PL221283B1 - Skórny układ aplikacyjny jako samoprzylepny układ matrycowy dla kwasu aminolewulinowego oraz sposób wytwarzania takiego układu i jego zastosowanie - Google Patents
Skórny układ aplikacyjny jako samoprzylepny układ matrycowy dla kwasu aminolewulinowego oraz sposób wytwarzania takiego układu i jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL221283B1 PL221283B1 PL365380A PL36538001A PL221283B1 PL 221283 B1 PL221283 B1 PL 221283B1 PL 365380 A PL365380 A PL 365380A PL 36538001 A PL36538001 A PL 36538001A PL 221283 B1 PL221283 B1 PL 221283B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ala
- application system
- aminolevulinic acid
- atbc
- crystals
- Prior art date
Links
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 title abstract description 3
- -1 amino laevulinic acid Chemical compound 0.000 title abstract 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N laevulinic acid Natural products CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 claims description 90
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 9
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 8
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 claims description 6
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 5
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 claims description 4
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 claims description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 239000010409 thin film Substances 0.000 claims description 3
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 claims description 2
- XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 25
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 19
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 4
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 3
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000011278 co-treatment Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- MOYZEMOPQDTDHA-UHFFFAOYSA-N norscopolamine Natural products C1C(C2OC22)NC2CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 MOYZEMOPQDTDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest skórny układ aplikacyjny jako samoprzylepny układ matrycowy dla kwasu aminolewulinowego oraz sposób wytwarzania takiego układu i jego zastosowanie.
Miejscowe stosowanie kwasu 5-aminolewulinowego (ALA) (8-ALA) przy zwalczaniu powierzchniowych nowotworów skóry, zwłaszcza bazaliom, opisano po raz pierwszy przez Kennedy'ego i współpracowników (J. Photochem. Photobiol. B. 6 (1990) 143-148), przy czym przede wszystkim wizualnie rozpoznawalne nowotwory miejscowo doprowadza się do zetknięcia z kwasem ALA. Przy tym kwas ALA zostaje selektywnie wchłaniany przez tkankę nowotworową i nagromadzany, wskutek czego prowadzi to tylko tam do wzmożonego tworzenia się i stężenia porfiryny, natomiast zdrowa tkanka zasadniczo pozostaje nienaruszona, działanie kwasu ALA polega na stymulowaniu endogennego tworzenia porfiryny. Ponieważ porfiryna podczas naświetlania silnie fluoryzuje, można nagromadzanie kwasu ALA bądź porfiryny w tkance nowotworowej wykorzystać do diagnozy przedrakowatych i rakowatych uszkodzeń oraz do fotodynamicznej terapii schorzeń nowotworowych.
Farmaceutycznemu sporządzaniu preparatów-ALA praktycznie postawiono granice wskutek niestabilności kwasu ALA w roztworze wodnym. I tak kwas ALA przy bardzo niskiej wartości pH okazał się wystarczająco stabilny, wraz z rosnącą wartością pH jednak stabilność obniża się stale (porównaj Rodriguez i współpracownicy, S.P.I.E. (Society of Photo-Optical Instrumentation Engineers) 2371 (1995) 204-209). Świeży roztwór ALA przykładowo przy prawie fizjologicznej wartości pH=8 wykazuje tuż po upływie 2 tygodni jeszcze tylko około 10% nierozłożonej substancji czynnej. Z tego powodu nie są dostępne w handlu gotowe preparaty ALA, takie jak roztwory i maści, lecz muszą one, stosując wyjściowy czysty kwas ALA, być świeżo sporządzane bezpośrednio przed zastosowaniem i wykazują wówczas bardzo ograniczoną trwałość, która typowo wynosi mniej niż 2 tygodnie.
Opis EP 0 704 209 A1 dotyczy preparatów, zawierających-ALA, zwłaszcza w postaci żelów, emulsji i im podobnych, wykazujących wyżej omówione wady.
Publikacje WO 95/05813 i WO 96/06602 ujawniają preparaty do skórnej aplikacji kwasu ALA, które porównawczo wykazują małą szybkość uwalniania tej substancji czynnej.
Zadaniem niniejszego wynalazku jest przeto postawienie do dyspozycji preparatu-ALA, który występuje w postaci gotowego produktu i wykazuje stabilność podczas składowania o minimalnym rozkładzie kwasu ALA.
Zadanie to rozwiązuje się za pomocą skórnego układu aplikacyjnego według niniejszego wynalazku. W przypadku tego układu chodzi o samoprzylepny układ matrycowy, którego matryca polimeryczna zawiera krystaliczny kwas aminolewulinowy o określonym zakresie wielkości cząstek.
