JP2004503591A - アミノレブリン酸用皮膚塗布系 - Google Patents
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Abstract
Description
(技術分野)
本発明は、アミノレブリン酸用皮膚塗布系に関する。
【0002】
(背景技術)
表層の皮膚腫瘍、特に基底細胞癌の処置における5−アミノレブリン酸(ALA)(δ−ALA)の局所的使用は、1990年にケネディーらの論文に最初に記載されている(J.Photochem.Photobiol.、第6巻(1990年)、第143頁〜第148頁)。この使用においては、先ず第一に、視覚的に認識される腫瘍にALAを局部的に接触させる。この場合、ALAは腫瘍組織によって選択的に吸収されて該腫瘍組織内に蓄積し、これによって腫瘍組織のみにおいてポルフィリンの生成と濃縮が促進されるが、健全な組織は影響を受けないで残る。ALAのこのような効果は、身体に特有のポルフィリン生成を促進することに起因する。ポルフィリンは照射作用を受けると強く蛍光を発するので、腫瘍組織内におけるALAまたはポルフィリンの蓄積は、前発癌性と発癌性の損傷の診断および腫瘍疾患の光動的治療に利用することができる。
【0003】
ALA製剤の薬学的調製は、ALAの水溶液中での不安定性のために、実際上制限されている。ALAはpH値が非常に小さい場合には、十分に安定であるが、pH値が高くなるに伴って安定性は低下しつづける。この点については、ロドリグエツらによる次の文献を参照されたい:S.P.I.E.(Society of Photo−optical Instrumentation Engineers)、第2371巻(1995年)、第204頁〜第209頁。新鮮なALA溶液は、例えば、pHがほぼ生理学的な値(8)においては、2週間そこそこで僅かに約10%の非分解作用物質を含有するに過ぎない。このような理由から、すぐに使用できるように調製されたALA製剤(例えば、液剤または軟膏等)は市販されていない。このため、この種の製剤は純粋なALAから出発し、使用直前に新鮮なものを調製しなければならず、また、その保存期間は非常に制約されたものとなる(一般的には、該保存期間は2週間よりも短い)。
【0004】
ヨーロッパ特許EP0704209A1明細書には、ALA含有組成物、特にゲルやエマルション等の組成物が開示されているが、この種の組成物は前述の欠点を有する。
【0005】
WO95/05813およびWO96/06602には、ALAを皮膚に塗布するための組成物が開示されているが、この種の組成物が示す作用物質の放出速度は比較的遅い。
【0006】
(発明の開示)
(発明が解決しようとする技術的課題)
従って、本発明が解決しようとする技術的課題は、すぐに使用できるように調製された形態の製剤であって、ALAの分解を最小限に抑制すると共に貯蔵安定性を示すALA製剤を提供することである。
【0007】
(その解決方法)
この課題は、本発明による皮膚塗布系によって解決された。この系は、自己接着性のマトリックス系であって、そのポリマーマトリックス系は、粒径が約200μmよりも小さい結晶性アミノレブリン酸を含有する。
【0008】
本発明の範囲内においては、驚くべきことには、次のことが確認された。即ち、ALAの迅速な放出は、自己接着性のポリマーマトリックスの選択によって不利な影響を受けない。結晶粒径の範囲を選択することにより、ALAの結晶の沈積が防止され、また、マトリックス中においては、ALAの均一な分散が優勢となる。
【0009】
(発明を実施するための最良の形態)
適用可能な皮膚塗布系には、特に従来から知られているPSA(感圧接着剤)型のマトリックス系が含まれる。この種のマトリックス系は、例えば、次の文献に記載されている:
i)スギバヤシら、J. Control. Rel. 第29巻(1994年)、第177頁〜第185頁(特に、図1aおよび図1e参照)、および
ii)M.ディットゲンの個別論文「薬学テクノロジー:現代薬剤形態」の「経皮治療系」の章(編集者:R.ミュラー、G.ヒルデブラント;ウィッセンシャフトリッヘ・フェアラークスゲゼルシャフト、スツッツガルト、1997年。
【0010】
本発明による塗布系は、好ましくは水透過性のポリマーマトリックス、特に好ましくは、水透過性が不十分はポリマーマトリックスを含有する。
【0011】
自己接着性のポリマーマトリックスは、好ましくは次のポリマー群から選択されるポリマーから形成される:
a)アクリル樹脂、
b)シリコーンポリマーおよび
c)ポリイソブチレン。
該ポリマーマトリックスは、所望により、付加的な軟化剤(softener)、例えば、クエン酸エステル(例えば、アセチルトリブチルシトレート(ATBC))等を含有してもよい。
【0012】
マトリックスの選択に際しては、ALAに対して非常に低い溶解能を示すポリマー、例えば、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー(ユードラギット(Eudragit)NE)を選択するのが好ましい。さらに、自己接着性のマトリックス系の調製を可能にする十分な粘着性が有利であり、これは、軟化剤(例えば、ATBC)の添加によって達成することができる。
【0013】
自己接着性ポリマーマトリックスとしては、ユードラギットNE(NE)を軟化剤としてのアセチルトリブチルシトレート(ATBC)と併用するのが特に好ましく、就中、両者を質量比(NE/ATBC)1:0.5〜1:2.5で使用するのが好ましい。
【0014】
本発明の範囲内においては、200μm以下の(平均)直径、好ましくは20〜200μm、特に30〜190μmの(平均)直径を有するALA結晶が特に有利であることが判明している。多くの場合、90〜160μmの直径を有するALA結晶が有利である。
【0015】
本発明による皮膚塗布系においては、ALAは、すぐに使用できるように調製されるポリマーマトリックスに基づいて50重量%までの濃度、特に少なくとも1重量%の濃度で使用するのが好ましい。約20重量%のALA濃度が特に好ましい。
【0016】
本発明による特に好ましい態様は、ALA結晶の直径が90〜160μmであり、ポリマーマトリックスがユードラギットNE(NE)とアセチルトリブチルシトレート(ATBC)から成りかつこれらの重量比(NE/ATBC)が1:0.5〜1:2.5であり、ALAの濃度がすぐに使用できるように調製されるポリマーマトリックスに基づいて50重量%までである塗布系に関する。
【0017】
さらに本発明は、凍結乾燥されたユードラギットNE(NE)とアセチルトリブチルシトレート(ATBC)をNE/ATBCの質量比が1:0.5〜1:2.5の割合でアセトンに溶解させ、次いで、90〜160μmの粒経範囲の粉砕されたアミノレブリン酸を該アセトン溶液中に分散させ、得られる分散液をキャリヤー(被覆箔)上で薄膜に延伸させ、該薄膜を60℃で45分間乾燥させることを含む塗布系の製造法に関する。
【0018】
本発明によって調製される塗布系は、従来のパッチ(patch)系や経皮塗布系の作用物質とは逆に、ALAを非常に早く放出して皮膚の中へ侵入させることによって特に特徴付けられる。このような高い放出速度は、経皮治療系の分野における従来のデータや知識に基づくことによっては、著しく高い貯蔵安定性とこれによって可能となる長い保存期間(即ち、ALAの最小分解の下での保存能)と同じように、予見することは極めて困難であった。
【0019】
本発明の特定の実施態様によれば、ポリマーマトリックス中に分散/懸濁されたALAの少なくとも30%は30分以内に塗布系を通って放出される。このような作用物質の迅速な放出によって、塗布系の作用時間は、従来の軟膏やクリームを用いる塗布に比べて、短縮される。即ち、皮膚塗布系の接触時間は、同量の作用物質を塗布するために従来から使用されているALA含有軟膏もしくはクリームの使用時間よりも明らかに短くなる。さらに、該塗布系はこの種の軟膏やクリームに比べて次のような利点を有する。即ち、得られたALAは狭い限定された皮膚の表面積上へ適用することができるが、従来技術において使用されている塗布形式によってはこのような限定的な適用はできないため、皮膚の周辺領域へも作用物質の浸透がおこなわれることになる。
【0020】
本発明による皮膚塗布系を用いることによって、数週間から数ヶ月間もの期間にわたってALAの実質的な分解をもたらさないようなALAの安定な既製製剤を提供することが初めて可能となった。驚くべきことには、本発明による塗布系においては、生体外または生体内における作用物質の放出と皮膚への浸透性に関しては、調製直後と25℃で6ヶ月間保存した後では実質的な相違はみられなかった。
【0021】
従って、上述の塗布系は、皮膚の前発癌性もしくは発癌性の損傷、特に皮膚腫瘍(基底細胞癌)の光動的な治療および/または診断に使用するのに特に適している。
【0022】
以下においては、本発明を実施例によって説明する。
