RU2262930C2 - Система для нанесения на кожу аминолевулиновой кислоты - Google Patents
Система для нанесения на кожу аминолевулиновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2262930C2 RU2262930C2 RU2003104518/15A RU2003104518A RU2262930C2 RU 2262930 C2 RU2262930 C2 RU 2262930C2 RU 2003104518/15 A RU2003104518/15 A RU 2003104518/15A RU 2003104518 A RU2003104518 A RU 2003104518A RU 2262930 C2 RU2262930 C2 RU 2262930C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ala
- aminolevulinic acid
- atbc
- polymer matrix
- skin
- Prior art date
Links
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 91
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 90
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 25
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 21
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 5
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 claims description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 4
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims description 2
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 241000024188 Andala Species 0.000 claims 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 24
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 10
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 8
- 239000010408 film Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 8
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 4
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 description 3
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- -1 for example Chemical compound 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и представляет собой систему для нанесения на кожу аминолевулиновой кислоты. Речь идет о самоклеющейся матричной системе, содержащей кристаллическую аминолевулиновую кислоту. Аминолевулиновая кислота находится в готовой препаративной форме и обладает устойчивостью при хранении при минимальном разложении. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 9 ил., 2 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к системе для нанесения на кожу аминолевулиновой кислоты (ALA).
Применение 5-аминолевулиновой кислоты (ALA) (δ-ALA) при обработке поверхностных опухолей кожи, особенно базалиом, описано впервые в 1990 г. Кеннеди с сотр. (J.Photochem. Photobiol. B.6(1990) 143-148), причем в первую очередь локально обрабатывают ALA визуально наблюдаемые опухоли. При этом опухолевые ткани впитывают селективно ALA и насыщаются ею, что приводит только в этом месте к повышенному образованию и накоплению порфирина, в то время как здоровые ткани остаются в основном нетронутыми. Действие ALA основано на стимулировании образования порфирина в организме. Так как порфирин при облучении сильно флуоресцирует, насыщение опухолевых тканей ALA или порфирином можно использовать для диагноза предканцерозных и канцерозных образований, а также для фотодинамической терапии опухолевых заболеваний.
Фармацевтические готовые формы ALA-препаратов применяются на практике ограниченно из-за нестабильности ALA в водных растворах. Так, при очень низких значениях рН ALA достаточно стабильна, но с повышением рН стабильность ее неуклонно снижается (см. Rodrigues с сотр. S.P.I.E. (Society of photo-optical Instrumentation Engineers) 2371 (1995) 204-209). В свежем растворе ALA, например, при физиологическом значении рН около 8 за неполные две недели остается только около 10% неразложившегося активного вещества. Поэтому в продаже готовые препараты ALA в виде растворов или мазей не встречаются, а их следует готовить свежими из чистой ALA непосредственно перед употреблением, и после этого они имеют очень ограниченный срок годности, который составляет обычно менее 2-х недель.
EP 0704209 A1 описывает ALA-содержащие составы, особенно в форме гелей, эмульсий, с вышеуказанными недостатками.
В заявках WO 95/05813 и WO 96/06602 раскрываются составы ALA для дерматологического применения, которые обладают сравнительно низкой скоростью высвобождения активного вещества.
Задачей настоящего изобретения является разработка ALA-препарата, который находится в форме готовой препаративной формы и обладает устойчивостью при хранении при минимальном разложении ALA.
Поставленная задача согласно изобретению решается системой для нанесения на кожу. Под такой системой понимают самоклеющую матричную систему, полимерная матрица которой содержит кристаллическую аминолевулиновую кислоту с размером частиц менее примерно 200 мкм.
Согласно настоящему изобретению было неожиданно установлено, что быстрое высвобождение ALA за счет выбора самоклеющей полимерной матрицы не оказывает отрицательного влияния. Благодаря выбранному диапазону размеров кристаллов предотвращается седиментация кристаллов ALA, и в матрице преобладает гомогенное распределение ALA.
В качестве подобных систем для нанесения на кожу до настоящего времени особенно известны матричные системы PSA-типа (PSA: Pressure-Sensitive Adhesive), описанные, например, Sugibayashi с сотр., J. Control. Rel. 29 (1994) 177-185 (см. особенно фиг.1А и 1Е) или описанные в монографии "Pharmaceutische Technologie: Moderne Arzneiformen" (Глава "Transdermale Therapeutische Systeme, M. Dittgen; Издатель: R. Muller, G. Hildebrand, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1997).
