JP2003516398A - 大環状化合物およびそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 特に溶液中の溶質の捕捉において使用するための、大環状化合物は式（Ｉ）を有し、式中Ｘは保護されていてもよい官能基または固相基Ｒ^１を有する環であり、Ｙは保護されていてもよい官能基または固相基Ｒ^２を有してもよいリンカーであり、ｍは少なくとも３であり、そしてＸ、Ｙ、Ｒ^１およびＲ^２の各々は同一または異なることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の分野 本発明は、大環状化合物およびそれらの使用に関する。発明の背景 レセプター分子のコンビナトリアル合成において骨組（scaffolds）として使
用できる大環状分子に対する関心が増加している。多数の大環状分子が合成され
てきている。しかしながら、多くの場合において、それらの合成は困難であり、
および／または官能基化に対して比較的フレキシビリティに劣る。非対称的に置
換された大環状化合物のいくつかの最近の例については、下記の文献：Rasmusse
nら、J. Tet. Lett.（１９９９）４０：３５１１；Ｈｏｅｇｅｒら、Chem. Eur.
J.（１９９９）５：１６８６；Ｓｈｕら、J. Org. Chem.（１９９９）６４：２
６７３；およびＣｈｏら、Bioorg. Med. Chem.（１９９９）７：１１７１を参照
。Ｃｈｏらは、環状および線状オリゴカーバメートを開示している。環状ペプチ
ドが段階的に合成される場合においてのみ、構築ブロックの円滑な官能基化、お
よび固相合成が報告された。

【０００２】 いくつかの既知の高分子はトリアジンに基づく。この型のオリゴマーおよび環
状分子は下記の文献：Lipkowskiら、Chem. Commun.（１９９９）１３１１;Ichih
araら、Chem. Letters（１９９５）６３１；Mathiasら、J. Am. Chem. Soc.（Ｂ
１９９４）１１６：４３２６；およびAnelliら、J. Org. Chem.（１９８４）４
９：４１９７に開示されている。特に、Mathiasらは、超分子凝集をすることが
できる、線状のトリアジンに基づく高分子を開示している。Ichiharaらは、トリ
アジン結合ポルフィリンを開示している。Lipkowskiらは、［Ｚ×Ｚ］水素結合
格子を形成する化合物を開示している。

【０００３】 既知の大環状は下記式を含む：

【０００４】

【化２】

【０００５】 （式中、Ｘは基Ｒ^１を有することができる環であり、ＹはＲ^２を有していてもよ
いリンカーであり、そしてｍは整数である）。こうして、Rasmussenらは、式中
Ｘがベンゼン環であり、Ｒ^１がＨであり、Ｙがペプチドであり、Ｒ^２が官能基で
あり、そしてｍが３であるコンビナトリアル用途のための、化合物を開示してい
る。Anelliらは、式中Ｘがトリアジンであり、Ｒ^１がＣｌであり、そしてｍが２
である化合物を、分子を認識することができかつ相間移動触媒として使用するこ
とができる、トリピル架橋誘導体に対する中間体として開示している。発明の概要 本発明は、所望の／規定された立体化学を有し、かつまた分子の潜在的用途お
よびその合成（これは固相上で実施することができる）の両方のために効果的に
前もって定められた官能基を有する、高分子のコンビナトリアル合成に対する段
階的アプローチに基づく。

【０００６】 本発明の第１面によれば、化合物は上記式を有し、式中Ｘは保護されていても
よい官能基Ｒ^１を有する環であり、Ｙは保護されていてもよい官能基または固相
基Ｒ^２を有してもよいリンカーであり、ｍは少なくとも３であり、そしてＸ、Ｙ
、Ｒ^１およびＲ^２の各々は同一または異なることができる。

【０００７】 本発明の化合物は、典型的には官能基Ｒ^１の選択により、有効な認識（recogn
ition）要素を提供する。基Ｒ^１の選択に依存して、本発明の化合物は、例えば
、それらの結合性質に依存して、診断および治療について、種々の用途を有する
。それらはアフィニティー結合、相間移動剤およびイオノホアに使用することが
できる。また、本発明の化合物は、分子インプリンティングおよび他の目的、例
えば、水からの農薬の除去および高性能クロマトグラフィーのために使用するこ
とができる。特定の例において、本発明の化合物はタンパク質の一部分を認識し
、こうしてターゲッティングおよび分離の目的のために価値を有するように構築
することができる。また、それらの実用性はＲ^１以外の分子の特性、例えば、ｍ
の値（これは外来分子が結合できる「ホール」を決定する）に依存するであろう
。本発明の化合物の特性は、多層フォーマットでそれらを使用することによって
拡張することができる。発明の説明 Ｘは好ましくはトリアジンである。また、それはＸ上の３つの所定の置換基、
すなわち、Ｒ^１および２つのリンカーＹを有するか、あるいは容易に反応してそ
れらの置換基を形成することができる、任意の環であることができる。Ｙは任意
の所望の長さを有する、任意の適当なリンカーであることができる；リンカーを
形成する分子は、環Ｘ中の炭素原子と容易に反応することができる官能基、例え
ば、ＮＨにおいて終わることがしばしば好ましいであろう。この合成により、任
意のＲ^１またはＲ^２はＸ／Ｙ上に既に存在することができる。これにより、所望
の最終目的に従い、適当な官能基の広い選択が可能である。適当な保護基、それ
らの導入および除去はこの分野においてよく知られており、そして合成の間に保
護が必要であるとき使用されるであろう。官能基Ｒ^１の主要な目的は、本発明の
大環状により結合すべき外来分子に関するであろう；この目的で、基Ｒ^１は同一
または異なることができる。また、Ｒ^１は固相に対する取付け点として使用する
ことができる。Ｒ^２は非存在であることができ、存在する場合、それは一般に大
環状の合成および／または使用を促進するために、リンカーの固定化を容易にす
る観点から選択されるであろう。下に示すように、本発明は有効な固相化学の使
用を可能とする。

【０００８】 ｍは典型的には３であろう。しかしながら、それは、大環状の所望の大きさに
依存して、より大きい整数、例えば、４、５または６であることができる。

【０００９】 固相は、好都合には接触溶液中の溶質から本発明の大環状化合物を分離するた
めに使用できる、任意の物質であることができる。適当な固相支持体の例は下記
のものを包含するが、これらに限定されない：多糖類、例えば、アガロース、セ
ルロース、デキストラン、澱粉、アルギネートおよびカラゲナン；合成ポリマー
、例えば、ポリスチレン、スチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、ポリメタア
クリレート（例えば、ポリ（ヒドロキシエチルメタアクリレート）、ポリビニル
アルコール、ポリアミド、ポリアクリルアミドおよびパーフルオロカーボン；無
機物質、例えば、ガラス、シリカおよび金属酸化物；および複合物質。

