HU230272B1

HU230272B1 - Dermális alkalmazási rendszerek aminolevulinsavhoz

Info

Publication number: HU230272B1
Application number: HU0301089A
Authority: HU
Inventors: Geoffrey Lee; Rolf-Markus Szeimies
Original assignee: Photonamic Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2000-07-17
Filing date: 2001-07-13
Publication date: 2015-11-30
Also published as: NZ523798A; NO20030182L; ES2215924T3; CZ299086B6; DK1303267T3; CA2416147A1; EP1303267B1; DE50101929D1; CZ2003118A3; PL221283B1; ATE263557T1; EP1303267A1; ZA200210267B; AU2001281980B2; NO330303B1; DE10034673C1; RU2262930C2; HUP0301089A2; AU8198001A; US20050013852A1

Description

A jelen találmány tárgyát aminolevulínsavhoz .használható dermális alkalmazási rendszerek képezik.

Az 5-arninoievulinsav (ALA) [ő-ALAl topikális alkalmazását felszíni börtumorök, különösen bazaliómák kezelésében először Kennedy és munkatársai Írták le, abolis az elsődlegesen vizuálisan felismerhető tumorokat lokálisan, érintkezésbe hozzák aminolevulinsawal [Kennedy és mtsai: d. Fhotocbem, Photohiol. B, 6, 143-148 f!99öi}. Az aminolevulinsavat a tumorszövet szelektíve abszorbeálja és akkumulálja, ezzel fokozza a porfirin képződését és csak a szobán forgó helyen való koncentrálódását, mig az egészséges szövetek lényegében érintetlenek maradnak. Az arninoievulinsav hatása a szervezet saját porfirin-termelésének stimulálásán alapul. Ahogy a porfirin erősen fluoreszkál besugárzás hatására, a tumorszövetben való ammolevulínsav-porfinnsav akkumulálódás használható a rákot megelőző és rákos léziők diagnosztizálására, valamint a rákos betegségek fotodinárniás terápiájára.

Az arninoievulinsav készítményekből készített gyógyászati kiszerelési formának gyakorlati korlátái vannak, mivel az aminolevu.li.nsav vizes oldatokban instabil. Azaz, nagyon alacsony pH~n » X* *

Φ φ φ Φ X « « » « X φ χ » φ » χ «ί φφΖ φφ az anúnolevulínsav eléggé stabilnak bizonyult, de ahogy’ a pHérték nö, a stabilitás fokozatosan csökken |Rodriguez és mtsai:

S.BLE, (Society of Photo -opusai ínstrumentation Engineers) 2371, 204-209 (1995)], Egy friss aminolevulinsav oldat például körülbelül 8-as, fiziológiás pH-értéken már két hét után a bőmlatlan aktív adalékanyagnak osak körülbelül 10%-át tartalmazza. Ezért az azonnal használható aminolevulinsav készítmények, azaz oldatok és kenőcsök nincsenek kereskedelmi forgalomban, hanem közvetlenül felhasználás előtt frissen kell előállítani tiszta aminolevulínsavhől, és azután nagyon korlátozott ideig lehet eltartani, általában két hétnél rővidebb ideig.

Az EP 0 704 209 Al szabadalmi leírásban aminolevulinsavat tartalmazó készítményeket írtak le, gélek, emulziók és hasonlók formájában, az előzőkben ismertetett hátrányokkal.

A WÖ95/Ö58'I3 és WÖ96 /06602 szárnü szabadalmi leírásokban az aminolevulinsav dermális alkalmazásához írnak le készítményeket, amikből az aktív adalékanyag viszonylag kis sebességgel szabadul ki.

Tehát a jelen találmány tárgya egy olyan aminolevulinsav készítmény biztosítása, ami egy könnyen használható kiszerelési formában van, és tárolás során stabil, az ammolevulínsav minimális bomlásával.