実 施 例
実施例1
本発明による皮膚塗布系の製造:
パッチの製造は、溶剤蒸発法、ホットメルト法またはその他の適当な方法によっておこなうことができる。これに関しては、例えば、次の文献を参照されたい:「経皮的および局所的薬物送達系」(T. ゴーシュおよびW. ピィスター編;インターファームプレス(1997年)、バッファロウ グレーブ、IL/米国)におけるT. ペーターソンらの論文「経皮的薬剤送達系の設計、開発、製造および試験」。これについては、溶剤蒸発法を例として具体的に説明する。
【0023】
本発明の実施態様によれば、ALAは最初に粉砕した後、分級処理に付し、粒径が90〜160μmのものを使用した。凍結乾燥したユードラギットNE(NE:キャリヤーポリマー)とアセチルトリブチルシトレート(ATBC:軟化剤)を、NE/ATBC=1:0.5〜1:2.5の割合でアセトン中に溶解させた。次いで、最終的に調製されるフィルム中にALAが50重量%(%g/g)までの濃度で含有されるようにALAを該溶液中へ添加して分散させた。得られた調製物を被覆箔上で薄膜に延伸させた後、60℃で45分間乾燥させた。被覆箔(または該膜の皮膚との接触面側に対する剥離箔)としては、特に「メリネックス(Melinex)813」またはシリコン処理された被覆箔が適当である。
【0024】
膜の粘着性はALAの含有量、使用するポリマーおよび軟化剤(この場合は、ATBC)の存在によって変化させることができる。ALAの放出性および無傷の皮膚を通るその浸透性はATBCによって影響を受ける(軟化剤効果または浸透性促進効果)。
【0025】
従来の経皮治療系(TTS)とは逆に、ALAはその高い親水性に起因して、約1重量%(%g/g)以上の全ての濃度において、親油性のNE/ATBC−マトリックス中に大部分が懸濁状態で存在する。
【0026】
実施例2
ALA粒子は約90〜160μmの大きさを有し、パッチ中に均一に分布する。
最終的に調製されるパッチ中にALA粒子を均一に分布させるためには、パッチの調製中において、流体状のポリマー/軟化剤/ALA−調製物中の該粒子の沈降を最小限にする必要がある。この要求は、該調製物の粘度をポリマー濃度の調整により最適化することによって満たされる。ALA微粒子の沈降性は、該粘度を増加させることによって低減される(以下の表1参照)。
【0027】
【表1】
【0028】
NEの濃度を25%g/g以上にすることによって、ALA微粒子の沈降速度を最小にすることが保証される。
【0029】
別のポリマーマトリックス、即ち、別のポリマーに対しては、ALAの別の粒径が有利であることを実証することができる。このような粒径は、当業者であれば本明細書に記載の情報と実施例に基づいて、簡単な方法によって確認することができる。
【0030】
実施例3
パッチ中のALAは長期間にわたって安定である。
パッチからのALAの放出と皮膚透過性に関しては、調製直後と25℃で6ヶ月間保存した後で実質的な相違は見られない(図1参照)。
【0031】
放出プロフィールを測定するために、パッチをフランツの拡散セル(33℃)中に装着させた。これに関しては、例えば、次の文献を参照されたい:「制御された経皮全身投薬」(Y. チエン編、マーセル・デッカー、1987年)中のK.トージョの論文「生体外透過装置の指定キャリブレーション」。水性アクセプター溶液の試料を経時的に採取し、試料中のALAの含有量を蛍光/誘導−HPLC−法によって測定した。
【0032】
実施例4
パッチの使用によって、ALAを皮膚損傷部位へ均一に適用することができる。
パッチ系の取扱いが極めて容易であるということは、軟膏を使用する場合に比べて、医者と患者に対して実質的な改善をもたらすということを意味する。対応するALA含有パッチは、皮膚の被処置領域上で適切かつ正確に裁断することができる。これにより、パッチによって被覆されるべきでない周辺の皮膚表面の同時処置を低減させることができる。
パッチを介して塗布されるために、該作用物質は、周囲の皮膚領域へ浸透することなく、限定された部分へ正確に塗布される。
【0033】
ALAを20%含有するパッチ(ユードラギットNE/アセチルトリブチルシトレート=1:1)を前腕に塗布してから3時間経過後、該皮膚領域の蛍光を測定した。図2は、蛍光がパッチの領域に正確に限定されており、その外観も均一であることを示す。
【0034】
実施例5
驚くべきことには、従来のTTSとは逆に、含有された作用物質は最短時間内に高い濃度で遊離された。