【００１０】 固相にアフィニティー配位子を取付けるために、種々の化学が開発されてきて
いる。当業者は認識するように、固相に本発明の大環状化合物を取付ける手段と
して、任意の好都合なリンカー化学を使用することができる。このようなリンカ
ー化学は両方切断可能な基および切断不可能な基を包含することができる。また
、当業者は認識するように、本発明の大環状配位子は、合成完結時に固相に取付
けるか、あるいは固相合成により段階的方法で固相表面上に構築することができ
る。また、当業者にとって明らかなように、異なるＸ、Ｙ、Ｒ^１およびＲ^２基を
有する本発明の大環状化合物のライブラリーを構築し、引き続いてターゲット化
合物に対する結合活性についてスクリーニングすることができる。

【００１１】 本発明の大環状化合物は、相補的分子の捕捉について一般的実用性を有する。
理解されるように、このような化合物は多数の潜在的用途を有する。本発明の化
合物の用途は、化学的、生物学的または治療的化合物の分析、分離、単離、精製
、定量、特性決定または同定、疾患の診断、および疾患の治療を包含するが、こ
れらに限定されない。例えば、他の化合物との混合物から分離できる化合物は、
有機複素環式化合物、例えば、シアヌル酸およびサッカリドを含有する化合物、
例えば、オクチルグルコシドを包含する。治療的用途の例は、炭水化物および糖
タンパク質の捕捉およびクリアランス、および血液からの毒性物質の除去による
、免疫障害および代謝障害の治療である。

【００１２】 例示のみの目的で、かつスキーム１を参照すると、構築ブロックとしてトリア
ジン単位に基づく大環状の合成を参照して本発明を記載する。各単位はトリアジ
ン環およびリンカー部分（ピペラジンまたはジアミン）を含んでなる。合成の各
段階において、連鎖を伸長または環化して問題の大環状にすることができる。オ
リゴマーの両側の２つの直交保護基（Ｐ^１、Ｐ^２）の使用は、トリアジン−ピペ
ラジン連鎖の長さのコントロールを可能とする。さらに、特定のアミンとの反応
により、連鎖中の各トリアジン単位を異なるように官能基化することができる。
例１および２において、ピペラジンをリンカーとして使用して、比較的剛性の大
環状をつくった。当業者にとって明らかになるように、より長い環を製造し、そ
して他のリンカーを使用し、これにより多様性をさらに増加することができる。

【００１３】 下記の例により、本発明を例示する。また、付随するスキーム２〜４を参照す
ることができる。

【００１４】 例１ 溶液中の大環状トリアジン化合物の製造 下記の文献に記載されている手順の変法に従い、ピペラジン１のモノ−Ｂｏｃ
保護を使用して、基本的大環状構造の合成を開始した：Carpinoら、J. Org. Che
m.（１９８３）４８：６６１。下記の文献に記載されている手順に従い、モノ保
護ピペラジン２を塩化シアヌルと反応させると、１置換生成物３が９３％の収率
で得られた：Koopmanら、J. Res. Trav. Chim. Pays-Bas（１９５８）７７：２
３５およびBeech、Chem. Soc. C.（１９６７）４６６。トリアジン−ピペラジン
オリゴマーの伸長のために好都合な構築ブロックとして、合成を通じて化合物３
を使用することができる。モノＺ保護されたピペラジンは直交的に保護された第
２ピペラジン部分を提供するので、それをトリアジン３上の第２置換基として選
択した。引き続いて２をＺ塩化物およびＴＦＡと反応させると、モノＺ保護ピペ
ラジンが得られ、ピペラジン５の定量的収率を与えた。この経路は好都合であり
、高い収率を与える。さらに、ピペラジンとＺ塩化物との反応は２置換生成物の
みを与えた。

【００１５】 Ｚ保護化合物５を３と反応させると、２置換トリアジン６が８５％の収率で得
られた。最後に、６を過剰量のアミルアミンと還流させることによって第３置換
基（アミルアミン）を導入すると、３置換トリアジン７ａが９９％の収率で得ら
れた；Ｌｉら、J. Org. Chem.（１９９６）６１：１７７９参照。この工程にお
いてアミンを変化させることによって、多様性を達成することができる；使用し
た他のアミンのモデルは、ベンジルアミン、シクロヘキシルアミン、ドデシルア
ミン、２−フェニルエチルアミンおよびアニリンを包含し、それらのすべては３
置換生成物を与えた。

【００１６】 ７ｂ〜ｄは、それぞれ、９８％、９１％および８５％の収率で得られた。これ
らの反応が示すように、この反応において種々のアミンを使用して、所望の多様
性を提供することができる。また、トリアジン７は、１系列の究極的に環化する
ことができる官能基化トリアジン−ピペラジンオリゴマーの製造前の出発点であ
る。この時点において、化合物７ａを選択して研究を続けた；ＢｏｃまたはＺ基
を除去して、この化合物をさらに官能基化することができる。こうして、ビス−
トリアジン大環状合成のための前駆体を得るために、化合物７を引き続いて加水
素分解し、塩化シアヌルと反応させて二塩化物８を４３％の収率で得た。結晶化
前の最後の保護基がＺ基よりむしろＢｏｃ基である場合、大環状のより高い収率
が得られることが予備的結果により明らかにされた。選択的に、化合物７をＴＦ
Ａで処理し、次いで塩基としてトリエチルアミンを使用して、二塩化物３と反応
させてビストリアジン９の定量的収率を得た。次いで過剰量のイソブチルアミン
を使用して、残留する塩化物を置換して、化合物１０を９３％の収率で得た。Ｚ
基を除去し、塩化シアヌルと反応性させると、トリス−トリアジン大環状の合成
のための前駆体として、二塩化物１１が６１％の収率で得られた。引き続いてＴ
ＦＡを構築ブロック３と反応させてトリス−トリアジン１２を９３％の収率で生
成することによって、ビス−トリアジン１０を伸長させた。残留する塩素をシク
ロヘキシルアミンで置換して、トリス−トリアジン１３が８２％の収率で得られ
た。また、これらの工程を反復して、化合物１３から、それぞれ、６２％、４６
％および４３％の収率で、テトラ−、ペンタ−およびヘキサ−トリアジン−ピペ
ラジン大環状１４、１７および２０が得られた。

【００１７】 トリアジン−ピペラジンオリゴマー８、１１、１４、１７および２０を使用し
て、引き続いて酸および塩基で処理することによって、それぞれの大環状を製造
した（スキーム４）。８を除外した、すべての化合物をそれらの対応する大環状
にかなりすぐれた収率（５９〜８３％）で変換することができた。化合物８は二
量体（テトラ−トリアジン２１）のみを生成したが、他のものについて、用いた
反応条件下に二量体は得られなかった。最後に、２２、２３、２４および２５の
中に残留する塩素を過剰量のベンジルアミンで置換すると、２６、２７、２８お
よび２９が得られた。

