ES2242223T3 - Dispositivo y metodo para el tratamiento de enfermedades oftalmicas. - Google Patents
Dispositivo y metodo para el tratamiento de enfermedades oftalmicas.Info
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Abstract
UN PROCEDIMIENTO Y DISPOSITIVO PARA ADMINISTRAR AL OJO UNA MOLECULA BIOLOGICAMENTE ACTIVA, BIEN SEA INTRAOCULAR O PERIOCULARMENTE, Y UN PROCEDIMIENTO Y DISPOSITIVO PARA TRATAR LOS TRASTORNOS OFTALMICOS EN UN PACIENTE AFECTADO DE DICHOS TRASTORNOS.
Description
Dispositivo y método para el tratamiento de
enfermedades oftálmicas.
La presente invención se refiere a dispositivos y
a su utilización en el tratamiento de enfermedades y trastornos
oftálmicos utilizando células encapsuladas para el suministro
intraocular y periocular de moléculas biológicamente activas.
Existen bastantes trastornos visuales del ojo
para los que no existen terapias adecuadas actualmente. Un problema
principal en el tratamiento de dichas enfermedades es la incapacidad
de suministrar agentes terapéuticos en el ojo y mantenerlos allí en
concentraciones terapéuticamente efectivas.
La ingestión oral de un fármaco o la inyección de
un fármaco en un sitio distinto del ojo puede proporcionar un
fármaco de forma sistémica. Sin embargo, dicha administración
sistémica no proporciona niveles efectivos del fármaco
específicamente en el ojo. En muchos trastornos oftálmicos en los
que están involucrados la retina, el tracto posterior, y el nervio
óptico, no se pueden alcanzar o mantener niveles adecuados de
fármaco por las rutas de administración oral o parenteral. Además,
puede ser necesaria la administración repetida del fármaco para
conseguir estas concentraciones. Sin embargo, esto puede producir
una toxicidad sistémica no deseada. Por ejemplo, el interferón alfa
administrado subcutánea o intramuscularmente en adultos puede
resultar en complicaciones, tales como síntomas similares a la gripe
con fatiga, anorexia, náuseas, vómitos, trombocitopenia, y
leucopenia.
Las condiciones oftálmicas también se han tratado
utilizando fármacos aplicados directamente al ojo en forma líquida o
de pomada. Sin embargo, esta ruta de administración sólo es efectiva
para tratar problemas en los que intervienen la superficie
superficial del ojo y enfermedades que afectan a la córnea y al
segmento anterior del ojo. La administración tópica de fármacos es
ineficaz para alcanzar concentraciones adecuadas de fármaco en la
esclera, el vítreo, o el segmento posterior del ojo. Además, las
gotas oculares tópicas se pueden drenar desde el ojo a través del
conducto nasolagrimal y hasta la circulación sistémica, diluyendo la
medicación, adicionalmente, y provocando el riesgo de efectos
secundarios sistémicos no deseados. Además, el fármaco se administra
indiscriminadamente en todos los compartimentos tisulares del ojo,
incluyendo aquellos que quizás no necesitan la medicación y, de
hecho, pueden padecer efectos secundarios no deseados del
fármaco.
El suministro de fármacos en forma de gotas
oculares tópicas también es de poca utilidad cuando el fármaco es
una proteína o un péptido que no tiene la capacidad de atravesar la
córnea y estar disponible para el vítreo, la retina, u otras
estructuras subretinales, tales como el epitelio pigmentario retinal
("RPE") o la vasculatura coroidal. Además, muchas
proteínas o péptidos son altamente inestables y, por lo tanto, no son fáciles de formular para el suministro tópico.
proteínas o péptidos son altamente inestables y, por lo tanto, no son fáciles de formular para el suministro tópico.
También se ha intentado el suministro directo de
fármacos en el ojo mediante un inserto tópico. Sin embargo, este
método no es deseable. Los insertos tópicos requieren la
autoadministración por parte del paciente y, por consiguiente, la
educación para su inserción y extracción. Esto supone un cierto
grado de destreza manual, que puede ser problemático para pacientes
geriátricos. En muchos ejemplos, dichos insertos pueden causar
irritación ocular. Estos dispositivos tienen tendencia a perderse de
forma accidental, debido a la laxitud de la pestaña. Además, estos
dispositivos sólo proporcionan fármacos a la córnea y la cámara
anterior, y no proporcionan ninguna ventaja farmacológica respecto a
las gotas oculares.
Otro inserto extraocular es un sistema de
suministro de lentes de contacto que libera la medicación durante un
período de tiempo prolongado. Véase, por ejemplo, JAMA,
260:24, p.3556 (1998). En general, las lentes sólo duran una
cuestión de horas o días antes de disolverse o liberar todo el
compuesto terapéutico. El suministro continuo de medicación es
molesto, ya que requiere una reaplicación frecuente. De nuevo, estas
lentes de contacto sólo suministran fármaco a la córnea y la cámara
anterior.
En pocos casos, el suministro directo de fármacos
también se ha conseguido utilizando tubos externalizados. Esto
requiere la inserción de un extremo de un tubo en la córnea del ojo
del paciente. El otro extremo del tubo se drena hacia la frente del
paciente y acaba en un septum, a través del que se suministra
la medicación. Este método no es deseable, ya que es incómodo y
molesto. Dado que la medicación se debe inyectar a través del
septum, el dispositivo es incapaz de un suministro continuo
de la medicación. Además, dichos tubos se pueden infectar y, en
algunos casos extremos, amenazar la visión del paciente.
El suministro directo de fármacos también se
puede conseguir mediante la inyección intraocular del fármaco, o de
microesferas que contienen el fármaco. Sin embargo, las microesferas
tienden a migran dentro del ojo, hacia el eje visual o hacia los
sitios tisulares adyacentes.
La mayoría de insertos intraoculares precedentes
para el suministro directo de fármacos en el ojo no han tenido éxito
porque son inadecuados para un uso a largo plazo o son incómodos de
utilizar. Por ejemplo, el dispositivo ocular que se da a conocer en
la Patente de Estados Unidos No. 3.828.777 no está anclado en una
posición, causando así dolor, irritación, sensación de cuerpo
extraño, desprendimientos de retina, y lagrimeo cuando se mueve el
dispositivo. Otros insertos oculares que se dan a conocer en
patentes no describen tamaños o formas que permitirían una retención
del inserto a largo plazo. Véase, por ejemplo, Patente de Estados
Unidos No. 4.343.787; Patente de Estados Unidos No. 4.730.013;
Patente de Estados Unidos No. 4.164.559. Incluso en patentes que
afirman una retención mejorada y un período de utilización
prolongado, el período contemplado se mide en días, tales como entre
7 y 14 días. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No.
5.395.618.
Actualmente, está disponible un inserto ocular
para el suministro de ganciclovir en el ojo. Conocido como
Vitrasert, el dispositivo consiste en un paquete de liberación
prolongada, basado en un polímero no erosionable que contiene
ganciclovir, un análogo de nucleósido no proteináceo. El dispositivo
se implanta quirúrgicamente en el humor vítreo del ojo para tratar
la retinitis por citomegalovirus. Véase, por ejemplo, Anand, R., y
otros, Arch. Ophthalmol., 111, pp. 223-227
(1993).
Se da a conocer otro inserto ocular en la Patente
de Estados Unidos No. 5.466.233. Este dispositivo en forma de
tachuela se implanta quirúrgicamente, de manera que la cabeza de la
tachuela queda externa al ojo, lindante con la superficie escleral.
El apoyo de la tachuela atraviesa la esclera y se extiende hasta el
humor vítreo, donde proporciona la liberación del fármaco
vítreo.
Sin embargo, la liberación de proteínas desde
dichos dispositivos (u otros polímeros erosionables o no
erosionables) se puede sostener sólo durante períodos cortos de
tiempo, debido a la inestabilidad de las proteínas. Dichos
dispositivos no son adecuados para el suministro a largo plazo de la
mayoría, sino todas, las moléculas de proteína.
El tratamiento clínico de la neovascularización
retinal y coroidal incluye la destrucción de nuevos vasos utilizando
la fotocoagulación o la crioterapia. Sin embargo, se producen
numerosos efectos secundarios e incluyen fracaso en el control de la
neovascularización, destrucción de la mácula y la visión central, y
disminución de la visión periférica. Véase, por ejemplo, Aiello, L.
P., y otros, PNAS, 92, pp. 10457-10461
(1995).
Existe un conjunto de factores de crecimiento que
son prometedores para el tratamiento de la enfermedad ocular. Por
ejemplo, BDNF y CNTF han mostrado que retrasan la degeneración de
las células ganglionares de la retina y los fotoreceptores en varios
modelos animales. Véase, por ejemplo, Genetic Technology
News, volumen 13, no. 1 (Enero 1993). Se ha mostrado que el
factor de crecimiento nervioso aumenta la supervivencia de las
células ganglionares de la retina después de la sección del nervio
óptico y también se ha mostrado que promueve la recuperación de las
neuronas retinales después de la isquemia. Véase, por ejemplo,
Siliprandi, y otros, Invest. Ophthalmol. & Vis. Sci., 34,
pp. 3232-3245 (1993).
Se ha mostrado que la inyección directa de
factores neurotróficos en el humor vítreo del ojo promueve la
supervivencia de las neuronas retinales y los fotoreceptores en un
conjunto de lesiones inducidas experimentalmente, así como en
modelos heredados de enfermedades retinales. Véase, por ejemplo,
Faktorovich y otros, Nature, volumen 347 p. 83 (6 de
septiembre de 1990); Siliprandi y otros, Investigative
Ophthalmology and Visual Science, 34, p. 3222 (1993); La Vail y
otros, PNAS, 89, p.11249 (1992); Faktorovich y otros,
Nature, 347, pp. 83-86 (1990).
Sin embargo, los métodos anteriores de suministro
de dichos neurotransmisores, factores de crecimiento, y factores
neurotróficos tienen inconvenientes significativos. Algunos
problemas son el resultado del hecho que los factores de crecimiento
no atraviesan bien la barrera hematoencefálica y se degradan con
facilidad en la corriente sanguínea. Además, surgen problemas con la
inyección directa en el vítreo. Por ejemplo, la inyección directa de
bFGF resultó en un aumento de la incidencia de macrófagos retinales
y cataratas. Véase La Vail, PNAS, 89, p.11249 (1992).
Por consiguiente, el suministro de moléculas
biológicamente activas en el ojo sin efectos secundarios sigue
siendo un gran reto.
