ES2334042T3 - Uso de compuestos antagonistas de receptores opiaceos para la prevencion y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la calcineurina como diana. - Google Patents

Uso de compuestos antagonistas de receptores opiaceos para la prevencion y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la calcineurina como diana. Download PDF

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Abstract

Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R1 representa alquenilo C1-C10; cicloalquilalquilo C4-C10 en el que el cicloalquilo es cicloalquilo C3-C6 y el alquilo es alquilo C1-C4; cicloalquenilalquilo C4-C10 en el que el cicloalquenilo es cicloalquenilo C3-C6 y el alquilo es alquilo C1-C4; arilalquilo C7-C16 en el que arilo es arilo C6-C10 y el alquilo es alquilo C1-C6; arilalquenilo C8-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquenilo es alquenilo C2-C6; R2 representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6; alqueniloxi C1-C6; arilalquiloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquiloxi es alquiloxi C1-C6; arilalqueniloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alqueniloxi es alqueniloxi C1-C6; alcanoiloxi C1-C6; arilalcanoiloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alcanoiloxi es alcanoiloxi C1-C6; R3 representa hidrógeno, alquilo C1-C6; alquenilo C1-C6; arilalquilo C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquilo es alquilo C1-C6; arilalquenilo C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquenilo es alquenilo C1-C6; hidroxialquilo (C1-C6); alcoxialquilo en el que el alcoxi es alcoxi C1-C6 y el alquilo es alquilo C1-C6; CO2H; CO2 (alquilo C1-C6); R4 es hidrógeno, hidroxi; alcoxi C1-C6; arilalquiloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquiloxi es alquiloxi C1-C6, alqueniloxi C1-C6; alcanoiloxi C1-C6; arilalcanoiloxi C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alcanoiloxi es alcanoiloxi C1-C6; alquiloxialcoxi C2-C10 en el que alquiloxi es alquiloxi C1-C4 y alcoxi es alcoxi C1-C6; R5 y R6 representa cada uno independientemente hidrógeno; OH; alcoxi C1-C6; alquilo C1-C6; hidroxialquilo en el que el alquilo es alquilo C1-C6; halógeno; nitro; ciano; tiocianato; trifluorometilo; CO2H; CO2(alquilo C1-C6); CONH2; CONH(alquilo C1-C6); CON (alquilo C1-C6)2; amino; monoalquilamino C1-C6; dialquilamino C1-C6; cicloalquilamino C5-C6; SH; SO3H; SO3 (alquilo C1-C6); SO2 (alquilo C1-C6); SO2NH2; SO2NH(alquilo C1-C6); SO2NH-(arilalquilo C7-C20); SO(alquilo C1-C6); o R5 y R6 juntos forman un anillo de fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con halógeno, nitro, ciano, tiocianato; alquilo C1-C6; trifluorometilo; alcoxi C1-C6, CO2H, CO(alquilo C1-C6), amino, monoalquilamino C1-C6, dialquilamino C1-C6, SH; SO3H; H; SO3(alquilo C1-C6), SO2(alquilo 1-C6), SO(alquilo C1-C6), y X representa oxígeno; azufre; CH=CH o NR9 en el que R9 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, arilalquilo C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquilo es alquilo C1-C6, arilalquenilo C7-C16 en el que el arilo es arilo C6-C10 y el alquenilo es alquenilo C1-C6; alcanoilo C1-C6, y en el que el arilo no está sustituido o está mono o di o trisustituido independientemente con hidroxi, halógeno, nitro, ciano, tiocianato, trifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3, CO2H, CO2-alquilo(C1-C3), CONH2, CONH(alquilo C1-C3), CON(alquilo C1-C3), CON(alquilo C1-C3), amino, (monoalquil C1-C3) amino, (dialquil C1-C3)amino, cicloalquilamino C5-C6, (alcanoil C1-C3) amino, SH, SO3H, SO3-(alquilo C1-C3), SO2-(alquilo C1-C3), SO(alquilo C1-C3), alquiltio C1-C3 o alcanoiltio C1-C3; y con la condición de que cuando R2 es hidroxi, R3 no puede ser hidrógeno, excepto cuando R4 es hidrógeno, OCH2OCH3, OCH2OC2H5 o OC(Ph)3, y sales del mismo farmacológicamente aceptables, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos susceptibles a la inhibición de la calcineurina diana, en el que el trastorno es glaucoma y/o uveítis.

Description

Uso de compuestos antagonistas de receptores opiáceos para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la calcineurina como diana.
Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de antagonistas de receptores opiáceos, así como a sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento del glaucoma y/o la uveitis.
Antecedentes de la invención
Los avances en la investigación médica han dado en las últimas décadas una amplia variedad de medicamentos potentes en una amplia variedad de indicaciones. Una clase importante de estos compuestos son los antagonistas de opiáceos que se usan en el tratamiento de la adicción a fármacos y el estreñimiento inducido por opiáceos. Se han logrado grandes avances, incluyendo la preparación de medicamentos selectivos y de larga duración, que presentan además una tendencia menor hacia los efectos secundarios indeseables. Sin embargo, otros campos todavía requieren mejoras, en particular los trastornos crónicos y trastornos que afectan a una gran parte de una población dada. En relación con esto, se ha centrado mucho la atención en el desarrollo de nuevas clases de compuestos que presentan un perfil de actividad deseado con respecto a trastornos seleccionados.
Sin embargo, el desarrollo de la comprensión de los mecanismos de trastornos a nivel molecular también ha mejorado mucho en relación con las dianas biológicas que parece que son prometedoras con respecto al tratamiento de grupos más grandes de trastornos, los cuales están todos interrelacionados con una diana biológica dada.
En relación con esto, la diana calcineurina es una diana importante muy prometedora para los tratamientos de una amplia variedad de trastornos.
Objeto de la presente invención
Por consiguiente, el objeto de la presente invención es proporcionar un grupo de compuestos que permitan el tratamiento de trastornos mediante la interacción con la diana calcineurina, con el fin de permitir la prevención y/o los tratamientos de trastornos tales como el glaucoma y/o la uveitis.
Descripción de la invención
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de compuestos de fórmula (1) como se define más adelante, como se definen en las reivindicaciones 1 y 7. Las realizaciones preferidas se dan a continuación y se definen en las subreivindicaciones 2 a 6 y 8 a 12.
Compuestos de fórmula (I) 
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que
R_{1} representa alquenilo C_{1}-C_{10}; cicloalquilalquilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquilo es cicloalquilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquenilalquilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquenilo es cicloalquenilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}; arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}: arilalquenilo C_{8}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{2}-C_{6};
R_{2} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}; alqueniloxi C_{1}-C_{6}; arilalquiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{6}; arilalqueniloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alqueniloxi es alqueniloxi C_{1}-C_{6}; alcanoiloxi C_{1}-C_{6}; arilalcanoiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilaroiloxi es alquilaroiloxi C_{1}-C_{6};
\global\parskip0.900000\baselineskip
R_{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{1}-C_{6}; arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}); alcoxialquilo en el que el alcoxi es alcoxi C_{1}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; CO_{2}H; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6});
R_{4} es hidrógeno, hidroxi; alcoxi C_{1}-C_{6}; arilalquiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{6}; alqueniloxi C_{1}-C_{6}; alcanoiloxi C_{1}-C_{6}; arilalcanoiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alcanoiloxi es alcanoiloxi C_{1}-C_{6}; alquiloxialcoxi C_{2}-C_{10} en el que alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{4} y alcoxi es alcoxi C_{1}-C_{6};
R_{5} y R_{6} representa cada uno independientemente hidrógeno; OH; alcoxi C_{1}-C_{6}; alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo en el que el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; halógeno; nitro; ciano; tiocianato; trifluorometilo; CO_{2}H; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}); CONH_{2}; CONH(alquilo C_{1}-C_{6}); CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; amino; monoalquilamino C_{1}-C_{6}; dialquilamino C_{1}-C_{6}; cicloalquilamino C_{5}-C_{6}; SH; SO_{3}H; SO_{3}(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}NH_{2}; SO_{2}NH (alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}NH-(arilalquilo C_{7}-C_{16}); SO(alquilo C_{1}-C_{6}); o R_{5} y R_{6} juntos forman un anillo de fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con halógeno, nitro, ciano, tiocianato; alquilo C_{1}-C_{6}; trifluorometilo; alcoxi C_{1}-C_{6}, CO_{2}H, CO(alquilo C_{1}-C_{6}, amino, monoalquilamino C_{1}-C_{6}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, SH; SO_{3}H; SO_{3}(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), SO(alquilo C_{1}-C_{6}), y
X representa oxígeno; azufre; CH=CH o NR_{9} en el que R_{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; alcanoilo C_{1}-C_{6},
con la condición de que cuando R_{2} es hidroxi R_{3} no puede ser hidrógeno, excepto cuando R_{4} es hidrógeno, OCH_{2}OCH_{3}, OCH_{2}OC_{2}H_{5} o OC(Ph)_{3};
y sales de los mismos farmacológicamente aceptables.