【００１８】 例２ 固相合成による固定化大環状トリアジン化合物の製造 溶液中でトリアジン−ピペラジン構築ブロックをベースとする大環状を合成で
きることが示されたので、次の工程は固相でこの化学または同様な化学を反復す
ることであった。固相上の大環状の合成により、多数の変種を発生させることが
でき、これらは結合特性について容易にスクリーニングすることができる。しか
しながら、化合物を樹脂に取付けるために、適当なカップリング化学または「取
扱い」を必要とする。トリアジン環の１つを使用しないで、これを達成する柔軟
な方法は、ピペラジン３０の中に見出されるような、ピペラジン環の１つの上で
追加の官能価を使用することであった。また、固相からの切り離しおよび構造の
分析を可能とするために、樹脂とトリアジン−ピペラジンをベースとする分子と
の間でリンカーを使用することは有益であると考えられた。大環状を合成する条
件（酸、塩基および求核物質）に対して安定である結合を形成するために、ピペ
ラジン３０と樹脂との間にメチオニン残基を挿入することによって、これを達成
することができる。引き続いて、メチオニン結合を臭化シアンで切断することが
できる。別の結合は、光切断可能な結合またはビシナルジオールを含みかつ過ヨ
ウ素酸塩酸化により切断可能な結合を包含する。さらに、構築ブロック３の代わ
りに、Ｎ−保護トリアジン−ピペラジン３２を使用し、ここでトリチル保護基を
使用して、Ｂｏｃ基を切断しないでトリチル保護基できるようにする。化合物３
２はスキーム５に示す２工程において５８％の全体の収率で容易に合成される。

【００１９】 Ｆｍｏｃ化学に従いカップリング剤としてＢＯＰを使用してメチオニンおよび
ピペラジン３０を取付けることによって、固相合成を開始した（スキーム６）。
ＦｍｏｃおよびＢｏｃ基を除去した後、臭化シアンを使用して切断を実施し、次
いでＡｃ_２Ｏでキャッピングすると、化合物３５が得られた。選択的に、Ｆｍｏ
ｃ基を除去し、構築ブロック３２と反応させると、２置換トリアジン３６が得ら
れた；次いで残留する塩素を過剰量のイソブチルアミンで置換した。Ｆｍｏｃお
よびＢｏｃ基を除去し、次いでＡｃ_２Ｏまたは塩化メシルでキャッピングすると
、それぞれ、化合物３８および３９が得られた。

【００２０】 トリチル基を選択的に除去し、次いで３２と反応させることによって、固相合
成を進行させて、トリアジン−ピペラジン連鎖を伸長した。追加のトリアジンを
アミルアミンと反応させて官能基化した。ジトリアジンを塩化シアヌルと反応さ
せて合成を実施し、次いで閉環し、最後に第３アミンと反応させ、Ｂｏｃ基を除
去すると、化合物４４が得られた。さらに、４８大環状化合物のコンビナトリア
ルライブラリーを合成した。種々の入手可能なアミンを使用して、トリアジンを
官能基化することによって、多様性が得られた。

【００２１】 種々の相補的配位子に対するレセプター分子として作用することができる大環
状のライブラリーを得る効率よい方法は、固相合成である。

【００２２】 例３ キシレンジアミンスペーサー基を組込んだ大環状化合物の製造 本発明をさらに例示するために、他のジアミン、例えば、キシレンジアミンを
使用して新規な大環状構造をつくった。このようなキシレンジアミン−トリアジ
ン大環状を製造のために、スキーム７に例示するように、新しい構築ブロック４
６を必要とし、この構築ブロックはモノ保護キシレンジアミン４５および塩化シ
アヌルから８５％の収率で容易に得られた。直交的に保護されたリンカー４７の
導入（９６％の収率）後、過剰量のアミルアミンを使用してトリアジン４８の中
に残留する塩素を置換して、トリアジン４９を９８％の収率で得た。化合物４９
はキシレン−トリアジンオリゴマーの製造の出発点と見なすことができる。

【００２３】 モノトリアジン４９を引き続いてＴＦＡおよび構築ブロック４６と反応させて
、ビストリアジン５０を８３％の収率で得た。この化合物を過剰量のアミルアミ
ンまたはイソブチルアミンと還流させて、オリゴマー５１ａおよび５１ｂの両方
を９７％の収率で得た。３つのトリアジン部分を含有する大環状に対する前駆体
を製造するために、化合物５１からＺ基を除去し、引き続いて生ずる遊離アミン
を塩化シアヌルと反応させた。得られた粗製ジクロロトリアジンを環化に直接使
用して、大環状５２ａおよび５２ｂを生成した。環化により環５２ａおよび５２
ｂがそれぞれ３６％および３４％の収率で得られた。これらのより低い収率は多
分回転異性体が存在する結果であり、回転異性体のすべてを環化することができ
ない。得られた大環状をアミルアミンまたはベンジルアミンの存在下に還流して
さらに官能基化することによって、５３ａおよび５３ｂをそれぞれ７１％および
７２％の収率で得た。５３ｂの対称的特質はそのＮＭＲスペクトルに反映し、３
つの存在するアミル基についてただ１組の信号を示した。さらに、大環状はかな
りの配座自由度を有する。すべての水素について２５℃から５０℃に加熱したと
き鋭くなる幅広い信号により証明されるように、これは相互変換（ＮＭＲ時間目
盛り上で）回転異性体に導く。

【００２４】 例４ トリス−（キシレンジアミン−トリアジン）大環状に対するシアヌル酸
の結合 分子モデリング研究に基づいて、化合物５３ａおよび５３ｂは１分子のシアヌ
ル酸を完全に取り囲むことができるとことが予測された。この予測を確認するた
めに、化合物５３ｂを０．１〜２当量のシアヌル酸で処理した。適当量のシアヌ
ル酸を添加した後、各試料を３時間超音波処理した。化合物５３ｂはＣＤＣｌ_３ 中で少なくとも１当量のシアヌル酸を溶解することができる。シアヌル酸はそう
でなければＣＤＣｌ_３中で低い溶解度を有する。化合物５３ｂにシアヌル酸を添
加すると、ＮＭＲスペクトルの中に新しい信号が発生し、この信号は新しく形成
した錯体に帰属された。遊離状態および結合状態の両方は可視であったので、遊
離状態と結合状態との間に確立される平衡はＮＭＲ時間目盛り上で遅い。結合等
温式の非線形回帰により、２．５×１０^４／Ｍの結合定数が計算された。得られ
た曲線は仮定した１：１の化学量論値と一致した。 顕著には、５３ａにシアヌ
ル酸を添加すると、ＴＬＣ（Ｒｆ＝０．８５；ジクロロメタン中の１０％のメタ
ノール）の第２スポットが生じ、これは純粋な５３ａ（Ｒｆ＝０．２５）よりも
速く動いた。過剰量のシアヌル酸でレセプターを処理した後、非錯体形成５３ａ
についてのスポットは消失し、錯体の安定性および平衡の遅い反応速度について
のそれ以上の証拠を提供した。シアヌル酸に対する５３ｂの選択性を試験するた
めに、アナローグ、例えば、チミン、ウラシルおよび５−ブロモウラシルを結合
させる試みを行った。しかしながら、これらの化合物のいずれも化合物５３ｂの
存在下にＣＤＣｌ_３中に溶解せず、大環状に対する親和性の欠如を示した。