La presente invención proporciona una nueva
cápsula para el tratamiento de enfermedades y trastornos oftálmicos
mediante el suministro intraocular y periocular de una fuente de una
molécula biológicamente activa ("BAM") adecuada producida
continuamente.
Una cápsula que contiene una fuente celular de la
BAM se coloca quirúrgicamente en el sitio deseado del ojo.
La camisa de la cápsula comprende una membrana
que rodea las células encapsuladas e interpone una barrera física
entre las células y el paciente. La cápsula se puede extraer del
paciente.
La figura 1 es un diagrama esquemático de una
sección transversal horizontal del ojo, en el que se indica una
macrocápsula implantada en el vítreo. El diagrama no está en escala,
y con la intención de conseguir una máxima claridad, muestra la
cápsula en una colocación aproximada - cuando está colocada
realmente en el ojo humano, la colocación preferida en el vítreo es
en la parte anterior del vítreo. La letra "A" se refiere a la
esclera, "B" se refiere a la cápsula de Tenon, y "C" se
refiere a la conjuntiva.
La figura 2 es un diagrama esquemático de una
vista lateral del ojo que muestra una cápsula implantada debajo de
la cápsula de Tenon.
La figura 3A muestra un dispositivo con montaje
de eje frangible para cargar. La figura 3B representa el dispositivo
después de la separación del eje frangible. El dispositivo tiene una
abertura para atar el dispositivo en el ojo.
La figura 4A muestra un dispositivo con un
montaje de eje frangible para cargar. La figura 4B representa el
dispositivo después de la separación del eje frangible. El
dispositivo tiene un disco para atar el dispositivo.
La presente invención se refiere al suministro de
moléculas biológicamente activas ("BAMs") intraocularmente (por
ejemplo, en la cámara anterior, cámara posterior, o vítreo) o
periocularmente (por ejemplo, en el interior o debajo de la cápsula
de Tenon), o ambos. La presente invención puede ser útil para
proporcionar una liberación controlada y prolongada de BAMs eficaz
en el tratamiento de diversos trastornos oftálmicos, enfermedades
oftálmicas, o enfermedades que tienen efectos oculares.
Los dispositivos y las técnicas de la presente
invención proporcionan numerosas ventajas sobre otras rutas de
suministro:
El fármaco se puede suministrar al ojo
directamente, reduciendo o minimizando los efectos secundarios
periféricos no deseados; se pueden suministrar dosis muy pequeñas de
fármaco (nanogramos o cantidades de pocos microgramos más que
miligramos), en comparación con las aplicaciones tópicas,
disminuyendo también los efectos secundarios potenciales; las
células viables de los dispositivos producen continuamente producto
acabado de sintetizar, evitando la fluctuación en la dosis de
fármaco que caracteriza el suministro de fármacos por inyección; y
los dispositivos y métodos de la presente invención son menos
invasivos que muchos de los dispositivos de la técnica anterior y de
las técnicas quirúrgicas, que resultan en un gran número de
desprendimientos de retina.
La mayoría de las enfermedades y trastornos
oftálmicos, sino todos, están asociados con uno o más de tres tipos
de indicaciones: (1) angiogénesis, (2) inflamación, y (3)
degeneración. Para tratar estos trastornos, los dispositivos de la
presente invención permiten el suministro de factores
antiangiogénicos; factores antiinflamatorios; factores que retrasan
la degeneración celular, promueven el recambio celular, o promueven
el crecimiento celular; y combinaciones de los anteriores. Según las
indicaciones de un trastorno particular, un técnico normal en la
materia puede administrar cualquier molécula adecuada o una
combinación de moléculas de los tres grupos en las dosis
especificadas más adelante.
La retinopatía diabética, por ejemplo, se
caracteriza por la angiogénesis. La presente invención contempla el
tratamiento de la retinopatía diabética mediante la implantación de
dispositivos que suministran uno o más factores antiangiogénicos
intraocularmente, preferiblemente en el vítreo, o periocularmente,
preferiblemente en la región de sub-Tenon. Los
presentes inventores prefieren, sobre todo, el suministro en el
vítreo, para esta indicación. También es deseable suministrar
conjuntamente uno o más factores neurotróficos, intraocular o
periocularmente, preferiblemente intraocularmente, y más
preferiblemente intravítreamente.
La uveítis comprende inflamación. La presente
invención contempla el tratamiento de la uveítis mediante la
implantación intraocular, preferiblemente, en el vítreo o en la
cámara anterior, de dispositivos que secretan uno o más factores
antiinflamatorios.
En comparación, la retinitis pigmentosa se
caracteriza por la degeneración retinal. La presente invención
contempla el tratamiento de la retinitis pigmentosa mediante la
colocación intraocular, preferiblemente vitreal, de dispositivos
que secretan uno o más factores neurotróficos.
La degeneración macular relacionada con la edad
comprende angiogénesis y degeneración retinal. La presente invención
contempla el tratamiento de este trastorno utilizando los
dispositivos inventivos para suministrar uno o más factores
neurotróficos intraocularmente, preferiblemente en el vítreo, y/o
uno o más factores antiangiogénicos intraocular o periocularmente,
preferiblemente periocularmente, más preferiblemente en la región de
sub-Tenon.
El glaucoma se caracteriza por un aumento de la
presión ocular y una pérdida de células ganglionares de la retina.
Los tratamientos para el glaucoma contemplados en la presente
invención incluyen el suministro de uno o más agentes
neuroprotectores que protegen las células de lesiones excitotóxicas.
Dichos agentes incluyen antagonistas de
N-metil-D-aspartato
(NMDA), citocinas, y factores neurotróficos, suministrados
intraocularmente, preferiblemente intravítreamente.
Cualquier BAM adecuada se puede suministrar según
los dispositivos, sistemas, y métodos de la presente invención.
Dichas moléculas incluyen neurotransmisores, citocinas, linfocinas,
agentes neuroprotectores, factores neurotróficos, hormonas, enzimas,
anticuerpos, y fragmentos activos de los mismos. Se contemplan tres
tipos preferidos de BAMs para el suministro utilizando los
dispositivos de la presente invención: (1) factores
antiangiogénicos, (2) factores antiinflamatorios, y (3) factores que
retrasan la degeneración celular, promueven el recambio celular, o
promueven el crecimiento celular.
Los factores antiangiogénicos contemplados para
la utilización incluyen vasculostatina, angiostatina, endostatina,
antiintegrinas, inhibidores del factor de crecimiento del endotelio
vascular (inhibidores del VEGF), factor plaquetario 4, heparinasa, y
moléculas que se unen a bFGF. Los receptores del VEGF Flt y Flk
también se contemplan. Cuando se suministran estas moléculas en
forma soluble, compiten con los receptores del VEGF en las células
del endotelio vascular para inhibir el crecimiento de las células
endoteliales.
Los inhibidores del VEGF pueden incluir proteínas
quiméricas neutralizadoras del VEGF, tales como receptores solubles
del VEGF. Véase Aiello, PNAS, 92, 10457 (1995). En
particular, pueden ser proteínas quiméricas receptor del
VEGF-IgG. Otro inhibidor del VEGF contemplado para
su utilización en la presente invención son los
oligodesoxinucleótidos fosforotioatos antisentido
(PS-ODNs).
La presente invención contempla el suministro de,
intraocularmente, preferiblemente en el vítreo, de un factor
antiangiogénico en un intervalo de dosis de 50 pg a 500 ng,
preferiblemente de 100 pg a 100 ng, y más preferiblemente de 1 ng a
50 ng por ojo por paciente por día. Para el suministro periocular,
preferiblemente en el espacio o región de sub-Tenon,
se contemplan intervalos de dosis ligeramente superiores de hasta 1
\mug por paciente por
día.
día.
Los factores antiinflamatorios contemplados para
la utilización en la presente invención incluyen antiflaminas
(véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 5.266.562,
incorporada en la presente invención por referencia), interferón
beta (IFN-\beta), interferón alfa
(IFN-\alpha), TGF-beta,
interleucina-10 (IL-10), y
glucocorticoides y mineralocorticoides de las células corticales
adrenales. Se debería destacar que algunas BAMs pueden tener más de
una actividad. Por ejemplo, se cree que IFN-\alpha
e IFN-\beta pueden tener actividades como
moléculas antiinflamatorias y como moléculas antiangiogénicas.
La presente invención contempla el suministro de,
intraocularmente, preferiblemente en el vítreo, un factor
antiinflamatorio en un intervalo de dosis de 50 pg a 500 ng,
preferiblemente de 100 pg a 100 ng, y más preferiblemente de 1 ng a
50 ng por ojo por paciente por día. Para el suministro periocular,
preferiblemente en el espacio o región de sub-Tenon,
se contemplan intervalos de dosis ligeramente superiores de hasta 1
\mug por paciente por día.
Los factores contemplados para la utilización en
el retraso de la degeneración celular, la promoción del recambio
celular, o la promoción del crecimiento de nuevas células, se
denominan colectivamente en la presente invención como "factores
neurotróficos". Los factores neurotróficos contemplados incluyen
neurotrofina 4/5 (NT-4/5),
cardiotrofina-1 (CT-1), factor
neurotrófico ciliar (CNTF), factor neurotrófico derivado de la línea
celular glial (GDNF), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor
de crecimiento similar a la insulina-1
(IGF-1), neurotrofina 3 (NT-3),
factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF), PDGF, neurturina,
factor de crecimiento de fibroblastos acídico (aFGF), factor de
crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), EGF, neuregulinas,
heregulinas, TGF-alfa, proteínas morfogénicas del
hueso (BMP-1, BMP-2,
BMP-7, etc.), familia hedgehog (hedgehog sónica,
hedgehog india, y hedgehog desierto, etc.), familia de los factores
de crecimiento transformadores (incluyendo, por ejemplo,
TGF\beta-1, TGF\beta-2, y
TGF\beta-3), interleucina 1-B
(IL1-\beta), y citocinas tales como
interleucina-6 (IL-6),
IL-10, CDF/LIF, e interferón beta
(IFN-\beta). Los factores neurotróficos preferidos
son GDNF, BDNF, NT-4/5, neurturina, CNTF, y
CT-1.
La presente invención contempla el suministro de,
intraocularmente, preferiblemente en el vítreo, un factor
neurotrófico en un intervalo de dosis de 50 pg a 500 ng,
preferiblemente de 100 pg a 100 ng, y más preferiblemente de 1 ng a
50 ng por ojo por paciente por día. Para el suministro periocular,
preferiblemente en el espacio o región de sub-Tenon,
se contemplan intervalos de dosis ligeramente superiores de hasta 1
\mug por paciente por día.
