ES2338132T3

ES2338132T3 - Matriz polimerica que contiene agua, la cual consiste en polimeros hidrofobos.

Info

Publication number: ES2338132T3
Application number: ES05761130T
Authority: ES
Inventors: Jens Nierle
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 2004-08-09
Filing date: 2005-06-17
Publication date: 2010-05-04
Anticipated expiration: 2025-06-17
Also published as: WO2006015898A1; ATE457332T1; EP1778783A1; DE502005008997D1; DE102004038533A1; EP1778783B1

Abstract

Matriz polimérica cuyos polímeros presentan un carácter hidrófobo, la cual comprende de 0,1 a 25% en peso referido a la masa de la matriz polimérica total, de un sistema mixto que comprende la poli(1-vinil-2-pirrolidona) de fórmula general **(Ver fórmula)** en donde n = 350 a 13.500 y/o sus copolímeros y agua, en donde la relación de pesos entre la PVP y el agua se escogen en el margen de 1:5 a 5:1, de preferencia 1:3 a 3:1, en particular 1:2, caracterizado porque, la matriz consiste o contiene como polímeros de base hidrófobos, copolímeros de estireno/isopreno/estireno de tres bloques, copolímeros de estireno/butadieno/estireno de tres bloques, copolímeros de estireno y butadieno, poliisobutileno, poliisoprenos sintéticos y/o naturales, poliésteres, copoliésteres, y/o mezclas de los mismos.

Description

Matriz polimérica que contiene agua, la cual consiste en polímeros hidrófobos.

La presente invención se refiere a sistemas mixtos que comprenden los componentes polivinilpirrolidona y/o sus copolímeros y agua.

Además, pueden incorporarse en el sistema, substancias activas, que en las matrices hidrófobas se incorporan muy mal o incluso no se incorporan de ninguna manera. El sistema mixto hace posible por el contrario que substancias activas farmacéuticas difícilmente solubles, por ejemplo el Dexpanthenol, puedan incorporarse a una matriz no polar. La ventaja del sistema reside en que substancias activas polares pueden disolverse en una matriz no polar como por ejemplo el poliisobutileno por encima del punto de saturación. Además, el sistema mixto inhibe la cristalización de la substancia activa por lo cual se garantiza una constante liberación de la substancia activa durante todo el tiempo que dure la estabilidad de un sistema transdérmico, como por ejemplo un parche.

En la preparación de matrices poliméricas con cosméticos hidrófilos, pero también con substancias activas farmacéuticas, se presenta a menudo el problema de que la substancia no se deja introducir lo suficientemente bien en la matriz. Se disuelven solamente de manera muy limitada, con lo cual la liberación y con ello también la actividad disminuye fuertemente.

Un problema que se presenta en la preparación de sistemas terapéuticos transdérmicos es la incorporación de substancias activas polares en las matrices poliméricas, la mayor parte de las cuales son no polares. Por ello, las substancias activas preferidas se incorporan muy mal en la matriz polimérica o se incorporan solamente en una concentración limitada. Además, existe el peligro de que a causa de la diferente polaridad y a la no solubilidad de las substancias activas en la matriz polimérica, las substancias activas se separan con el tiempo, por cristalización del sistema polimérico. Una estabilidad a largo plazo no puede garantizarse por esta razón.

Una propuesta para la solución de estos problemas consiste en la adición de disolventes. La incorporación de disolventes en una matriz polimérica tiene sin embargo diferentes desventajas. Deben citarse aquí, lo perjudiciales que son para la salud la mayoría de disolventes orgánicos, los altos gastos necesarios para la aspiración y recuperación, los altos costes para los disolventes de alta pureza necesarios, y particularmente, un coste muy alto para la eliminación de los restos de disolvente de la matriz.

La patente DE 10212864 describe una matriz polimérica que junto con la polivinilpirrolidona PVP, contiene forzosamente DMSO, para hacer posible la disolución de substancias activas polares en matrices poliméricas no polares, y evitar la separación por cristalización de las substancias activas en las matrices poliméricas no polares, sin emplear disolventes adicionales.

La patente US 3036988 da a conocer sistemas poliméricos que contienen poliamidas, polivinilpirrolidona y agua para extrusionar hilos a partir de los polimerizados.