Система для нанесения согласно настоящему изобретению содержит преимущественно водопроницаемую полимерную матрицу, которая особенно предпочтительно водопроницаема только условно.
Самоклеющая полимерная матрица образована преимущественно из следующей группы полимеров:
a) акрилаты,
b) силиконовые полимеры и
с) полиизобутилены,
которая в случае необходимости дополнительно содержит также пластификатор, как, например, эфиры лимонной кислоты (например, ацетилтрибутилцитрат, АТВС).
При выборе матрицы предпочтительными являются полимеры, которые обладают незначительной растворимостью в отношении ALA, как, например, сополимер этилакрилата и метилметакрилата (Eudragit NE). Далее предпочтительной является достаточная липкость, которая позволяет изготовлять самоклеющие матричные системы, что может быть достигнуто добавлением пластификатора (например, ATBC).
В качестве самоклеющей полимерной матрицы особенно предпочтителен Eudragit NE (NE) с ацетилтрибутилцитратом (ATBC) в качестве пластификатора, особенно при весовом соотношении NE/ATBC от 1:0,5 до 1:2,5.
Согласно настоящему изобретению показано, что предпочтительны кристаллы ALA со средним диаметром менее 200 мкм, преимущественно 20-200 мкм, особенно предпочтительно 30-190 мкм. Наиболее предпочтительными являются кристаллы ALA с диаметром 90-160 мкм.
В системе для нанесения на кожу согласно изобретению ALA применяется преимущественно в концентрации вплоть до 50 вес.%, особенно по меньшей мере 1 вес.% в расчете на готовую полимерную матрицу. Особенно предпочтительна концентрация ALA около 20 вес.%.
Особенно предпочтительной формой выполнения данного изобретения является система для нанесения на кожу, в которой кристаллы ALA обладают диаметром 90-160 мкм, и полимерная матрица состоит из Eudragit NE (NE) и ацетилтрибутилцитрата (ATBC) при весовом соотношении NE/ATBC от 1:0,5 до 1:2,5, причем ALA содержится в концентрации вплоть до 50 вес.% в расчете на готовую полимерную матрицу.
Далее изобретение касается способа получения такой системы для нанесения, при котором высушенный при замораживании Eudragit NE (NE) с ацетилтрибутилцитратом (ATBC) растворяют в ацетоне при соотношении NE/ATBC от 1:0,5 до 1:2,5, затем диспергируют в растворе ацетона измельченную аминолевулиновую кислоту с размером частиц 90-160 мкм, и полученную таким образом дисперсию наносят до образования тонкой пленки на носитель (покровную пленку) и сушат 45 минут при 60°С.
Приготовленная таким образом система для нанесения особенно отличается тем, что в противоположность обычным пластырям или трансдермальным системам нанесения ALA очень быстро высвобождается и может проникать в кожу. Как следует из современных знаний в области трансдермальных терапевтических систем, высокая скорость высвобождения столь же мало предсказуема, как и исключительно высокая стабильность при хранении и связанная с ней возможность длительного хранения при минимальном разложении ALA.
Согласно предпочтительной форме исполнения изобретения, благодаря системе для нанесения, за 30 мин выделяется по меньшей мере 30% ALA, диспергированной или суспендированной в полимерной матрице. Благодаря такому быстрому высвобождению активного вещества, можно сократить время воздействия систем для нанесения по сравнению с традиционными системами в виде мазей и кремов, т.е. время воздействия данной системы для нанесения на кожу значительно ниже, чем длительность применения используемых в настоящее время ALA-содержащих мазей и кремов для нанесения сравнимого количества активного вещества. По сравнению с упомянутыми мазями или кремами данная система для нанесения имеет также то преимущество, что ALA можно применять на строго ограниченном участке кожи, в то время как применяемые в настоящее время формы нанесения не позволяют этого добиться, и происходит пенетрация окружающих участков кожи.
Система для нанесения на кожу согласно настоящему изобретению впервые позволяет получать стабильные готовые композиции ALA-препаратов, в которых после хранения в течение от нескольких недель до нескольких месяцев не происходит заметного разложения ALA. Было неожиданно установлено, что в системе согласно изобретению не было замечено существенной разницы в отношении высвобождения активного вещества и пенетрации in vitro или in vivo как непосредственно после приготовления, так и после 6-ти месяцев хранения.