【００２５】 例５ トリス（キシレンジアミン−トリアジン）大環状に対するオクチルグリ
コシドの結合 大環状の中に水素結合のドナーおよびレセプターの円形提示が存在する。オク
チルグリコシドとの相互作用により、これをさらに検査した。環の大きさはピラ
ノシドのそれらに対して相補的な水素結合のドナーおよびレセプターを提供でき
るようにな大きさであることが、予備的分子モデリング研究により示唆された。
両方の化合物５３ａおよび５３ｂを１−Ｏ−ｎ−オクチル−α−Ｄ−グルコピラ
ノシド、１−Ｏ−ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシドおよび１−Ｏ−ｎ−
オクチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシドで処理した。これらの実験において、レ
セプター分子の当量数が０．１から８に増加すると、アノマープロトンの錯体形
成誘導シフトが観測された。すべての場合において、アップフィールド錯体形成
誘導シフトがグリコシドのアノマープロトンについて観測され、そしてすべての
結合等温式は１：１錯体形成とよく合致した。これはジョブプロットによりすべ
ての組合わせについて確証された。ジョブプロットは、オクチル−β−グルコピ
ラノシドおよび大環状５３ｂについて０．５のモル分率において最大を有した。
これらの錯体について１：１の化学量論値を仮定すると、非線形回帰を使用して
２．５〜７．６×１０^３／Ｍの結合定数が計算された。大環状５３ａおよび５３
ｂは同様な選択性を示し、両方はオクチル−β−グルコピラノシドについて好適
であった。

【００２６】 下記の実験の節において、特定の反応を記載する。

【００２７】 特記しない限り、反応は周囲温度において実施した。ＴＬＣ分析をポリエステ
ルで前もって被覆したシリカゲル（２５０ｍｍ、５〜１７ｍｍ）プレート上で実
施した。スポットを紫外線、ニンヒドリン（１００ｍｌのＨＯＡｃ／ｎ−ＢｕＯ
Ｈ ３：９７ｖ／ｖ中の０．３ｇ）またはＣｌ_２−ＴＤＭで可視化した。カラム
クロマトグラフィーをメルク・キーゼルゲル（Merck Kieselgel）６０（４０〜
６３μｍ）上で実行し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーをメルク・
キーゼルゲル６０Ｈ（５〜４０μｍ、１バールの圧力を加える）上で実行した。 ^１ Ｈおよび^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルをジェオール・ラムダ（Ｊｅｏｌ Ｌａｍ
ｂｄａ）４００分光測定器で記録した（^１Ｈについて３９９．６５ＭＨＺ、化学
シフト値をＴＭＳに関してｐｐｍで記載する；^１３Ｃについて１００．４ＭＨＺ
、化学シフト値をＣＤＣｌ_３（δ＝７７．０ｐｐｍ）または［Ｄ_６］ＤＭＳＯ（
δ＝３９．５ｐｐｍ）に関してｐｐｍで記載する）。特記しない限り、温度はす
べての実験について２９８Ｋ（±０．５Ｋ）であった。エレクトロンスプレー質
量分析（ＥＳＩ）、高速電子衝撃法（ＦＡＢ）および液体二次イオン質量分析（
ＬＳＩＭＳ）をブルーカー・バイオ−アペックス（Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏ−Ａｐ
ｅｘ）ＩＩ ＦＴ−ＩＣＲ、マイクロマス（Micromass）Ｑ−ＴＯＦまたはＭＳ
Ｉコンセプト（Concept）により実施した。

【００２８】 化合物２ １００ｍｌのＤＣＭ中の３．４４ｇのピペラジン（３９．９ｍｍｏｌ）の溶液
に、５０ｍｌのＤＣＭ中の４．３７ｇのＢｏｃ_２Ｏ（２０．０ｍｍｏｌ）の溶液
を３時間かけて添加した。この混合物を２２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた
。残留物に、１００ｍｌの水を添加し、不溶性生成物を濾過により除去した。水
溶液を３つの部分の１００ｍｌのＤＣＭで抽出し、一緒にした有機層を蒸発させ
ると、３．０８ｇのＢｏｃ−ピペラジン（８３％）が得られた。

【００２９】 化合物３ ２４ｍｌのアセトン中の１．１１ｇの塩化シアヌル（６．０ｍｍｏｌ）の溶液
を３６ｍｌの十分に撹拌した氷水の中に添加することによって、塩化シアヌルの
微細スラリーを調製した。１０ｍｌのアセトン中の１．１２ｇの化合物２（６．
０ｍｍｏｌ）の溶液および１０ｍｌの水中の５０４ｍｇのＮａＨＣＯ_３（６．０
０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃において２時間撹拌した後、固体を
濾過し、水で洗浄し、Ｐ_２Ｏ_５上で真空乾燥すると、１．９３ｇ（９５％）の生
成物が得られた。Ｒｆ＝０．６３（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）。ＨＲＭＳ
（ＥＳＩ）：Ｃ_１２Ｈ_１７Ｃ_ｌ２Ｎ_５ＮａＯ_２についての計算値（Ｍ＋Ｎａ）^＋ ：３５６．０５５７、実測値ｍ／ｚ：３５６．０６８５。

【００３０】 化合物４ ２０ｍｌのＤＣＭ中の５５９ｍｇの化合物２（３．０ｍｍｏｌ）および４６０
ｍｌのＥｔ_３Ｎ（３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍｌのＤＣＭ中の４３３μｌ
のベンジルクロロホルメート（３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃において添加し
た。この混合物を室温において３０時間撹拌した後、溶液を真空濃縮した。残留
物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、生ずる溶液を１ＭのＫＨＳＯ_４（２回）、５％のＮ
ａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させると、９
５７ｍｇの標題化合物（１００％）が得られた。Ｒｆ＝０．５５（ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン １：１）。

【００３１】 化合物５ ０℃において、１０ｍｌのＴＦＡを３０ｍｌのＤＣＭ中の４．１４ｇの化合物
４（１２．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を室温において３０分間
撹拌した後、真空濃縮した。残留物に、１５０ｍｌの１ＭのＮａＯＨを添加し、
水性層をＤＣＭ（１５０ｍｌ、次いで１００ｍｌ）で抽出し、一緒にした有機層
をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させると、２．８５ｇの１−Ｚ−ピペラジン（１
００％）が得られた。

【００３２】 化合物６ ３０ｍｌの水中の１．２１ｇの化合物５（５．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、５８
３ｍｇのＮａ_２ＣＯ_３（５．５０ｍｍｏｌ）および１０ｍｌのアセトン中の１．
６７ｇの化合物３（５．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液を添加した。６５℃において５
時間撹拌した後、白色固体を濾過し、水で洗浄した。Ｐ_２Ｏ_５上で一夜真空乾燥
すると、２．５１ｇの生成物（９７％）が得られた。Ｒｆ＝０．２５（ＤＣＭ中
の１％のＭｅＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２４Ｈ_３３ＣｌＮ_７Ｏ_４について
の計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１８．２２８３、実測値ｍ／ｚ：５１８．２２９１。