W ramach niniejszego wynalazku nieoczekiwanie stwierdzono, że wskutek wyboru samoprzylepnej matrycy polimerycznej nie wywiera się niekorzystnego wpływu na szybkie uwalnianie kwasu ALA. Z uwagi na wybrany zakres wielkości kryształów zapobiega się sedymentacji kryształów ALA, a w matrycy tej panuje jednorodne rozproszenie kwasu ALA.
Jako skórne układy aplikacyjne wchodzą w rachubę, zwłaszcza znane dotychczas układy matrycowe typu-PSA (PSA: Pressure-Sensitive Adhesive), takie jakie opisano np. w Sugibayashi i współpracownicy, J. Control. Rei. 29 (1994) 177-185 (porównaj zwłaszcza fig. 1a i 1e), lub w monografii „Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen (rozdział „Transdermale Therapeutische Systeme, M. Dittgen; wydawca: R. M^ler, G. Hildebrand, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1997).
Przedmiotem wynalazku jest zatem skórny układ aplikacyjny, będący samoprzylepnym układem matrycowym, który według wynalazku charakteryzuje się tym, że matryca polimeryczna zawiera krystaliczny kwas aminolewulinowy (ALA), w którym kryształy ALA wykazują wielkość w zakresie od 20 do 200 μm i występują w stężeniu 1-50% wagowych w odniesieniu do gotowej matrycy polimerycznej, zaś matryca polimeryczna jest wybrana spośród polimerów obejmujących akrylany, polimery silikonowe i poliizobutylen. Dla układu aplikacyjnego według wynalazku korzystne jest, gdy matryca polimeryczna jest wodoprzepuszczalna.
Korzystnie, gdy kryształy kwasu aminolewulinowego w układzie aplikacyjnym według wynalazku mają przeciętną średnicę w zakresie od 30 do 190 μm. Bardziej korzystnie, gdy kryształy kwasu aminolewulinowego mają przeciętną średnicę w zakresie od 90 do 160 μm.
Szczególnie korzystne dla układu aplikacyjnego według wynalazku jest, gdy kryształy kwasu aminolewulinowego mają średnicę w zakresie od 30 do 190 μm, zaś matryca polimeryczna składa się z kopolimeru akrylan etylowy - metakrylan metylowy (Eudragit NE) i acetylocytrynianu tributylowego
PL 221 283 B1 (ATBC) w stosunku wagowym NE/ATBC od 1:0,5 do 1:2,5, przy czym kwas aminolewulinowy występuje w stężeniu 1-50% wagowych w odniesieniu do gotowej matrycy polimerycznej. Najkorzystniej, gdy w tym układzie kryształy kwasu aminolewulinowego mają średnicę w zakresie od 90 do 160 μm. Układ aplikacyjny według wynalazku korzystnie w ciągu 30 minut uwalnia co najmniej 30% kwasu aminolewulinowego.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania takiego układu aplikacyjnego.
Sposób wytwarzania układu aplikacyjnego, który jest samoprzylepnym układem matrycowym, zawierającym kryształy kwasu aminolewulinowego ALA i matrycę polimeryczną składającą się z kopolimeru akrylan etylowy - metakrylan metylowy (Eudragit NE) i acetylocytrynianu tributylowego (ATBC), przy czym kryształy ALA wykazują wielkość w zakresie od 20 do 200 μm i występują w stężeniu 1-50% wagowych w odniesieniu do gotowej matrycy polimerycznej, zaś stosunek wagowy NE/ATBC wynosi od 1:0,5 do 1:2,5, według wynalazku charakteryzuje się tym, że liofilizowany kopolimer akrylan etylowy - metakrylan metylowy (Eudragit NE) i acetylocytrynian tributylowy (ATBC) o stosunku wagowym NE/ATBC od 1:0,5 do 1:2,5 rozpuszcza się w acetonie, a następnie zmielony kwas aminolewulinowy o wielkości cząstek w zakresie od 20 do 200 μm dysperguje się w tym roztworze acetonowym, po czym tak otrzymaną dyspersję nanosi się w postaci cienkiej błonki na folię ochronną i suszy w ciągu 45 minut w temperaturze 60°C.
Układ aplikacyjny według wynalazku lub wytworzony sposobem określonym powyżej, jest odpowiedni do zastosowania w fotodynamicznej terapii i/lub diagnozowaniu przedrakotwórczych i rakotwórczych uszkodzeń skóry. Jest on również odpowiedni do zastosowania w fotodynamicznej terapii i/lub diagnozowaniu raków podstawno-komórkowych.