Las formas modificadas, truncadas, y mutadas de
las moléculas mencionadas anteriormente también se contemplan.
Además, los fragmentos activos de estos factores de crecimiento (es
decir, aquellos fragmentos de factores de crecimiento que tienen una
actividad biológica suficiente para conseguir un efecto terapéutico)
también se contemplan. También están contempladas las moléculas
factores de crecimiento modificadas por la unión de uno o más
polietilenglicoles (PEG) u otros fragmentos poliméricos repetitivos.
Las combinaciones de estas proteínas y las versiones policistrónicas
de las mismas también se contemplan.
Un gen de interés (es decir, un gen que codifica
una BAM adecuada) se puede insertar en un sitio de clonación de un
vector de expresión adecuado utilizando técnicas estándares. Las
secuencias de ácidos nucleicos y de aminoácidos de los genes humanos
(y de otros mamíferos) que codifican las BAMs identificadas
anteriormente son conocidas. Véanse, por ejemplo, las patentes de
Estados Unidos 4.997.929; 5.141.856; 5.364.769; 5.453.361; WO
93/06116; WO 95/30686, incorporadas en la presente invención por
referencia.
El vector de expresión que contiene el gen de
interés se puede utilizar, a continuación, para transfectar la línea
celular deseada. Se pueden utilizar técnicas de transfección
estándares, tales como la coprecipitación con fosfato cálcico, la
transfección con dextrano-DEAE o la electroporación.
Los kits comerciales de transfección de mamíferos se pueden adquirir
en Stratagene, por ejemplo. También se pueden utilizar líneas
celulares derivadas de ratones transgénicos. Véase, por ejemplo,
Hammang y otros, Methods in Neurosci., 21, p.281 (1994).
Se pueden utilizar un gran número de
combinaciones de vectores de expresión/huésped para expresar el gen
que codifica el factor de crecimiento, u otra(s)
BAM(s) de interés.
Entre los promotores adecuados se incluyen, por
ejemplo, los promotores temprano y tardivo de SV40 o de adenovirus y
otros promotores no retrovirales conocidos capaces de controlar la
expresión génica.
Los vectores de expresión útiles pueden
consistir, por ejemplo, en segmentos de secuencias de ADN
cromosómico, no cromosómico, y sintético, tales como varios
derivados conocidos de SV40 y plásmidos bacteriales conocidos, por
ejemplo, los plásmidos pUC, pBlueScript™ de E. coli,
incluyendo pBR322, pCR1, pMB9, y sus derivados.
Los vectores de expresión que contienen los genes
de selección del fármaco geneticina (G418) o higromicina (Southern,
P. J., In vitro, 18, p. 315 (1981), Southern, P. J. y Berg,
P., J. Mol. Appl. Genet., 1, p. 327 (1982) también son
útiles. Estos vectores pueden utilizar un conjunto de regiones
potenciadoras/promotoras diferentes para dirigir la expresión de un
gen biológico de interés (por ejemplo, NGF) y/o un gen que confiere
resistencia a la selección con una toxina, tal como G418 o
higromicina B. Se puede utilizar un conjunto de promotores de
mamífero diferentes para dirigir la expresión de los genes para G418
e higromicina B y/o el gen biológico de interés.
Ejemplos de vectores de expresión comerciales que
se pueden utilizar son pRC/CMV, pRC/RSV, y pCDNA1NEO
(InVitrogen).
Si se utilizan células de un origen CNS, el
promotor se selecciona, preferiblemente, del siguiente grupo:
promotores de hDBH (dopamina beta hidroxilasa
humana) (Mercer y otros, Neuron, 7, pp.
703-716, (1991)), hTH (tirosina hidroxilasa humana)
(Kaneda, y otros, Neuron, 6, pp. 583-594
(1991)), hPNMT (feniletanolamina N-metiltransferasa
humana) (Baetge y otros, PNAS, 85, pp.
3648-3652 (1988)), mGFAP (proteína acídica fibrilar
glial de ratón) (Besnard y otros, J. Biol. Chem., 266, pp.
18877-18883 (1991)), proteína básica de mielina
(MBP), mNF-L (subunidad ligera de neurofilamento de
ratón) (Nakahira y otros, J. Biol. Chem., 265, pp.
19786-19791 (1990)), hPo (P_{0} humano, el
promotor para el gen que codifica la principal glicoproteína mielina
del sistema nervioso periférico) (Lemke y otros, Neuron, 1,
pp. 73-83 (1988)), mMt-1
(metalotioneina I de ratón), rNSE (enolasa específica de neurona de
ratón) (Sakimura, y otros, Gene, 60, pp.
103-113 (1987)), y similares.
En una realización preferida, se utiliza el
promotor de la fosfoglicerato quinasa (PGK). Véase, por ejemplo,
Adra y otros, Gene, 60, pp. 65-74 (1987). El
vector pPI es un vector de expresión preferido utilizando el
promotor PGK para dirigir la expresión del gen de interés (es decir,
el gen que codifica la BAM). Este vector también utiliza el promotor
temprano de SV40 para dirigir la expresión de la
neofosfotransferasa, un marcador seleccionable. Es posible optimizar
o potenciar la expresión de una BAM desde el vector pPI insertando
la secuencia Kozak y/o el péptido señal Ig. El vector pPI también
contiene un gen DHFR mutante adecuado para la amplificación
con
MTX.
MTX.
En otra realización, se puede utilizar el vector
de expresión pNUT, que contiene el ADNc del mutante DHFR y la
secuencia entera de pUC18, incluyendo el poliligador. Véase, por
ejemplo, Aebischer, P. y otros, Transplantation, 58, pp.
1275-1277 (1994); Baetge y otros, PNAS, 83,
pp. 5454-58 (1986). El vector de expresión pNUT se
puede modificar, de manera que la secuencia codificante de DHFR se
sustituye por la secuencia codificante de resistencia a fármaco G418
o higromicina. El promotor de SV40 dentro del vector de expresión
pNUT también se puede sustituir por cualquier promotor de mamífero
expresado constitutivamente adecuado, tal como los que se han
comentado anteriormente.
Se puede conseguir una expresión aumentada
incrementando o amplificando el número de copias del transgen que
codifica la molécula deseada, utilizando métodos de amplificación
conocidos en el sector. Dichos métodos de amplificación incluyen,
por ejemplo, la amplificación de DHFR (véase, por ejemplo, Kaufman y
otros, patente de Estados Unidos 4.470.461) o la amplificación de la
glutamina sintetasa ("GS") (véase, por ejemplo, la patente de
Estados Unidos 5.122.464, y la solicitud de patente europea
publicada EP 338.841).
Se pueden utilizar una gran variedad de células.
Éstas incluyen líneas celulares inmortalizadas públicas y conocidas,
así como cultivos primarios de células en división. Los ejemplos de
líneas celulares públicas adecuadas incluyen ovario de hámster chino
(CHO), fibroblasto de ratón (L-M), embrión de ratón
suizo NIH (NIH/3T3), líneas celulares de mono verde africano
(incluyendo COS-1, COS-7,
BSC-1, BSC-40,
BMT-10, y Vero), feocromocitoma adrenal de rata
(PC12 y PC12A), AT3, tumor glial de rata (C6), astrocitos, y otras
líneas celulares de fibroblasto. Las células primarias que se pueden
utilizar incluyen las células madre neuronales que responden a EGF y
su progenie diferenciada (Reynolds y Weiss, Science, 255, pp.
1707-1710 (1992)), las células madre progenitoras
neuronales que responden a bFGF derivadas del SNC de mamíferos
(Richards y otros, PNAS 89, pp. 8591-8595
(1992); Ray y otros, PNAS 90, pp. 3602-3606
(1993)), células madre neuronales del SNC que responden a EGF y a
bFGF, fibroblastos primarios, células de Schwann, células
\beta-TC, células Hep-G2,
oligodendrocitos y sus precursores, mioblastos (incluyendo las
células L6 y C_{2}C_{12}), condrocitos, condroblastos, y
similares.
También se pueden utilizar células inmortalizadas
condicionalmente. Dichas células incluyen células con oncogenes
sensibles a la temperatura, o células diseñadas con genes quiméricos
constituidas por un oncogen bajo la dirección de un elemento
promotor inducible.
Un tipo de célula preferido escogido para la
técnica de transferencia génica es la célula de riñón de hámster
bebé (BHK). Las células de BHK son particularmente receptivas a la
amplificación con MTX, probablemente porque no expresan un gen DHFR
altamente funcional.
Los tipos adecuados de células incluyen células
de fuentes alogénicas y xenogénicas. Una ventaja particular de la
utilización de células xenogénicas es que, en la situación
improbable de fallo de la membrana o del dispositivo, es más
probable que dichas células sean blancos de destrucción por parte
del sistema inmune.
Para el suministro en el ojo, puede ser
particularmente beneficioso utilizar células primarias (incluyendo
células primarias que se pueden inducir a la división utilizando
mitógenos, tales como EGF o bFGF o similares) o líneas celulares,
inmortalizadas condicionalmente o de otro modo, derivadas de
diversas regiones del ojo. Entre los tipos de células potencialmente
útiles se incluyen las células epiteliales del cristalino, elementos
gliales y neuronales de la retina neural, células fotoreceptoras,
células epiteliales pigmentadas de la retina, células de Schwann y
otras células del cuerpo ciliar, y similares. Dichas células pueden
ser alogénicas o xenogénicas.
Tal como se utiliza en la presente invención,
"una cápsula biocompatible" significa que la cápsula, una vez
implantada en un mamífero huésped, no provoca una respuesta
perjudicial al huésped suficiente para dar lugar a un rechazo de la
cápsula o para que ésta deje de funcionar, por ejemplo, mediante
degradación.
Tal como se utiliza en la presente invención,
"una cápsula inmunoaislante" significa que la cápsula, una vez
implantada en un mamífero huésped, minimiza los efectos
perjudiciales del sistema inmune del huésped de las células en el
núcleo. Para ser inmunoaislante, la cápsula debería proporcionar una
barrera física suficiente para evitar el contacto inmunológico
perjudicial entre las células aisladas y el sistema inmune del
huésped. El grosor de esta barrera física puede variar, pero siempre
será suficientemente grueso para evitar el contacto directo entre
las células y/o sustancias en cada lado de la barrera. El grosor de
esta región se encuentra, generalmente, entre 5 y 200 micras; se
prefieren grosores de 10 a 100 micras, y se prefieren,
particularmente, grosores de 20 a 75 micras.