Ezt a problémát a jelen találmány szerinti dermális alkalmazási rendszerrel oldottuk meg. Ez a rendszer egy öntapadó mátrix rendszer, aminek a polimer mátrixa kristályos aminolevu* 3 *·* ' mini

2Ö0 um.

A. jelen találmány keretében végzett mxmka. során meglepő módén megállapítottuk, hogy az aminolevulinsav gyors felszabadulását nem érinti károsan az, hogy' milyen öntapadó polimer mátrixot használunk, A kiválasztott kristályméret olyan, hegy’ megakadályozza az aminolevulinsav kristályok ülepedését, és homogén aminolevulmsav eloszlás van a mátrixban.

A lehetséges dermális alkalmazási rendszerek közé tartornak az eddig isméit PSA-tópusn mátrix

Nyomás-érzékeny ragasztó) [Sugíhalashi és mtsaí: J. Centről. Rel.

(1994) (főleg az la. és le. ábrák); ^Fharmazeutíscfee

Technológia, Modeme Arzneiformen” (Pharmaceutical Technology, Modern Drug Formai (a „Transd ormaié Therapeutische Systeme”, azaz „Transdermal Therapeutic Systems című fejezet), M. Díttgen, kiadó: R, Müller, G. Hildebrand, Wissensehaft.lic.be

Verlagsgesellschaft Stuttgart (1997)].

A jelen találmány szerinti alkalmazási rendszer előnyösen egy vízáteresztő polimer mátrixot tartalmaz, ami különösen előnyösen csak részlegesen vízáteresztő.

Az öntapadó polimer mátrixot előnyösen az alábbi csoportba tartozó polimerekből választjuk ki:

a) akrilátok

b) szilikon polimerek cl políízobuhlén

* amik adott esetben tartalmaznak lágyítószert, azaz például citromsav-észtereket (azaz például acetil-tributíl-citrátot, A'TBC-t).

A mátrixok kiválasztásánál a polimereket részesítjük előny ben, amikben az aminelevülinsav es&k gyengén oldódik, ilyen polimer például az etilakrilát-metümetakrilát kopolírner (Eudr&git NE). Előnyös emellett a megfelelő tapadóképesség, ami lehetővé teszi, hogy öntapadó mátrix-rendszereket állítsunk elő, amit lágyítószerek (azaz például ATBC) hozzáadásává! lehet elérni,

Öntapadó polimer mátrixként különösen előnyben részesít·jük az Eudragit NE-t (NE), acéW-tributil-eitráttal (ATBC) mint lágyító szerrel, főleg ha az NE/ ATBC arány 1:0,5 és 1:2,5 között van.

A jelen találmány kidolgozása során kimutattuk, hogy előnyös, ha az aminolevuiinsav kristályok átlagos mérete kisebb mint 200 pm, előnyösebb, ha 20-200 μτη, és különösen előnyös, ha 30-190 pm, Az· a legelőnyösebb, ha az aminolevuiinsav kristályok mérete 90 és 16Ö pm kozott van.·

A jelen találmány szerinti dermálís alkalmazási rendszerben az aminolevuiinsav&t előnyösen maximum 50 tömegszázalék,_:de leginkább legalább 1 tömegszázalék koncentrációban, használjuk, az azonnal használható polimer mátrixhoz viszonyítva. Különösen előnyben részesítjük a körülbelül 20 tömegszázalék auiinöievulinsav koncentrációi:,

A jelen találmány egyik, különösen előnyös megvalósitási módja egy olyan alkalmazási rendszer, amiben az; aminolevulinsav kristályok mérete 90-1.60 pm, és a polimer mátrix összetétele ί 4*<4'.

ϊ ϊ ΐ 54χ 4 *4 .„· Λ Λ ·. ·»·<«.< *

Eudragjt ΜΕ (NE) és acetil-tribubl-eitrái (ATBC), és az NE/ATBC arány 1 ,;ö,5 -és 1:2,5 között változik, az aminolevulinsav pedig az azonnal használható polimer mátrixhoz viszonyítva_: ma^mum 50 tömegszázalékban van jelen.