Un objetivo de la presente invención es desarrollar un sistema alternativo que haga posible la incorporación de substancias activas polares en matrices poliméricas no polares, y que impida la separación por cristalización de las substancias activas en las matrices poliméricas no polares.

Un objetivo de la presente invención es también la preparación de una matriz polimérica para su aplicación sobre la piel, que contenga agua y con ello pueda proporcionar humedad a la piel sana o dañada, y/o a la vez, comporte una acción refrescante.

Ha sido sorprendente e imprevisible para el experto, y en ello reside la solución de este objetivo, que pueda incorporarse agua en combinación con la PVP como gel en una matriz polimérica hidrófoba.

Para ello puede emplearse el gel tanto con un exceso de agua, como también con un exceso de PVP. Así, puede incorporarse sin problemas un 0-20% de agua en una matriz de PIB. La matriz polimérica, cuyos polímeros presentan un carácter hidrófobo, comprenden del 0,1 al 25% en peso, referido a la masa de la matriz polimérica total, de un sistema mixto que comprende la poli(1-vinil-2-pirrolidona) de fórmula general:

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en donde n = 350 a 13500, y/o sus copolímeros y agua.

Se han mostrado como apropiadas las relaciones en peso de PVP a agua, de 1:5 a 5:1, de preferencia, 1:3 a 3:1, en particular, 1:2.

Otras matrices apropiadas, según la invención, junto con el PIB poliisobutileno, son los polímeros base hidrófobos como los copolímeros SIS (estireno/isopreno/estireno) de tres bloques, los copolímeros SBS (estireno/butadieno/
estireno) de tres bloques, los SBR (copolímeros de estireno y butadieno), los poliisoprenos sintéticos y/o naturales, los poliésteres, los co-poliésteres y/o las mezclas de los mismos según la invención. Del gran número de matrices poliméricas conocidas, los poliisobutilenos son particularmente preferidos. Los poliisobutilenos satisfacen como bases de matrices los requisitos de una matriz polimérica autoadhesiva, beneficiosa para la piel y que puede retirarse particularmente bien, sin dolor, de manera que es lógico seleccionar los poliisobutilenos como bases matriciales.

El SBR es una denominación genérica para los copolímeros de estireno y butadieno que contienen los dos monómeros, la mayor parte de las veces en una relación en peso de aproximadamente 23,5:76,5, en casos excepcionales también 40:60, y sus macromoléculas presentan principalmente las unidades estructurales I y II:

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Las matrices que contienen agua según la invención, pueden emplearse para proveer de humedad áreas de la piel muy secas.

Por esta razón, las matrices poliméricas según la invención son extraordinariamente adecuadas como parches, almohadillas o recubrimientos para el cuidado de la piel y en particular para enfriar con facilidad, y además, al estar provistas de autoadhesividad, son de fácil aplicación.

Es ventajoso también, en correspondencia con la supresión de las desventajas del estado actual de la técnica, que la matriz polimérica esté libre de disolvente.

En la combinación de ambos compuestos, la PVP y/o sus copolímeros, y el agua, reside el ventajoso e imprevisible paso para la solución del objetivo planteado. Ambos compuestos proporcionan sinergísticamente el efecto deseado de la posible integración de la substancias activas polares en matrices poliméricas no polares. El empleo por si solo de cada compuesto, no conduce a ningún resultado. El agua no se deja incorporar per se, en matrices no polares.

El PVP es insoluble en polímeros no polares, en particular el poliisobutileno, y queda incorporado en forma de inserciones esféricas. Solamente es posible, mediante la preparación del sistema mixto PVP/agua, el cual se formula ventajosamente como un gel, una completa integración de ambos componentes en la matriz no polar. No se comprueba ni una salida del agua de la matriz, ni una disminución de la fuerza adhesiva. Además el PVP y/o sus copolímeros pueden formar compuestos de coordinación con substancias de carga que están contenidas en la matriz siempre que estos grupos polares posean por ejemplo grupos hidróxilo. Sobre la funcionalidad -N del PVP pueden asociarse tanto substancias activas como substancias de carga. Para las substancias de carga asociadas pueden escogerse entre otros, diferentes tipos de celulosa. Por ejemplo, pueden emplearse celulosas en polvo, como Elcema P050 de la firma Degussa, como también celulosas microcristalinas. Mediante la coordinación de la PVP a la celulosa puede ajustarse un claro alto endurecimiento del sistema en comparación con los sistemas exentos de PVP. Este efecto conduce a otra mejora de la compatibilidad del sistema mixto PVP/agua con la matriz polimérica.