La exclusión de IgG del núcleo del vehículo no es
el criterio de prueba del inmunoaislamiento, porque, en la mayoría
de los casos, la IgG sola es insuficiente para producir la citolisis
de las células o los tejidos diana. Por lo tanto, para las cápsulas
inmunoaislantes, se contemplan valores del peso molecular de corte
(MWCO) nominal de la camisa de 50-2000 kD.
Preferiblemente, el MWCO es de 50-700 kD. Más
preferiblemente, el MWCO es de 70-300 kD. Véase, por
ejemplo, WO 92/19195. Si no se requiere el inmunoaislamiento, la
camisa puede ser microporosa. Véanse, por ejemplo, las Patentes de
Estados Unidos Nos. 4.968.733; 4.976.859; y 4.629.563; todas
incorporadas en la presente invención por referencia.
Existe un conjunto de cápsulas biocompatibles
adecuadas para el suministro de moléculas, según la presente
invención. Las cápsulas de polímero biocompatible útiles comprenden
(a) un núcleo que contiene una célula o células, suspendidas en un
medio líquido o inmovilizadas en una matriz biocompatible, y (b) una
camisa envolvente que comprende una membrana que no contiene células
aisladas, que es biocompatible, y permite la difusión de la BAM
producida en la célula hasta el ojo.
Muchas células o líneas celulares transformadas
se aíslan de forma ventajosa dentro de una cápsula que tiene un
núcleo líquido, que comprende, por ejemplo, un medio nutriente, y,
opcionalmente, contiene una fuente de factores adicionales para
sostener la viabilidad y la función celulares.
Alternativamente, el núcleo puede comprender una
matriz biocompatible de un hidrogel u otro material de matriz
biocompatible que estabilice la posición de las células. El término
"hidrogel" en la presente invención se refiere a una red
tridimensional de polímeros hidrofílicos entrelazados. La red es en
forma de gel, compuesta, sustancialmente, de agua, preferiblemente,
geles con un contenido de agua superior al 90%.
En el núcleo se puede utilizar cualquier matriz o
espaciador adecuado, incluyendo quitosan, polímeros sintéticos y
mezclas de polímeros precipitados, microportadores, y similares,
dependiendo de las características de crecimiento de las células a
encapsular. Alternativamente, la cápsula puede tener un esqueleto
interno. El esqueleto puede evitar que las células se agreguen y
mejorar la distribución celular en el dispositivo. Véase la
publicación PCT no. WO 96/02646.
Preferiblemente, para sitios de implantación que
no están privilegiados inmunológicamente, tales como los sitios
perioculares, las cápsulas son inmunoaislantes.
La cápsula puede tener cualquier configuración
adecuada, incluyendo cilíndrica, rectangular, en forma de disco, en
forma de parche, ovoidal, estrellada, o esférica. Las
configuraciones que tienden a conducir a la migración de las
cápsulas desde el sitio de implantación, tales como esféricas, no
son preferidas. Para implantes en el vítreo, las láminas planas
pueden no ser preferidas porque pueden bloquear el camino visual
hasta la retina.
El dispositivo tiene un anclaje que comprende una
abertura de sutura que ayuda a mantener la colocación del
dispositivo durante la implantación y ayuda a su extracción. Dicho
anclaje puede tener cualquier forma adecuada que se adapte para
asegurar la cápsula en su sitio. En una realización, el anclaje
tiene la forma de una abertura, de manera que la sutura se puede
utilizar para asegurar el anclaje (y, por lo tanto, la cápsula) a la
esclera, u otra estructura ocular adecuada. En otra realización, el
anclaje es continuo con la cápsula en un extremo, y forma una aguja
de sutura preenhebrada en el otro extremo. Las cápsulas contempladas
en la presente invención tienen un volumen mínimo de núcleo de 1 a
20 \mul, aproximadamente, más preferiblemente, de 1 a 10 \mul,
aproximadamente.
En una configuración de fibra hueca, la fibra
tendrá un diámetro interior inferior a 1000 micras, preferiblemente,
inferior a 950 micras. En una serie de realizaciones, el dispositivo
está configurado para tener un diámetro interior de 870 \mum y una
longitud de 8,5 mm, aproximadamente. En otra serie de realizaciones,
el dispositivo está configurado para tener un diámetro interior de
500 \mum y una longitud de 10,5 mm. Para la implantación en el
ojo, en una configuración de fibra hueca la cápsula tendrá,
preferiblemente, una longitud de 0,4 cm a 1,5 cm, más
preferiblemente, entre 0,5 y 1,0 cm de longitud. Se pueden acomodar
en el ojo dispositivos más largos, sin embargo, puede ser que se
requiera una forma curvada o arqueada para una colocación segura y
apropiada. La configuración de fibra hueca es preferida para la
colocación intraocular.
Para la colocación periocular, se contempla tanto
una configuración de fibra hueca (con dimensiones sustancialmente
como anteriormente) como una configuración de lámina plana. El
límite superior contemplado para una lámina plana es,
aproximadamente, de 5 mm x 5 mm - asumiendo una forma cuadrada.
También se contemplan otras formas con, aproximadamente, la misma
área superficial.
La permeabilidad hidráulica estará, en general,
en el intervalo de 1-100 ml/min/M^{2}/mmHg,
preferiblemente, en el intervalo de 25 a 70 ml/min/M^{2}/mmHg. El
coeficiente de transferencia de masa de glucosa de la cápsula,
definido, medido, y calculado, tal como se describe por Dionne y
otros, ASAIO Abstracts, p.99 (1993), y Colton y otros, The
Kidney, editores, Brenner BM y Rector FC, pp.
2425-89 (1981) será superior a 10^{-6} cm/s,
preferiblemente, superior a 10^{-4} cm/s.
La camisa de la cápsula se puede fabricar a
partir de varios polímeros y mezclas de polímeros, incluyendo
poliacrilatos (incluyendo copolímeros acrílicos), polivinilidenos,
copolímeros de cloruro de polivinilo, poliuretanos, poliestirenos,
poliamidas, acetatos de celulosa, nitratos de celulosa, polisulfonas
(incluyendo poliéter sulfonas), polifosfacenos, poliacrilonitrilos,
poli(acrilonitrilo/cloruro de covinilo), así como derivados,
copolímeros, y mezclas de los mismos. Las cápsulas fabricadas a
partir de dichos materiales, se describen, por ejemplo, en las
patentes de Estados Unidos nos. 5.284.761 y 5.158.881, incorporadas
en la presente invención por referencia. También se pueden utilizar
cápsulas formadas a partir de una fibra de poliéter sulfona (PES),
tal como las descritas en las Patentes de Estados Unidos Nos.
4.976.859 y 4.968.733, incorporadas en la presente invención por
referencia.
Dependiendo de la morfología de la superficie
exterior, las cápsulas se han clasificado como Tipo 1 (T1), Tipo 2
(T2), Tipo 1/2 (T1/2), o Tipo 4 (T4). Dichas membranas se describen,
por ejemplo, en Lacy y otros, "Maintenance Of Normoglycemia In
Diabetic Mice By Subcutaneous Xenografs Of Encapsulated Islets",
Science, 254, pp. 1782-84 (1991), Dionne y
otros, WO/92/19195 y Baetge, WO/95/05452. Los presentes inventores
prefieren una morfología de la superficie exterior llana.
Las camisas de las cápsulas con membranas
inmunoaislantes permoselectivas son preferibles para los sitios que
no están privilegiados inmunológicamente. En contraste, las
membranas microporosas o las membranas permoselectivas pueden ser
adecuadas para los sitios privilegiados inmunológicamente. Para la
implantación en los sitios privilegiados inmunológicamente, los
presentes inventores prefieren cápsulas fabricadas a partir de las
membranas PES.
Se puede utilizar cualquier método adecuado para
sellar las cápsulas, incluyendo la utilización de adhesivos de
polímero y/o engarce, anudado, y sellado con calor. Estas técnicas
de sellado son conocidas en la técnica. Además, también se puede
utilizar cualquier método de sellado "en seco" adecuado. En
dichos métodos, se proporciona un dispositivo sustancialmente no
poroso a través del cual se introduce la solución que contiene las
células. Después del llenado, se sella la cápsula. Dicho método se
describe en la solicitud de Estados Unidos pendiente con No. de
serie 08/082.407, incorporada en la presente invención por
referencia (véase también PCT/US94/07015). Esta aplicación describe
el montaje del eje frangible que se muestra en forma de diagrama en
las figuras 3 y 4 que se puede utilizar para cargar y sellar
convenientemente los dispositivos de la presente invención.
Se contempla la utilización de la presente
invención para tratar un conjunto amplio de enfermedades oftálmicas
y trastornos caracterizados por, pero sin estar limitados a,
angiogénesis, inflamación, degeneración, o alguna combinación de los
mismos.
Algunos ejemplos de trastornos oftálmicos que se
pueden tratar mediante varias realizaciones de la presente invención
incluyen uveítis, retinitis pigmentosa, degeneración macular
relacionada con la edad y otros trastornos adquiridos, retinopatía,
enfermedades vasculares retinales y otras anomalías vasculares,
endoftalmitis, enfermedades infecciosas, enfermedades inflamatorias
pero no infecciosas, síndrome de isquemia ocular, degeneraciones
retinales periféricas, degeneraciones y tumores retinales,
trastornos y tumores coroidales, trastornos vítreos, desprendimiento
de retina, trauma no penetrante y penetrante, complicaciones
post-cataratas, y neuropatías ópticas
inflamatorias.
La degeneración macular relacionada con la edad
incluye, pero no se limita a, degeneración macular relacionada con
la edad, degeneración macular exudativa relacionada con la edad, y
degeneración miópica.
La retinopatía incluye, pero no se limita a,
retinopatía diabética, vitreoretinopatía proliferativa, y
retinopatía tóxica.
La presente invención puede ser útil para el
tratamiento de la neovascularización ocular, una condición asociada
con muchas enfermedades y trastornos oculares y que es responsable
de un gran número de pérdidas visuales severas. Por ejemplo, se
contempla el tratamiento de la neovascularización ocular asociada
con la isquemia retinal, una causa principal de ceguera en la
diabetes y en muchas otras enfermedades; la neovascularización
corneal, que predispone a los pacientes a fracaso en el implante de
córnea; y la neovascularización asociada con la retinopatía
diabética, oclusión de la vena retinal central, y, posiblemente,
degeneración macular relacionada con la edad.
La presente invención también se puede utilizar
para tratar síntomas oculares resultantes de enfermedades o
condiciones que tienen tanto síntomas oculares como no oculares.