Niniejszym postawiony do dyspozycji układ aplikacyjny odznacza się zwłaszcza tym, że kwas ALA w przeciwieństwie do czynnych substancji z tradycyjnych układów plastrowych bądź poprzezskórnych układów aplikacyjnych uwalnia się bardzo szybko i może wnikać w skórę. Wysoka szybkość uwalniania była na tle dotychczas dysponowanych danych i wiadomości w dziedzinie poprzezskórnych układów aplikacyjnych równie mało przewidywalna, jak ekstremalnie wysoka stabilność podczas składowania, i dzięki temu możliwy okres przechowywania (tj. zdolność składowania przy minimalnym rozkładzie kwasu ALA).
Zgodnie ze specjalną postacią wykonania wynalazku zostaje przez układ aplikacyjny uwolnione w ciągu 30 minut co najmniej 30% kwasu ALA, zdyspergowanego bądź przeprowadzonego w stan zawiesiny w matrycy polimerycznej. Dzięki temu szybkiemu uwalnianiu substancji czynnej można czas oddziaływania układu aplikacyjnego skrócić w porównaniu z tradycyjnymi aplikacjami za pomocą maści lub kremów, tzn. czas przebywania skórnego układu aplikacyjnego jest wyraźnie mniejszy niż trwanie aplikacyjne dotychczas stosowanych, zawierających kwas ALA maści lub kremów, w celu zaaplikowania takiej samej ilości substancji czynnej. W porównaniu ze wspomnianymi maściami lub kremami, układ aplikacyjny wykazuje ponadto tę zaletę, że kwas ALA celowo można aplikować w bardzo ograniczonym obszarze skóry, podczas gdy stosowane dotychczas w stanie techniki postacie aplikacyjne tego nie umożliwiają i stąd też może dochodzić do penetracji przyległych regionów skóry.
Za pomocą skórnego układu aplikacyjnego według niniejszego wynalazku po raz pierwszy oddano do dyspozycji trwały, gotowy preparat kwasu ALA, który to preparat nawet po składowaniu w ciągu od kilku tygodni do kilku miesięcy nie wykazuje żadnego, istotnego rozkładu kwasu ALA. Jak nieoczekiwanie stwierdzono, w przypadku układu według wynalazku bezpośrednio po wytworzeniu oraz po sześciomiesięcznym składowaniu w temperaturze 25°C nie istnieją żadne istotne różnice odnośnie uwalniania substancji czynnej i przenikania skóry in vitro lub in vivo.
Omówiony układ aplikacyjny jest zatem szczególnie odpowiedni do stosowania w przypadku fotodynamicznej terapii i/lub diagnozy przedrakotwórczych lub rakotwórczych uszkodzeń skóry, zwłaszcza nowotworów skóry (bazaliom).
Podane niżej przykłady objaśniają niniejszy wynalazek.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie skórnego układu aplikacyjnego według wynalazku:
Wytwarzanie plastra może następować za pomocą „odparowania rozpuszczalnika, „stapiania na gorąco lub innych odpowiednich sposobów (porównaj np. T. Peterson i współpracownicy, „Design, Development, Manufacturing and testing of Transdermal Drug Delivery Systems w „Transdermal and
PL 221 283 B1
Topical Drug Delivery Systems; T. Ghosh i W. Pfister, wydawca; Interpharm Press 1997, Buffalo Grove, IL/USA). Będzie to pokazane na przykładzie sposobu „odparowania rozpuszczalnika.
Według postaci wykonania wynalazku najpierw kwas ALA miele się i poddaje klasyfikacji, przy czym stosuje się zakres wielkości cząstek 90-160 μm. Liofilizowany Eudragit NE (NE: polimer nośnikowy rozpuszcza się wraz z acetylocytrynianem tributylowym (ATBC; zmiękczacz) w acetonie w stosunku NE/ATBC od 1:0,5 do 1:2,5. Dalej następuje dodawanie i dyspergowanie kwasu ALA w stężeniu w gotowej błonie co najwyżej 50% wagowych (% wagowo/wagowe). Preparat ten nanosi się następnie w postaci cienkiej błony na folii ochronnej i suszy w ciągu 45 minut w temperaturze 60°C. Jako folia ochronna (bądź folia zdzieralna na tej stronie błony, która zetknie się ze skórą) nadają się zwłaszcza Melinex 813 bądź silikonowana folia ochronna.
Kleistość błony można zmieniać przez zawartość kwasu ALA, przez stosowany polimer i udział zmiękczacza (tu ATBC). Na uwalnianie kwasu ALA oraz na jego przenikalność przez nienaruszoną skórę wywiera wpływ ATBC (efekt zmiękczacza bądź efekt wspomagający przenikanie).
W przeciwieństwie do tradycyjnych poprzezskórnych układów terapeutycznych (TTS) kwas ALA z powodu swej wysokiej hydrofilowości w przypadku wszystkich obsadzeń > około 1% wagowego (% wagowo/wagowego) występują przeważnie przeprowadzone w stan zawiesiny w lipofilowej matrycy-NE/ATBC.