【００３３】 化合物７ａ ２０ｍｌのＴＨＦ中の１．０４ｇの化合物６（２．０ｍｍｏｌ）および１１５
９μｌのアミルアミン（１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を６時間還流させた後、溶媒
を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、生ずる溶液を１ＭのＫＨＳＯ_４ （２回）、水、５％のＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶
媒を蒸発させると、１．１３ｇ３置換トリアジン（９９％）のが得られた。Ｒｆ
＝０．０８（ＤＣＭ中の１％のＭｅＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_２９Ｈ_４５ Ｎ_８Ｏ_４についての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：５６９．３５５８２；実測値ｍ／ｚ：
５６９．３５６２。

【００３４】 化合物７ｂ 化合物７ａについて記載した手順に従うが、還流を２４時間実施して、化合物
６（１．５５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および２−フェニルエチルアミン（１．８８
ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）から化合物７ｂを調製した。Ｒｆ＝０．４４（ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン １：１）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３２Ｈ_４２Ｎ_８Ｏ_４につい
ての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：６０３．３４０７；実測値ｍ／ｚ：６０３．３４０９
。

【００３５】 化合物９ ６ｍｌのＤＣＭ中の９８９ｍｇの化合物７ａ（１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、
２ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物を３０分間撹拌した後、それを蒸発させた
。残留物をＴＨＦとともに３回共蒸発させた。残留物を３０ｍｌのＴＨＦ中に再
溶解させ、４８５μｌのＥｔ_３Ｎ（３．４８ｍｍｏｌ）および５８１ｍｇの化合
物３（１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃において２時間撹拌
し、Ｅｔ_３Ｎの添加により塩基性に保持した後、揮発性物質を真空除去した。残
留物をＥｔＯＡｃ中に取り、生ずる溶液を１ＭのＫＨＳＯ_４（２回）、水、５％
のＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、カラ
ムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：２）にかけると、
１．３３ｇの生成物（１００％）が得られた。Ｒｆ＝０．５１（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン １ １）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３５Ｈ_５３ＣｌＮ_１３Ｏ_４について
の計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：７６６．４０３２；実測値ｍ／ｚ：７６６．４０２８。

【００３６】 化合物１０ １０ｍｌのＴＨＦ中の化合物９（１．１５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびイソ
ブチルアミン（６６５μｌ、６．６９ｍｍｏｌ）から化合物１０を製造し、一夜
還流させた。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解した。生ずる溶
液を１ＭのＫＨＳＯ_４（２回）、水（２回）、５％のＮａＨＣＯ_３および塩水で
洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させると、１．１３ｇの生成物（９
３％）が得られた。Ｒｆ＝０．５２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）。ＨＲＭ
Ｓ（ＥＳＩ）：Ｃ_４０Ｈ_６３Ｎ_１２Ｏ_４についての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：８０３
．５１５１；実測値ｍ／ｚ：８０３．５１４９。

【００３７】 化合物１１ ２５ｍｌのＴＨＦ／ＥｔＯＨ（４：３）中の化合物１０（１．１０ｇ、１．３
７ｍｍｏｌ）に、生ずる溶液を水素雰囲気下に一夜撹拌した。触媒を濾過し、濾
液を蒸発させた。残留物を３ｍｌのアセトン中に溶解し、生ずる溶液を５ｍｌの
水中の、５ｍｌのアセトンから沈澱させた、１１１ｍｇの塩化シアヌル（０．６
０ｍｍｏｌ）の新しく調製した懸濁液に添加し、次いで５０ｍｇのＮａＨＣＯ_３ （０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃において２時間撹拌した後、水性懸濁液
をＤＣＭ（２回）で抽出し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発さ
せた。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中の２％のＭｅＯＨ）にかけ
ると、５９５ｍｇの生成物（６１％）が得られた。Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡｃ
／ヘキサン １：１）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３５Ｈ_５６Ｃ_ｌ２Ｎ_１７Ｏ_２に
ついての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：８１６．４１８０；実測値ｍ／ｚ：８１６．４１
８４。

【００３８】 化合物１２ 化合物９について記載した手順に従い、化合物１０（０．４０ｇ、０．５０ｍ
ｍｏｌ）から化合物１２を製造した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：Ｅｔ
ＯＡｃ／ヘキサン ２：３）にかけると、４６５ｍｇの生成物（９３％）が得ら
れた。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
：Ｃ_４７Ｈ_７１ＣｌＮ_１９Ｏ_４についての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：１０００．５６
２５；実測値ｍ／ｚ：１０００．５６４９。

【００３９】 化合物１３ ５ｍｌのＴＨＦ中の０．４２ｇ化合物１２（０．４２ｍｍｏｌ）および２３９
μｌのシクロヘキシルアミン（２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を２０時間還流させた
。溶媒を真空除去し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解した。生ずる溶液を水（１Ｍ
のＨＣｌでｐＨ２に酸性化した）、水（２回）、５％のＮａＨＣＯ_３、塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させ、これにより４１３ｍｇの生成物（９２
％）が得られた。Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）。ＨＲＭＳ
（ＥＳＩ）：Ｃ_５９Ｈ_８２Ｎ_２０ＮａＯ_４についての計算値（Ｍ＋Ｎａ）^＋：１
０８５．６７２６；実測値ｍ／ｚ：１０８５．６７４４。

【００４０】 化合物１４ ２０ｍｌのＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）中の化合物１３（０．３３ｍｍｏｌ）
の溶液に、２００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、生ずる溶液を水素雰囲気
下に一夜撹拌した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を２ｍｌのアセト
ン中に溶解し、生ずる溶液を６ｍｌの水中の、４ｍｌのアセトンから沈澱させた
、６１ｍｇの塩化シアヌル（０．３３ｍｍｏｌ）の新しく調製した懸濁液に添加
し、次いで２８ｍｇのＮａＨＣＯ_３（０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にお
いて２時間撹拌した後、水性懸濁液をＤＣＭ（３回）で抽出し、一緒にした有機
層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：２）にかけると、２２７ｍｇの標題化合物（６８％
）が得られた。Ｒｆ＝０．５２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）。ＨＲＭＳ（
ＥＳＩ）：Ｃ_４６Ｈ_７６Ｃ_ｌ２Ｎ_２３Ｏ_２についての計算値（Ｍ＋Ｈ）＋：１０
７６．５９２４；実測値ｍ／ｚ：１０７６．５９４５。

【００４１】 化合物１５ ６ｍｌのＤＣＭ中の０．３６ｇの化合物１３（０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、
２ｍｌのＴＦＡを添加し、この混合物を３０分間撹拌した後、それを蒸発させた
。残留物をＴＨＦで３回共蒸発させた。残留物を１０ｍｌのＴＨＦ中に再溶解さ
せ、９５μｌのＥｔ_３Ｎ（０．６８ｍｍｏｌ）および０．１１ｇの化合物３（０
．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃において２時間撹拌し、Ｅｔ _３ Ｎの添加により塩基性に保持した後、真空除去した。残留物をＥｔＯＡｃ中に
取り、生ずる溶液を水（１ＭのＨＣｌでｐＨ２に酸性化した）、水（２回）、５
％のＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、カ
ラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：３）にかけると
、３７８ｍｇの生成物（８８％）が得られた。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサン １：１）。Ｒｆ＝０．４２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）。ＨＲＭ
Ｓ（ＥＳＩ）：Ｃ_６０Ｈ_９０ＣｌＮ_２５ＮａＯ_４についての計算値（Ｍ＋Ｎａ） ^＋ ：１２８２．７１９４；実測値ｍ／ｚ：１２８２．７０４６。

