ES2335692T3 - Obtencion del 1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1h-bencimidazol. - Google Patents
Obtencion del 1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1h-bencimidazol. Download PDFInfo
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Abstract
Procedimiento para la obtención del 1,7''-dimetil-2''-propil-2,5''-bi-1H-bencimidazol de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** por reacción de la N-metil-o-fenileno-diamina de la fórmula (II) o sus sales **(Ver fórmula)** con el ácido 2-propil-4-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico de la fórmula (III) o sus sales **(Ver fórmula)** caracterizado porque la condensación y la ciclación se realizan con una 1,3,5-triazina y una amina terciaria.
Description
Obtención del
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-bencimidazol.
La invención se refiere a bencimidazoles
sustituidos en posición 2.
El
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-bencimidazol
se emplea como compuesto intermedio para la síntesis industrial del
principio activo farmacéutico telmisartan.
Ries y col., J. Med. Chem. 36(25),
4040-51, 1993, ha descrito la obtención del
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-bencimidazol
por reacción del ácido
2-propil-4-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
con
N-metil-o-fenileno-diamina
en presencia de ácido fosfórico.
En el documento WO 03/059890 se describe la
obtención del
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-bencimidazol
por reacción del ácido
2-propil-4-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
con
N-metil-o-fenileno-diamina
en presencia de ácido metanosulfónico y pentóxido de fósforo.
Kaminski describe en Tetrahedron Letters
26(24), 2901- 2904, 1985, las
2-cloro-1,3,5-triazinas
disustituidas en las posiciones 4,6, que pueden utilizarse en la
síntesis de péptidos como reactivos útiles para la condensación.
Es objeto de la presente invención un
procedimiento alternativo para la obtención del
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-bencimidazol
de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
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En este procedimiento se condensan y se ciclan
la
N-metil-o-fenileno-diamina
de la fórmula (II) o sus sales
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\vskip1.000000\baselineskip
con el ácido
2-propil-4-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
de la fórmula (III) o sus
sales
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de una
2-cloro-1,3,5-triazina
disustituida en las posiciones 4,6 y de una amina terciaria para
formar el
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-bencimidazol
de la fórmula
(I).
\newpage
Aparte del compuesto de la fórmula (II) pueden
utilizarse también en este procedimiento sus sales. Las sales
preferidas son la sal fosfato, perclorato, cloruro o bromuro. Es
especialmente preferida la sal fosfato. Esta última puede
representarse mediante la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De manera similar, en lugar del ácido
2-propil-4-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
de la fórmula (III) puede utilizarse también sus sales. Las sales
preferidas son la sal sódica y la potásica. Es especialmente
preferido el ácido carboxílico libre.
La condensación y ciclación de los dos
compuestos de partida se realiza en presencia de una
1,3,5-triazina. Los ejemplos de triazinas idóneas
son la
2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina,
2-cloro-4,6-difenoxi-1,3,5-triazina;
2-cloro-4,6-
dibenciloxi-1,3,5-triazina;
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-tri-azina;
2,4-dicloro-6-fenoxi-1,3,5-triazina;
2,4-dicloro-6-benciloxi-1,3,5-triazina
o
2,4-dicloro-6-metoxi-1,3,5-tri-azina.
Son preferidas las
2-cloro-4,6-dialcoxi-1,3,5-tri-azinas.
Es especialmente preferida la
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina.
La triazina se activa previamente con una amina
terciaria. Los ejemplos de aminas terciarias adecuadas son la
trietilamina, etildiisopropilamina,
N-metilpirrolidina o
N-metil-morfolina. Son preferidas
las aminas cíclicas. Es especialmente preferida la
N-metilmorfolina.
Como disolventes son apropiados para este
procedimiento los disolventes polares, por ejemplo la
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo,
metanol, etanol y 2-propanol. Los disolventes
preferidos son el metanol, etanol y 2-propanol. Es
especialmente preferido el metanol.
El primer paso de la reacción (activación de
reactivos) puede realizarse en un margen de temperaturas de -10ºC a
25ºC, con preferencia de 0ºC a 15ºC y con preferencia especial a
5ºC. El segundo paso de la reacción (formación de la amida) puede
realizarse en un margen de temperaturas de 0ºC a 50ºC, con
preferencia de 10ºC a 40ºC y con preferencia especial a 25ºC. El
tercer paso de la reacción (ciclación) puede realizarse en un margen
de temperaturas de 20ºC a 80ºC, con preferencia de 40ºC a 70ºC y
con preferencia especial a 55ºC.
El transcurso típico del procedimiento se
caracteriza por los pasos siguientes:
a) activación del ácido
2-propil-4-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
o de su sal con una 1,3,5-triazina y una amina
terciaria,
b) condensación del ácido carboxílico activado
con la
N-metil-o-fenileno-diamina
o su sal para formar la amida correspondiente y
c) ciclación de la amida resultante por
calentamiento, para obtener el
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-bencimidazol.
Los pasos de purificación pueden intercalarse entre los pasos (b) y
(c). El
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-bencimidazol
se purifica por cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
La obtención del
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-bencimidazol
por el procedimiento descrito permite obtener rendimientos
elevados, superiores al 30%, con preferencia superiores al 60%, y
tiene ante todo las siguientes ventajas técnicas:
a) se aplican temperaturas suaves, con
preferencia inferiores a 60ºC,
b) se evita el uso de óxido de fósforo como
reactivo de condensación y
c) se evita el uso del ácido metanosulfónico
para la ciclación.