Las realizaciones preferidas de los compuestos de fórmula (I) son las siguientes:
2
en la que:
R_{1} es: alquenilo C_{1}-C_{10}; cicloalquilalquilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquilo es cicloalquilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquenilalquilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquenilo es cicloalquenilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}; arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{8}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{2}-C_{6};
R_{2} es: alcoxi C_{1}-C_{6}; alqueniloxi C_{1}-C_{6}; arilalquiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{6}; arilalqueniloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alqueniloxi es alqueniloxi C_{1}-C_{6};
R_{3} es: hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{1}-C_{6}; arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{10}; arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}); alcoxialquilo en el que el alcoxi es alcoxi C_{1}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; CO_{2}H; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6});
R_{4} es: hidroxi; alcoxi C_{1}-C_{6}; arilalquiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{6}; alqueniloxi C_{1}-C_{6}; alquiloxialcoxi C_{2}-C_{10} en el que alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{4} y alcoxi es alcoxi C_{1}-C_{6};
R_{5} y R_{6} representa cada uno independientemente hidrógeno; OH; alcoxi C_{1}-C_{6}; alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo en el que el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; halógeno; nitro; ciano; tiocianato; trifluorometilo; CO_{2}H; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}); CONH_{2}; CONH(alquilo C_{1}-C_{6}); CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; amino; monoalquilamino C_{1}-C_{6}; dialquilamino C_{1}-C_{6}; cicloalquilamino C_{5}-C_{6}; SH; SO_{3}H; SO_{3}(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}NH_{2}; SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}NH-(arilalquilo C_{7}-C_{20}); SO(alquilo C_{1}-C_{6}); o R_{5} y R_{6} juntos forman un anillo de fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con halógeno, nitro, ciano, tiocianato; alquilo C_{1}-C_{6}; trifluorometilo; alcoxi C_{1}-C_{6};, CO_{2}H, CO(alquilo C_{1}-C_{6}), amino, monoalquilamino C_{1}-C_{6}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, SH; SO_{3}H; H; SO_{3} (alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2} (alquilo C_{1}-C_{6}), SO(alquilo C_{1}-C_{6}), y
sales de los mismos farmacológicamente aceptables.
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Por arilo se entienden las siguientes definiciones a lo largo de toda la solicitud de patente.
El arilo puede no estar sustituido o estar mono, di o trisustituido independientemente con hidroxi, halógeno, nitro, ciano, tiocianato, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}), CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{3}), CON(alquilo C_{1}-C_{3})_{2}, CO(alquilo C_{1}-C_{3}), amino, (monoalquil C_{1}-C_{3}) amino, (dialquil C_{1}-C_{3}) amino, cicloalquilamino C_{5}-C_{6}, (alcanoil C_{1}-C_{3})amino, SH, SO_{3}H, SO_{3}-(alquilo C_{1}-C_{3}), SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), SO(alquilo C_{1}-C_{3}), alquiltio C_{1}-C_{3} o alcanoiltio C_{1}-C_{3}.
En todos los patrones de sustitución mencionados antes, se prefiere cuando R_{1} a R_{6} y X se seleccionan como se definen a continuación, en los que estas definiciones preferidas se prefieren individualmente asi como en cualquier combinación concebible, es decir, se prefiere que R_{1} solo sea como se define a continuación, o que R_{1} y R_{2} sean como se definen a continuación, o que R_{1} y R_{3} sean como se definen a continuación, es decir, incluyendo todas las combinaciones posibles.
R_{1}: alquenilo, arilalquenilo, cicloalquilalquilo, todos como se han definido antes;
R_{2}; alcoxi, arilalquiloxi, alqueniloxi, arilalqueniloxi, todos como se han definido antes;
R_{3}: alquilo, arilalquilo, alquenilo, todos como se han definido antes;
R_{4}: alcoxi, alquiloxialquiloxi, alqueniloxi, todos como se han definido antes;
R_{5} y R_{6}: se seleccionan independientemente de hidrógeno, nitro, ciano, cloro, fluoro, bromo, trif luorometilo; CO_{2}H; CO_{2} CH_{3}, CONH_{2}; CONH CH_{3}, CH_{3}, SH; SO_{2}NH_{2}; N(CH_{3})_{2}, SO_{2}CH_{3};
X: O, NH, NCH_{3}, N-bencilo, N-alilo.
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En una realización preferida
R_{1} se selecciona de alilo, cinamilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{2} se selecciona de metoxi, etoxi, n-propiloxi, benciloxi, benciloxi sustituido en el anillo aromático con F, Cl, NO_{2}, CN, CF_{3}, CH_{3} o OCH_{3}; aliloxi, cinamiloxi o fenilpropiloxi;
R_{3} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o alilo;
R_{4} se selecciona de hidroxi, metoxi, metoximetoxi o acetiloxi;
R_{5} y R_{6} se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, nitro, ciano, cloro, fluoro, bromo, trif luorometilo; CO_{2}H; CO_{2}CH_{3}, CONH_{2}; CONHCH_{3}, CH_{3}, SH; SO_{2}NH_{2}; N(CH_{3})_{2}, SO_{2}CH_{3}; y
X se selecciona de O, NH, N CH_{3}, N-bencilo, N-alilo.
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En una realización especialmente preferida R_{1} es alilo o ciclopropilmetilo;
R_{2} se selecciona de metoxi, etoxi, n-propiloxi, benciloxi sustituido en el anillo aromático con cloro;
R_{3} se selecciona de hidrógeno o CH_{3};
R_{4} es hidroxi;
R_{5} y R_{6} se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, CO_{2}H, CONH_{2}, SO_{2}NH_{2} o SO_{2}CH_{3}; y
X se selecciona de O o NH.
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El mejor modo conocido actualmente es usar los compuestos de los ejemplos 1, 6, 8, 18, 24, 41 y 42.
Los nuevos compuestos de acuerdo con la invención son útiles como agentes para el tratamiento y/o prevención de trastornos asociados con la calcineurina diana. Los compuestos definidos en el presente documento son adecuados, en particular para preparar un medicamento para el tratamiento y/o prevención del glaucoma y/o la uveítis.
Las sales farmacéutica y farmacológicamente aceptables de los compuestos de fórmula I también están comprendidas en la invención. Las sales adecuadas son sales inorgánicas tales como sal de HCl, sal de HBr, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido fosfórico. Las sales de ácidos orgánicos tales como sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido salicílico, sal de ácido fumárico, sal de ácido maleico, sal de ácido succínico, sal de ácido aspártico, sal de ácido cítrico, sal de ácido oxálico, sal de ácido orótico, también se pueden usar de acuerdo con la invención.
La presente invención se refiere a nuevas posibilidades para el uso terapéutico de compuestos conocidos como antagonistas del receptor opiáceo \delta. Las nuevas posibilidades para el uso terapéutico de los antagonistas del receptor opiáceo \delta se basan en parte en la sorprendente identificación de una segunda diana, además de los receptores opiáceos \delta diana, en concreto la calcineurina. La inhibición de la calcineurina se demostró con varios antagonistas del receptor opiáceo \delta descritos en el presente documento.
La presente invención se refiere al uso de los antagonistas del receptor opiáceo \delta y a sus sales farmacéuticamente aceptables como se describen en el presente documento, para prevenir y/o tratar el glaucoma y/o la uveítis.
Sin ligarse a ninguna teoría particular, se cree que las indicaciones mencionadas antes se pueden tratar con los compuestos descritos y reivindicados, en vista de la particular actividad descrita y mostrada más adelante en la solicitud, y las rutas bioquímicas asociadas con la misma.
En relación con esto, los resultados experimentales presentados a continuación muestran una actividad adicional de los compuestos definidos en el presente documento. De acuerdo con los resultados de los ensayos, se puede lograr una inhibición de la generación de interleuquina 2 con los compuestos definidos en la presente invención, permitiendo el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos que requieren dicha inhibición.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar por vía oral, intravenosa, intraarterial, intramuscular, intratecal, intralumbar, intraperitoneal, intranasal, íntradérmica, subcutánea, epicutánea, tópica, transdérmica, rectal, pulmonar, conjuntiva, bucal, lingual o sublingual, en una formulación farmacéutica tal como una disolución, cápsula, comprimido, pulverización, supositorio, pomada, crema, pasta, escayola o parche.
La idoneidad de los compuestos para usar de acuerdo con la presente invención, se evaluó usando los siguientes procedimientos de ensayo.
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Procedimiento Ensayos de inhibición de calcineurina
El ensayo de inhibición de la calcineurina se llevó a cabo de acuerdo con un procedimiento descrito (R. Baumgrass y col., J. Biol. Chem. 276, 47914,2001).