Algunos ejemplos incluyen trastornos relacionados con el SIDA, tales
como retinitis por citomegalovirus y trastornos del vítreo;
trastornos relacionados con el embarazo, tales como cambios
hipertensivos en la retina; y efectos oculares de varias
enfermedades infecciosas, tales como tuberculosis, sífilis,
enfermedad de Lyme, enfermedad parasítica, Toxocara canis,
oftalmomiasis, cisticercosis, e infecciones fúngicas.
En una realización de la presente invención, las
células vivas se encapsulan y se insertan quirúrgicamente (bajo
anestesia retrobulbar) en el vítreo del ojo. Para la colocación
vitreal, se debe implantar el dispositivo a través de la esclera,
con una parte del dispositivo saliente a través de la esclera. Más
preferiblemente, se implanta todo el cuerpo del dispositivo en el
vítreo, sin que ninguna parte del dispositivo sobresalga en o a
través de la esclera. Preferiblemente, el dispositivo se ancla a la
esclera (o a otra estructura ocular adecuada). Este anclaje puede
comprender una abertura de sutura (figura 3), o disco (figura 4), o
cualquier otro medio de anclaje adecuado. El dispositivo puede
permanecer en el vítreo tanto tiempo como sea necesario para
conseguir la profilaxis o terapia deseada. Dichas terapias incluyen,
por ejemplo, la promoción de la supervivencia o reparación de
neuronas o fotoreceptores, o la inhibición y/o reversión de la
neovascularización retinal o coroidal, así como la inhibición de la
inflamación del nervio uveal, retinal, y óptico. Esta realización es
preferible para el suministro de la BAM a la retina.
Con la colocación vitreal, la BAM,
preferiblemente un factor trófico, se puede suministrar a la retina
o al RPE. Además, la neovascularización retinal se puede tratar
mejor suministrando un factor antiangiogénico al vítreo.
En otra realización, los dispositivos cargados
con células se implantan periocularmente, en el interior o debajo
del espacio conocido como cápsula de Tenon. Esta realización es
menos invasiva que la implantación en el vítreo y, por lo tanto, en
general se prefiere. Esta ruta de administración también permite el
suministro de BAMs (por ejemplo, factores tróficos y similares) al
RPE o la retina. Esta realización se prefiere, especialmente, para
el tratamiento de la neovascularización coroidal y la inflamación
del nervio óptico y el tracto uveal. En general, el suministro desde
este sitio de implantación todavía permitirá la circulación de la
BAM deseada a la vasculatura coroidal, la vasculatura retinal, y el
nervio óptico.
Según esta realización, se prefiere el suministro
periocular (implantación debajo de la cápsula de Tenon) de moléculas
antiangiogénicas, moléculas antiinflamatorias (tales como citocinas
y hormonas), y factores neurotróficos a la vasculatura coroidal para
tratar la degeneración macular (neovascularización coroidal).
El suministro de factores antiangiogénicos
directamente a la vasculatura coroidal (periocularmente) o al vítreo
(intraocularmente) utilizando los dispositivos y métodos de la
presente invención puede reducir los problemas mencionados
anteriormente y puede permitir el tratamiento de la
neovascularización coroidal poco definida u oculta. También puede
proporcionar una forma de reducir o prevenir la neovascularización
coroidal recurrente a través de una terapia conjunta o de
mantenimiento.
En una realización preferida, el vector pNUT que
transporta el gen o genes deseados se transfecta en células de riñón
de hámster bebé (BHK) o células de mioblasto C_{2}C_{12}
utilizando un procedimiento de transfección estándar con fosfato
cálcico y seleccionando con concentraciones crecientes de
metotrexato (1 \muM hasta un máximo de 200 \muM) durante 8
semanas para producir líneas celulares amplificadas estables.
Siguiendo esta selección, las células manipuladas se pueden mantener
in vitro en metotretaxo 50-200 \muM, antes
de la encapsulación.
La presente invención contempla el suministro
conjunto de diferentes factores. Un técnico normal en la materia
puede suministrar uno o más factores antiangiogénicos, factores
antiinflamatorios o factores que retrasan la degeneración celular,
promueven el recambio celular, o promueven el crecimiento celular,
dependiendo de las indicaciones del trastorno oftálmico en
particular. Por ejemplo, puede ser preferible suministrar uno o más
factores neurotróficos junto con uno o más factores
antiangiogénicos, o una o más moléculas antiinflamatorias.
Un ejemplo es el suministro conjunto de
NT-4/5 con endostatina. En esta situación, el factor
neurotrófico puede promover la supervivencia del fotoreceptor
mientras que la heparinasa actuaría como un factor
antiangiogénico.
El suministro conjunto también se puede conseguir
de diferentes maneras. Primero, las células se pueden transfectar
con elementos separados que contienen los genes que codifican las
moléculas descritas. Segundo, las células se pueden transfectar con
un solo elemento que contiene dos o más genes y los elementos de
control necesarios. Se prefiere la expresión génica múltiple de un
solo transcrito que la expresión de unidades de transcripción
múltiples. Véase, por ejemplo, Macejak, Nature, 353, pp.
90-94 (1991); WO94/24870; Mountford y Smith,
Trends Genet., 11, pp. 179-84 (1995); Dirks y
otros, Gene, 128, pp. 247-49 (1993);
Martínez-Salas y otros, J. Virology, 67, pp.
3748-55 (1993) y Mountford y otros, Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 91, pp. 4303-07 (1994).
Tercero, se pueden coencapsular dos o más líneas
celulares diseñadas de forma separada, o se puede implantar más de
un dispositivo en el sitio de interés. Y cuarto, se pueden implantar
dispositivos en dos o más sitios diferentes en el ojo de forma
concurrente, para suministrar la misma o diferentes BAMs. Por
ejemplo, puede ser deseable suministrar un factor neurotrófico al
vítreo para suministrar a la retina neural (células ganglionares al
RPE) y para suministrar un factor antiangiogénico a través del
espacio de sub-Tenon para suministrar a la
vasculatura coroidal. Aunque se contempla el tratamiento utilizando
más de un dispositivo y hasta cinco dispositivos por ojo, los
presentes inventores prefieren la implantación de tres dispositivos
o menos por ojo.
La dosis se puede variar mediante cualquier
método conocido en el sector. Esto incluye cambiar (1) el número de
células por dispositivo, (2) el número de dispositivos por ojo, o
(3) el nivel de producción de BAM por célula. La producción celular
se puede variar cambiando, por ejemplo, el número de copias del gen
para la BAM en la célula transducida, o la eficiencia del promotor
que dirige la expresión de la BAM. Los presentes inventores
prefieren utilizar de 10^{3} a 10^{8} células por dispositivo,
más preferiblemente, de 5 x 10^{4} a 5 x 10^{6} células por
dispositivo.
La presente invención también contempla la
utilización de diferentes tipos de células durante el curso del
régimen de tratamiento. Por ejemplo, se puede implantar un paciente
con un dispositivo de cápsula que contiene un primer tipo celular
(por ejemplo, células de BHK). Si después de un tiempo el paciente
desarrolla una respuesta inmune a ese tipo celular, se puede extraer
la cápsula, o explantar, y se puede implantar una segunda cápsula
que contiene un segundo tipo celular (por ejemplo, células CHO). De
esta manera, es posible la provisión continua de la molécula
terapéutica, incluso si el paciente desarrolla una respuesta inmune
a uno de los tipos de células encapsula-
das.
das.
Alternativamente, se pueden utilizar cápsulas con
un MWCO menor para evitar, adicionalmente, la interacción de
moléculas del sistema inmune del paciente con las células
encapsuladas.
Los métodos y dispositivos de la presente
invención se pretenden utilizar en un primate, preferiblemente, un
huésped, receptor, paciente, sujeto o individuo humano.
Las células de BHK-hNGF (Winn y
otros, PNAS, 1994) se produjeron tal como se indica a
continuación:
El gen de NGF humano (hNGF) con el intrón de la
insulina de rata, tal como se describió por Hoyle y otros, se
insertó entre los sitios BamHI y SmaI de pNUT para ser
dirigidos por el promotor de la metalotioneina I. El elemento
pNUT-hNGF se introdujo en células de BHK utilizando
un método de transfección estándar mediado por fosfato cálcico. Las
células de BHK se hicieron crecer en un medio Eagle modificado con
Dulbecco/suero fetal bovino al
10%/antibiótico/antimicótico/L-glutamina (GIBCO) en
5% CO_{2}/95% aire y a 37ºC. Las células de BHK transfectadas se
seleccionaron en un medio que contenía metotrexato 200 \muM
(Sigma) durante 3-4 semanas, y las células
resistentes se mantuvieron como población policlonal con o sin
metotrexato 200 \muM.
Las células se mantuvieron en DMEM con FBS al
10%, L-glutamina con metotrexato 50 \muM antes de
estos experimentos. Las células se pasaron entre 1 y 2 veces por
semana en presencia de metotrexato. Las células de
BHK-hNGF y las células de BHK de control se lavaron
con tampón de Hank, a continuación, se tripsinizaron y se mezclaron
con matriz de colágeno Zyderm®. Las líneas celulares y la matriz se
cargaron en jeringas Hamilton separadas que estaban equipadas con
agujas de 25 gauges de punta roma.
El procedimiento de encapsulación fue tal como se
indica a continuación: Las fibras huecas se fabricaron a partir de
poliéter sulfona (PES) con un diámetro exterior aproximado de 720
\mum y un grosor de pared de, aproximadamente, 100 \mum
(AKZO-Nobel Wüppertal, Alemania). Estas fibras están
descritas en las patentes de Estados Unidos 4.976.859 y 4.968.733,
incorporadas en la presente invención por referencia.
El dispositivo comprende:
una membrana de fibra hueca poli(éter sulfona)
semipermeable fabricada por AKZO Nobel Faser AG;
un segmento de eje de membrana;
un extremo de resina saliente de metacrilato
curado a la luz; y
un anclaje de silicona.
Los dispositivos tenían una fijación septal en el
extremo proximal para el acceso de la carga celular y se sellaron en
el extremo distal. Las células de BHK se prepararon como una
suspensión de célula única y se realizó su infusión en el puerto
septal a una densidad de 15K de células por \mul después de
mezclar 1:1 con colágeno fisiológico (Vitrogen:
PC-1). Después de la infusión de 1,5 \mul de la
suspensión celular, se extrajo el septum, y se selló el
puerto de acceso con resina LCM23.