\vskip1.000000\baselineskip
El
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-bencimidazol
de la fórmula (I), obtenido con arreglo al procedimiento descrito,
es idóneo para la obtención del principio activo farmacéutico
telmisartan
Se depositan en un matraz 14,49 g de la
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
en 75 ml de metanol y se enfrían con agitación hasta aprox. 0ºC. Se
añaden por goteo a 0ºC durante 5 minutos 9,07 ml de
N-metilmorfolina y se continúa la agitación a
0-5ºC durante 40 minutos más. A la solución
transparente se le añaden 16,37 g de ácido
2-propil-4-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
y después se enjuagan a 0ºC con 30 ml de metanol. Pasadas 2 horas a
0ºC y 2 horas a 10ºC se añaden 15 g de la sal fosfato de la
N-metil-o-fenileno-diamina,
se enjuagan con 7,5 ml de metanol, se agita la suspensión a 10ºC
durante 30 minutos y después se calienta a ebullición con reflujo
durante 2 horas. Se agita lentamente la mezcla durante una noche,
dejando que se enfríe a temperatura ambiente. Se enfría la masa de
cristales resultante a 5ºC, se agita lentamente durante 2 horas y se
filtra con succión. Se lavan con cristales con metanol enfriado con
hielo.
Rendimiento: 16,91 g (69,9% del rendimiento
teórico)
HPLC: 77,9%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se depositan en un matraz 0,88 g de la
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
en 20 ml de metanol y se enfrían a aprox. 0ºC con agitación. Se
añaden por goteo a 0-5ºC 0,55 ml de
N-metilmorfolina y se continúa la agitación a
0-5ºC durante 40 minutos más. A la solución
transparente se le añaden 1,09 g de ácido
2-propil-4-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
y se enjuaga a 0ºC con 10 ml de metanol. Después de 1 hora a 0ºC y
1 hora a temperatura ambiente se añade 1,0 g de la sal fosfato de
la
N-metil-o-fenileno-diamina,
se agita la suspensión durante una noche y después se agita en
ebullición a reflujo durante 2. Se agita lentamente la mezcla
durante una noche dejando que se enfríe a temperatura ambiente. Se
filtran los cristales con succión y se lavan con metanol.
Rendimiento: 0,55 g (34,2% del rendimiento
teórico)
HPLC: 97,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz se depositan 0,97 g de la
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina
en 20 ml de 2-propanol y se enfrían con agitación
hasta aprox. 0ºC. Se añaden por goteo a 0ºC 0,6 ml de
N-metilmorfolina y se agita a 0-5ºC
durante 40 minutos más. A la suspensión viscosa blanca se le añaden
1,09 g de ácido
2-propil-4-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
y se enjuaga a 0ºC con 10 ml de 2-propanol. Después
de 1 hora a 0ºC se deja que la mezcla vuelva a la temperatura
ambiente y se sigue agitando. Después de 2 horas, la mezcla
reaccionante se ha disuelto casi por completo. Entonces se calienta
la mezcla a 55ºC, se le añade durante 75 minutos 1,0 g de la sal
fosfato de la
N-metil-o-fenileno-diamina
y se continúa la agitación durante 10 horas. Se interrumpe la
agitación y se deja la mezcla en reposo durante una noche. Se
filtran los cristales con succión y se lavan con
2-propanol.
Rendimiento: 0,57 g (35,4% del rendimiento
teórico)
HPLC: 96,8%.
Claims (7)
1. Procedimiento para la obtención del
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-bencimidazol
de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
por reacción de la
N-metil-o-fenileno-diamina
de la fórmula (II) o sus
sales
\vskip1.000000\baselineskip
con el ácido
2-propil-4-metil-1H-bencimidazol-6-carboxílico
de la fórmula (III) o sus
sales
caracterizado porque la
condensación y la ciclación se realizan con una
1,3,5-triazina y una amina
terciaria.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque la condensación y la ciclación se
realizan con una
2-cloro-1,3,5-triazina
disustituida en las posiciones 4,6.
3. Procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque la condensación y la ciclación se
realizan con
2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina,
2-cloro-4,6-difenoxi-1,3,5-triazina,
2-cloro-4,6-dibenciloxi-1,3,5-triazina,
2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina,
2,4-dicloro-6-fenoxi-1,3,5-triazina,
2,4-dicloro-6-benciloxi-1,3,5-triazina
o
2,4-dicloro-6-metoxi-1,3,5-triazina.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque se emplean disolventes polares, por
ejemplo la N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo,
metanol, etanol o 2-propanol.
5. Procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque
(a) se activa el ácido
2-propil-4-metil-1H-
bencimidazol-6-carboxílico o su sal
con una amina terciaria y una 1,3,5-triazina,
(b) se condensa el compuesto activado con la
N-metil-o-fenileno-diamina
o su sal para formar una amida y
(c) se cicla la amida resultante por
calentamiento para obtener el
1,7'-dimetil-2'-propil-2,5'-bi-1H-bencimidazol.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Procedimiento según la reivindicación 5
caracterizado porque
el paso (a) se realiza a una temperatura de
-10ºC a 25ºC,
el paso (b) a una temperatura de 0ºC a 50ºC
y
el paso (c) a una temperatura de 20ºC a
80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Procedimiento según la reivindicación 1
caracterizado porque se consigue un rendimiento superior al
30%.
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