La inhibición de la calcineurina se midió en un intervalo de concentración de 1-50 \muM del compuesto de ensayo con concentraciones óptimas de Ca^{2+} y calmodulina. Las mezclas de calcineurina/compuesto se equilibraron en tampón de ensayo (Tris-HCl 40 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, MgCl_{2} 6 mM, ditiotreitol 0,5 mM, CaCl_{2} 1 mM, albúmina de suero bovino 0,1 mg/ml) a 22ºC durante 30 min. La actividad de la calcineurina se da con respecto al ensayo que no tiene compuestos de ensayo. Los datos se calcularon con el programa SigmaPlot.
Resultados Inhibición, directa de la calcineurina Potencia inhibidora de la calcineurina por los antagonistas del receptor opiáceo \delta
3
Inhibición de la calcineurina mediada por los antagonistas del receptor opiáceo \delta a una concentración de 20 \muM
4
A diferencia de la ciclosporina y FK506 (tacrolimus) que requieren la unión previa a proteínas Matchmaker para inhibir la calcineurina, los antagonistas del receptor opiáceo \delta producen una inhibición directa de la actividad de fosfatasa de la calcineurina.
Se llevaron a cabo estudios adicionales para confirmar la acción inhibidora de la calcineurina de los antagonistas del receptor opiáceo \delta. Se sabe que la inhibición de la calcineurina conduce a una inhibición de la expresión de la interleuquina 2.
Procedimiento Medida de la producción de interleuquina 2 en linfocitos estimulados con concanavalina A
Se usaron nodulos linfáticos de ratas Dark-Agouti a los que se había inyectado colágeno 10 días después de la inmunización para preparar suspensiones de células individuales de acuerdo con el procedimiento descrito (Kleinau y col., Journal of Autimmunity 4, 871, 1991). Se incubaron las células con ConA 5 \mug/ml (concanavalina A) y concentraciones crecientes de los antagonistas del receptor opiáceo \delta o ciclosporina (0,01-10 \muM). Las células se recogieron 48 h después de la adición del compuesto de ensayo y se recogieron los líquidos sobrenadantes y se usaron para cuantificar la interleuquina 2 por ELISA (técnica de ensayo de inmunoabsorción con enzimas ligadas). Se midió la absorbancia a 405 nm. Los datos se calcularon con el programa GraphPad. Los resultados se expresan como porcentaje de inhibición respecto al control, en ausencia del compuesto de ensayo.
Resultados Efecto de los antagonistas del receptor opiáceo \delta en la producción de interleuquina 2 en los líquidos sobrenadantes de linfocitos estimulados con ConA Medida de la producción de interleuquina 2 en MLR (reacción de linfocitos mixtos)
La medida de la producción de interleuquina 2 en MLR se llevó a cabo de acuerdo con el procedimiento descrito (Gaveriaux-Ruff y col., J. Pharmacol. Exper. Ther. 298, 1193, 2001). Se cultivaron esplenocitos de ratones con estimulantes alogénicos (células de bazo de BALB/c tratadas con mitomicina). La reacción de linfocitos mixtos se llevó a cabo en ausencia o presencia de antagonistas del receptor opiáceo \delta y ciclosporina A. Se midió la interleuquina 2 en el líquido sobrenadante de las células después de 48 h de cultivo usando ELISA.
Resultados Efecto de los compuestos opiáceos en la producción de interleuquina 2 (IL-2) en las células de bazo en MLR
5
La ciclosporina A suprimía la producción de interleuquina 2. Se encontró que los antagonistas del receptor opiáceo \delta también inhibían la producción de interleuquina 2, indicando que dichos compuestos suprimen la proliferación de linfocitos por un mecanismo independiente de la interleuquina 2, dirigiendo por lo tanto hacia una ruta de la calcineurina.
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HS 378 es el compuesto 1, como se obtiene en el ejemplo 1
HS 573 es hidrocloruro de 17-(ciclobutilraetil)-6,7-dideshidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-etoxi-5\beta-metilindolo[2',3':6,7]-morfinan-3-ol
HS 879 es 14\beta-(benciloxi)-17-(ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5\alpha-epoxiindolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol
HS 881 es hidrocloruro de 14\beta-[(4-clorobencil)oxi]-17-(ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5\alpha-epoxiindolo-[2',3':
6,7]morfinan-3-ol
HS 882 es hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-[(2-fenilbencil)oxi]indolo-[2',3':
6,7]morfinan-3-ol
HS 884 es hidrocloruro de 14\beta-[(4-terc-butilbencíl)oxi]-17-(ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5\alpha-epoxiindolo[2',
3': 6,7]morfinan-3-ol
HS 894 es 17-(ciclopropilmetil)-6,7-didexhidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-(3-fenilpropil)oxi]indolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol.
\newpage
Preparación
Los compuestos representados por la fórmula (I) se pueden obtener por los siguientes procedimientos:
La tebaína de fórmula
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6
se trata con sulfatos de dialquilo, ásteres de alquilo del ácido fluorosulfónico, ásteres de alquilo del ácido alquilsulfónico, ásteres de alquilo del ácido arilsulfónico, haluros de alquilo, haluros de aralquilo, ásteres de aralquilo del ácido alquilsulfónico, ásteres de aralquilo del ácido arilsulfónico, haluros de arilalquenilo, cloroformiatos, en disolventes tales como tetrahidrofurano o éter diet.ilico, usando una base fuerte tal como n-butil-litio, dietilamiduro de litio o diisopropilamiduro de litio, a temperaturas bajas (de -20 a -80ºC) (S. Boden y col., J. Org. Chem., Vol. 47:1347-134 9, 1982; Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta, Vol. 71:642-647, 1988), dando los compuestos de fórmula II
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7
en la que
R es alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{1}-C_{6}; aralquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es C_{6}-C_{10} arilo y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo en el que el alcoxi es alcoxi _{1}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}); los derivados de tebaina sustituidos (fórmula (II)) o la tebaina se convierten en las correspondientes 14-hidroxicodeinonas de acuerdo con la fórmula III
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8 
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en la que
R es como se ha definido antes o es hidrógeno,
por reacción con ácido perfórmico (S. Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta, Vol. 71:1801-1804, 1988) o ácido m-cloroperbenzoico a una temperatura entre 0 y 60ºC. El procedimiento preferido es la reacción con ácido perfórmico a 0-10ºC (H. Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta, Vol. 71:1801-1804, 1988). Estas 14-hidroxicodeínones que se tratan con sulfatos de dialquilo, haluros de alquilo, haluros de alquenilo, haluros de aralquilo, haluros de arilalquenilo, cloroformiatos, en disolventes tales como N, N-dimetilformamida o tetrahidrofurano, usando una base fuerte tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio o amiduro de sodio, dan los compuestos de fórmula (IV),
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9 
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en la que
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, arilalcanoilo C_{7}-C_{20} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{14} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquenoilo C_{7}-C_{20} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{14} y el alquilo es alquenoilo C_{1}-C_{6};
R_{2} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo en el que el alcoxi es alcoxi C_{1}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6});
que a su vez se reducen por hidrogenación catalítica usando un catalizador tal como paladio sobre carbón y disolventes tales como metanol, etanol o ácido acético glacial, para dar los compuestos de fórmula (V)
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10 
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en la que
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoilo C_{1}-C_{6}, arilalcanoilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alcanoilo es alcanoilo C_{1}-C_{6}; y
R_{2} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; alcoxialquilo en el que el alcoxi es alquilo C_{1}-C_{6}; CO_{2}(alquilo C_{1}C_{6}).
\newpage
Después, se puede llevar a cabo la N-desmetilación usando cloroformiatos o bromuro de cianógeno para dar los productos intermedios de fórmula (VI)
11
en la que
R_{1} y R_{2} son como se han definido en la fórmula (IV); y
R_{3} es CO_{2}CHClCH_{3}, CO_{2}CH=CH_{2}, CO_{2}CH_{2}CCl_{3}, CO_{2}CH_{2}CH_{3}, CO_{2}Ph, CN o similares.