P r z y k ł a d 2
Wszystkie cząstki-ALA mają wielkość około 90-160 μm są jednorodnie rozproszone w plastrze.
Jednorodne rozproszenie cząstek-ALA w gotowym plastrze wymaga zminimalizowania sedymentacji tych cząstek w ciekłym preparacie polimer/zmiękczacz/ALA podczas wytwarzania plastra. Następuje to za pomocą zoptymalizowania lepkości preparatu przez nastawienie stężenia polimeru. Właściwości sedymentacyjne cząstek-ALA redukuje się dzięki podwyższeniu lepkości.
Stężenie NE [% wag/wag] w roztworze | Lepkość roztworu [mPas] | Prędkość opadania cząstek-ALA* w roztworze [pm/10 s] |
12 | 446 | 396 |
18 | 2180 | 119 |
24 | 3510 | 3 |
* frakcja sitowa 60-90 pm
Zastosowane stężenie-NE rzędu > 25% wagowo/wagowych zapewnia minimalną prędkość sedymentacyjną cząstek-ALA.
Dla innych matryc polimerycznych, tzn. dla innych polimerów, korzystnymi mogą okazać się inne wielkości cząstek-ALA, które na łatwej drodze mogą przez specjalistę zostać określone według niniejszych informacji i przykładów.
P r z y k ł a d 3
Kwas ALA w plastrze jest długotrwale stabilny.
Uwalnianie kwasu ALA bądź przenikalność przez skórę bezpośrednio po wytworzeniu oraz po 6-miesięcznym składowaniu w temperaturze 25°C nie wykazują żadnych istotnych różnic (fig. 1).
W celu określenia profilu uwalniania plaster rozpina się w komórce dyfuzyjnej według Franz'a (porównaj np. K. Tojo, „Designated Calibration of in vitro Permeation Apparatus w „Transdermal Controlled Systemic Medication; Y. Chien, wydawca, Marcel Dekker, 1987) w temperaturze 33°C. Próbki wodnego roztworu akceptorowego pobiera się po upływie różnych okresów czasu a ich zawartość kwasu ALA określa się za pomocą metody-HPLC fluorescencja/przeprowadzenie w pochodną.
P r z y k ł a d 4
Dzięki stosowaniu plastra można kwas ALA jednorodnie nanosić na uszkodzenia skóry.
Ekstremalnie łatwa manipulacja z układami plastrowymi stanowi w porównaniu z podstawami maści istotne udoskonalenie dla lekarza i pacjenta. Odpowiedni, ALA-zawierający plaster można dokładnie przyciąć do obszaru skóry poddawanego leczeniu. Zmniejsza to współtraktowanie obrzeżowych powierzchni skóry, które nie są zaklejone plastrem.
Dzięki aplikacji poprzez plaster dochodzi do ostro odgraniczonego aplikowania bez penetrowania przyległych regionów skóry.
PL 221 283 B1
Po 3-godzinnym aplikowaniu plastra obsadzonego za pomocą 20% kwasu ALA (Eudragit NE/acetylocytrynian tributylowy 1:1) na przedramieniu mierzy się fluorescencję tego obszaru skóry. Fig. 2 pokazuje, że fluorescencja jest ostro ograniczona do wielkości plastra i ma jednorodny wygląd.
P r z y k ł a d 5
Nieoczekiwanie, w przeciwieństwie do tradycyjnego układu TTS, w ciągu krótszego okresu uwalnia się wysoki udział obsadzenia substancją czynną.
Konwencjonalne układy TTS są obsadzone wielokrotnością właściwie potrzebnej dawki substancji czynnej (Dittgen, M. „Transdermale Therapeutische Systeme w „Pharmazeutische Technologie; Moderne Arzneiformen; M^ler, R. & Hildebrand, G., wydawca; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1997). To nadmiernie wysokie obsadzenie jest niezbędne, żeby substancja czynna w ciągu 1-7 dni uwalniała się ze stałą szybkością drogą dyfuzji pasywnej. Podczas tej aplikacji uwalnia się tylko udział < 50% całego obsadzenia substancji czynnej.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1: Scopolamin TTS (firmy Ciba) jest plastrem sterowanym membranowo i zawiera łącznie 1,5 mg skopolaminy. Oddaje on 170 μg skopolaminy/dzień i nosi się go w ciągu 3 dni. Pod koniec trzeciego dnia uwalnia się łącznie około 30% całego obsadzenia substancją czynną.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2: Estraderm TTS 25 (firmy Geigy) jest klejo-membranowo sterowanym plastrem i zawiera łącznie 2 mg estradiolu. Uwalnia się 25 μg estradiolu/dzień i nosi się ten plaster w ciągu 3-4 dni. Podczas tej aplikacji łącznie uwalnia się około 5% całego obsadzenia substancją czynną.