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás ennek az alkalmazás rendszernek az előállítására, amiben fogyasztva szárított Eudragit NE--1 (NE) és aeetil-trihutil-citrátot oldunk aceionban, az NE/ATSC arány 1:0.,5 és 1:2,5 között változik:, ezután 9ÍM60 pm méretre őrölt aminolevuHnsavat diszpergátunk az aóetonos oldatban, majd az igy kapott diszperzioből egy hordozöu (fodofÖfiá.) vékony filmet húzunk, és 45 percig 60 °C -on szárítjuk.

Az igy elöállitott alkalmazási rendszert különösen az jellemzi, hogy az aminolevulinsav, a hagyományos tapasz-reudszerek/transzdermális alkalmazási rendszerek aktív adalékanyagával ellentétben nagyon gyorsan felszabadul, és be tud hatolni a bőrbe. A meglevő adatok alapján, valamint a transxdarmálfo alkalmazási rendszerek területének Ismerete alapján ti nagy felszabadulási sebesség nem volt jobban előre látható, mint az így lehetővé tett rendkívül magas tárolási stabilitás és hosszú tárolási idő (azaz tárolhatóság, az aminolevulinsav minimális bomlásával),

A jelen, találmány egy bizonyos megvalósítási módja szerint az alkalmazás rendszerrel a polimer mátrixban dtszpergált/szuszpendált aminolevulinsavnak legalább 30%-a 30 percen belül kiszabadul. Az aktív adalékanyag ilyen gyors felszabadulása miatt az idd, ami ahhoz kel, hogy az alkalmazást rendszer műkő* /*»* ♦·..* ·> 6 $ .♦·$. * ·**· <. s φ 9 4 * 9 « V Φ s* * >.« >

désbe lépjen, a hagyományos, kenőcs vagy krém alapú alkalmazási rendszerekkel összehasonlítva csökkenthető, azaz a dermális alkalmazási rendszer érintkezési ideje tisztán rövidebb mint az eddig alkalmazott, amínolevulinsavat tartalmazó kenőcsök és krémek alkalmazási ldeje_? ha az aktív adalékanyagból ugyanannyit akarunk használni. Az említett kenőcsökkel, vagy krémekkel összehasonlítva az alkalmazási rendszernek, megvan még az az előnye ís, hogy az amínolevulínsav egy élesen körülhatárolt börterületen alkalmazható, célzott módon, míg az eddig a. szakterületen használt alkalmazási formák ezt nem teszik tehetővé., aminek az az eredménye» hogy a környezd hőrfelüleébe ís behatol az anyag,

A jelen találmány szerinti dermális alkalmazási rendszerrel először vált elérhetővé egy stabil, azonnal használható s.minolevulinsav készítmény, ami még akár többhetes vagy többhönapos tárolás után sem mutatja az amínolevulínsav lényeges bomlásának jelét.. Meglepő módon azt találtuk, hogy a jelen találmány szerinti rendszerben m rám és ín wo nincs lényeges különbség az aktív adalékanyag felszabadulásában és bőrbe való behatolásában., közvetlenül a termelés után és hathónapos, 25 ^<:C-on végzett tárolás után sexm

Az említett alkalmazási rendszer tehát különösen alkalmas a rák-előtti vagy rákos börléziók, különösen a bőrtumorok (bazaliómák) fotodinámiás terápiájában és/vagy diagnosztizálásában való alkalmazásra.