Los componentes del dispositivo son comerciales.
El pegamento LCM es de Ablestik Laboratories (Newark, DE); Luxtrak
Adhesives LCM23 y LCM24).
El paciente se prepara y se le hace un vendaje
como normalmente después de una inyección retrobulbar de 3 cc de
xilocaína al 2% en el ojo. Se inserta un espéculo debajo de los
párpados superior e inferior. Se coloca en su sitio el microscopio
en funcionamiento. Se realiza una incisión perpendicular a través de
la conjuntiva y la cápsula de Tenon en el cuadrante superotemporal,
aproximadamente a 4 mm detrás del limbo. La incisión se extiende,
aproximadamente, 4-5 mm detrás del limbo. En este
punto, se insertan unas tijeras de punta roma a través de la
incisión y se utilizan para diseccionar directamente,
aproximadamente, 5 mm adicionales detrás de la superficie escleral.
En este punto, se coloca un dispositivo de membrana, tal como se
describe en el Ejemplo 1, en posición a través de esta incisión para
ir a reposar en la superficie de la esclera. El extremo del
dispositivo más cercano al limbo tiene un pequeño bucle que está
unido al dispositivo cargado de células. En este punto, se pasa una
sutura de nylon de #10-0 a través de este bucle y se
sutura en la esclera superficial para anclar la membrana a la
esclera. En este punto, la cápsula de Tenon y la conjuntiva se
cierran con suturas naturales absorbibles de #6-0.
Se extrae el espéculo y se concluye el procedimiento.
El paciente se prepara y se le hace un vendaje
como normalmente después de una inyección retrobulbar de xilocaína
al 2% en el ojo. En este punto, se inserta un espéculo en los
párpados superior e inferior y se coloca el microscopio en su sitio.
Se realiza una pequeña incisión a través de la conjuntiva y la
cápsula de Tenon paralela a, y aproximadamente a 4 mm del limbo en
el cuadrante supranasal. El área expuesta se cauteriza con un
aparato de cauterización de campo húmedo. A continuación, se realiza
una incisión de 3 mm perpendicular al limbo, aproximadamente a 4 mm
detrás del limbo. La incisión se realiza a través de la esclera y en
el interior de la cavidad del vítreo con una cuchilla #65.
Cualquiera de los vítreos que se presentan ellos mismos en la
incisión se corta y se extrae. En este punto, un dispositivo de
membrana, tal como se describe en el Ejemplo 1, se inserta a través
de la incisión en la cavidad del vítreo. Al final de la membrana,
existe un pequeño bucle de 2 mm que está unido a la membrana. El
bucle permanece fuera de la esclera. La esclera se cierra con
suturas de nylon #9-0 continuas. Las suturas de
nylon #9-0 también se utilizan para anclar este
bucle del dispositivo a la esclera. La conjuntiva se cierra con
suturas naturales absorbibles de #6-0.
Las líneas celulares candidatas se manipulan
genéticamente para expresar las moléculas de interferón. Se pueden
utilizar diversos interferones; sin embargo, los presentes
inventores prefieren utilizar IFN \alpha-2A o
\alpha-2B. Se puede suministrar más de una
molécula interferón en una sola vez. También se pueden utilizar
varias líneas celulares, los presentes inventores prefieren las
células de BHK.
Las líneas celulares se encapsularán en
dispositivos premontados, sustancialmente según el ejemplo 1.
Siguiendo la fabricación del dispositivo, se añade un anclaje. Este
anclaje contiene una abertura a través de la cual puede pasar el
material de sutura. A continuación, se utiliza el anclaje para
anclar el dispositivo en su sitio para evitar el movimiento o la
pérdida del dispositivo. Los dispositivos cargados con células se
mantendrán durante un periodo estándar para asegurar la esterilidad
del dispositivo. La cápsula se implanta debajo de la cápsula de
Tenon, según el ejemplo 2.
Los pacientes que se han diagnosticado con
angiografía y que han mostrado una neovascularización coroidal
subfoveal en la que interviene cualquier parte de la zona avascular
foveal, se deben seleccionar para esta terapia.
Los efectos de la terapia con IFN
\alpha-2A se evalúan mediante la agudeza visual,
el aspecto clínico, y el aspecto de la angiografía con fluoresceína.
El aspecto clínico del fundus se evalúa subjetivamente con
referencia particular a la elevación macular por el fluido
subretinal y la presencia de hemorragia intrarretinal.
Los dispositivos se extraerán utilizando la misma
preparación de muestra y procedimiento quirúrgico que se han
descrito anteriormente. El dispositivo se colocará in vitro y
durante 24 horas se probará la liberación de
IFN-\alpha. Después de este periodo de prueba, el
dispositivo se someterá a un análisis histológico de rutina para
determinar la extensión de la supervivencia celular.
Las células del clon 36 de
BHK-hNGF se produjeron según el ejemplo 1. A
continuación, se encapsularon las células en cápsulas curadas a la
luz de 4 mm LCM 24 fabricadas mediante membranas microporosas 10/10
de AZKO, según el ejemplo 1. Las cápsulas se implantaron en ojos de
felino neonatales, sustancialmente según el ejemplo 4, durante 1
mes.
Se realizaron pruebas in vitro para
comprobar el crecimiento inducido por el NGF en la neurita antes y
después de la implantación en los ojos de felino. El medio
acondicionado (CM) de células de BHK encapsuladas de control y
BHK-hNGF se pasó a través de un filtro de 0,2 \mum
y se añadió a cultivos de un subclon celular de PC12, PC12A, crecido
en placas de 6 ó 24 pocillos a una densidad de 200.000 células por
ml para analizar la presencia de hNGF. También se analizó la
capacidad de liberar hNGF bioactivo por parte de las células
encapsuladas en los dispositivos polímericos, colocando los
dispositivos en pocillos individuales de una placa de 24 pocillos y
dejándolos equilibrar durante 1-2 días en un medio
PC1 definido sin suero (Hycor, Portland, ME); a continuación, se
extrajo el medio y se sustituyó con 1 ml de PC1 acabado de preparar
durante 24 horas más. Este CM se recogió, se añadió a las células
PC12A, y se evaluó. Los procesos de la neurita iguales o superiores
a tres veces la longitud del diámetro del cuerpo celular se
clasificaron como positivos. Además, se examinó la velocidad de
inducción de la neurita y la estabilidad de las neuritas.
El nivel de secreción del NGF también se analizó
mediante ELISA. La cuantificación de hNGF liberado por las células
BHK-hNGF encapsuladas y sin encapsular se realizó
mediante un inmunoensayo con una enzima de dos sitios. El protocolo
era una modificación del descrito por Boehringer Mannheim utilizando
placas de ELISA Nunc-Immuno Maxisorp. Después del
revelado de color (30 minutos), se analizaron las muestras en un
lector de placas y se midieron contra estándares de proteína NGF
recombinante de ratón.
Los resultados fueron tal como se indica a
continuación:
| Cápsula No. | BAM | ELISA Pre-1* | ELISA Pre-2* | ELISA Post | Histología de la Supervivencia |
| pg/24 h | pg/24 h | explante | cápsula celular | ||
| 1 | NGF | 152 | 329 | 268 | (+) |
| 2 | NGF | 271 | 162 | 156 | (+) |
| 7 | Control | nd** | nd | 0 | (+) |
| 8 | Control | nd | nd | 0 | (+) |
| * \begin{minipage}[t]{150mm} Se analizaron los dispositivos dos veces antes de la implantación, una antes del envío al laboratorio de los colaboradores, y una segunda vez inmediatamente antes de la implantación, con un intervalo de 48 horas entre los dos análisis. "Pre-1" se refiere a los resultados del primer análisis, y "Pre-2" se refiere a los resultados del segundo análisis.\end{minipage} | |||||
| ** "nd" es una abreviación de "no detectado". |
En un ensayo de bioactividad de NGF posterior al
explante, se observó un fuerte crecimiento de la neurita en los
dispositivos 1 y 2 (NGF), pero no en los dispositivos 3 y 4
(control).
Se realizó un segundo experimento similar. Los
resultados se indican a continuación:
| Cápsula No. | BAM | ELISA Pre | ELISA Post | Histología de la cápsula |
| pg/24 h | explant | Supervivencia celular | ||
| 5 | NGF | 1800 | nd* | (-) |
| 6 | NGF | 3900 | 291 | (+) |
| 18 | Control | nd | nd | (-) |
| 19 | Control | nd | nd | (-) |
| * "nd" es una abreviación de "no detectado". |
En experimentos adicionales, las células de BHK
que secretaron hCNTF o NT4/5 se produjeron y se encapsularon,
sustancialmente según el Ejemplo 1. Sin embargo, los presentes
inventores tuvieron dificultades relacionadas, principalmente, con
el envío y el manejo de estos dispositivos, dando lugar a una
supervivencia celular baja en las cápsulas. Por consiguiente, no se
presentan datos de estas cápsulas en la presente invención. Las
dificultades en el envío incluyeron desecación, ondulación, rotura,
y una larga exposición a temperaturas bajas.
Se está continuando la realización de
experimentos para suministrar varias BAMs en ojos de cerdo normal y
transgénico. Los modelos de cerdo se consideran unos de los modelos
animales más apropiados para el ojo humano, según la talla y la
vasculatura.
Claims (22)
1. Cápsula para el suministro de una molécula
biológicamente activa en el ojo, que comprende:
- un núcleo que comprende células encapsuladas que producen una molécula biológicamente activa,
- una camisa biocompatible que envuelve dicho núcleo, y la camisa permite la difusión de la molécula biológicamente activa en el ojo, y
- un anclaje que comprende una abertura de sutura y que está adaptada para asegurar la cápsula en su sitio,
en la que la cápsula está configurada como una
fibra hueca, con un diámetro exterior inferior o igual a 1 mm, y una
longitud entre 0,4 y 1,5 cm, o como una lámina plana con un área
superficial inferior o igual a 25 mm^{2}.
2. Cápsula, según la reivindicación 1, en la que
la cápsula comprende, además, un anclaje adaptado para asegurar la
cápsula a una estructura ocular.
3. Cápsula, según la reivindicación 1 ó 2, en la
que el anclaje comprende un disco de sutura.
4. Cápsula, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que el anclaje es continuo con la
cápsula en un extremo y forma una aguja de sutura preenhebrada en el
otro extremo.
5. Cápsula, según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que el anclaje comprende un bucle de 2
mm.