【００４２】 化合物１６ シクロヘキシルアミンの代わりにアニリンを使用し、反応を３６時間に延長し
た以外、化合物１２について記載した手順に従い、化合物１５（０．４２ｇ、０
．３３ｍｍｏｌ）を官能基化して、４１０ｍｇの標題化合物（９３％）が得られ
た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：
Ｃ_６６Ｈ_９７Ｎ_２６Ｏ_４についての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：１３１７．８１５７；
実測値ｍ／ｚ：１３１７．８１４５。

【００４３】 化合物１７ 反応時間が９時間であった以外、化合物１４について記載した手順に従い、化
合物１６（０．１３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から化合物１７を製造して、７４ｍ
ｇの化合物１７（５６％）が得られた。Ｒｆ＝０．４７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
１：１）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_６１Ｈ_９０Ｃ_ｌ２Ｎ_２９Ｏ_２についての計
算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：１３３０．７２０４；実測値ｍ／ｚ：１３３０．７２０８。

【００４４】 化合物１８ 化合物１５について記載した手順に従い、化合物１６（０．１１ｇ、８４ｍｍ
ｏｌ）から化合物１８製を製造した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣ
Ｍ中の２．５％のＭｅＯＨ）にかけると、８９ｍｇの標題化合物（７０％）が得
られた。Ｒｆ＝０．２０（ＤＣＭ中の２．５％のＭｅＯＨ）。

【００４５】 化合物１９ 反応時間が５時間であった以外、化合物１２について記載した手順に従い、化
合物１８（０．２４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２−フェニルエチルアミン（
３０３μｌ、２．４２ｍｍｏｌ）から化合物１９を製造して、２４１ｍｇの生成
物（９４％）が得られた。Ｒｆ＝０．１７（ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨ）、０．
７２（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２：１）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８１Ｈ_１１４ Ｎ_３２ＮａＯ_４についての計算値（Ｍ＋Ｎａ）^＋：１６２１．９５９８；実測値
ｍ／ｚ：１６２１．９６４６。

【００４６】 化合物２０ 反応時間が１７時間であった以外、化合物１１について記載した手順に従い、
化合物１９（０．１４ｇ、８６ｍｍｏｌ）から化合物２０を製造した。カラムク
ロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中の２．３％のＭｅＯＨ）にかけると、１０
４ｍｇの生成物（７９％）が得られた。Ｒｆ＝０．３３（ＤＣＭ中の３％のＭｅ
ＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_７６Ｈ_１０８Ｃ_ｌ２Ｎ_３５Ｏ_２についての計算
値（Ｍ＋Ｈ）^＋：１６１２．８７９６；実測値ｍ／ｚ：１６１２．８７４６。

【００４７】 化合物２２ ２５ｍｌのジオキサン中の４ＭのＨＣｌ中の０．１７ｇの化合物１１（０．２
１ｍｍｏｌ）の溶液を２時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物をＴＨ
Ｆとともに２回共蒸発させた。中間体をデシケーター中でＫＯＨで１時間真空乾
燥した。引き続いて、中間体を７５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、生ずる溶液に、５
０ｍｌのＤＭＦ中の０．４７ｍｌのＥｔ_３Ｎ（３．４ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃
において滴下した。この温度において３０分間撹拌した後、溶媒を真空除去した
。残留物をＤＣＭ中に溶解し、生ずる溶液を１ＭのＨＣｌ、水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中の３％のＭｅＯ
Ｈ）にかけると、１１５ｍｇの化合物２２（６９％）が得られた。Ｒｆ＝０．５
２（ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３０Ｈ_４７ＣｌＮ_{４ ７} についての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：６８０．３８８３；実測値ｍ／ｚ：６８０．
３８５１。

【００４８】 化合物２３ １０ｍｌのジオキサン中の４ＭのＨＣｌ中の０．１０ｇの化合物１２（２４ｍ
ｍｏｌ）の溶液を４時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物をＴＨＦと
ともに２回共蒸発させた。中間体をデシケーター中でＫＯＨで一夜真空乾燥した
。引き続いて、中間体を４５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、生ずる溶液に、５ｍｌの
ＤＭＦ中の０．１３ｍｌのＥｔ_３Ｎ（０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃におい
て滴下した。この温度において３０分間撹拌した後、溶媒を真空除去した。残留
物をＤＣＭ中に溶解し、生ずる溶液を水（２回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で
乾燥した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨ）に
かけると、化合物２３（６９％）とその対応する二量体との混合物が得られた。
これらを透過クロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２：１）にかけ
ると、２０ｍｇの化合物２３（２３％）が得られた。Ｒｆ＝０．２０（ＤＣＭ中
の３％のＭｅＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ４３Ｈ６７ＣｌＮ２３についての
計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：９４０．５６３３；実測値ｍ／ｚ：９４０．５７２３。

【００４９】 さらに、２７ｍｇの二量体を単離した（３１％）。Ｒｆ＝０．１７（ＤＣＭ中
の３％のＭｅＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_８６Ｈ_１３３Ｃ_ｌ２Ｎ_４６につい
ての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：１８８０．１１９３；実測値ｍ／ｚ：１８８０．１０
４８。

【００５０】 化合物２４ ６ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭ １：１中の７２ｍｇの化合物１７（５４ｍｍｏｌ）
の溶液を１時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物をＴＨＦとともに２
回共蒸発させた。中間体をデシケーター中でＫＯＨで一夜真空乾燥した。引き続
いて、中間体を１０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、生ずる溶液に、７５μｌのＥｔ_３ Ｎ（０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃において滴下した。この温度において３
０分間撹拌した後、溶媒を真空除去した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、生ずる溶
液を水（２回）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。カラムクロマトグラフ
ィー（溶離剤：ＤＣＭ中の２．５％のＭｅＯＨ）にかけると、３８ｍｇの大環状
化合物２４（５９％）が得られた。粗生成物をそれ以上精製しないで化合物２８
の製造に使用した。Ｒｆ＝０．３２（ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨ）。ＨＲＭＳ（
ＥＳＩ）：Ｃ_５６Ｈ_６１ＣｌＮ_２９についての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：１１９４．
６９１８；実測値ｍ／ｚ：１１９４．６９３８。

【００５１】 化合物２５ ６ｍｌのＴＦＡ／ＤＣＭ １：１中の０．１０ｇの化合物２０（６４ｍｍｏｌ
）の溶液を３時間撹拌した。揮発性物質を真空除去し、残留物をＴＨＦとともに
２回共蒸発させた。中間体をデシケーター中でＫＯＨで一夜真空乾燥した。引き
続いて、中間体を１５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、生ずる溶液を４５℃において１
５ｍｌのＤＭＦ中の８９μｌのＥｔ_３Ｎ（０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した
。この温度において４５分間撹拌した後、溶媒を真空除去した。残留物をＤＣＭ
中に溶解し、生ずる溶液を水（２回）、塩水で洗浄した。水性層中で形成した沈
澱を、それが消失するまで、ＤＣＭで抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ_４ で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨ）
にかけると、７８ｍｇの大環状１７（８３％）が得られた。Ｒｆ＝０．５７（Ｄ
ＣＭ中の４％のＭｅＯＨ）。