Данная система для нанесения, таким образом, особенно пригодна для применения в фотодинамической терапии и/или в диагнозе предканцерогенных или канцерогенных образований кожи, особенно кожных опухолей (базалиом).
Настоящее изобретение описывается следующими примерами.
Пример 1
Приготовление системы для нанесения на кожу согласно изобретению
Приготовление пластыря можно проводить путем "растворения, испарения", "тонкого измельчения" или другими подходящими способами (например, T.Peterson, "Design, Development, Manufacturing and testing of Transdermal Drug Delivery Systems", "Transdermal and Topical Drug Delivery Systems"; T.Ghosh и W.Pfister, Interpharm Press 1997, Buffalo Grove, IL/USA). Это поясняется на примере способа "растворения, испарения".
Согласно изобретению ALA сначала измельчают и фракционируют, причем используют фракции с размером частиц в пределах 90-160 мкм. Высушенный при замораживании Eudragit NE (NE: полимер-носитель) вместе с ацетилтрибутилцитратом (ATBC; пластификатор) растворяют в ацетоне в соотношении NE/ATBC 1:0,5- 1:2,5. Затем добавляют ALA и производят ее диспергирование при концентрации в готовых пленках вплоть до 50 вес.% (% г/г).
Композицию затем наносят тонким слоем на покровную пленку и сушат 45 минут при 60°С. В качестве покровной пленки (или пленки со съемным слоем со стороны, которая контактирует с кожей) особенно пригодны Melinex 813 или силиконизированные покровные пленки.
Липкость пленки варьируется содержанием ALA, применяемым полимером и количеством пластификатора (здесь ATBC). На высвобождение ALA, а также ее проникновение в контактирующую кожу, влияет ATBC (эффект пластификатора или эффект проникания).
В отличие от традиционных трансдермальных терапевтических систем (TTS), благодаря своей высокой гидрофильности во всех опытах при концентрации ≥ около 1 вес.% (% г/г), большая часть ALA суспендирована в липофильной NE/ATBC-матрице.
Пример 2
Частицы ALA имеют размеры в пределах от 90 до 160 мкм и равномерно распределены в пластыре
Равномерное распределение частиц ALA в готовом пластыре требует минимальной седиментации частиц в жидкой смеси полимер/пластификатор/ALA во время изготовления пластыря. Это достигается путем оптимизации вязкости композиции подбором концентрации полимера. Процесс седиментации частиц ALA снижается с повышением вязкости (см. табл.1).
Таблица 1
| Концентрация NE, в растворе (% г/г) | Вязкость раствора (мПа) | Снижение скорости частиц ALA* в растворе (мкм/10 сек) |
| 12 | 446 | 396 |
| 18 | 2180 | 119 |
| 24 | 3510 | 3 |
| * - фракция 60-90 мкм | ||
Используемая концентрация NE ≥25% г/г обеспечивает минимальную скорость седиментации частиц ALA.
Для других полимерных матриц, например других видов полимеров, может быть предпочтительным другой диапазон размера частиц ALA, что можно наглядно показать на следующих примерах.
Пример 3
ALA в пластыре стабильна в течение длительного времени.
Высвобождение ALA и соответственно пенетрация в кожу из пластыря непосредственно после приготовления, а также после 6-месячного хранения при 25°С, не показали существенной разницы (фиг.1).
Для определения профиля высвобождения пластырь закрепляли в диффузионной ячейке Франца при 33°С (см., например, K.Tojo, "Designated Calibration of in vitro Permeation Apparatus", "Transdermal Controlled Systemic Medication"; Y.Chien, Marcel Dekker, 1987). Через различные промежутки времени брали пробы водного раствора акцептора и определяли содержание ALA c помощью метода флуоресцентно-дифференциальной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Пример 4
С помощью пластыря ALA можно однородно нанести на пораженную кожу.
Чрезвычайно простой способ применения пластыря по сравнению с мазевыми основами значительно облегчает работу врачей и пациентов. Содержащий ALA пластырь можно довольно точно вырезать по величине обрабатываемого участка кожи. При этом не затрагиваются окружающие участки кожи, где пластырь не наклеен, т.е. нанесение происходит на точно определенных участках.
Измеряли флуоресценцию участков кожи предплечья через 3 часа после нанесения пластыря с 20%-ным содержанием ALA (Eudragit NE/ацетилтрибутилцитрат 1:1). Фиг.2 показывает, что флуоресценция четко ограничена размером пластыря и имеет однородный вид.