6. Sistema celular encapsulado para el suministro
intraocular o periocular de una molécula biológicamente activa en el
ojo, que comprende:
como mínimo, una cápsula, y cada cápsula
comprende un núcleo que contiene una fuente celular de una molécula
biológicamente activa y una camisa biocompatible envolvente, la
camisa permite la difusión de la molécula biológicamente activa en
el ojo, el sistema celular encapsulado suministra entre 50 pg y 1000
ng de la molécula biológicamente activa periocularmente por ojo por
paciente por día, la cápsula comprende, adicionalmente, un anclaje
con una abertura de sutura y está adaptado para asegurar la cápsula
en su sitio.
7. Sistema, según la reivindicación 6, en el que
el anclaje comprende un disco de sutura.
8. Sistema, según la reivindicación 6 ó 7, en el
que el anclaje es continuo con la cápsula en un extremo y forma una
aguja de sutura preenhebrada en el otro extremo.
9. Sistema, según cualquiera de las
reivindicaciones 6-8, en el que el anclaje comprende
un bucle de 2 mm.
10. Sistema, según cualquiera de las
reivindicaciones 6-9, en el que la camisa comprende
una membrana permoselectiva, inmunoaislante.
11. Sistema, según cualquiera de las
reivindicaciones 6-10, en el que la camisa comprende
una membrana microporosa.
12. Sistema, según cualquiera de las
reivindicaciones 6-11, en el que la cápsula se
implanta en el espacio de sub-Tenon.
13. Sistema, según cualquiera de las
reivindicaciones 6-12, en el que la cápsula se
configura como una fibra hueca o una lámina plana.
14. Sistema, según cualquiera de las
reivindicaciones 6-13, en el que la molécula
biológicamente activa se selecciona del grupo formado por factores
antiangiogénicos, factores neurotróficos, factores de crecimiento,
anticuerpos y fragmentos de anticuerpo, neurotransmisores, hormonas,
enzimas, citocinas, y linfocinas.
15. Sistema, según la reivindicación 14, en el
que la molécula biológicamente activa se selecciona del grupo
formado por factores antiangiogénicos, factores antiinflamatorios,
factores neurotróficos, factores de crecimiento, y combinaciones de
los mismos.
16. Sistema, según cualquiera de las
reivindicaciones 6-15, en el que el número de
cápsulas implantadas es de 1 a 5 cápsulas por ojo.
17. Sistema, según cualquiera de las
reivindicaciones 6-16, en el que se suministra
conjuntamente una segunda molécula biológicamente activa o péptido
de la cápsula al ojo.
\newpage
18. Sistema, según la reivindicación 17, en el
que la dosis de la segunda molécula biológicamente activa o péptido
se suministra entre 50 pg y 1000 ng por ojo por paciente por
día.
19. Sistema, según cualquiera de las
reivindicaciones 6-18, en el que la cápsula es para
su implantación en el vítreo.
20. Sistema, según cualquiera de las
reivindicaciones 6-18, en el que la cápsula es para
su implantación en la cámara anterior.
21. Sistema, según cualquiera de las
reivindicaciones 6-18, en el que la cápsula es para
su implantación en la cámara posterior.
22. Utilización de un anclaje con una abertura de
sutura en la fabricación de una cápsula para el suministro de una
molécula biológicamente activa en el ojo, en la que dicha cápsula es
para la implantación intraocular o periocular y comprende:
un núcleo que contiene una fuente celular de la
molécula biológicamente activa y,
una camisa biocompatible envolvente, que permite
la difusión de la molécula biológicamente activa en el ojo, y
en la que el anclaje está adaptado para asegurar
la cápsula en su sitio.
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|---|---|---|---|
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| US08/620,982 US5904144A (en) | 1996-03-22 | 1996-03-22 | Method for treating ophthalmic diseases |
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|---|---|
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Families Citing this family (102)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6299895B1 (en) * | 1997-03-24 | 2001-10-09 | Neurotech S.A. | Device and method for treating ophthalmic diseases |
| AU743308B2 (en) * | 1996-09-13 | 2002-01-24 | Advanced Medicine Research Institute | Ophthalmic compositions of neurotrophic factors, remedies for optic nerve function disorders and method for treating optic nerve function disorders |
| DE19718826A1 (de) * | 1997-05-05 | 1998-11-12 | Marion S Dr Eckmiller | Verwendung biologisch aktiver Wirkstoffe zum Beeinflussen des Extrazellulär-Raumes von Sinneszellen und Verfahren zur Wirkstoff-Administrationssteuerung |
| WO1999013868A1 (en) * | 1997-09-17 | 1999-03-25 | Alcon Laboratories, Inc. | Methods for treating ocular diseases |
| US7282482B2 (en) * | 1998-04-08 | 2007-10-16 | The Regents Of The University Of California | NGF for the prevention of demyelination in the nervous system |
| WO2000040089A1 (en) * | 1999-01-05 | 2000-07-13 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Targeted transscleral controlled release drug delivery to the retina and choroid |
| US20070071734A1 (en) * | 1999-04-06 | 2007-03-29 | Weng Tao | ARPE-19 as platform cell line for encapsulated cell-based delivery |
| US6361771B1 (en) | 1999-04-06 | 2002-03-26 | Neurotech S.A. | ARPE-19 as a platform cell line for encapsulated cell-based delivery |
| CA2372699A1 (en) * | 1999-05-07 | 2000-11-16 | Steven K. Libutti | Methods for treating tumors using antiangiogenic compounds |
| US7943162B2 (en) * | 1999-10-21 | 2011-05-17 | Alcon, Inc. | Drug delivery device |
| PT1221918E (pt) | 1999-10-21 | 2005-06-30 | Alcon Inc | Administracao de drogas sub-tenon |
| MXPA02002338A (es) | 1999-10-21 | 2002-07-30 | Alcon Universal Ltd | Dispositivo para la entrega de drogas. |
| US6416777B1 (en) * | 1999-10-21 | 2002-07-09 | Alcon Universal Ltd. | Ophthalmic drug delivery device |
| US6267954B1 (en) * | 1999-11-24 | 2001-07-31 | Universite De Paris V Rene-Descartes | Intraocular transplantation of encapsulated cells |
| AU780634C (en) * | 2000-02-11 | 2006-02-23 | Genvec, Inc. | Gene Therapy for treating ocular-related disorders |
| ATE404140T1 (de) * | 2000-08-30 | 2008-08-15 | Univ Johns Hopkins | Vorrichtung zur intraokularen wirkstoffverabreichung |
| US6697668B2 (en) * | 2001-01-25 | 2004-02-24 | Iomed, Inc. | Ocular iontophoretic device and method for using the same |
| US6546284B2 (en) * | 2001-01-25 | 2003-04-08 | Iomed, Inc. | Fluid retention assembly for an iontophoretic delivery device and associated method for preparing the same |
| US7181287B2 (en) * | 2001-02-13 | 2007-02-20 | Second Sight Medical Products, Inc. | Implantable drug delivery device |
| US6875165B2 (en) * | 2001-02-22 | 2005-04-05 | Retinalabs, Inc. | Method of radiation delivery to the eye |
| JP2004536631A (ja) | 2001-05-03 | 2004-12-09 | マサチューセッツ・アイ・アンド・イア・インファーマリー | 移植可能な薬物送達デバイスおよびその使用 |
| ATE506929T1 (de) | 2001-06-12 | 2011-05-15 | Univ Johns Hopkins Med | Reservoirvorrichtung für die intraokulare arzneimittelabgabe |
| US7031776B2 (en) * | 2001-06-29 | 2006-04-18 | Optobionics | Methods for improving damaged retinal cell function |
| US20050033202A1 (en) * | 2001-06-29 | 2005-02-10 | Chow Alan Y. | Mechanically activated objects for treatment of degenerative retinal disease |
| DE10133870A1 (de) * | 2001-07-12 | 2003-02-06 | Chris P Lohmann | Ophthalmisches Mittel, Verwendung von EGF zur Behandlung von Dry Eye-Syndrom und Insert zur Verabreichung von EGF am Auge |
| ATE339170T1 (de) * | 2001-07-23 | 2006-10-15 | Alcon Inc | Vorrichtung zur freisetzung eines ophthalmischen arzneimittels |
| AU2002319596B2 (en) | 2001-07-23 | 2006-04-27 | Alcon, Inc. | Ophthalmic drug delivery device |
| KR20040028966A (ko) * | 2001-08-01 | 2004-04-03 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 안구 질환 치료용 인테그린 억제제 |
| WO2003092665A2 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Ocular drug delivery systems and use thereof |
| AU2003279055A1 (en) * | 2002-09-29 | 2004-04-19 | Surmodics, Inc. | Methods for treatment and/or prevention of retinal disease |
| US20060167435A1 (en) * | 2003-02-18 | 2006-07-27 | Adamis Anthony P | Transscleral drug delivery device and related methods |
| EP1633320A2 (en) * | 2003-05-02 | 2006-03-15 | SurModics, Inc. | Implantable controlled release bioactive agent delivery device |
| US8246974B2 (en) * | 2003-05-02 | 2012-08-21 | Surmodics, Inc. | Medical devices and methods for producing the same |
| DK1636260T3 (da) | 2003-06-10 | 2009-06-22 | Biogen Idec Inc | Forbedret udskillelse af Neublastin |
| KR20060082792A (ko) * | 2003-07-10 | 2006-07-19 | 알콘, 인코퍼레이티드 | 안과용 약물 전달 장치 |
| CN1882338A (zh) * | 2003-09-18 | 2006-12-20 | 马库赛特公司 | 经巩膜递送 |
| BRPI0415563A (pt) | 2003-10-20 | 2007-01-02 | Nsgene As | método para o tratamento do mal de parkinson, uso de um vetor viral, vetor de expressão viral, composição farmacêutica, célula hospedeira isolada, linhagem de células de empacotamento, mamìfero não humano quimérico, dispositivo de cultura celular implantável, cápsula biocompatìvel, método para tratamento de uma doença do sistema nervoso, célula de mamìfero, e, método para produzir neurturin ou um seu equivalente funcional |
| US20050136095A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Brian Levy | Drug delivery device with suture ring |
| IL159818A0 (en) * | 2004-01-12 | 2004-06-20 | Nulens Ltd | Intraocular structure |
| US7803103B2 (en) * | 2005-02-11 | 2010-09-28 | Neovista Inc. | Methods and apparatus for intraocular brachytherapy |
| US7563222B2 (en) * | 2004-02-12 | 2009-07-21 | Neovista, Inc. | Methods and apparatus for intraocular brachytherapy |