W przeciwieństwie do konwencjonalnych układów TTS nieoczekiwanie stwierdza się ekstremalnie szybkie uwalnianie kwasu ALA z suspensyjnego plastra-NE/ATBC. Fig. 3 przedstawia zmierzony in vitro profil uwalniania kwasu ALA z plastra grubości 250 μm z NE/ATBC (1:2,5), zawierającego obsadzenie 20% wagowo/wagowych kwasu ALA (frakcja sitowa 90-160 μm). Plaster ten zawiera łącznie 2 około 4 mg ALA/cm i już po upływie 1 minuty uwalnia więcej niż 500 μg kwasu ALA (odpowiednio 12,5% całego obsadzenia substancją czynną). Po upływie 30 minut uwalnia się więcej niż 1,3 mg kwasu ALA (odpowiada to 32% całego obsadzenia substancją czynną). Profile uwalniania przeprowadza się tak, jak opisano w przykładzie 3.
Przyczyna tego ekstremalnie szybkiego uwalniania sprowadza się do specjalnej struktury bądź morfologii tego skórnego układu aplikacyjnego (plaster suspensyjny). Uwarunkowane obecnością przeprowadzonego w stan zawiesiny kwasu ALA w matrycy-NE/ATBC wystają cząstki-ALA o wielkości 90-160 μm częściowo przez powierzchnię matrycy o grubości około 250 μm (porównaj fig. 4).
Po krótkotrwałym zetknięciu z wodnym środowiskiem uwalniania cząstki-ALA, wystające przez powierzchnię, nie są już rozpoznawalne (fig. 5).
To nieoczekiwanie szybkie „powierzchniowe rozpuszczenie cząstek-ALA jest bezpośrednią konsekwencją ich wysokiej hydrofilowości i prowadzi do zaobserwowanego, ekstremalnie szybkiego uwalniania kwasu ALA z plastra (porównaj fig. 3).
P r z y k ł a d 6
Okres oddziaływania układu plastrowego dla terapii fotodynamicznej (PDT) jest skrócony o około 30% w porównaniu z innymi aplikacjami za pomocą maści lub kremów.
Określenie przenikania substancji czynnych przez błony z wyciętego ludzkiego układu warstwa zrogowaciała/naskórek za pomocą komórek Franz'a i przedstawia się odpowiedni model dla wchłaniania in vivo przez ludzką skórę. Fig. 6 ukazuje profil uwalnianie/przenikanie dla kwasu ALA z plastra-NE/ATBC (1:2,0) o grubości błony 250 μm, obsadzonego za pomocą 20% kwasu ALA frakcji sitowej 90-160 μm.
Po upływie 24 godzin przechodzi już około 300 μg kwasu ALA przez błonę skóry ludzkiej. W porównaniu z tym fig. 7 i 8 ukazują wyraźnie mniejsze profile uwalnianie/przenikanie kwasu ALA z pod® stawy maści Psorolan-Fettcreme® (zawiera 10% wagowych kwasu ALA) i żelu hydroksyetylocelulozowego (zawiera 10% wagowych kwasu ALA).
Z obu podstaw maści po upływie 24 godzin przechodzi mniej niż 10 μg kwasu ALA przez błonę skóry ludzkiej. Kwas ALA oczywiście resorbuje się z układu plastrowego szybciej i w znacznie większych ilościach przez błonę skóry ludzkiej. Porównanie szybkości przenikania uwydatnia to ilościowo:
PL 221 283 B1
Układ/Podstawa maści | Szybkość przenikania ^g/cm2/h] |
Plaster NE/ATBC (1:2) | 12 |
Psoralon-Fettcreme® | 0,3 |
Żel hydroksyetylocelulozowy | 0,18 |
Szybszego bądź silniejszego działanie plastra w porównaniu z podstawą maści należy zatem oczekiwać podczas terapii PDT in vivo.
Fig. 9 ukazuje zmierzoną intensywność fluorescencji u zdrowych osobników (przedramię) w zależności od czasu. Intensywność plastra-NE/ATBC (1:2), obsadzonego za pomocą 20%-owego kwasu ALA, wynosi po upływie 2 godzin około 80% i po upływie 3 godzin około 140% preparatu fluorescencji wzorcowej. 50% obsadzenie plastra kwasem ALA w porównaniu z 20%-owym obsadzeniem plastra nie daje żadnego dalszego wzrostu intensywności fluorescencji. Zmierzona intensywność fluorescen® cji dla Psoralon-Fettcreme® (20% obsadzenia kwasem ALA) po okresie inkubacji rzędu 3 godzin jest wyraźnie niższa (o około 60%) niż intensywność fluorescencji z plastra-NE/ATBC (1:2) (20% obsadzenie kwasem ALA) przy jednakowym czasie noszenia (3 godziny). Za pomocą aplikacyjnego układu według wynalazku można zatem uzyskać znacznie krótsze okresy inkubowania (aplikowania) niż za pomocą aplikacyjnych postaci, takich jak maści lub kremy.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Skórny układ aplikacyjny, który jest samoprzylepnym układem matrycowym, znamienny tym, że matryca polimeryczna zawiera krystaliczny kwas aminolewulinowy (ALA), w którym kryształy-ALA wykazują wielkość w zakresie od 20 do 200 μm i występują w stężeniu 1-50% wagowych w odniesieniu do gotowej matrycy polimerycznej, zaś matryca polimeryczna jest wybrana spośród polimerów obejmujących akrylany, polimery silikonowe i poliizobutylen.