Пример 5
В отличие от традиционных методов TTS высвобождается неожиданно большое количество активного вещества за короткое время.
В обычных методах TTS (Dittgen, M., "Transdermale Therapeutische Systeme", "Pharmaceutische Technologie; Moderne Arzneiformen"; Muller, R., and Hildebrand, G., Wissentschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1997) применяют обработку различными дозами активного вещества. Такая усиленная обработка необходима для того, чтобы активное вещество в течение 1-7 дней примерно с постоянной скоростью высвобождалось за счет пассивной диффузии. За это время высвобождается только <50% всего количества активного вещества.
Сравнительный пример 1
Скополамин TTS (Ciba) - мембрано-регулируемый пластырь содержит в сумме 1,5 мг скополамина. Из него высвобождается 170 мкг скополамина за день, и его носят 3 дня. К концу третьего дня из него высвобождается около 30% всего количества активного вещества.
Сравнительный пример 2
Эстрадерм TTS 25 (Geigy) - мембранорегулируемый лейкопластырь с общим содержанием эстрадиола 2 мг. Он высвобождает 25 мкг эстрадиола в день, и его носят 3 дня. За это время высвобождается около 5% всего количества активного вещества.
В отличие от обычных TTS-методов было установлено чрезвычайно быстрое выделение ALA из NE/АТВС-суспензионного пластыря. Фиг.3 демонстрирует in vitro измеренный профиль высвобождения ALA из пластыря толщиной 250 мкм, содержащего NE/ATBS 1:2,5, при содержании 20% г/г ALA (фракция 90-160 мкм). Пластырь содержит около 4 мг ALA/см2, и уже через минуту высвобождается более 500 мкг ALA (соответственно, 12,5% от общего содержания активного вещества). Через 30 мин высвобождается более 1,3 мг ALA (32% от общего содержания активного вещества). Профиль высвобождения определялся как описано в примере 3.
Причиной такого экстремально быстрого высвобождения является особенность строения, т.е. морфология системы для нанесения на кожу (суспензионного пластыря). Благодаря присутствию суспендированной ALA в NE/АТВС-матрице, частицы ALA размером 90-160 мкм частично располагаются на поверхности матрицы толщиной 250 мкм (см. фиг.4).
После кратковременного контакта с водной средой находящиеся на поверхности частицы ALA больше не наблюдаются (фиг.5).
Такое неожиданно быстрое "поверхностное растворение" частиц ALA является прямым следствием их высокой гидрофильности и приводит к наблюдаемому экстремально быстрому высвобождению ALA из пластыря (см. фиг.3).
Пример 6
Время воздействия системы пластырей для фотодинамической терапии (PDT) по сравнению с другими системами нанесения на основе мазей или кремов сокращается примерно на 30%
Определить пенетрацию активных веществ через мембрану из эксцидированных humanem Stratum Corneum/Epidermis можно с помощью ячеек Франца, и это представляет собой пригодную модель поглощения in vivo кожей человека. Фиг.6 показывает профиль высвобождение/пенетрация ALA из пластыря, состоящего из NE/АТВС (1:2) c толщиной пленки 250 мкм и содержащего 20% ALA фракции 90-160 мкм.
Через 24 часа уже около 300 мкг ALA проходит мембрану из кожи человека. Для сравнения фиг.7 и 8 наглядно показывают значительно меньшие профили высвобождение/пенетрация ALA из псоралонового жирного крема на мазевой основе (содержание ALA 10 вес.%) и из гидроксиэтилцеллюлозного геля (содержание ALA 10 вес.%).
Из обеих мазей за 24 часа через мембрану кожи человека прошло менее 10 мкг ALA. Очевидно ALA быстрее и в большем количестве ресорбируется из пластыря мембраной кожи человека.
Сравнение скоростей пенетрации количественно представлено в таблице 2.
Таблица 2
| Система/основа | Скорость пенетрации (мкг/см2/час) |
| Пластырь NE/ATBC (1:2) | 12 |
| Псоралоновый жирный крем® | 0,3 |
| Гидроксиэтилцеллюлозный гель | 0,18 |
Следует ожидать более быстрого или сильного действия пластырей по сравнению с мазевыми основами во время PDT in vivo.