Az alábbiakban találmányt ismertetjük a s se« « ♦ «

V* gítségéve:

PÉLDÁK

I. Példa

A jelen találmány szerinti dermális alkalmazási rendszer előállítása;

A tapaszt különböző i elő, azaz dául „Oldószer elp;

„Forrón ölvaszíássaF, vagy más megfelelő módszerrel (lásd például T. Peterson és mtsai: „Design, Development, Manufacfcuring' and Testing of Transdermal Drog Delivery BysíemAÁ .fe „Transdermal and Topical Drug Delivery Systems”; szerk,; T. Ghosh és W. PSster, ínterphann Press, Sufiálo örove, ÍL/USÁ (1997)1. Ezt az „Oldószer elpárologtatásos⁵’ módszer alapján illusztráljuk.

A jelen találmány egyik megvalósítási módja szerint az aminolevuün savat először megőröljük, majd osztályozzuk, és a 9ö~

IbÖ pro tartományba eső méretű részecskéket használjuk. Fagyasztva szárított Budragít NE-t (NE: hordozó polimer) oldunk aeetonban aeetil-trihutil-euráttal (ATBC; lágyától együtt, es az NE/ATBC arány 1:0,5 és 1:2,5 között van. Ezután hozzáadjuk az aminolevuhnsavat és diszpergáljuk, olyan koncentrációban, hogy a film 'végtermékben a koncentrációja maximum 50 tomegszáza lék legyen. A készítményből azután egy hordozón (fedőfólia.) vékony filmet hazunk, es Ί5 percig 60 Έ on szántjuk. Pedoibhaként (vagy lehúzható fóliaként a filmnek azon az oldalán, ami a.

4

- g et linex 813 lehat, vagy .szilikon,ozott

X • X

X 4 4

4

4 4 x 4 * « 4:

X

4

X :*

444 4 óliát használunk, mert ezt tartjuk legalkalmasabbnak.

A film tapadóképességét az aminolevutínsav tartatannak a használt polimerrel és a lágsdtószer (ebben az esettben ATBC) arányával variálhatjuk, Az amínolevulinsav felszabadulását és az intakt bőrön való áthatolását az ATBC lágyit.ószerre] lehet befolyásolni (lágyitöszer hatás/behatolást elősegítő hatás).

A. hagyományos transzdermáíis terápiás rendszerekkel (TTS) ellentétben, az összes felvitt mennyiségnél tapasztalható (> körülbelül 1 tömegszázalék) nagymértékű hidrohlítása miatt az amínolevulinsav leginkább a. lipofii NE/ATBC mátrixban van je~

Az mninolevulinsav részecskék mérete körülbelül 90 és 160 μηι között van, és egyenletesen oszlik meg a tapaszban.

Az amínolevulinsav részecskéknek a végső tapasz-termékben való homogén eloszlásához arra van szükség, hogy a tapasz előállítása során minimalizáljuk a. részecskék ülepedését a folyadék polimer/lágyító/amínolevulinsav készítményben, Ezt úgy lehel elérni, hogv a polimer koncentrációjának beállításával optimalizáljuk a készítmény viszkozitását. Az amínolevulinsav ülepedési képességét csökkenti a viszkozitás növekedése.

-- V

Az NE koneent-	Az oldat viszko-	Az aminolevulinsav részecs-
rációja [%g/gj az oldatban	zitása [mPasj	kék* süllyedési sebessége oldatban [μχη/ΙΟ mp]
12	446	396
18	2180	119
24	3610	3

* 60-90 pm-es szita-frakció

Ha > 25 tömegszázalék NE koncentrációt altkor es garantálja az amin öle vulinsav részecskék minimális ülepedési sebességét.

Más polimer mátrixokhoz, azaz más polimerekhez más aminelevulinsav részecskeméret lehet előnyös, amit a szakterületen jártas szakember egyszerűen igazolhat, a hozzáférhető információ és példák alapján.

3. Példa

Az aminolevulinsav a tapaszban hosszú ideig stabil.