- 2. Układ aplikacyjny według zastrz. 1, znamienny tym, że matryca polimeryczna jest wodoprzepuszczalna.
- 3. Układ aplikacyjny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że kryształy kwasu aminolewulinowego mają przeciętną średnicę w zakresie od 30 do 190 μm.
- 4. Układ aplikacyjny według zastrz. 3, znamienny tym, że kryształy kwasu aminolewulinowego mają przeciętną średnicę w zakresie od 90 do 160 μm.
- 5. Układ aplikacyjny według jednego z zastrz. 1-4, znamienny tym, że kryształy kwasu aminolewulinowego mają średnicę w zakresie od 30 do 190 μm, zaś matryca polimeryczna składa się z kopolimeru akrylan etylowy - metakrylan metylowy (Eudragit NE) i acetylocytrynianu tributylowego (ATBC) w stosunku wagowym NE/ATBC od 1:0,5 do 1:2,5, przy czym kwas aminolewulinowy występuje w stężeniu 1-50% wagowych w odniesieniu do gotowej matrycy polimerycznej.
- 6. Układ aplikacyjny według zastrz. 5, znamienny tym, że kryształy kwasu aminolewulinowego mają średnicę w zakresie od 90 do 160 μm.
- 7. Układ aplikacyjny według jednego z zastrz. 1-6, znamienny tym, że w ciągu 30 minut uwalnia on co najmniej 30% kwasu aminolewulinowego.
- 8. Sposób wytwarzania układu aplikacyjnego, który jest samoprzylepnym układem matrycowym, zawierającym kryształy kwasu aminolewulinowego ALA i matrycę polimeryczną składającą się z kopolimeru akrylan etylowy - metakrylan metylowy (Eudragit NE) i acetylocytrynianu tributylowego (ATBC), przy czym kryształy ALA wykazują wielkość w zakresie od 20 do 200 μm i występują w stężeniu 1-50% wagowych w odniesieniu do gotowej matrycy polimerycznej, zaś stosunek wagowyNE/ATBC wynosi od 1:0,5 do 1:2,5, znamienny tym, że liofilizowany kopolimer akrylan etylowy - metakrylan metylowy (Eudragit NE) i acetylocytrynian tributylowy (ATBC) o stosunku wagowym NE/ATBC od 1:0,5 do 1:2,5 rozpuszcza się w acetonie, a następnie zmielony kwas aminolewulinowy o wielkości cząstek w zakresie od 20 do 200 μm dysperguje się w tym roztworze acetonowym, po czym tak otrzymaną dyspersję nanosi się w postaci cienkiej błonki na folię ochronną i suszy w ciągu 45 minut w temperaturze 60°C.PL 221 283 B1
- 9. Układ aplikacyjny określony w jednym z zastrz. 1-7 lub wytworzony sposobem określonym w zastrz. 8, do zastosowania w fotodynamicznej terapii i/lub diagnozowaniu przedrakotwórczych i rakotwórczych uszkodzeń skóry.