Фиг.9 показывает результаты измерения интенсивности флуоресценции на здоровом предплечье в зависимости от времени. Интенсивность пластыря с 20% ALA и отношением NE/ATBC (1:2) составляет через 2 часа около 80% и через 3 часа около 140% стандартного флуоресцентного состава. 50%-ное содержание ALA в пластыре по сравнению с 20%-ным не повышает интенсивности флуоресценции. Интенсивность флуоресценции псоралонового жирного крема® с 20% ALA через 3 часа инкубации значительно ниже (на 60%), чем интенсивность пластыря из NE/ATBC (1:2) и 20% ALA при одинаковом времени нанесения (3 часа). Таким образом, система для нанесения на кожу согласно изобретению позволяет значительно сократить время инкубации (время нанесения) по сравнению с такими формами нанесения, как мази или кремы.
Claims (12)
1. Система для нанесения на кожу, представляющая собой самоклеющую матричную систему, отличающаяся тем, что полимерная матрица содержит кристаллическую аминолевулиновую кислоту (ALA), причем кристаллы ALA имеют размер менее 200 мкм.
2. Система по п.1, отличающаяся тем, что полимерная матрица является водопроницаемой.
3. Система по п.1 или 2, отличающаяся тем, что полимерная матрица выбрана из полимеров группы, включающей
a) акрилаты,
b) силиконовые полимеры и
c) полиизобутилены.
4. Система по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что кристаллы аминолевулиновой кислоты имеют средний диаметр 30-190 мкм.
5. Система по п.4, отличающаяся тем, что кристаллы аминолевулиновой кислоты имеют средний диаметр 90-160 мкм.
6. Система по одному из пп.1-5, отличающаяся тем, что аминолевулиновая кислота содержится в концентрации 1-50 вес.% в расчете на готовую полимерную матрицу.
7. Система по одному из пп.1-6, отличающаяся тем, что кристаллы ALA имеют диаметр 30-190 мкм и полимерная матрица состоит из Eudragit NE (NE) и ацетилтрибутилцитрата (АТВС) при весовом соотношении NE/ATBC от 1:0,5 до 1:2,5, причем аминолевулиновая кислота содержится в концентрации 1-50 вес.% в расчете на готовую полимерную матрицу.
8. Система по п.7, отличающаяся тем, что кристаллы ALA имеют диаметр 90-160 мкм.
9. Система по одному из пп.1-8, отличающаяся тем, что в течение 30 мин высвобождается по меньшей мере 30% аминолевулиновой кислоты.
10. Система по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что пригодна для фотодинамической терапии и/или диагностики преканцерогенных и канцерогенных заболеваний кожи.
11. Система по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что пригодна для фотодинамической терапии и/или диагностики базалиом.
12. Способ получения системы для нанесения по пп.1-9, отличающаяся тем, что высушенный путем замораживания Eudragit NE (NE) и ацетилтрибутилцитрат (АТВС) растворяют в ацетоне при соотношении NE/ATBC от 1:0,5 до 1:2,5, затем измельченную аминолевулиновую кислоту с размером частиц менее 200 мкм диспергируют в ацетоновом растворе и полученную таким образом дисперсию тонким слоем наносят на покровную пленку и сушат в течение 45 мин при 60°С.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10034673.1 | 2000-07-17 | ||
| DE10034673A DE10034673C1 (de) | 2000-07-17 | 2000-07-17 | Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure und seine Verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003104518A RU2003104518A (ru) | 2004-06-27 |
| RU2262930C2 true RU2262930C2 (ru) | 2005-10-27 |
Family
ID=7649181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003104518/15A RU2262930C2 (ru) | 2000-07-17 | 2001-07-13 | Система для нанесения на кожу аминолевулиновой кислоты |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7951395B2 (ru) |
| EP (1) | EP1303267B1 (ru) |
| JP (1) | JP4469131B2 (ru) |
| AT (1) | ATE263557T1 (ru) |
| AU (2) | AU2001281980B2 (ru) |
| CA (1) | CA2416147C (ru) |
| CZ (1) | CZ299086B6 (ru) |
| DE (2) | DE10034673C1 (ru) |
| DK (1) | DK1303267T3 (ru) |
| ES (1) | ES2215924T3 (ru) |
| HU (1) | HU230272B1 (ru) |
| NO (1) | NO330303B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ523798A (ru) |