Az aminolevulinsav felszabadulása/a bőrbe való behatolás a. tapaszból közvetlenül a gyártás után és hathónapos, 25 ^eC-on végzett tárolás után nem mutat lényeges eltéréseket (1. ábra):

Ahhoz, hogy a feszabadulási profilt meghatározzuk, a tapaszt 33 °C-on egy Franz féle diffúziós cellába csíptetjük [lásd például IL Tojo; „Designafed Cálíbrafion of ín ohm Fermeatfen Apparátus, /??.; „TransdermaJ Controlled Systemic Medíeationk szerk.; ¥. Chien, Marod Dekker (1987)). Különböző idők elteltével

UÖ

a. vizes akceptor oldatból mintát veszünk, és ami tartalmukat fi uoreszeenőia/ derívahzácíös HPLC mó határozzuk.

* ί*. « A Φ * * » X » « X « *· * Α « 4> « Κ « λ ΝΦί * * Α «»** * «

Χ*« «« > .>«*« >» ?rrei megEgy tapasz használatával az aminoievulinsav homogén módon vihető fel a hörléziókra.

megmérjük a börfelület

A tapasz-rendszerek rendkívül egyszerű kezelése esszenciába javulást jelent mind az orvos, mind a beteg számára, a kenőcs bázisokkal összehasonlítva. Egy megfelelő amínolevulínsavat tartalmazó· tapaszt; pontosan olyanra vághatunk, hogy lefedje a kezelendő hőrterületet Ez csökkenti a környező börfelület kezelését, amit nem fed be a tapasz.

Tapasz alkalmazásával a kezelés pontosan határolt, anélkül hogy behatolás történne a bőr környező régióiba.

óra hosszat kezelünk egy alkart 20% amin olevuiin savat tartalmazó tapasszal (Eudragit NE/acetíl-tributil-cítrát 1:1), majd zaját, A 2, ábrán látható, hogy a lluoreszeencia. erősen a tapasz felületére határolt, és megjelenése homogén.

5. Példa

Meglepd módon, a bevitt hatóanyag nagy része nagyon rc

A hagyományos TTS-ekbe az éppen szükséges aktív adalékanw dózisának többszörösét tesszük bele [Dittgen, Mr yománvos TFS-ekkel szemben, a fc fc * »X X· fcfc fc < Λ : : : un fcfc* fcS * ^Trausdermale Therapeutísche Syoteme’’, bt: „Fbarmazeutische Technologie; Moderné Árzneiformen* (Fhárm.aeeutíeal Teehnologyj Modern Drug Fonás) M. Dittgen. kiadó: R, Müller. G. Hildebrand, Wísaenschaftiiche Verlagsgesellschaft Stuttgart (.1997)], Erre a. fölöslegben bet-itt anyagra szükség van. igy az aktív adalékanyag 1-7 nap alatt felszabadul, hozzávetőleg állandó sebességgel,, passzív diffúzió révén. Ez alatt az alkalmasam. idő alatt az Összes aktív adalékanyagnak. <50%-a szabadul fel.

jóidat A Soopolamin TTS (Ciha) egy membránszabályozott tapasz, és összesen 1,5 mg szkopolamint tartalmaz. Naponta 176 pg szkopolamin szabadni fel belőle, és bárom napig hordják. A harmadik nap végén így az összes aktív adalékaavasnak körülbelül 30%-a szabadni fel.

2. összehasonlító példa: Az Estraderm TTS 25 (Geigy) egy tapadó, membrán-szabályozott tapasz, és összesen 2 mg ösztradiolt tartalmaz. Naponta 25 u.g ösztradiolt. bocsát ki, és 3-4 napig hordják. Ez alatt az alkalmazási periódus alatt az összes aktiv adalékanyagnak körülbelül 5%-a szabadul fel.