La PVP es lo máximo inerte posible, de manera que no deben preveerse reacciones químicas con las substancias activas farmacéuticas en la matriz polimérica. Por el contrario, en el sistema descrito en la patente WO 01/68060, sobre la base de disolvente y poliacrilatos, no puede emplearse la PVP en un proceso de hotmelt (fusión a alta temperatura) en forma pura, cuando se incorpora con polímeros no polares como matriz. Como se ha descrito más arriba, la PVP se disuelve sólo difícilmente en la matriz. En el proceso a base de disolventes se disuelve por el contrario con alcoholes como disolvente. Estos disolventes conducen a una fuente de PVP. Por este motivo despliega la materia prima sus propiedades formadoras de película y puede ser incorporada homogéneamente a la masa, y este estado homogéneo permanece también después de la forzada eliminación del disolvente, pero las desventajas de los sistemas que contienen disolventes, son ya conocidas.

El sistema mixto según la invención, de PVP y/o sus copolímeros y agua, tiene muy buenas propiedades disolventes para substancias activas polares como por ejemplo el Dexpanthenol. La buena mediación solubilizadora del sistema mixto según la invención para las substancias activas de matrices no polares, reside por una parte en el hecho de que las substancias activas ácidas pueden coordinarse en las funciones nitrogenadas de la PVP, y por otra parte, el agua del gel o del sistema mixto posee un alto potencial de solubilización. La estabilización de la substancia activa frente a una separación por cristalización, de la matriz, se refuerza sinergísticamente por ambas propiedades.

En esta matriz se pueden incluir en particular substancias activas como el Dexpanthenol, el ácido ascórbico, y/o la urea. También es posible incorporar otras substancias solubles en agua. La substancias están presentes entonces completamente disueltas. Mediante el agua contenida se inhibe una separación por cristalización, de las substancias activas.

Otra ventaja esencial de las matrices poliméricas según la invención, es que la fuerza adhesiva de la matriz puede ajustarse individualmente al mal estado de la piel que hay que tratar, de manera que puede también emplearse en áreas de la piel lesionadas, como por ejemplo en quemaduras solares. También es posible una combinación de un filtro UV y una substancia activa necesaria para la curación, como componente de la matriz según la invención. Otra posible aplicación es la protección preventiva frente a los UV, de áreas de la piel particularmente expuestas, como por ejemplo el lomo de la nariz.

Según la invención, en este caso puede emplearse por razones estéticas un parche transparente, provisto solamente de un filtro UV.

Las PVP poli(1-vinil-2-pirrolidonas), de forma general:

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En donde n = 350 a 13500 y/o sus copolímeros, son según la invención componentes de la matriz polimérica hidrófoba. Otra ventaja a tener en consideración es cuando la poli(1-vinil-2-pirrolidona) y/o sus copolímeros tienen un peso molecular medio de 2000 a 1.500.000 g/mol, en particular 44.000 a 54.000 g/mol. Junto al Kollidon 30 y al Luviskol 30 se puede emplear también la PVP con otros pesos moleculares como por ejemplo, el Luviskol 90 ó derivados de la PVP.

La preparación y aplicación de la matriz polimérica en parches, almohadillas o recubrimientos para la piel, puede ser deducida por el experto a partir del ya conocido estado actual de la técnica o de los ejemplos siguientes.

Los siguientes ejemplos aclaran las matrices poliméricas según la invención, así como su preparación.

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Ejemplo 1

En un vaso de precipitados se introducen 20,0 g (50% p/p) de agua y se calienta a 70ºC. Se añaden agitando, 10,0 g (50% p/p) de Kollidon 30®. La mezcla se agita a 70ºC durante 45 minutos. La mezcla acabada se encuentra en forma de gel, se enfría y se guarda en un recipiente de reserva.