- 10. Układ aplikacyjny określony w jednym z zastrz. 1-7 lub wytworzony sposobem określonym w zastrz. 8, do zastosowania w fotodynamicznej terapii i/lub diagnozowaniu raków podstawno-komórkowych.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10034673A DE10034673C1 (de) | 2000-07-17 | 2000-07-17 | Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure und seine Verwendung |
PCT/EP2001/008131 WO2002005809A1 (de) | 2000-07-17 | 2001-07-13 | Dermales applikationssystem für aminolävulinsäure |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL365380A1 PL365380A1 (pl) | 2005-01-10 |
PL221283B1 true PL221283B1 (pl) | 2016-03-31 |
Family
ID=7649181
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL365380A PL221283B1 (pl) | 2000-07-17 | 2001-07-13 | Skórny układ aplikacyjny jako samoprzylepny układ matrycowy dla kwasu aminolewulinowego oraz sposób wytwarzania takiego układu i jego zastosowanie |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7951395B2 (pl) |
EP (1) | EP1303267B1 (pl) |
JP (1) | JP4469131B2 (pl) |
AT (1) | ATE263557T1 (pl) |
AU (2) | AU2001281980B2 (pl) |
CA (1) | CA2416147C (pl) |
CZ (1) | CZ299086B6 (pl) |
DE (2) | DE10034673C1 (pl) |
DK (1) | DK1303267T3 (pl) |
ES (1) | ES2215924T3 (pl) |
HU (1) | HU230272B1 (pl) |
NO (1) | NO330303B1 (pl) |
NZ (1) | NZ523798A (pl) |
PL (1) | PL221283B1 (pl) |
PT (1) | PT1303267E (pl) |
RU (1) | RU2262930C2 (pl) |
TR (1) | TR200400865T4 (pl) |
WO (1) | WO2002005809A1 (pl) |
ZA (1) | ZA200210267B (pl) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10034673C1 (de) | 2000-07-17 | 2002-04-25 | Medac Klinische Spezialpraep | Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure und seine Verwendung |
DE10202487A1 (de) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Photonamic Gmbh & Co Kg | Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure-Derivate |
DE10305137A1 (de) * | 2003-02-07 | 2004-08-26 | Novosis Ag | Transdermale therapeutische Abgabesysteme mit einem Butenolid |
US8246976B2 (en) * | 2004-10-08 | 2012-08-21 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal delivery of drugs based on crystal size |
GB0724279D0 (en) * | 2007-12-12 | 2008-01-23 | Photocure Asa | Use |
DE102011111865A1 (de) * | 2011-08-31 | 2013-02-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System für 5-Aminolävulinsäurehydrochlorid |
US9179844B2 (en) | 2011-11-28 | 2015-11-10 | Aranz Healthcare Limited | Handheld skin measuring or monitoring device |
CZ307444B6 (cs) * | 2015-04-22 | 2018-08-29 | Jakub Rak | Mukoadhezivní polymerní film pro fotosenzitivní terapii v ústní dutině s obsahem fotosenzitizérů |
US10013527B2 (en) | 2016-05-02 | 2018-07-03 | Aranz Healthcare Limited | Automatically assessing an anatomical surface feature and securely managing information related to the same |
US11116407B2 (en) | 2016-11-17 | 2021-09-14 | Aranz Healthcare Limited | Anatomical surface assessment methods, devices and systems |
EP3606410B1 (en) | 2017-04-04 | 2022-11-02 | Aranz Healthcare Limited | Anatomical surface assessment methods, devices and systems |
US11131796B2 (en) | 2018-09-10 | 2021-09-28 | Texas Instruments Incorporated | Optical display with spatial light modulator |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5446070A (en) * | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
DE3827561C1 (pl) * | 1988-08-13 | 1989-12-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
DK0660712T3 (da) | 1992-09-21 | 2001-08-27 | Quadra Logic Tech Inc | Transcutation in vivo-aktivering af lysfølsomme midler i blod |
DE4320871C2 (de) | 1993-06-24 | 1995-05-04 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an delta-Aminolävulinsäure |
WO1996006602A1 (en) * | 1993-08-27 | 1996-03-07 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE ADMINISTRATION OF δ-AMINOLEVULINIC ACID AND PHARMACEUTICAL EQUIVALENTS THEREOF |
GB9318841D0 (en) * | 1993-09-10 | 1993-10-27 | Res Foundation Of The Norwegia | Composition |
MX9504023A (es) * | 1994-09-20 | 1997-05-31 | Johnson & Johnson | Composicion farmaceutica y transdermicamente activa que contiene acido 5-aminolaevulinico y procedimiento para su preparacion. |
CA2229285A1 (en) | 1995-09-21 | 1997-03-27 | Robert Gurny | Nanoparticles in photodynamic therapy |
GB9700396D0 (en) * | 1997-01-10 | 1997-02-26 | Photocure As | Photochemotherapeutic compositions |
FR2761889B1 (fr) * | 1997-04-11 | 1999-12-31 | Oreal | Patch pharmaceutique, cosmetique ou dermo-pharmaceutique pour la delivrance de plusieurs composes actifs de nature differente |