| WO2005079294A2 (en) * | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Neo Vista, Inc. | Methods and apparatus for intraocular brachytherapy |
| ATE430763T1 (de) | 2004-03-30 | 2009-05-15 | Nsgene As | Therapeutische verwendung des wachstumsfaktors nsg33 |
| WO2006002366A2 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Surmodics, Inc. | Biodegradable ocular devices, methods and systems |
| WO2006014484A2 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Surmodics, Inc. | Methods and devices for the treatment of ocular conditions |
| US20090136552A1 (en) * | 2004-07-30 | 2009-05-28 | Mette Gronborg | Growth factors nsg28, nsg30, and nsg32 |
| US20060034891A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-02-16 | Laurie Lawin | Biodegradable controlled release bioactive agent delivery device |
| US8246569B1 (en) | 2004-08-17 | 2012-08-21 | California Institute Of Technology | Implantable intraocular pressure drain |
| AU2005294514A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Cellgate, Inc. | Polyamine analogs as therapeutic agents for ocular diseases |
| DK1848431T3 (en) | 2005-02-09 | 2016-04-18 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS |
| US8663639B2 (en) * | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
| TW200640443A (en) * | 2005-02-23 | 2006-12-01 | Alcon Inc | Methods for treating ocular angiogenesis, retinal edema, retinal ischemia, and diabetic retinopathy using selective RTK inhibitors |
| US20060233858A1 (en) * | 2005-03-08 | 2006-10-19 | Allergan, Inc. | Systems and methods providing targeted intraocular drug delivery |
| US20070077270A1 (en) * | 2005-03-28 | 2007-04-05 | Clemson University | Delivery devices and methods for long-term, targeted delivery of therapeutic agents to the eye and ear |
| WO2006102902A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Nsgene A/S | A human immortalised neural precursor cell line |
| US8003124B2 (en) * | 2005-04-08 | 2011-08-23 | Surmodics, Inc. | Sustained release implants and methods for subretinal delivery of bioactive agents to treat or prevent retinal disease |
| US20060258994A1 (en) * | 2005-05-12 | 2006-11-16 | Avery Robert L | Implantable delivery device for administering pharmacological agents to an internal portion of a body |
| WO2006122549A2 (en) * | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Nsgene A/S | An implantable therapy system comprising a gripping element |
| US8309057B2 (en) | 2005-06-10 | 2012-11-13 | The Invention Science Fund I, Llc | Methods for elevating neurotrophic agents |
| CN101267779A (zh) | 2005-07-27 | 2008-09-17 | 福罗里达大学研究基金会有限公司 | 使用热休克治疗眼睛疾病 |
| BRPI0619057A2 (pt) | 2005-11-29 | 2011-09-20 | Smithkline Beecham Corp | formulação farmacêutica de uso tópico, uso de um ou mais compostos, e, compostos |
| EP1971288B1 (en) * | 2005-12-30 | 2013-02-13 | Neurotech USA, Inc. | Micronized device for the delivery of biologically active molecules and methods of use thereof |
| JP4881959B2 (ja) * | 2006-01-17 | 2012-02-22 | ニューレンズ・リミテッド | 眼内薬物ディスペンサ |
| WO2007092620A2 (en) | 2006-02-09 | 2007-08-16 | Macusight, Inc. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
| CA2647362C (en) | 2006-03-14 | 2014-10-14 | University Of Southern California | Mems device and method for delivery of therapeutic agents |
| KR101520408B1 (ko) | 2006-03-23 | 2015-05-14 | 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 | 혈관 투과성-관련 질환 또는 상태를 위한 제형 및 방법 |
| MX2009006146A (es) * | 2006-12-18 | 2009-06-19 | Alcon Res Ltd | Dispositivos y metodos para la administracion de farmacos oftalmicos. |
| US20080265343A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | International Business Machines Corporation | Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof |
| EP2666510B1 (en) | 2007-12-20 | 2017-10-18 | University Of Southern California | Apparatus for controlled delivery of therapeutic agents |
| DK2240220T3 (en) * | 2008-01-03 | 2016-08-01 | Univ Southern California | Implantable devices for drug AND APPARATUS FOR refilling DEVICES |
| ES2534864T3 (es) * | 2008-05-08 | 2015-04-29 | Minipumps, Llc | Bombas implantables y cánulas para las mismas |
| WO2009137785A2 (en) * | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Replenish Pumps, Llc | Drug-delivery pumps and methods of manufacture |
| US9333297B2 (en) | 2008-05-08 | 2016-05-10 | Minipumps, Llc | Drug-delivery pump with intelligent control |
| CN104758999B (zh) | 2008-05-08 | 2018-08-07 | 迷你泵有限责任公司 | 可植入药物传送装置与用于填充该装置的设备和方法 |
| US8353812B2 (en) | 2008-06-04 | 2013-01-15 | Neovista, Inc. | Handheld radiation delivery system |
| EP2389191A2 (en) | 2009-01-23 | 2011-11-30 | NsGene A/S | Expression of neuropeptides in mammalian cells |
| AU2010206374B2 (en) | 2009-01-23 | 2013-01-17 | Gloriana Therapeutics Sarl | Improved cell lines and their use in encapsulated cell biodelivery |
| US8372036B2 (en) * | 2009-05-06 | 2013-02-12 | Alcon Research, Ltd. | Multi-layer heat assembly for a drug delivery device |
| IN2012DN00352A (es) | 2009-06-16 | 2015-08-21 | Bikam Pharmaceuticals Inc | |
| JP5758388B2 (ja) | 2009-08-18 | 2015-08-05 | ミニパンプス， エルエルシー | 適応制御を有する電解質薬物送達ポンプ |
| US20120232102A1 (en) | 2009-09-30 | 2012-09-13 | Chun-Fang Xu | Methods Of Administration And Treatment |
| US8177747B2 (en) * | 2009-12-22 | 2012-05-15 | Alcon Research, Ltd. | Method and apparatus for drug delivery |
| US9669154B2 (en) | 2010-09-27 | 2017-06-06 | Gloriana Therapeutics, Sarl | Implantable cell device with supportive and radial diffusive scaffolding |
| KR101886029B1 (ko) | 2010-10-01 | 2018-08-07 | 호바 세라퓨틱스 에이피에스 | 무해자극통증, 통각과민증, 자발통증 및 헛통증의 치료를 위한 메테오린의 용도 |
| US9603997B2 (en) | 2011-03-14 | 2017-03-28 | Minipumps, Llc | Implantable drug pumps and refill devices therefor |
| US10286146B2 (en) | 2011-03-14 | 2019-05-14 | Minipumps, Llc | Implantable drug pumps and refill devices therefor |
| US9919099B2 (en) | 2011-03-14 | 2018-03-20 | Minipumps, Llc | Implantable drug pumps and refill devices therefor |
| CA2838974A1 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Bikam Pharmaceuticals, Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
| KR102075881B1 (ko) | 2011-09-05 | 2020-02-11 | 호바 세라퓨틱스 에이피에스 | 이질통, 통각과민증, 자발통 및 환상통의 치료 |
| US9499464B2 (en) | 2011-10-19 | 2016-11-22 | Bikam Pharmaceuticals, Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
| JP6126118B2 (ja) | 2011-11-30 | 2017-05-10 | ビカム ファーマスーティカルス，インコーポレイテッド | オプシン結合性リガンド、組成物、及び使用方法 |
| BR112014013106A2 (pt) | 2011-12-01 | 2017-06-13 | Bikam Pharmaceuticals Inc | ligantes de ligação à opsina, composições e métodos de uso |
| RU2494711C1 (ru) * | 2012-05-18 | 2013-10-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Способ хирургического лечения прогрессирующей и осложненной миопии |
| JP6549482B2 (ja) | 2012-06-01 | 2019-07-24 | サーモディクス，インコーポレイテッド | バルーンカテーテルをコーティングするための装置および方法 |
| US9827401B2 (en) | 2012-06-01 | 2017-11-28 | Surmodics, Inc. | Apparatus and methods for coating medical devices |
| US11090468B2 (en) | 2012-10-25 | 2021-08-17 | Surmodics, Inc. | Apparatus and methods for coating medical devices |
| ES2950987T3 (es) * | 2013-09-11 | 2023-10-17 | Neurotech Usa Inc | Cartucho para terapia con células encapsuladas |
| JP7037360B2 (ja) | 2014-11-10 | 2022-03-16 | フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッド | 拡張可能な薬物送達デバイス |
| JP7009384B2 (ja) | 2016-04-05 | 2022-01-25 | フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッド | 移植可能な眼薬送達デバイス |
| WO2020112816A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | Surmodics, Inc. | Apparatus and methods for coating medical devices |
| US11819590B2 (en) | 2019-05-13 | 2023-11-21 | Surmodics, Inc. | Apparatus and methods for coating medical devices |
| AU2020375055A1 (en) * | 2019-11-01 | 2022-06-02 | Neurotech Usa, Inc. | System, apparatuses, devices, and methods for packaging an analyte diffusive implantable device |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5116798A (ja) * | 1974-08-01 | 1976-02-10 | Mihairoichi Kurasunofu Mihairu | Jinkosuishotai |
| US5266562A (en) * | 1987-11-19 | 1993-11-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Anti-inflammatory agents |
| US5521215A (en) * | 1989-11-07 | 1996-05-28 | Ramot University Authority For Applied Research And Industrial Development Ltd. | NMDA-blocking pharmaceuticals |
| US5378475A (en) * | 1991-02-21 | 1995-01-03 | University Of Kentucky Research Foundation | Sustained release drug delivery devices |
| US5382514A (en) * | 1992-03-31 | 1995-01-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | In vivo angiogenesis assay |
| US5178635A (en) * | 1992-05-04 | 1993-01-12 | Allergan, Inc. | Method for determining amount of medication in an implantable device |
| US5279298A (en) * | 1992-11-20 | 1994-01-18 | The Johns Hopkins University | Method and apparatus to identify and treat neovascular membranes in the eye |
| US5443505A (en) * | 1993-11-15 | 1995-08-22 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Biocompatible ocular implants |
| US5550050A (en) * | 1994-04-15 | 1996-08-27 | Cytotherapeutics, Inc. | Method for implanting encapsulated cells in a host |
| US5466233A (en) * | 1994-04-25 | 1995-11-14 | Escalon Ophthalmics, Inc. | Tack for intraocular drug delivery and method for inserting and removing same |
| US5472436A (en) * | 1994-07-26 | 1995-12-05 | Fremstad; Daria A. | Ocular appliance for delivering medication |
-
1996
- 1996-03-22 US US08/620,982 patent/US5904144A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
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