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Ejemplo 2

En un vaso de precipitados se introducen 20,0 g (50% p/p) de agua y se calienta a 70ºC. Se añaden agitando, 10,0 g (50% p/p) de Kollidon 90®. La mezcla se agita a 70ºC durante 45 minutos. La mezcla acabada se encuentra en forma de gel, se enfría y se guarda en un recipiente de reserva.

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Ejemplo 3

Se introducen en una amasadora de laboratorio 26,6 g (p/p) de Vistanex MM L-80 y se granula el material a una temperatura de proceso de 100ºC. Después de 30 minutos se añaden 55,1 g (p/p) de Oppanol B 12 y 32,3 g (p/p) de Easto-flex PLS E 1003. La masa se homogeneiza durante 5 minutos. A continuación, se añaden 41,8 g (p/p) de celulosa en polvo (Elcema P050) y se homogeneiza otros 90 minutos a una temperatura de proceso de 70ºC. Seguidamente se añaden 9,5 g (p/p) de octildodecanol, 15,2 g (p/p) de un gel de PVP/agua 1:2 (p/p) y 9,5 g (p/p) de urea. La masa se homogeneiza otros 60 minutos.

La masa acabada se prensa entre dos papeles siliconados en una prensa hidráulica a 80ºC. Seguidamente se forra con una lámina de PE como material de soporte y se troquelan parches individuales.

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Ejemplo 4

Se introducen en una amasadora de laboratorio 26,6 g (p/p) de Vistanex MM L-80 y se granula el material a una temperatura de proceso de 100ºC. Después de 30 minutos se añaden 55,1 g (p/p) de Oppanol B 12 y 32,2 g (p/p) de Eastoflex PLS E 1003. La masa se homogeneiza durante 5 minutos. A continuación, se añaden 41,8 g (p/p) de celulosa en polvo (Elcema P050) y se homogeneiza otros 90 minutos a una temperatura de proceso de 70ºC. Seguidamente se añaden 9,5 g (p/p) de octildodecanol, 15,2 g (p/p) de un gel de PVP/agua 1:2 (p/p) y 9,5 g (p/p) de ácido ascórbico. La masa se homogeneiza otros 60 minutos.

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Ejemplo 5

Se introducen en una amasadora de laboratorio 38,0 g (p/p) de Oppanol B150 y se granula el material a una temperatura de proceso de 100ºC. Después de 30 minutos se añaden 47,5 g (p/p) de Oppanol B 12 y 24,7 g (p/p) de Easto-flex PLS E 1003. La masa se homogeneiza durante 5 minutos. A continuación, se añaden 41,8 g (p/p) de celulosa en polvo (Elcema P050) y se homogeneiza otros 90 minutos a una temperatura de proceso de 70ºC. Seguidamente se añaden 9,5 g (p/p) de octildodecanol, 19,0 g (p/p) de un gel de PVP/agua 1:2 (p/p) y 9,5 g (p/p) de Dexpanthenol. La masa se homogeneiza otros 60 minutos. La masa acabada se prensa entre dos papeles siliconados en una prensa hidráulica a 80ºC. Seguidamente se forra con una lámina de PE como material de soporte y se troquelan parches individuales.

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Ejemplo 6 (extrusión)

La preparación de la masa se efectúa en una extrusionadora de doble helicoide Leistritz de 50 mm con un rendimiento de masa producida de 40 kg/h. El perfil de temperatura para el proceso es de 130-70ºC desde la zona de alimentación hasta la zona de expulsión. Las substancias contenidas en la matriz adhesiva se añaden una tras otra a lo largo de toda la longitud de la zona de proceso en el siguiente orden:

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La masa se fabrica en continuo y es expulsada por una tobera de rendija ancha. Entre la zona de expulsión y la tobera de rendija ancha está instalada una bomba de engranajes cuya misión es la de que la expulsión de la masa se efectúe de una forma regular.

La masa adhesiva se aplica a continuación mediante una calandra, entre el material de soporte y una lámina de separación, y se enrolla en rollos para una posterior manipulación.

