de envío
incluyeron la desecación, arrugado, rotura, y exposición a largo
plazo a bajas temperaturas.
Está en progreso la continuación de los
experimentos para administrar diversas MBA en ojos de cerdo normal
y transgénico. Los modelos de cerdo se consideran uno de los modelos
animales más apropiado para el ojo humano, basándose en el tamaño y
la vasculatura.
Claims (12)
1. Uso de una cápsula en la fabricación de un
dispositivo médico para administrar una molécula biológicamente
activa en el ojo, en el que la cápsula está adaptada para ser
implantada intraocularmente, y en el que la cápsula comprende un
núcleo que contiene una fuente celular de moléculas biológicamente
activas y una camisa biocompatible que lo rodea, permitiendo la
camisa la difusión de las moléculas biológicamente activas al
interior del ojo, y una atadura adaptada para asegurar la cápsula
en su lugar en el interior del ojo, atadura que tiene una forma
similar a un ojete de tal manera que se puede usar la sutura para
asegurar la atadura a la esclerótica u otra estructura ocular
adecuada, o atadura que comprende un disco de sutura, de tal manera
que la dosificación de las moléculas biológicamente activas está
entre 50 pg y 500 ng por ojo por paciente por día.
2. Uso según la reivindicación 1 en el que la
camisa comprende una membrana inmunoaislante permeoselectiva o una
membrana microporosa.
3. Uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2 en el que la cápsula se configura como una fibra
hueca o una lámina plana.
4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
1-3 en el que la molécula biológicamente activa se
selecciona entre el grupo constituido por factores
antiangiogénicos; factores antiinflamatorios; factores
neurotróficos; combinaciones de factores antiangiogénicos, factores
antiinflamatorios y factores neurotróficos; factores de
crecimiento; anticuerpos y fragmentos de anticuerpos;
neurotransmisores; hormonas; enzimas; citocinas; y linfocinas.
5. Uso según cualquier reivindicación anterior
en el que la molécula biológicamente activa comprende un factor
antiangiogénico seleccionado entre el grupo constituido por
vasculoestatina; angioestatina, endoestatina,
anti-integrinas, inhibidores del factor de
crecimiento endotelial vascular (inhibidores de VEGF), factor
plaquetario 4, heparinasa, moléculas que se unen a bFGF, el
receptor Flt de VEGF, y el receptor Flk de VEGF.
6. Uso de una cápsula biocompatible en la
fabricación de un dispositivo médico para uso en el tratamiento de
trastornos oftálmicos en un paciente que padece de los mismos, en el
que dicha cápsula biocompatible se adapta para implantarse en un
ojo del paciente, y en el que la cápsula comprende un núcleo que
comprende una fuente celular de una molécula biológicamente activa,
y una camisa que rodea dicho núcleo, comprendiendo la camisa un
material biocompatible que permite la difusión de la molécula
biológicamente activa en el ojo en una cantidad terapéuticamente
eficaz, y una atadura adaptada para asegurar la cápsula en su lugar
en el interior del ojo, atadura que tiene forma similar a un ojete
de tal manera que se puede usar la sutura para asegurar la atadura
a la esclerótica u otra estructura ocular adecuada, o atadura que
comprende un disco de sutura, de tal manera que la
dosificación.
7. Uso según la reivindicación 6 en el que la
molécula biológicamente activa se selecciona entre el grupo
constituido por factores antiangiogénicos; factores
antiinflamatorios; factores neurotróficos; combinaciones de
factores antiangiogénicos, factores antiinflamatorios y factores
neurotróficos; factores de crecimiento; anticuerpos y fragmentos de
anticuerpos; neurotransmisores; hormonas; enzimas; citocinas; y
linfocinas.
8. Uso según la reivindicación 6 o la
reivindicación 7 en el que el trastorno oftálmico se selecciona
entre el grupo constituido por trastornos angiogénicos, trastornos
inflamatorios, trastornos degenerativos, y sus combinaciones; o en
el que el trastorno oftálmico se selecciona entre el grupo
constituido por uveítis, retinitis pigmentaria, degeneración
macular relacionada con la edad, glaucoma, y retinopatía
diabética.
9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
6-8 en el que la molécula biológicamente activa se
selecciona entre el grupo constituido por BDNF, TGF\beta, GDNF,
NGF, CNTF, bFGF, aFGF, IL-1\beta,
IL-10, IFN-\beta,
IFN-\alpha y los inhibidores de VEGF; o en el que
la molécula biológicamente activa es un factor antiangiogénico
seleccionado entre el grupo constituido por vasculoestatina;
angioestatina, endoestatina, anti-integrinas,
inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular
(inhibidores de VEGF), factor plaquetario 4, heparinasa, moléculas
que se unen a bFGF, el receptor Flt de VEGF, y el receptor Flk de
VEGF.
10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
6-9 en el que la cápsula es inmunoaislante.
11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
6-10, en el que la cápsula se adapta para el
implante en el interior de la cámara anterior, la cámara posterior,
o el humor vítreo del ojo.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
6-11, en el que la fuente celular de la molécula
biológicamente activa comprende células vivas.
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