Los carbamatos intermedios de fórmula (VI) se pueden escindir calentando a reflujo en alcoholes (en el caso de carbamatos de 1-cloroetilo), por adición de haluros de hidrógeno o halógeno y posterior calentamiento a reflujo en alcoholes (en el caso de carbamatos de vinilo) o por escisión reductora usando cinc en ácido acético glacial o metanol (en el caso de carbamatos de 2,2,2-tricloroetilo). Otros carbonatos se pueden escindir usando ácido acuoso, álcali o hidrazina. Las cianamidas intermedias de fórmula (VI) se pueden escindir por hidrólisis ácida. La alquilación de los correspondientes derivados N-nor de fórmula (VII)
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12
en la que
R_{1} y R_{2} son como se han definido antes en la fórmula (V), se puede llevar a cabo con haluros de alquenilo, haluros de cicloalquilalquilo, haluros de cicloalquenilalquilo, haluros de aralquilo, haluros de arilalquenilo, en disolventes tales como diclorometano, cloroformo o N,N-dimetilformamida, en presencia de una base tal como hidrogenocarbonato de sodio o carbonato de potasio, para dar derivados de fórmula (VIII)
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13
en la que
R_{1} y R_{2} son como se han definido antes en la fórmula (V); y
R_{3} representa alquenilo C_{1}-C_{6}; arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; cicloalquilalquilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquilo es cicloalquilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquilalquenilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquenilo es cicloalquenilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4};
La escisión del éter se puede llevar a cabo usando tribromuro de boro (en un disolvente tal como diclorometano o cloroformo a aproximadamente 0ºC), ácido bromhidrico al 48% (reflujo), u otros reactivos conocidos para la escisión de éteres. Los fenoles resultantes de fórmula (IX)
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14 
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en la que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido antes,
se alquilan usando haluros de alquilo, sulfatos de alquilo, ásteres de ácido sulfónico, haluros de aralquilo, haluros de arilalquenilo, o se acilan usando cloruros de ácido carbónico o ésteres de ácido carbónico, para dar los compuestos de fórmula (X)
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15 
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en la que
R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido antes; y
R_{4} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; alcanoilo C_{1}-C_{6}, arilalcanoilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alcanoilo es alcanoilo C_{1}-C_{6}, alquiloxialquilo C_{2}-C_{10} en el que alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{4} y alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{2} es hidroxi, se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula (III) en la que R es como se ha definido antes. Estos compuestos se pueden reducir por hidrogenación catalítica usando un catalizador tal como paladio sobre carbón y disolventes tales como metanol, etanol o ácido acético, para dar compuestos de fórmula (V) en la que R_{1} es hidrógeno y R_{2} es como se ha definido para R en la fórmula (II).
La siguiente secuencia de reacciones y los procedimientos que conducen a los compuestos de las fórmulas (VI), (VII), (VIII), (IX) y (X) en los que el sustituyente en la posición 14 es hidroxi y los otros sustituyentes son como se han definido antes, son análogos a la secuencia de reacciones y procedimientos descritos antes. La posterior conversión de los compuestos de fórmula (I) en los que R_{2} es hidroxi se describe a continuación.
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{2} es hidrógeno se pueden obtener a partir de los compuestos de fórmula (II) en la que R es como se ha definido antes o hidrógeno. La hidrogenación catalítica seguida de hidrólisis acida (S. Boden y col., J. Org. Chem. Vol. 47:1347-1349, 1982} pueden proporcionar los compuestos de fórmula (XI)
16
en la que R es como se ha definido antes para la fórmula (II) o hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (XI) y (XIa) (Mannich y Löwenheim, Arch. Pharm. Vol. 258:295, 1920) se pueden convertir en compuestos de fórmulas (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) y (X) en los que el sustituyente en la posición 14 es hidrógeno y R_{2} y R_{3} son como se han definido antes, de forma similar a la expuesta antes. La conversión adicional en compuestos de fórmula (I) en la que R_{2} es hidrógeno se describe a continuación.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{4} es hidrógeno se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (IX) por alquilación con 5-cloro-1-fenil-^{1}H-tetrazol, para dar los éteres de feniltetrazolilo de fórmula (XII)
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17 
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en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido antes y R_{1} también puede ser CH_{3}, y T es feniltetrazolilo.
La hidrogenación catalítica puede dar (H. Schmidhammer y col., J. Med. Chem. Vol. 27:1575-1579, 1984) compuestos de fórmula (XIII)
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18 
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en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} son como se han definido antes y R_{1} también puede ser CH_{3}.
En el caso de que R_{1} sea CH_{3}, el grupo N-metilo se debe eliminar y alquilar el nitrógeno como se ha descrito antes.
\newpage
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} representa alilo o cíclopropilmetilo y R_{3} representa H, se pueden obtener por una vía más corta partiendo de la naloxona (XIVa) o naltrexona (XIVb)
19
El grupo 3-hidroxi de los compuestos de fórmula (XIV) se protege por alquilación con bromuro de bencilo, bromuro de metoximetilo, bromuro de etoximetilo o cloruro de tritilo (cloruro de trifenilmetilo) en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o diclorometano en presencia de una base para dar compuestos de fórmula (XV)
20
en la que
R es alilo o ciclopropilmetilo e Y = CH_{2}Ph, CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}OC_{2}H_{5} o C(Ph)_{3}.
Estos compuestos se alquilan, alquenilan, cicloalquilalquilan, arilalquilan o arilalquenilan con sulfatos de dialquilo, haluros de alquilo, haluros de alquenilo, haluros de arilalquilo o haluros de arilalquenilo en disolventes tales como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano usando una base fuerte tal como hidruro sódico, hidruro potásico o amiduro sódico. Los compuestos 6-O,14-O-dialquilados de fórmula (XVI)
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21
en la que
R_{1} es alilo o ciclopropilmetilo; y
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alcoxi C_{1}-C_{6}, arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; e Y es como se ha definido antes;
se pueden hidrolizar con ácidos diluidos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico para dar los compuestos de fórmula (XVII)
22
en la que
R_{1} es alilo o ciclopropilmetilo; y
R_{2} es como se ha definido antes (fórmula XVI).
En el caso en el que R_{2} es alquenilo o arilalquenilo, el doble enlace se puede reducir por hidrogenación catalítica para dar los correspondientes derivados saturados. La posterior conversión en los compuestos de fórmula (I) se describe a continuación.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} representa alilo o ciclopropilmetilo y R_{3} representa H, se pueden preparar también por la siguiente ruta:
El grupo carbonilo en la posición 6 de la naloxona (XVa) y naltrexona (XVb), respectivamente, se protege por reacción con etilenglicol en presencia de un ácido (p. ej., ácido metanosulfónico) a temperaturas entre 20 y 200ºC para dar cetales de fórmula (XVIII)
23
en la que R es alilo o ciclopropilmetilo.
El grupo 3-hidroxi de estos cetales se protege por alquilación con bromuro de bencilo, bromuro de metoximetilo, bromuro de etoximetilo o cloruro de trifilo en un disolvente tal como N,N-dimetilformamida o diclorometano en presencia de una base para dar compuestos de fórmula (XIX)
24
en la que R es alilo o ciclopropilmetilo e Y es como se ha definido antes.
Estos compuestos se alquilan, alquenilan, arilalquilan o arilalquenilan con sulfatos de dialquilo, haluros de alquilo, haluros de alquenilo, haluros de arilalquilo o haluros de arilalquenilo en disolventes tales como N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano usando una base fuerte tal como hidruro sódico, hidruro potásico o amiduro sódico. Los compuestos resultantes de fórmula (XX)
25
en la que R_{1} es alilo o ciclopropilmetilo, R_{2} es como se ha definido antes (fórmula (XVI)) e Y es como se ha definido antes,
se pueden hidrolizar con ácidos diluidos tales como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico (una mezcla típica para hidrólisis es: HCl concentrado:MeOH:H_{2}O 3/6/1 v/v/v) para dar los compuestos de fórmula (XVII). Los compuestos de fórmula (I) en el que R_{1} representa alilo o ciclopropil-etilo, R_{3} representa H, y X representa NH u 0, se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (XVII) como se describe a continuación.
Los compuestos de fórmula (I) en el que R_{3} es como se ha definido antes y X representa NH se obtienen por reacción de los compuestos de fórmula (VIII), (X) o (XIII) con fenilhidrazina o fenilhidrazina sustituida en disolventes tales como metanol, etanol o ácido acético glacial en presencia de ácido metanosulfónico, HCl o HBr. Se puede usar fenilhidrazina sustituida en el anillo aromático con hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}- C_{6}, amino, nitro, ciano, tiocianato, trifluorometilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-(alquilo C_{1}-C_{6}), CON-(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}). La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre 20 y 160ºC, preferiblemente entre 20 y 80ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R_{3} es como se ha definido antes y X representa O, se obtienen por reacción de compuestos de fórmula (VII), (IX), (X) o (XII) con O-fenilhidroxilamina u O-fenilhidroxilamina sustituida (en el anillo aromático) en disolventes tales como metanol, etanol o ácido acético glacial, en presencia de ácido metanosulfónico, HCl, HBr. Se puede usar O-fenilhidroxilamina sustituida en el anillo aromático con hidroxi, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, amino, nitro, ciano, tiocianato, trifluorometilo, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}), CONH_{2}, CONH-(alquilo C_{1}-C_{6}), CON-(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}, SO_{2}NH_{2}, SO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{6}).