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Ejemplo 7

En un mezclador Getzmann se introducen 450 g de bencina (p/p) y 79,8 g (p/p) de Oppanol B150 y se homogeneiza durante 30 minutos a 500 revoluciones/minuto. A continuación se añaden 165,3 g (p/p) de Oppanol B12 y 96,9 g (p/p) de Easto-flex PLS E 1003 y se homogeneiza otros 50 minutos a 1500 revoluciones/minuto. Al mismo tiempo se ajusta el curso del enfriamiento a 25ºC. A continuación se añaden 125,4 g (p/p) de celulosa en polvo y se homogeneiza durante 70 minutos a 1500 revoluciones/minuto. A continuación se añaden 100 g (p/p) de bencina, 28,5 g (p/p) de octildodecanol, 45,6 g (p/p) de agua/gel de PVP y 28,5 g (p/p) de Dexpanthenol. La mezcla se homogeneiza durante 30 minutos y a continuación se añaden de nuevo 50 g (p/p) de bencina y se homogeneiza durante 180 minutos. Al final del tiempo de mezcla se retira el material del recipiente de mezcla y se extiende mediante una cuchilla de reparto sobre un papel de separación con un peso por superficie de, por ejemplo, 300 g/m^{2} (peso en seco). La película se seca al aire. Una vez terminado el proceso de secaje se recubre con una capa de viscosa y se troquelan los parches.

Claims

1. Matriz polimérica cuyos polímeros presentan un carácter hidrófobo, la cual comprende de 0,1 a 25% en peso referido a la masa de la matriz polimérica total, de un sistema mixto que comprende la poli(1-vinil-2-pirrolidona) de fórmula general

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en donde n = 350 a 13.500 y/o sus copolímeros

y agua, en donde la relación de pesos entre la PVP y el agua se escogen en el margen de 1:5 a 5:1, de preferencia 1:3 a 3:1, en particular 1:2, caracterizado porque, la matriz consiste o contiene como polímeros de base hidrófobos, copolímeros de estireno/isopreno/estireno de tres bloques, copolímeros de estireno/butadieno/estireno de tres bloques, copolímeros de estireno y butadieno, poliisobutileno, poliisoprenos sintéticos y/o naturales, poliésteres, copoliésteres, y/o mezclas de los mismos.

2. Matriz polimérica según la reivindicación 1, caracterizada porque, la matriz contiene poliisobutilenos como polímeros de base hidrófobos.

3. Matriz polimérica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque, la matriz está exenta de disolvente.

4. Matriz polimérica según una de las reivindicaciones precedentes, la cual contiene una o varias substancias activas farmacéuticas y/o substancias de carga.

5. Matriz polimérica según la reivindicación 4, caracterizada porque, como substancia de carga se emplea la celulosa.

6. Matriz polimérica según la reivindicación 4, caracterizada porque, contiene substancias activas hidrófilas.

7. Matriz polimérica según la reivindicación 6, caracterizada porque, como substancias activas están contenidas substancias solubles en agua, Dexpanthenol, ácido ascórbico y/o urea.

8. Matriz polimérica según la reivindicación 4, caracterizada porque, contiene filtros UV.

9. Matriz polimérica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque, la matriz tiene una configuración transparente.

10. Matriz polimérica según una de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque, la matriz está provista de autoadhesividad.

11. Empleo de la matriz polimérica según una de las reivindicaciones 1 a 10, como parche, almohadilla o recubrimiento para la piel.

12. Empleo de la matriz según una de las reivindicaciones 1 al 11, para la preparación de un parche, almohadilla o recubrimiento para la piel, para el cuidado de la piel, para el cuidado de la piel con lesiones solares, o para la profilaxis a la exposición solar.

13. Empleo de la matriz según una de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un parche, almohadilla o recubrimiento para la piel, para el enfriamiento de la piel.

14. Empleo de la matriz según una de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un parche, almohadilla o recubrimiento para la piel, para el tratamiento de la piel seca y/o la piel agrietada.

15. Empleo de la matriz según una de las reivindicaciones 1 a 11, para la preparación de un parche, almohadilla o recubrimiento para la piel, para acelerar la curación de las heridas de la piel lesionada.