【００５２】 化合物２６ ４ｍｌのＴＨＦ中の０．１３ｇの化合物２２（０．１９ｍｍｏｌ）および２０
４ｍｌのベンジルアミン（１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を３６時間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に取った。生ずる溶液を１ＭのＨＣｌ、水（３回
）、５％のＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させた。カラム
クロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中の４％のＭｅＯＨ）にかけると、１１０
ｍｇの化合物２２（７８％）が得られた。Ｒｆ＝０．３０（ＤＣＭ中の４％のＭ
ｅＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_３７Ｈ_５５Ｎ_１８についての計算値（Ｍ＋Ｈ
）^＋：７５１．４８５２；実測値ｍ／ｚ：７５１．４８７３。 化合物２７
１．５ｍｌのＴＨＦ中の５．０ｍｇの化合物２３（５．３μｍｏｌ）および２
０μｌのベンジルアミン（０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間撹拌した。溶媒
を蒸発させ、残留物をＤＣＭ中に取った。生ずる溶液を１ＭのＨＣｌ、水（２回
）、５％のＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させた。カラム
クロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨ）にかけると、４．０
ｍｇの化合物２７（７４％）が得られた。Ｒｆ＝０．４６（ＤＣＭ中の５％のＭ
ｅＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_５１Ｈ_７６Ｎ_２４についての計算値（Ｍ＋Ｈ
）^＋：１０２５．６７６３；実測値ｍ／ｚ：１０２５．５６９６。

【００５３】 化合物２８ ２ｍｌのＴＨＦ中の３５ｍｇの化合物２４（２９μｍｏｌ）および５５μｌの
ベンジルアミン（０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を６時間撹拌した。溶媒を真空除去
し、残留物をＥｔＯＡｃ中に再溶解した。生ずる溶液を水（１ＭのＨＣｌでｐＨ
４に酸性化した）、水、５％のＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥
し、蒸発させた。ゲル透過クロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２
：１）にかけると、３０ｍｇの生成物（８０％）が得られた。Ｒｆ＝０．５２（
ＤＣＭ中の４％のＭｅＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_５４Ｈ_９１Ｎ_３０につい
ての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：１２７９．８０４３；実測値ｍ／ｚ：１２７９．８０
９１。

【００５４】 化合物２９ ３ｍｌのＴＨＦ中の７４ｍｇの化合物２５（５０μｍｏｌ）および８２μｌの
ベンジルアミン（０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を３６時間還流させ、室温において
一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残留物をＤＣＭ中に再溶解した。生ずる溶液
を水（０．６ｍｌの１ＭのＨＣｌで酸性化した）、水（３回）で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中の３
．５％のＭｅＯＨ）にかけ、次いでゲル透過クロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣ
Ｍ／ＭｅＯＨ ２：１）にかけると、５７ｍｇの化合物２９（７４％）が得られ
た。Ｒｆ＝０．４６（ＤＣＭ中の４％のＭｅＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ７
８Ｈ_１０７Ｎ_３６についての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：１５４７．９４７４；実測値
ｍ／ｚ：１５４７．９４９６。

【００５５】 化合物４５ 公表された方法に従い、化合物４５を合成した。生成物をカラムクロマトグラ
フィー（溶離剤：ＤＣＭ中の３０％のＭｅＯＨ）によりさらに精製した。１１ｍ
ｌのキシレンジアミンおよび２．１８ｇのＢｏｃ_２Ｏ（１０．０ｍｍｏｌ）から
、１．６９ｇ（７２％）の標題化合物が得られた。

【００５６】 化合物４６ 反応時間が３時間であった以外、化合物３について記載した手順に従い、化合
物４５（１．５９ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）から化合物４６を製造して、２．２０
ｇの生成物（８５％）が得られた。Ｒｆ＝０．５７（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １
：１）。

【００５７】 化合物４７ 化合物４および化合物５について記載した手順に従い、化合物４５（１．５７
ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）から化合物４７を製造して、１．３６ｇの生成物（９４
％）が得られた。Ｒｆ＝０．１８（ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨおよび１％のＥ
ｔ_３Ｎ）。

【００５８】 化合物４８ ２０ｍｌの水／アセトン中の８０７ｍｇの化合物４７（２．９９ｍｍｏｌ）の
溶液に、３１６ｍｇのＮａ_２ＣＯ_３（２．９９ｍｍｏｌ）および７ｍｌのアセト
ン中の１．０４ｇの１置換トリアジン２０（２．７１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し
た。６５℃において５時間後、懸濁液を室温に冷却し、白色固体を濾過し、水で
洗浄した。Ｐ_２Ｏ_５で真空乾燥すると、１．６０ｇの生成物（９６％）が得られ
た。Ｒｆ＝０．６４（ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ _３２ Ｈ_３６ＣｌＮ_７ＮａＯ_４についての計算値（Ｍ＋Ｎａ）^＋：６４０．２４１
５；実測値ｍ／ｚ：６４０．２４４８。

【００５９】 化合物４９ 化合物７ａについて記載した手順に従い、化合物４８（１．００ｇ、１．６２
ｍｍｏｌ）から化合物４９を製造して、１．０６ｇの標題化合物（９８％）が得
られた。Ｒｆ＝０．６６（ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
：Ｃ_３７Ｈ_４８Ｎ_８Ｏ_４についての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：５５９．３８７７；実
測値ｍ／ｚ：６６９．３８５５。

【００６０】 化合物５０ 反応時間を４時間に延長した以外、化合物９について記載した手順に従い、化
合物４９（１．０３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および化合物２６（５６３ｍｇ、１
．５４ｍｍｏｌ）から化合物５０を製造した。カラムクロマトグラフィー（溶離
剤：ＤＣＭ中の４％のＭｅＯＨ）にかけると、１．１７ｇの生成物（８３％）が
得られた。Ｒｆ＝０．５０（ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ
）：Ｃ_４８Ｈ_５９ＣｌＮ_１３Ｏ_４についての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：９１６．４５
０１；実測値ｍ／ｚ：９１６．４５１１。

【００６１】 化合物５１ａ 化合物１０について記載した手順に従い、化合物５０（０．５０ｇ、０．５２
ｍｍｏｌ）およびイソブチルアミン（４１４ｍｌ、４．１７ｍｍｏｌ）から化合
物５１ａを製造して、５００ｍｇの標題化合物（９７％）が得られた。Ｒｆ＝０
．４７（ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_５２Ｈ_６９Ｎ _１４ Ｏ_４についての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：９５３．５６２６；実測値ｍ／ｚ：９
５３．５６３７。

【００６２】 化合物５１ｂ 化合物１０について記載した手順に従い、化合物５０（０．５４ｇ、０．５９
ｍｍｏｌ）およびアミルアミン（５４３μｌ、４．６９ｍｍｏｌ）から化合物５
１ｂを製造して、５５０ｍｇの標題化合物（９７％）が得られた。Ｒｆ＝０．５
３（ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_５３Ｈ_７１Ｎ_１４ Ｏ_４についての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：９６７．５７８３；実測値ｍ／ｚ：９６７
．５７４８。