A hagyományos TTS ekkcl ellentétben, meglepő módon, az amínolevulínsav felszabadulása az NÉ7ATRC sznszpenzíős tapaszból rendkívül gyorsnak bizonyult, A 3, ábrán látható az aminofevulinsav in vitro -mért felszabadulási profilja a. 250 pro. vastag NE/ATBC (1:2,5) tapaszból, ami 20 tömegszázalék amínolevnlinsavat (90-160 prn-es szita-frakció) tartalmaz, A ragtapaszban

Λ ν« « X « *Φ * > φ * « t » ν összesen körülbelül 4 mg/ cm² amihőlevúUnsav volt, ós 1 pőre alatt több mint 500 pg aminolevulinsavat bocsátott ki (ami a teljes hatóanyag-tartalom 12,5%-ának felei meg). 30 pere elteltével több mint 1,3 mg aminolevulinsav (ami a teljes hatóanyagtartalom 32 >< ónak felel meg) szabadult fel. A felszabadulási profilokat a 3. példában ismertetett módon határozzuk meg.

Ennek a rendkívül gyors felszabadulásnak az oka a dermális alkalmazási rendszer (szuszpenzíős sarzs) adott kőristrukeiójában/moríolögiájában keresendő. Mivel az NE/ATBC mátrixban szuszpendáit aminolevulinsav van jelen, 30-160 pm-es aminolevulinsav részecskék töködnek .tó részben a körülbelül 250 pm vastag mátrix felszínén (lásd 4. ábra).

Miután rövid ideig érintkezésbe lépett a vizes felszabadító közeggel, a felszínen keresztül kilökődő aminolevulinsav részecskék már nem mutathatók ki (5. ábra).

Az aminolevulinsav részecskéknek ez a váratlanul gyors „felszíni lebomlása⁵⁵ a dírekt. következménye a magas hidrofilitásuknak, és ez az; aminolevulinsav rendkívül gyors kibocsátásához vezet a megfigyelt, tapaszból (lásd 3, ábra).

0, példa

Az Idő, ami ahhoz kell a tapasz rendszernek, hogy hasson a fotodínámíás terápiában (PDT), körülbelül 30%-kal rövidebb, ha más, kenőcsöket vagy krémeket alkalmazó alkalmazásokkal hasonlítjuk össze.

U3 Az aktív adalékanyagoknak kivágott humán epidermisz legkülső rétegének membránjain keresztül való áthatolásának meghatározását Franz cellákkal lehet elvégezni, és ez egy alkalmas modellje a humán bőrön keresztül való in vivő abszorpciónak. A 6, ábrán látható az aminolevulinsav felszabadulásl/átliatolási profilja NE/ATBC (1:2,0) tapaszból, aminek a filmvastagsága 250 pzm és 20% amlnolevnliosavat tartalmaz a 90-160 gtru es szita-frakcióból.

óra elteltével körülbelül 500 gg aminolevufinsav hatol át a humán bor membránon. Összehasonlításként a 7. és 8. ábrán az aminolevulinsav tisztán alacsonyabb felszabadulási/áthatolásl profilja látható a Fsoraibn-Fettcreme kenőcs bázisokból (ami 1.0 tömegszázalék aminolevulin savat tartalmaz), és a hldroxietíl cellulóz gélből (ami 10 tömegszázalék amínolevulinsavat tartalmaz).

Mindkét ílven kenőcs bázisból 24 óra alatt kevesebb mint 10 ug aminolevulinsav hatol keresztül a humán bőr membránon. Az aminolevulinsav világosan gyorsabban és nagyobb mennyiségben reszor'beálödik a humán bor membránon keresztül a tapasz rendszerből. Az áthatolási sebességek összehasonlítása ezt mennyiségileg is világossá teszi:

-14 <« «Φ > XX

Tehát az in íwö FDT-heo a tapasznak egy gyorsabb/erőse hatása várható a kenőcs alapokkal ősoehasohütva,