La invención ahora se describirá con más detalle mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de hidrocloruro de 17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano (compuesto 1)
Una mezcla de 14-O-etil-5-metilnaltrexona (H. Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta, Vol. 76: 476-480, 1993) (580 mg, 1,51 mmol), hidrocloruro de fenilhidrazina (394 mg, 2,72 mmol) y 7 ml de ácido acético glacial se calentó a reflujo durante 23 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió en hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3x80 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo resultante (615 mg de espuma parduzca) se disolvió en un poco de MeOH y se añadió Et_{2}O/HCl. Así, se aislaron 550 mg (95%) del compuesto 1. Se recristalizó una pequeña cantidad en MeOH para el análisis. P.f. > 260ºC (desc.) IR (KBr): 3200 (^{+}NH, NH, OH) cm^{-1} CI-MS: m/z 457 (M^{+} +1). RMN ^{1}H ((d_{6})DMSO): \delta 11,34, 9,21 y 8,55 (3 s, ^{+}NH, NH, OH), 7,32 (m, 2H arom.), 7,08 (t, J = 8,1 Hz, 1H arom.), 6,94 (t, J = 8,1 Hz, 1H arom.), 6,62 (d, J = 8,1 Hz. 1H arom.); 6,55 (d. J = 8,1 Hz, 1H arom.), 1,86 (s, CH_{3}-C(5)), 1,01 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH_{3}CH_{2}O). Análisis calculado para C_{29}H_{32}N_{3}O_{3}.HCl.H_{2}O (511,06): C 68,16, H 6,90, N 5,48, Cl 6,94; encontrado: C 67,87, H 6,88, N 5,30, Cl 7,28.
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Ejemplo 2 Síntesis de hidrocloruro de 17-alil-6,7-dihidro-4,5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano (compuesto 2)
Una mezcla de 14-O-etil-5-metilnaloxona (H. Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta Vol. 76:476-480, 1993) (1,2 g, 2,66 mmol), hidrocloruro de fenilhidrazina (577 mg, 3,99 mmol) y 15 ml de ácido acético glacial, se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x80 ml), 1x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3x80 ml, 1x30 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (1,3 g espuma amarillo-marrón) se purificó por cromatografía en columna (alúmina básica calidad IV, elución con CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones correspondientes se combinaron y evaporaron para dar un aceite incoloro que se convirtió en la sal de hidrocloruro de la forma habitual y se cristalizó en MeOH/éter dietílico para dar 200 mg (17%) del compuesto 2 del titulo. P.f. 168-170ºC. IR (KBr): 3200 (^{+}NH, OH) cm^{-1}. CI-MS: M/z 443 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (CD_{3}OD) : \delta 7,39 (dd, J=7,8, 7,8 HZ, 2H arom.), 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H arom.), 7,01 (t=7,8 HZ, 1H arom.), 6,67 (s, 2H arom.), 6,02 (m, 1H olef.), 5,72 (m, 2H olef.), 1,99 (s, CH_{3}-C(5)), 1,09 (t, J=6,8 Hz, CH_{3}). Análisis calculado para C_{28}H_{30}N_{2}O_{3}.HCl.1,5H_{2}O (506,05): C 66,46, H 6,77 N 5,54, Cl 7,01; encontrado: C 66,55, 6,68, N 5,39, Cl 6,98.
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Ejemplo 3 Síntesis de hidrocloruro de 6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-17-(2-fenil)etil-6,7-2',3'-indolomorfinano (compuesto 5)
Una mezcla de hidrocloruro de 4,5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-metoxi-5-metilmorfinano-6-ona (H. Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta Vol. 76, 476-480, 1993) (3,0 g, 7,88 mmol), carbonato potásico (3,9 g, 28,2 mmol), bromuro de 2-feniletilo (1,41 ml, 10,4 mmol), y 20 ml de N,N-dimetilformamida anhidra se agitó a 80ºC (temperatura del baño) durante 2 h. Después de enfriar y añadir 130 ml de H_{2}O, la mezcla se extrajo con éter dietílico (3x60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3x70 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (3,6 aceite amarillo) se cristalizó en MeOH para dar 2,1 g (70%) de 4,5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-metoxi-5-metil-17-(2-fenil)etilmorfinan-6-ona (compuesto 3). P.f. 86-89ºC. IR (KBr): 1725 (CO) cm^{-1}. CI-MS: m/z 448 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,21 (m, 5H arom.), 6,64 (d, J=8,2 Hz, 1H arom.), 6,54 (d, J=8,2 Hz, 1H arom.), 3,85 (s, OCH_{3}), 1,60 (s, CH3-C(5)), 1,12 (t, J=6,8 Hz, CH_{3}). Análisis calculado para C_{28}H_{33}NO_{4} (447, 55): C 75,14, H 7,43, N 3,13; encontrado: C 75,04, H 7,69, N 3,26.
Una disolución del compuesto 3 (1,5 g, 3,35 mmol) en 5 ml de HBr al 48% se calentó a reflujo durante 30 min y después se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH y se volvió a evaporar (este procedimiento se repitió dos veces) para dar un residuo cristalino gris (1,7 g) que se trató con MeOH caliente para dar 950 mg (63%) del compuesto 4. P.f. >270ºC. IR (KBr): 1720 (CO) cm^{-1}. CI-MS: m/z 434 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) : \delta 9,38 y 8,48 (2 s, ^{+}NH, OH), 7,33 (m, 5H arom.), 6,68 (d, J=8,2 Hz, 1H arom.), 6,64 (d, J=8,2 Hz, 1H arom.), 1,51 (s, CH_{3}-C(5)), 1,34 (t, J=6,8 Hz, CH_{3}). Análisis calculado para C_{27}H_{31}NO_{4}.HBr (514,45): C 63,04, H 6,27, N 2,72, Br 15,53; encontrado: C 63,15, H 6,48, N 2,61, Br 15,37.
Una mezcla del compuesto 4 (700 mg, 1,61 mmol), hidrocloruro de fenilhidrazina (513 mg, 3,54 mmol), y 15 ml de ácido acético glacial se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x80 ml, 1x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3x80 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (600 mg espuma ligeramente marrón) se convirtió en la sal de hidrocloruro de la forma habitual y se cristalizó en MeOH/éter dietilico para dar 360 mg (51%) del compuesto 5 del titulo en forma de cristales ligeramente rosas. P.f. >225ºC. IR (KBr): 3400 y 3200 (^{+}NH, NH, OH). CI-MS: m/z 507 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,34, 9,19 y 8,97 (^{+}NH, NH, OH), 7,34 (m, 7H arom.), 7,08 (t, J=7, 9 Hz, 1H arom.), 6,94 (t, J=7, 9 Hz, 1H arom.), 6,62 (d, J=8, 4 Hz, 1H arom.), 6,57 (d, J=8,4 Hz, 1H arom.), 1,87 (s, CH3-C(5)), 0,96 (t, J=6,9 Hz, CH_{3}). Análisis calculado para C_{33}H_{34}N_{2}O_{3}. HCl.2H_{2}O (579,14): C 68,44, H 6,79, N 4,84, Cl 6,12; encontrado: C 68,81, H 6,55, N 4,72, Cl 6,40.
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Ejemplo 4 Síntesis de hidrocloruro de 17-alil-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano
Una mezcla de 14-O-metil-5-metilnaloxona (H. Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta Vol. 77:1585-1589, 1994) (1,0 g, 2,8 mmol), hidrocloruro de fenilhidrazina (728 mg, 5,04 mmol), y 15 ml de ácido acético glacial se calentó a reflujo durante 24 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x80 ml, 1x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3x80 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (1,1 g espuma parduzca) se convirtió en la sal de hidrocloruro de la forma habitual y se cristalizó en acetona para dar 190 mg (19%) del compuesto del titulo 6 en forma de cristales ligeramente marrones. P.f. >280ºC. IR (KBr): 3200 (^{+}NH, NH, OH), RMN ^{1}H: \delta 7,32 (dd, J=7, 9, 7,9 Hz, 2H arom.), 7,06 (t, J=7,9 Hz, 1H arom.), 6,93 (t, =7,9 Hz, 1H arom.), 6,63 (d, J=8,2 Hz, 1H arom.), 6,55 (d, J=8,2 Hz, 1H arom.), 6,02 (m, 1H olef.), 5,63 (m, 1H olef.), 3,15 (s, OCH_{3}), 2,07 (s, CH_{3}-C(5)). Análisis calculado para C_{27}H_{28}N_{2}O_{3}. HCl. 1,7H_{2}O. 0,9MeOH (524, 44): C 64,41, H 7,09, N 5,22; encontrado: C 64,44, H 6,87, N 4, 94.