| PL (1) | PL221283B1 (ru) |
| PT (1) | PT1303267E (ru) |
| RU (1) | RU2262930C2 (ru) |
| TR (1) | TR200400865T4 (ru) |
| WO (1) | WO2002005809A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200210267B (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2521228C2 (ru) * | 2007-12-12 | 2014-06-27 | ФотоКьюэр АСА | Применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики |
| RU2607657C2 (ru) * | 2011-08-31 | 2017-01-10 | Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг | Трансдермальная терапевтическая система для гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10034673C1 (de) | 2000-07-17 | 2002-04-25 | Medac Klinische Spezialpraep | Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure und seine Verwendung |
| DE10202487A1 (de) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Photonamic Gmbh & Co Kg | Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure-Derivate |
| DE10305137A1 (de) * | 2003-02-07 | 2004-08-26 | Novosis Ag | Transdermale therapeutische Abgabesysteme mit einem Butenolid |
| US8246976B2 (en) * | 2004-10-08 | 2012-08-21 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal delivery of drugs based on crystal size |
| US9179844B2 (en) | 2011-11-28 | 2015-11-10 | Aranz Healthcare Limited | Handheld skin measuring or monitoring device |
| CZ307444B6 (cs) * | 2015-04-22 | 2018-08-29 | Jakub Rak | Mukoadhezivní polymerní film pro fotosenzitivní terapii v ústní dutině s obsahem fotosenzitizérů |
| US10013527B2 (en) | 2016-05-02 | 2018-07-03 | Aranz Healthcare Limited | Automatically assessing an anatomical surface feature and securely managing information related to the same |
| US11116407B2 (en) | 2016-11-17 | 2021-09-14 | Aranz Healthcare Limited | Anatomical surface assessment methods, devices and systems |
| US11903723B2 (en) | 2017-04-04 | 2024-02-20 | Aranz Healthcare Limited | Anatomical surface assessment methods, devices and systems |
| US11131796B2 (en) | 2018-09-10 | 2021-09-28 | Texas Instruments Incorporated | Optical display with spatial light modulator |
| US12039726B2 (en) | 2019-05-20 | 2024-07-16 | Aranz Healthcare Limited | Automated or partially automated anatomical surface assessment methods, devices and systems |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5446070A (en) * | 1991-02-27 | 1995-08-29 | Nover Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| DE3827561C1 (ru) * | 1988-08-13 | 1989-12-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| PT660712E (pt) | 1992-09-21 | 2001-11-30 | Quadra Logic Tech Inc | Activacao in vivo transdermal de agentes fotossensiveis no sangue |
| DE4320871C2 (de) * | 1993-06-24 | 1995-05-04 | Beiersdorf Ag | Kosmetische und dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an delta-Aminolävulinsäure |
| WO1996006602A1 (en) * | 1993-08-27 | 1996-03-07 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE ADMINISTRATION OF δ-AMINOLEVULINIC ACID AND PHARMACEUTICAL EQUIVALENTS THEREOF |
| GB9318841D0 (en) | 1993-09-10 | 1993-10-27 | Res Foundation Of The Norwegia | Composition |
| BR9504090A (pt) * | 1994-09-20 | 1996-09-24 | Johnson & Johnson | Composição farmacêutica transdermicamente ativante processo para sua preparação e método de tratar câncer |
| EP0851754A1 (en) | 1995-09-21 | 1998-07-08 | Novartis AG | Nanoparticles in photodynamic therapy |
| GB9700396D0 (en) | 1997-01-10 | 1997-02-26 | Photocure As | Photochemotherapeutic compositions |
| FR2761889B1 (fr) * | 1997-04-11 | 1999-12-31 | Oreal | Patch pharmaceutique, cosmetique ou dermo-pharmaceutique pour la delivrance de plusieurs composes actifs de nature differente |
| US5856566A (en) * | 1997-09-02 | 1999-01-05 | Dusa Pharmaceuticals, Inc. | Sterilized 5-aminolevulinic acid |
| DE19852245A1 (de) * | 1998-11-12 | 2000-05-18 | Asat Ag Applied Science & Tech | 5-Aminolävulinsäure-Nanoemulsion |
| DE10034673C1 (de) | 2000-07-17 | 2002-04-25 | Medac Klinische Spezialpraep | Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure und seine Verwendung |