US5856566A (en) * | 1997-09-02 | 1999-01-05 | Dusa Pharmaceuticals, Inc. | Sterilized 5-aminolevulinic acid |
DE19852245A1 (de) * | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Asat Ag Applied Science & Tech | 5-Aminolävulinsäure-Nanoemulsion |
DE10034673C1 (de) | 2000-07-17 | 2002-04-25 | Medac Klinische Spezialpraep | Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure und seine Verwendung |
NZ533107A (en) | 2001-11-08 | 2007-04-27 | Upjohn Co | N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives |
DE10202487A1 (de) | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Photonamic Gmbh & Co Kg | Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure-Derivate |
-
2000
- 2000-07-17 DE DE10034673A patent/DE10034673C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-13 DE DE50101929T patent/DE50101929D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-13 WO PCT/EP2001/008131 patent/WO2002005809A1/de active IP Right Grant
- 2001-07-13 AU AU2001281980A patent/AU2001281980B2/en not_active Expired
- 2001-07-13 DK DK01960499T patent/DK1303267T3/da active
- 2001-07-13 US US10/332,547 patent/US7951395B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-13 JP JP2002511741A patent/JP4469131B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-13 ES ES01960499T patent/ES2215924T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-13 NZ NZ523798A patent/NZ523798A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 CZ CZ20030118A patent/CZ299086B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 AU AU8198001A patent/AU8198001A/xx active Pending
- 2001-07-13 EP EP01960499A patent/EP1303267B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-13 PL PL365380A patent/PL221283B1/pl unknown
- 2001-07-13 AT AT01960499T patent/ATE263557T1/de active
- 2001-07-13 HU HU0301089A patent/HU230272B1/hu unknown
- 2001-07-13 PT PT01960499T patent/PT1303267E/pt unknown
- 2001-07-13 CA CA002416147A patent/CA2416147C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-13 TR TR2004/00865T patent/TR200400865T4/xx unknown
- 2001-07-13 RU RU2003104518/15A patent/RU2262930C2/ru active
-
2002
- 2002-12-19 ZA ZA200210267A patent/ZA200210267B/en unknown
-
2003
- 2003-01-14 NO NO20030182A patent/NO330303B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK1303267T3 (da) | 2004-06-14 |
PT1303267E (pt) | 2004-07-30 |
HUP0301089A2 (hu) | 2003-09-29 |
US20050013852A1 (en) | 2005-01-20 |
HU230272B1 (hu) | 2015-11-30 |
WO2002005809A1 (de) | 2002-01-24 |
CZ299086B6 (cs) | 2008-04-23 |
DE10034673C1 (de) | 2002-04-25 |
ES2215924T3 (es) | 2004-10-16 |
ZA200210267B (en) | 2003-06-12 |
JP4469131B2 (ja) | 2010-05-26 |
NZ523798A (en) | 2005-04-29 |
AU2001281980B2 (en) | 2006-04-06 |
ATE263557T1 (de) | 2004-04-15 |
JP2004503591A (ja) | 2004-02-05 |
PL365380A1 (pl) | 2005-01-10 |
CA2416147C (en) | 2008-11-18 |
US7951395B2 (en) | 2011-05-31 |
NO20030182D0 (no) | 2003-01-14 |
RU2262930C2 (ru) | 2005-10-27 |
HUP0301089A3 (en) | 2006-07-28 |
EP1303267B1 (de) | 2004-04-07 |
NO20030182L (no) | 2003-01-14 |
CZ2003118A3 (cs) | 2003-05-14 |
EP1303267A1 (de) | 2003-04-23 |
CA2416147A1 (en) | 2002-01-24 |
NO330303B1 (no) | 2011-03-28 |
DE50101929D1 (de) | 2004-05-13 |
TR200400865T4 (tr) | 2004-06-21 |
AU8198001A (en) | 2002-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8465762B2 (en) | Dermal application system for aminolevulinic acid-derivatives | |
AU760588B2 (en) | Pressure sensitive adhesive matrix patch for the treatment of onychomycosis | |
EP1951211B2 (en) | Transdermal preparations containing hydrophobic non-steroidal anti-inflammatory drugs | |
WO1995005813A1 (en) | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE ADMINISTRATION OF δ-AMINOLEVULINIC ACID | |
PL221283B1 (pl) | Skórny układ aplikacyjny jako samoprzylepny układ matrycowy dla kwasu aminolewulinowego oraz sposób wytwarzania takiego układu i jego zastosowanie | |
ES2373401T3 (es) | Parche transdérmico. | |
AU631167B2 (en) | Superficial therapeutic system comprising an anti-neoplastic active substance, particularly 5-fluorouracil | |
JPS62148422A (ja) | 治療システム | |
JPH01233213A (ja) | 貼付剤 | |
CA2038969A1 (en) | Compositions comprising cytotoxic agent and permeation enhancers | |
JPH07116025B2 (ja) | 貼付剤 | |
Arkvanshi et al. | Transdermal delivery a preclinical and clinical perspective of drugs delivered via patches | |
KR100272043B1 (ko) | 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제 | |
KR20030032613A (ko) | 매트릭스형 경피투여 패취제 | |
JPS63218630A (ja) | 経皮吸収促進剤 | |
KR20050019084A (ko) | 펜타닐을 함유하는 패치 |