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Ejemplo 5 Síntesis de hidrocloruro de 6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-17-(2-fenil)etil-6,7-2',3'-indolo morfinano (compuesto 9)
Una mezcla de hidrocloruro de 4,5\alpha-epoxi-3,14-dimetoxi-5-metilmorfinan-6-ona (H. Schmidhammer y col., Helv, Chim. Acta Vol. 77:1585-1589, 1994) (2,24 g, 6,12 mmol), carbonato potásico (3,0 g, 21,9 mmol), bromuro de 2-feniletilo (1,05 ml, 7,74 mmol), y 15 ml de N,N-dimetilformamida anhidra se agitó a 80ºC (temperatura del baño) durante 2 h. Después de enfriar y añadir 110 ml de H_{2}O, la mezcla se extrajo con éter dietilico (3x60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3x70 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (2,9 aceite amarillo) se convirtió en la sal de hidrobrumuro de la forma habitual y se cristalizó en MeOH para dar 1,4 g (63%) de hidrobromuro de 4,5\alpha-epoxi-3,14-dimetoxi-5-metil-17-(2-fenil)etilmorfinan-6-ona (compuesto 7) en forma de cristales incoloros. Una pequeña porción de este material se recristalizó en MeOH para el análisis. P.f. 94-96ºC. IR (KBr): 3400 (^{+}NH), 1720 (CO) cm^{-1}. CI-MS: m/z 434 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,15 (s, ^{+}NH), 7,30 (m, 5H arom.), 6,74 (d, J=8,2 Hz, 1H arom.), 6,68 (d, J=8,2 Hz, 1 arom.), 3,87 (s, OCH_{3}-C(3)), 3,58 (s, OCH_{3}-C(14)), 1,60 (s, CH_{3}-C(5)). Análisis calculado para C_{27}H_{31}NO_{4}. HBr (514,44): C 63,04, H 6,27, N 2,72; encontrado: C 63,18, H 6,60, N 2,39.
Una disolución del compuesto 7 (1,4 g, 3,32 mmol) en 5 ml de HBr al 48% se calentó a reflujo durante 30 min y después se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH y se evaporó de nuevo (esta operación se repitió una vez) para dar un residuo cristalino parduzco (1,8 g) que se trató con MeOH caliente para dar 590 mg (42%) del compuesto 8.HBr. Se recristalizó una pequeña porción para el análisis. P.f. >316ºC. IR (KBr): 3400 (^{+}NH, OH), 1722 (CO) cm^{-1} CI-MS: m/z 420 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 8,95 y 8,45 (2s, ^{+}NH, OH), 6,90 (m, 5H arom.), 6,23 (dd, J=8,2, 8,2 Hz, 2H arom.), 2,97 (s, OCH_{3}), 1,08 (s, CH_{3}-C(5)). Análisis calculado para C_{26}H_{29}NO_{4}. HBr. 0,2MeOH (506, 85): C 62,09, H 6,13, N 2,76, Br 16,77; encontrado: C 61,79, H 6, 18, N 2,63, Br 16,12.
Una mezcla del compuesto 8.HBr (4 68 mg, 0,93 mmol), hidrocloruro de fenilhidrazina (343 mg, 2,36 mmol), y 15 ml de ácido acético glacial se calentó a reflujo durante 7 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x70 ml, 1x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3x80 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (410 mg espuma ligeramente marrón) se convirtió en la sal de hidrocloruro de la forma habitual y se cristalizó en MeOH/éter dietílico para dar 390 mg (83%) del compuesto 9 del titulo en forma de cristales ligeramente rosas. Se obtuvo una muestra analítica por recristalización de una pequeña parte de este material en MeOH/éter dietilico. P.f. 257-260ºC (desc). IR (KBr): 3460 (^{+}NH, NH, OH) cm^{-1}. CI-MS: m/z 493 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,30, 9,20 y 9,05 (3 S, ^{+}NH, NH, OH), 7,25 (m, 7H arom.), 7,10 (t, J=8,2 Hz, 1H arom.), 6,96 (t, J=8,2 Hz, 1H arom.), 6,59 (dd, J= 8,2, 8,2 Hz, 2H arom.), 3,32 (s, OCH_{3}), 1,87 (s, CH_{3}-C(5)). Análisis calculado para C_{32}H_{32}N_{2}O_{3}.HCl.3, 7MeOH (647, 63): C 66,21, H 7,44, N 4,33; encontrado: C 66,04, H 7,13, N 4, 60.
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Ejemplo 6 Síntesis de hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6,7-2',3'- indolomorfinano (compuesto 10)
Una mezcla de 14-O-metil-5-metilnaltrexona (H. Schmidhammer y col., Helv. Chim. Acta Vol. 77: 1585-1589, 1994) (620 mg, 1,68 mmol), hidrocloruro de fenilhidrazina (365 mg, 2,52 mmol), y 7 ml de ácido acético glacial se calentó a reflujo durante 17,5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x70 ml, 1x20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3x80 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (1,11 g espuma marrón) se purificó por cromatografía en columna (gel de silice malla nº 230-400, fase móvil CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90:9). Las fracciones correspondientes se combinaron y se evaporaron para dar una espuma ligeramente amarilla que se disolvió en MeOH y se trató con HCl en éter dietílico para dar 520 mg (65%) del compuesto 10 en forma de cristales incoloros. Se recristalizó una pequeña muestra en MeOH para el análisis. P.f. >250ºC (desc). IR (KBr): 3515 y 3220 (^{+}NH, NH, OH) cm^{-1}. CI-MS: m/z 443 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,30, 9,12, 8,93 (3 s, ^{+}NH, NH, OH), 7,34 (m, 2H arom.), 7,09 (t, J=8,3 Hz, 1H arom.), 6,95 (t, J=8, 3 HZ, 1H arom.), 6,63 (d, J=8, 1 Hz, 1H arom.), 6,56 (d, J=8, 1 Hz, 1H arom.), 3,24 (s, OCH_{3}), 1,87 (s, CH_{3}-C(5)). Análisis calculado para C_{28}H_{30}N_{2}O_{3}.HCl. 0,7H_{2}O (491, 67):C 68,41, H 6,64, N 5,70, C1 7,21; encontrado: C 68,52, H 6,86, N 5,65, Cl 7,48.
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Ejemplo 7 Síntesis de 17-alil-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloxi-6,7-2',3'-indolomorfinano.CH_{3}SO_{3}H (compuesto 15)
Una mezcla de 7,8-dihidro-5-metil-14-n-propiloxicodelnona (9; 2,67 g, 7,19 mmol), KHCO_{3} (3,6 g, 35,93 mmol), cloroformiato de 1-cloroetilo (4,73 ml, 43,12 mmol), y 35 ml de 1,2-dicloroetano se agitó a reflujo durante 3,5 h. Después de enfriar, el material inorgánico se separó por filtración y se evaporó el filtrado. El residuo (4,67 g de un aceite amarillento de la 17-(1-cloroetoxi)-carbonil-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-5-metil-14-n-cropiloximorfinan-6-ona (compuesto 11); puro por TLC) no se purificó ni se caracterizó más. Una disolución del compuesto 11 en MeOH se calentó a reflujo durante 1 h y después se evaporó. El residuo (3,54 g espuma ligeramente marrón) se cristalizó en 2,5 ml de MeOH/2 ml de éter dietílico para dar 1,68 g (66%) de hidrocloruro de 4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-5-metil-14-n-propiloxi-morfinan-6-ona (compuesto 12). P.f. 186-188ºC. IR (KBr): 3425 (^{+}NH_{2}), 1725 (CO) cm^{-1}. EI-MS: m/z 357 (M^{+}). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): c 10,11 y 8,15 (2 s anchos, ^{+}NH_{2}), 6,83 (d, J=8,2 Hz, 1H arom.), 6,74 (d, J=8,2 Hz, 1H arom.), 3,78 (s, CH_{3}O), 1,48 (s, CH_{3}-C(5)), 0,95 (t, J=7,4 Hz, CH_{3}). Análisis calculado para C_{21}H_{27}NO_{4}.HCl. 0,6 MeOH (413,14): C 62,80, H 7,42, N 3,39, Cl 8,58; encontrado: C 62,66, H 7,34, N 3,40, Cl 8,98. Una mezcla del compuesto 12 (1,45 g, 3,68 mmol), bromuro de alilo (0,36 ml, 4,06 mmol), carbonato de potasio (2,9 g, 20,8 mmol), y 10 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se agitó a 80ºC (temperatura del baño) durante 1,5 h. El sólido inorgánico se separó por filtración y el filtrado se evaporó para dar 1,7 g de un residuo aceitosos amarillento. Este residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El residuo (1,375 g de un aceite ligeramente amarillo) se cristalizó en etanol para dar 1,28 g (88%) de 17-alil-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-5-metil-14-n-propiloximorfinan-6-ona (compuesto 13) en forma de cristales ligeramente amarillos. P.f. 122-124ºC. IR (KBr): 1720 (CO) cm^{-1}. EI-MS: m/z 397 (M^{+}). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,63 (d, J=8,3 Hz, 1H arom.), 6,55 (d, J=8,3 Hz, 1H arom.), 5,79 (m, 1H olef.), 5,13 (m, 2H olef.), 3,84 (s, OCH_{3}), 1,60 (s, CH_{3}-C(5)), 1,00 (t, J=7,4 Hz, CH3). Análisis calculado para C_{24}H_{31}NO_{4} (397,51): C 72,52, H 7,86, N 3,52; encontrado: C 72,14, H 7,76, N 3,44. Se añadió una disolución de tribromuro de boro 1 M en CH_{2}Cl_{2} (10,8 ml) a una disolución enfriada con hielo del compuesto 13 (577 mg, 1,45 mmol) en 75 ml de CH_{2}Cl_{2} de una vez. Después de agitar a 0-5ºC durante 2 h, se añadió una mezcla de 20 g de hielo y 4 ml de NH_{4}OH conc. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se extrajo con CH_{S}Cl_{2} (3x50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (70 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (600 mg de espuma parduzca) se convirtió en la sal de hidrobromuro de la forma habitual y se cristalizó en MeOH para dar 314 mg (47%) de hidrobromuro de 17-alil-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloximorfinan-6-ona (compuesto 14). P.f. 244-247ºC (desc.). IR (KBr): 3441 y 3332 (^{+}NH, OH), 6,68 (d, J=8,2 Hz, 1H arom.), 6,62 (d, J=8,2 Hz, 1H arom.), 5,92 (m, 1H olef.), 5,67 (m, 2H olef.), 1,49 (s, CH_{3}-C(5)), 0,96 (t, J-1, 2 Hz, CH_{3}).