常套のTTSの場合の作用物質の含有量は、本来的に必要な投与量の複数培である。この点に関しては次の文献を参照されたい:M.ディットゲンの個別論文「薬学テクノロジー:現代薬剤形態」の「経皮治療系」の章(編集者:R.ミュラー、G.ヒルデブラント;ヴィッセンシャフトリッヘ・フェアラークスゲゼルシャフト、スツッツガルト、1997年。約1〜7日間にわたって作用物質を受動的拡散により一定の速度で放出させるためには、このような過度に高い含有量が必要である。この塗布期間中においては、作用物質の全含有量の50%未満が放出されるに過ぎない。
【0035】
比較例1
「スコポラミン(Scopolamin)TTS」(チバ社製)は膜で制御されたパッチであって、スコポラミンを全体で1.5mg含有する。このパッチはスコポラミンを1日あたり170μg放出し、3日間装着される。従って、3日後には、作用物質の全含有量の約30%が放出される。
【0036】
比較例2
「エストラデルム(Estraderm)TTS 25」(ガイギー社製)は接着剤膜で制御されたパッチであって、エストラジオールを全体で2mg含有する。このパッチは1日あたりエストラジオールを25μg放出し、3〜4日間装着される。この塗布期間中において、作用物質の全含有量の約5%が放出される。
【0037】
驚くべきことには、従来のTTSとは逆に、NE/ATBC−懸濁パッチからのALAの極めて迅速な放出が立証された。図3は、ALA(ふるい分級物:90〜160μm)を20%g/g含有するNE/ATBC(1:2.5)製パッチ(厚さ:250μm)からのALAの生体外で測定した放出プロフィールを示す。このパッチはALAを全体で約4mg/cm2含有し、1分後にはALAの500μg(作用物質の全含有量の12.5%に相当する)よりも多くが既に放出される。30分後には、1.3mg(作用物質の全含有量の32%に相当する)よりも多くのALAが放出される。放出プロフィールの測定は実施例3に記載のようにしておこなった。
【0038】
このような極めて迅速な放出の原因は、皮膚塗布系(懸濁パッチ)の特別な構造または形態に起因する。NE/ATBC−マトリックス中に懸濁されたALAが存在する場合には、大きさが90〜160μmのALA微粒子が、厚さが約250μmのマトリックスの表面から部分的に突出する(図4参照)。
【0039】
水性の放出媒体と短時間接触させた後では、マトリックスの表面から突出したALA微粒子はもはや認識されなくなる(図5参照)。
【0040】
ALA微粒子のこのような予想外の迅速な「表面分解」は、該粒子の高い親水性の直接的な結果であり、これによって、パッチからのALAの極めて迅速な放出が観測される(図3参照)。
【0041】
実施例6
光動的治療(PDT)に対するパッチ系の作用時間は、軟膏またはクリームを用いる他の塗布系に比べて約30%短縮される。
【0042】
切除されたヒトの角質層/表皮の膜を通る作用物質の透過性の測定をフランツセルを用いておこなった。これは、ヒトの皮膚を通して生体内へ作用物質が吸収される場合の適当なモデルである。図6は、ALA(ふるい分級物:90〜160μm)を20%含有するNE/ATBC(1:2.0)製パッチ(厚さ:250μm)からのALAの放出/透過プロフィールを示す。
【0043】
24時間後には、ALAの約300μgがヒトの皮膚膜を既に透過している。これに比べて、図7および図8にそれぞれ示すように、軟膏型の「ソラロン−脂肪クリーム(Psoralon−Fettcreme)」(登録商標)(ALA含有量:10重量%)およびヒドロキシエチルセルロースゲル(ALA含有量:10重量%)からのALAの放出/透過プロフィールは明らかに低い。
【0044】
両方の軟膏型塗布系の場合、24時間後においては、10μg未満のALAがヒトの皮膚膜を透過するに過ぎない。パッチ系の場合の方が、実質上より多量のALAがより迅速にヒトの皮膚膜を通して吸収されることは明らかである。このことは、以下の表2に示すように、これらの塗布系における作用物質の透過速度の定量的な比較からも明らかである。
【0045】
【表2】
【0046】
従って、生体のPDTにおいても、軟膏型のものに比べてパッチの場合に方が、より迅速で、より強い作用効果が期待される。
【0047】