【００６３】 化合物５２ａ １４ｍｌのＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）中の０．２４ｇの化合物５１ａ（０．
２５ｍｍｏｌ）の溶液に、２５０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、生ずる溶
液を水素雰囲気下に一夜撹拌した。さらに２５０ｍｇのＰｄ／Ｃを添加し、８時
間撹拌した後、濾液を蒸発させた。残留物を２ｍｌのアセトン中に溶解し、生ず
る溶液を４ｍｌの水中の、２ｍｌのアセトンから沈澱させた、４４ｍｇの塩化シ
アヌル（０．２４ｍｍｏｌ）の新しく調製した懸濁液に添加し、次いで２１ｍｇ
のＮａＨＣＯ_３（０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃において３０分間撹拌し
た後、水性懸濁液をＤＣＭで抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させ
た。フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ）にか
けると、１０６ｍｇの生成物（４４％）が得られた。粗生成物を直接使用して、
大環状化合物５２ａを製造した。５ｍｌのジオキサン中の４ＭのＨＣｌ中の５５
ｍｇの前駆体（５７μｍｏｌ）の溶液を６時間撹拌した。揮発性物質を真空除去
し、残留物をＴＨＦとともに２回共蒸発させた。中間体をデシケーター中でＫＯ
Ｈで一夜真空乾燥した。引き続いて、中間体を２５ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、生
ずる溶液に、４５℃において５ｍｌのＤＭＦ中の７９μｌのＤＩＰＥＡ（０．５
７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。ＤＩＰＥＡ（７９μｌ）の他のアリコートを添
加し、４５℃において４５分間撹拌した後、溶媒を真空除去した。フラッシュク
ロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中の３％のＭｅＯＨ）にかけると、１７ｍｇ
の大環状化合物５２ａ（３６％）が得られた。生成物をそれ以上精製しないで使
用して大環状５３ａを製造した。Ｒｆ＝０．２５（ＤＣＭ中の６％のＭｅＯＨ）
。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４２Ｈ_５２ＣｌＮ_１７についての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋ ：８３０．４３５９；実測値ｍ／ｚ：８３０．４３０２。

【００６４】 化合物５２ｂ １４ｍｌのＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１：１）中の０．２６ｇのＺ−化合物（０．２
７ｍｍｏｌ）の溶液に、３５０ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加した。溶液を水
素雰囲気下に一夜撹拌し、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を２ｍｌの
アセトン／ＴＨＦ（１：１）中に溶解し、生ずる溶液を４ｍｌの水中の、２ｍｌ
のアセトンから沈澱させた、４７ｍｇの塩化シアヌル（０．２６ｍｍｏｌ）の新
しく調製した懸濁液に添加し、次いで２３ｍｇのＮａＨＣＯ_３（０．２７ｍｍｏ
ｌ）を添加した。０℃において３０分間撹拌した後、水を添加し、水性懸濁液を
ＤＣＭで抽出し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、蒸発させた。フラ
ッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ）にかけると、
１２７ｍｇの生成物（４８％）が得られた。化合物５２ａについて記載した手順
に従い、粗生成物を直接使用して、大環状化合物５２ｂを製造した。フラッシュ
クロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中の４．５％のＭｅＯＨ）にかけると、３
７ｍｇの大環状化合物５２ｂ（３４％）が得られた。生成物をそれ以上精製しな
いで使用して大環状５３ｂを製造した。Ｒｆ＝０．１１（ＤＣＭ中の５％のＭｅ
ＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４３Ｈ_５４ＣｌＮ_１７についての計算値（Ｍ＋
Ｈ）^＋：８４４．４５０９；実測値ｍ／ｚ：８４４．４５４２。

【００６５】 化合物５３ａ ３ｍｌのＴＨＦ中の１７ｍｇの化合物５２ａ（２０μｍｏｌ）および２２μｌ
のベンジルアミン（０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を一夜還流させた。溶媒を真空除
去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯ
Ｈ）、次いでゲル透過クロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２：１
）により精製すると、１３ｍｇの生成物（７１％）が得られた。Ｒｆ＝０．２６
（ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４９Ｈ_６１Ｎ_１６に
ついての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：９０１．５３２７；実測値ｍ／ｚ：９０１．５３
７４。

【００６６】 化合物５３ｂ ２ｍｌのＴＨＦ中の３３ｍｇの化合物５２ｂ（３９μｍｏｌ）および４３μｌ
のアミルアミン（０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を一夜還流させた。溶媒を真空除去
し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ中の７％のＭｅＯ
Ｈ）により精製すると、２５ｍｇの生成物（７２％）が得られた。Ｒｆ＝０．２
２（ＤＣＭ中の７％のＭｅＯＨ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ_４８Ｈ_６７Ｎ_１８に
ついての計算値（Ｍ＋Ｈ）^＋：８９５．５７９１；実測値ｍ／ｚ：８９５．５８
６４。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１４年１月２１日（２００２．１．２１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 （式中、Ｘは保護されていてもよい官能基または固相基Ｒ^１を有するトリアジン
環であり、Ｙは保護されていてもよい官能基または固相基Ｒ^２を有してもよいリ
ンカーであり、ｍは少なくとも３であり、そしてＸ、Ｙ、Ｒ^１およびＲ^２の各々
は同一または異なることができる）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ロウ，クリストファー ロビン イギリス国，ケンブリッジ シービー２ １キューティー，テニス コート ロード 20，ユニバーシティ オブ ケンブリッ ジ，インスティテュート オブ バイオテ クノロジー Ｆターム(参考） 4C050 AA03 BB07 CC12 EE10 FF01 GG02 GG04 HH01 PA20 4C086 AA01 AA03 CB14 MA01 MA04 NA14

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式の大環状化合物： 【化１】 （式中、Ｘは保護されていてもよい官能基または固相基Ｒ^１を有する環であり、
   Ｙは保護されていてもよい官能基または固相基Ｒ^２を有してもよいリンカーであ
   り、ｍは少なくとも３であり、そしてＸ、Ｙ、Ｒ^１およびＲ^２の各々は同一また
   は異なることができる）。
2. 【請求項２】 各Ｘが同一である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｘがトリアジン環である、請求項１または２に記載の化合物
   。
4. 【請求項４】 ｍが３である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｙがピペラジン環またはキシレン環を含む、請求項１〜４の
   いずれかに記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ^１またはＲ^２が固相である、請求項１〜５のいずれかに記
   載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^１が保護されていてもよい官能基である、請求項１〜６の
   いずれかに記載の化合物。
8. 【請求項８】 溶液中の溶質を捕捉するための、請求項１〜７のいずれかに
   記載の化合物の使用。
9. 【請求項９】 化学的、生物学的または治療的（therapeutic）化合物の分
   析、分離、単離、精製、定量、特性決定（characterisation）または同定のため
   の、請求項８に記載の使用。
10. 【請求項１０】 診断または治療において使用するための、請求項１〜７の
    いずれかに記載の化合物の使用。