Una mezcla del compuesto 14 (300 mg, 0,65 mmol), hidrocloruro de fenilhidrazina (187 mg, 1,29 mmol), y 30 ml de ácido acético glacial se calentó a reflujo durante 7,5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó con NH4OH conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x60 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (3x80 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron. El residuo (325 mg espuma parduzca) se convirtió en el metanosulfonato de la forma habitual y se recristalizó en MeOH/éter dietilico para dar 264 mg (74%) del compuesto del titulo 15. La recristalización de una pequeña porción de este material en etanol proporcionó una muestra analítica. P.f. >256ºC. FAB-MS: m/z 457 (M^{+}+1), RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,29, 9,17 y 8,45 (3 s, ^{+}NH, NH, OH), 7,32 (d, J=8,2 Hz, 2H arom.), 7,10 (t, J=8,2 Hz, 1H arom.), 6,94 (t, J=8,2 Hz, 1H arom.), 6,59 (s, 2H arom.), 5,90 (m, 1H olef.), 5,68 (m, 2H olef.), 1,88 (s, CH_{3}-C(5)), 0,55 (t, J=7,3 Hz, CH_{3}). Análisis calculado para C_{29}H_{32}N_{2}O_{3}H. 0,5H_{2}O (561,70): C 64,15, H 66,4, N 4,99, S 5,72; encontrado: C 64,08, H 6,87, N 5,09, S 5,87.
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Ejemplo 8 Síntesis de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloxi-6,7-2,3''-indolomorfi- nano. CH_{3}SO_{3}H (compuesto 18)
Una mezcla de hidrocloruro de 4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-5-metil-14-n-propiloximorfinan-6-ona (compuesto 12 del Ejemplo 7) (1,46 g, 3,71 mmol), carbonato de potasio (2,24 g, 16,24 mmol), cloruro de ciclopropilmetilo (0,43 ml, 4,44 mmol), y 15 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se agitó a 85ºC (temperatura del baño) durante 36 h. El sólido inorgánico se separó por filtración y se evaporó el filtrado. Una disolución del residuo en 30 ml de CH_{2}Cl_{2} se lavó con H_{2}O (3x30 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. El residuo (1,69 g aceite amarillo-naranja) se disolvió en éter dietílico y se trató con HCl etéreo para dar 920 mg (55%) de hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-5-metil-14-n-propiloximorfinan-6-ona (compuesto 16) en forma de un polvo incoloro, P.f. 156-158ºC. IR (KBr); 3400 (^{+}NH), 1723 (CO) cm^{-1}. CI-MS: m/z 412 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 8,57 (s, ^{+}NH), 6,85 (d, J=8,2 Hz, 1H arom.), 6,75 (d, J=8,2 Hz, 1H arom.), 3,79 (s, OCH_{3}), 1,51 (s, CH_{3}-C(5)), 0,97 (t, J=7,4 Hz, CH_{3}). Análisis calculado para C_{25}H_{33}NO_{4}. HCl. 0, 6H_{2}O (458,81): C 65, 45, H 7,73, N 3,05, Cl 7,73; encontrado: C 65,45, H 7,85, N 3,08, Cl 7,84.
Se añadió una disolución de tribromuro de boro 1 M en CH_{2}Cl_{2} (7,3 ml) de una vez a una disolución enfriada con hielo del compuesto 16 (480 mg, 0,97 mmol) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Después de 50 min agitando a 0-5ºC, se añadió una mezcla de 13 g de hielo y 3 ml de NH_{4}OH conc. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (45 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporaron. El residuo (204 mg espuma ligeramente marrón) se trató con 0,5 ml de MeOH caliente para dar 302 mg (55%) de 17-(ciclopropilmetil)-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloximorfirían-6-ona (compuesto 17). P.f. 184-186ºC. IR (KBr): 3390 (OH), 1720 (CO) cm^{-1} CI-MS: m/z 397 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 10,24 (s ancho, OH), 6,73 (d, J=8,2 Hz, 1H arom.), 6,65 (d, J=8,2 Hz, 1H arom.), 1,62 (s, CH_{3}-C(5)), 1,00 (t, J=7, 3 Hz, CH_{3}). Análisis calculado para C_{24}H_{31}NO_{4}. 0,6MeOH (416,74): C 70,90, H 8,08, N 3,36; encontrado: C 70,76, H 7,73, N 3,52.
Una mezcla de compuesto 17 (230 mg, 0,58 mmol), hidrocloruro de fenilhidrazina (142 mg, 0,98 mmol), y 23 ml de ácido acético glacial se calentó a reflujo durante 3,5 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo, se alcalinizó con NH_{4}OH conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{S} (3x40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{S}O (2x50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron y se evaporaron. El residuo (262 mg de espuma marrón-amarilla) se convirtió de la forma habitual en el metanosulfonato y se cristalizó en MeOH/éter dietilico para dar 204 mg (62%) del compuesto 18. P.f. 295-298ºC (desc.) FAB-MS: m/z 471 (M^{+}+1). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,27, 9,12 y 8,46 (3s, ^{+}NH, NH, OH), 7,14 (m, 4H arom.), 6,59 (s, 2H arom.), 1,90 (s, CH_{3}-C(5)), 0,67 (t, J=7,3 Hz, CH_{3}) Análisis calculado para C_{30}H_{34}N_{2}O_{3}.CH_{3}SO_{3}H.1, 5H_{2}O (584, 74): C 62,71, H 6,96, N 4,72, S 5,40; encontrado: C 62,67, H 6,96, N 4,79, S 5,40.
Los ejemplos 9-24, y 28-30 ilustran más compuestos, que se pueden preparar de acuerdo con uno de los procedimientos descritos antes.
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Ejemplo 9 17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-hidroxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano (compuesto 19)
P.f. 129-130ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 7,25 (m, 1H arom.), 7,16 (m, 1H arom.), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 6,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 5,63 (s, H-C(5)), 5,17 y 5,06 (2 d, J = 6,6, 6,6 Hz, OCH_{2}O), 3,42 (s, CH_{3}O).
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Ejemplo 10 17-Ciclopropilmetil-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-hidroxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-(N-metoximetilindolo)-morfi- nano (compuesto 20)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,44 (m, 2H arom.), 7,20 (m, 1H arom.), 7,07 (m, 1H arom.), 6,82 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 6,58 (J - 8 Hz), 5,81 (s, H-C(5)), 5,79 y 5,50 (2 d, J = 10,8, 10,8 Hz, NCH_{2}O), 5,12 y 5,50 (2 d, J = 6,4, 6,4 Hz, OCH_{2}O), 3,41 y 3,33 (2 s, 2 CH_{3}O).
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Ejemplo 11 17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-14-(2',6'-diclorobenciloxi)-4,5\alpha-epoxi-14-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b] furanomorfinano (compuesto 21)
P.f. 180-182ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 7,23 (m, 1H arom.) 7,14 (m, 2H arom.), 7,03 y 7,01 (2 d, J = 7,3, 7,3 Hz), 6,84 (d, J, 8,3 Hz, 1H arom.) 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 5,56 (s, H-C(5)), 5,32 y 4,68 (2 d, J = 8,7, 8,7 Hz, OCH_{2}Ar), 5,16 y 5,05 (2 d, J = 6,6, 6,6 Hz, OCH_{2}O), 3,41 (s, CH_{3}O).