図9は、健康な被験者の前腕について測定した蛍光強度の経時変化を示す。ALAの含有量が20%のNE/ATBC(1:2)−パッチを使用した場合の2時間後および3時間後の蛍光強度はそれぞれ標準蛍光調製品の約80%および約140%に達した。ALAの含有量が50%のパッチは、ALAの含有量が20%のパッチに比べて、蛍光強度のさらなる増大効果を示さなかった。「ソラロン−脂肪クリーム(ALA含有量:20%)」を3時間温置した後に測定した蛍光強度は、ALAの含有量が20%のNE/ATBC(1:2)−パッチの同じ付着時間(3時間)経過後の蛍光強度に比べて明らかに低い(約60%)。従って、本発明による塗布系を使用することによって、軟膏やクリームのような塗布系を使用する場合よりも温置時間(塗布時間)を明らかに短縮することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】調製直後および6ヶ月間保存後のNE/ATBC(1:2)−パッチ系(ALA含有量:10重量%)からヒトの切除皮膚膜を通るALAの放出/透過の経時的変化を比較するグラフである。
【図2】ALA含有量が20%のパッチ(ユードラギットNE/アセチルトリブチルシトレート=1:1)からの蛍光を示す図である(塗布時間:3時間)。
【図3】NE/ATBC(1:2.5)−パッチからのALAの放出プロフィールを示すグラフである。
【図4】ALA(ふるい分級物:90〜160μm)を50%g/g含有するNE/ATBC(1:1.5)−パッチ(膜厚:250μm)の表面の走査型電子顕微鏡写真である。
【図5】ALA(ふるい分級物:90〜160μm)を50%g/g含有するNE/ATBC(1:1.5)−パッチ(膜厚:250μm)表面の水と1分間接触させた後の走査型電子顕微鏡写真である。
【図6】NE/ATBC(1:2)−懸濁パッチからヒトの切除角質層/表皮を通るALAの放出/透過プロフィールを示すグラフである。
【図7】軟膏型のソラロン−脂肪クリーム(ALA含有量:10重量%)からヒトの切除角質層/表皮を通るALAの放出/透過プロフィールを示すグラフである。
【図8】ヒドロキシエチルセルロースゲル(ALA含有量:10重量%)からヒトの切除角質層/表皮を通るALAの放出/透過プロフィールを示すグラフである。
【図9】ソラロン−脂肪クリームと比較した場合の皮膚塗布系の蛍光強度の塗布時間(温置時間)による変化を示すグラフである。
Claims (12)
- 自己接着性マトリックス系である皮膚塗布系であって、ポリマーマトリックスが結晶性アミノレブリン酸(ALA)を含有し、ALA結晶が約200μmよりも小さな寸法を有することを特徴とする皮膚塗布系。
- ポリマーマトリックスが水透過性である請求項1記載の塗布系。
- ポリマーマトリックスが下記の群から成るポリマーから選択される請求項1または2記載の塗布系:
a)アクリル樹脂、
b)シリコーンポリマーおよび
c)ポリイソブチレン。 - アミノレブリン酸結晶が平均直径30〜190μmを有する請求項1から3いずれかに記載の塗布系。
- アミノレブリン酸結晶が平均直径90〜160μmを有する請求項4記載の塗布系。
- アミノレブリン酸が、調製されたポリマーマトリックスに基づいて1〜50重量%の濃度で存在する請求項1から5いずれかに記載の塗布系。
- アミノレブリン酸結晶が直径30〜190μmを有し、ポリマーマトリックスがユードラギットNE(NE)とアセチルトリブチルシトレート(ATBC)から成り(NE/ATBCの重量比=1:0.5〜1:2.5)、アミノレブリン酸が、調製されたポリマーマトリックスに基づいて1〜50重量%の濃度で存在する請求項1から6いずれかに記載の塗布系。
- アミノレブリン酸結晶が直径90〜160μmを有する請求項7記載の塗布系。
- アミノレブリン酸の少なくとも30%を30分間以内に放出する請求項1から8いずれかに記載の塗布系。
- 請求項1から9いずれかに記載の塗布系の製造法であって、凍結乾燥されたユードラギットNE(NE)とアセチルトリブチルシトレート(ATBC)をNE/ATBC=1:0.5〜1:2.5の割合でアセトンに溶解させ、次いで、粒径が約200μmよりも小さい粉砕されたアミノレブリン酸を該アセトン溶液中に分散させ、得られる分散液を被覆箔上で薄膜に延伸させ、該薄膜を60℃で45分間乾燥させることを含む塗布系の製造法。
- 皮膚の前発癌性と発癌性の損傷の光動的な治療および/または診断における請求項1から9いずれかに記載の塗布系の使用。
- 基底細胞癌の光動的な治療および/または診断における請求項1から9いずれかに記載の塗布系の使用。
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