| NZ533107A (en) * | 2001-11-08 | 2007-04-27 | Upjohn Co | N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives |
| DE10202487A1 (de) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Photonamic Gmbh & Co Kg | Dermales Applikationssystem für Aminolävulinsäure-Derivate |
-
2000
- 2000-07-17 DE DE10034673A patent/DE10034673C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-07-13 WO PCT/EP2001/008131 patent/WO2002005809A1/de active IP Right Grant
- 2001-07-13 PT PT01960499T patent/PT1303267E/pt unknown
- 2001-07-13 EP EP01960499A patent/EP1303267B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-13 AU AU2001281980A patent/AU2001281980B2/en not_active Expired
- 2001-07-13 AU AU8198001A patent/AU8198001A/xx active Pending
- 2001-07-13 JP JP2002511741A patent/JP4469131B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-13 RU RU2003104518/15A patent/RU2262930C2/ru active
- 2001-07-13 AT AT01960499T patent/ATE263557T1/de active
- 2001-07-13 PL PL365380A patent/PL221283B1/pl unknown
- 2001-07-13 US US10/332,547 patent/US7951395B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-13 HU HU0301089A patent/HU230272B1/hu unknown
- 2001-07-13 CZ CZ20030118A patent/CZ299086B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 CA CA002416147A patent/CA2416147C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-13 DK DK01960499T patent/DK1303267T3/da active
- 2001-07-13 NZ NZ523798A patent/NZ523798A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-13 DE DE50101929T patent/DE50101929D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-13 TR TR2004/00865T patent/TR200400865T4/xx unknown
- 2001-07-13 ES ES01960499T patent/ES2215924T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-12-19 ZA ZA200210267A patent/ZA200210267B/en unknown
-
2003
- 2003-01-14 NO NO20030182A patent/NO330303B1/no not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2521228C2 (ru) * | 2007-12-12 | 2014-06-27 | ФотоКьюэр АСА | Применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики |
| RU2607657C2 (ru) * | 2011-08-31 | 2017-01-10 | Лтс Ломанн Терапи-Системе Аг | Трансдермальная терапевтическая система для гидрохлорида 5-аминолевулиновой кислоты |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK1303267T3 (da) | 2004-06-14 |
| DE10034673C1 (de) | 2002-04-25 |
| EP1303267A1 (de) | 2003-04-23 |
| HUP0301089A3 (en) | 2006-07-28 |
| US7951395B2 (en) | 2011-05-31 |
| JP4469131B2 (ja) | 2010-05-26 |
| WO2002005809A1 (de) | 2002-01-24 |
| CZ299086B6 (cs) | 2008-04-23 |
| NO20030182L (no) | 2003-01-14 |
| TR200400865T4 (tr) | 2004-06-21 |
| AU8198001A (en) | 2002-01-30 |
| PL365380A1 (en) | 2005-01-10 |
| HUP0301089A2 (hu) | 2003-09-29 |
| EP1303267B1 (de) | 2004-04-07 |
| CA2416147A1 (en) | 2002-01-24 |
| HU230272B1 (hu) | 2015-11-30 |
| ZA200210267B (en) | 2003-06-12 |
| AU2001281980B2 (en) | 2006-04-06 |
| NO20030182D0 (no) | 2003-01-14 |
| PT1303267E (pt) | 2004-07-30 |
| PL221283B1 (pl) | 2016-03-31 |
| ES2215924T3 (es) | 2004-10-16 |
| NO330303B1 (no) | 2011-03-28 |
| CA2416147C (en) | 2008-11-18 |
| NZ523798A (en) | 2005-04-29 |
| JP2004503591A (ja) | 2004-02-05 |
| CZ2003118A3 (cs) | 2003-05-14 |
| US20050013852A1 (en) | 2005-01-20 |
| ATE263557T1 (de) | 2004-04-15 |
| DE50101929D1 (de) | 2004-05-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2003206734B2 (en) | Dermal application system for aminolevulinic acid-derivatives | |
| RU2262930C2 (ru) | Система для нанесения на кожу аминолевулиновой кислоты | |
| JP6203364B2 (ja) | ５−アミノレブリン酸塩酸塩用の経皮治療システム | |
| CA2602534C (en) | Transdermal patch | |
| JPH04217919A (ja) | エペリゾンまたはトルペリゾン経皮吸収製剤 | |
| JPH01233213A (ja) | 貼付剤 | |
| JPH01233212A (ja) | 貼付剤 | |
| KR100439659B1 (ko) | 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제 | |
| JPH04506811A (ja) | ｐＨ調整条件下での薬理化合物投与用の改良された経皮組成物 | |
| Arkvanshi et al. | Transdermal delivery a preclinical and clinical perspective of drugs delivered via patches |