A 9. ábrán a mért Sünreszeeneia intenzitás: látható egészséges teszt alanyokban (alkar), az időtől függően. A 20% amínolevuhnsavat tartalmazó HE/ÁTBC (1:2) tapasz intenzitása 2 éra ekekével körülbelül 80% volt., 3 óra elteltével körülbelül 140% volt. egy -standard; fluoreszcencia készítménnyel- összehasonlítva. Ha a tapasz 50% aminolevulínsavat tartalmaz, akkor ez azzal összehasonlítva, ha a tapasz 20% aminolevulínsavat tartalmaz», semmi további növekedést nem eredményez a fluoreszcencia intenzitásában. A Psoralon-Fettcreme-mel mért íluoreszcencia intenzitás (20%-os amínolevnknsav tartalom) háromórás ínkubálás után tisztán alacsonyabb (körülbelül 60%-kaI alacsonyabb, mint amit az NE/ATBC (1:2) tapasszal lehet kapni (20% amínolevulinsav tartalom), amit ugyanannyi ideig (3 óra) hordtak, A jelen találmány szerinti alkalmazási rendszerrel világosan rövldebb íh~ kuhálásí (alkalmazási) idők kaphatók, mini például kenőcsökkel vagy krémekkel.

Claims

1, Dermális alkalmazási rendszer, ami egy öntapadó mátrix rendszer, amiben a polimer mátrix kristályos aminolevulinsavat (ALA) tartalmaz, és az arninoievulinsav kristályok mérete kisebb mint körűibe·

1200 am.

Az 1. Igénypont szerinti alkalmazási rendszer, amiben a povízáteresztő,

3, Az L és 2, igénypont szerinti alkalmazási rendszer* amiben a polimer mátrixot az alábbi csoportba tartozó polimerekből választjuk

5.

a)

b)

c) :

4. Az 1-3. igénypontok szerinti alkalmazási n az arninoievulinsav kristályok átlagos átmérője 3O-I9Ö pm.

A 4, igénypont szerinti alkalmazási rer

Oyok átlagos átmérője 90-160 am,

6. Az 1-5. Igénypontok szerinti alkalmazási rendszer, amiben az aminolewlinsav 1 -50 tőmegszázalékhan van jelen, a végső mátrixszal összehasonlítva.

7. Az 1-6. igénypontok szerinti alkalmazási az arninoievulinsav kristályok átmérője 30-.160 pm, és a polimer mátrix, összetétele Eudraglt. NE (NE) és aeetil-tributíl-eitrát (ATBC), és az /ATBC tömegarány 1:0,5 és 1:2,5 között változik, és az aminolevur a végső r mátrixszal összehasonlítva 1-50 tömegszáza/«u* van jeten,

B, A 7, Igénypont szerinti alkalmazási rendszer, a amlnolevnlinsav kristályok átmérőle 90-160 um.

9. Az 1-8. igénypontok szerinti alkalmazási rendszer, ami az amínolévulinsavnak legalább 30%-t felszabadítja 30 percen belül.

lö. Az I -9. igénypontok szerinti alkalmazási rendszer a bor előrákos és rákos lézioinak fotodinámlás terápiájában és/vagy diagnosztizálásában történő alkalmazásra.

11, Az 1-9. igénypontok szerinti alkalmazási rendszer bazaliomák fotodinámlás terápiájában és/vagy diagnosztizálásában történd alkalmazásra.

12, Eljárás az 1-9. igénypontok szerinti alkalmazási rendszer előállítására, azzal jellemezve, hogy fagyasztva szárított Eudraglt NE-t (HE) acetil-tributll-éitráttal (ATBC) oldunk acetonhan, az NE/ATEC tömegarány 1:0,5 és 1:2,5 között van, majd. körülbelül 200 pm-nél kisebb méretű örült aminolevuHnsav részecskéket, diszpergálunk az aeeton oldatban, majd az. így kapott diszperziót kihúzzuk, hogy egy íedoíolian vékony filmet kapjunk, majd 45 percig 60 °C-on szárítjuk.