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Ejemplo 12 17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-14-(2',6'-diclorobenciloxi)-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomor- finano (compuesto 22)
P.f. 193-195ºC (desc.). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,42 (d, J =8,3 Hz, 1H arom.), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,24 (m, 1H arom.) 7,14 (m, 2H arom.), 7,03 y 7,01 (2 d, J = 7,3 Hz, 1H arom.), 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H arom.) 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H arom.), 5,58 (3, H-C(5)), 5,32 y 4,68 (2 d, J = 8,6 Hz, OCH_{2}Ar).
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Ejemplo 13 17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-14-(3'-nitrobenciloxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furano- morfinano (compuesto 23)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,25 (s, 1H arom.), 7,28 (m, 4H arom.), 7,15 (m, 1H arom.) 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 6,62 (d, J = 8,3 Hz. 1H arom.), 5,66 (s, H-C(5)), 5,17 y 5.07 (2 d, J =6,6 Hz, OCH_{2}O) 4,92 y 4,44 (2 d, J = 11,5 Hz, OCH_{2}Ar), 3,42 (s, CH_{3}O).
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Ejemplo 14 Hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(3'-nitrobenciloxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano (compuesto 24)
P.f. > 230ºC (desc.). RMN ^{1}H (DMCO-d_{6}): \delta 9,40 (s, OH), 9,15 (s ancho, ^{+}NH), 7,84 (s, 1H arom.) 7,60 (d, J = 8.8 Hz, 1H arom.), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H arom.), 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H arom.) 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H arom.), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H arom.), 6,98 (m, 1H arom.), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H arom.) 6,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 6,66 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 6,03 (s, H-C(5)), 4,98 y 4,87 (2 d, J = 14,14 Hz, OCH_{2}Ph).
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Ejemplo 15 17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-14-(2-naftilmetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomor- finano (compuesto 25)
P.f. 198-201ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,72-7, 08 (m, 11H arom.), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 6,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H arom.), 5,68 (s, H-C(5)), 5,17 y 5,07 (2 d, J = 6,6, 6,6 Hz, OCH_{2}O). 5,01 y 4,57 (2 d, J = 11,2, 11,2 Hz, OCH_{2}Ar), 3,42 (s, CH_{3}O).
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Ejemplo 16 Hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(2'-naftilmetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano (compuesto 26)
P.f. > 215ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,42 (s, OH), 9,00 (s ancho, ^{+}NH), 7, 68-6, 85 (m, 11H arom.), 6,71 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 6,67 (d, J - 8 Hz, 1H arom.), 6,04 (s, H-C(5)), 4, 92 (s, OCH_{2}Ar).
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Ejemplo 17 17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-(2'-fluorobenciloxi)-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furano- morfinano (compuesto 21)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,49 (d, J - 8 Hz, 1H arom.), 7,31 (m, 1H arom.), 7,21 (m. 1 arom. H), 6,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 6,67 (d, J = 8,4 Hz), 5,72 (s, H-C(5)), 5,06 y 5,01 (2 d, J = 6,4, 6,4 Hz, OCH_{2}O), 4,89 y 4,57 (2 d, J = 11,6,11,6 Hz, OCH_{2} Ar), 3,33 (s, CH_{3}O).
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Ejemplo 18 Hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-(2'-fluoro-benciloxi)-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano (compuesto 28)
P.f. > 215ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 9,45 (s, OH), 9,04 (s ancho, ^{+}NH), 7,54 (d, J - 8,4 Hz, 1H arom.) 7,31-6,73 (m, 7H arom.), 6,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 6,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 5,98 (s, H-C(5)), 4,81 y 4,84 (2 d, J = 12 Hz, OCH_{2}Ar).
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Ejemplo 19 14-Cinamiloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano (compuesto 29)
P.f. 156-159ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,47 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,28-7,07 (m, 7 H arom.), 6/84 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 6,38 (d, J = 16 Hz, 1H olef.), 6,13 (m, 1H olef.), 5,68 (s, H-C(5)), 5,16 y 5,06 (2 d, J = 6,4, 6,4 Hz, OCH_{2}O), 4, 46 y 4,11 (2 m, OCH_{2}Ar), 3,42 (s, CH_{3}O).
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Ejemplo 20 Salicilato de 14-cinamiloxi-17-ciclopropilmetil-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomor- finano (compuesto 30)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,94 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,35 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,30-6,73 (m, 12H arom.), 6,56 (d, J - 8 Hz, 1H arom.), 5,96 (s, 2H olef.), 5,55 (s, H-C(5)), 4,33-4,02 (m, OCH_{2}Ar).
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Ejemplo 21 17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-metoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano (compuesto 31)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 7,56 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,52 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,32 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H arom.), 5,64 (s, H-C(5)), 5,05 y 5,00 (2 d, J = 6,4, 6,4 Hz, OCH_{2}O), 3,32 (CH_{3}O).
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Ejemplo 22 Hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano (compuesto 32)
P.f. > 240ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,47 (s, OH), 9,17 (s ancho, ^{+}NH), 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,36 (dd, J = 8, 8 Hz, 1H arom.), 7,27 (dd, J = 8,8 Hz, 1H arom.), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 5,90 (s, H-C(5)), 3, 35 (s, CH_{3}O).
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Ejemplo 23 17-(Ciclopropilmetil)-14-(2'-clorobenciloxi)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-(N-metoximeti- lindolo)morfinano (compuesto 33)
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,56 (m, 1H arom.), 7,44 (m, 1H arom.), 7,37-7,17 (m, 3H arom.), 7,01 (m, 1H arom.), 6,91 (m, 1H arom.), 6,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H arom.), 6,59 (dd, J = 8,2, 8,2 Hz, 1H arom.), 5,90 (s, H-C(5)), 5,82 y 5,55 (2 d, J = 11,2, 11,2 Hz, NCH_{2}O), 5,13 y 5,03 (2 d, J = 6,4, 6,4 Hz, OCH_{2}O), 4,98 y 4,56 (2 d, J = 13, 13 Hz, OCH_{2}Ar), 3, 40 y 3,26 (2 s, 2 CH_{3}O).
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Ejemplo 24 Hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-14-(2'-clorobenciloxi)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-2'-3'-indolomorfinano (compuesto 34)
P.f. > 250ºC (dezc). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 11,38 (s, NH), 9,38 (s, OH), 8,76 (s ancho, ^{+}NH), 7, 34-6, 85 (m, 8H arom.), 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 6,64 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 5,93 (s, H-C < 5)), 4,80 y 4,67 (2 d, J = 13, 13 Hz, OCH_{2}Ar).
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Ejemplo 25 Síntesis de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-3,14-dimetoxi-4,5\alpha-epoxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano (com- puesto 35)
Se añadió hidruro sódico (144 mg, 6 mmol; obtenido a partir de 240 mg de dispersión de hidruro sódico al 60% en aceite, mediante lavados con hexano) a una disolución de metanosulfonato de naltribeno (P.S. Portoguese y col., J. Med. Chem., Vol. 34:1715-1720, 1991) (500 mg, 0,97 mmol) en 10 ml de N,N-dimetilformamida anhidra a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a 0ºC durante 15 min y después a temperatura ambiente durante otros 30 min. Después de enfriar a 0ºC, se añadió sulfato de dimetilo (380 \mul, 4 mmol) y se continuó agitando primero a 0ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 3 h. El exceso de hidruro sódico se destruyó por adición de MeOH y H_{2}O. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml), las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (2x30 ml) y salmuera (2x30 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron para dar un residuo cristalino que se recristalizó en MeOH para dar 320 mg (74%) del compuesto 35. P.f. 221-224ºC (desc). RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,47-7,14 (m, 4H arom.), 6,64 (d, J =8,4 Hz, 1H arom.), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 5,62 (s, H-C(5)), 3,78 (s, CH_{3}O-C(3)), 3,31 (s, CH_{3}O-C(14)).
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Ejemplo 26 Síntesis de 17-ciclopropilmetil-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano (compuesto 36)
Una mezcla de 3-desoxionaltrexona (R. Krassnig y H. Schmidhammer, Heterocycles, Vol. 38: 877-881,1994) (1,3 g, 3,99 mmol), hidrocloruro de O-fenilhidroxilamina (750 mg, 5,15 mmol), ácido metanosulfónico (0,75 ml, 11,55 mmol), y etanol (30 ml) se calentó a reflujo durante 20 h. Después de enfriar, la mezcla se diluyó con H_{2}O, se alcalinizó con NH_{4}-OH conc. y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (4x40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (2x30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron para dar un aceite parduzco que se cristalizó en MeOH para dar 1,1 mg (69%) del compuesto 36. P.f. > 260ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,45 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,37 (d, J = 8 Hz, 1H arom.), 7,26-7,13 (m, 2H arom.), 7,01 (dd, J - 7,8, 7,8 Hz, 1H arom.), 6,67 (d, J - 7,8 Hz, 1H arom.), 6,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H arom.), 5,59 (s, H-C(5)), 5,00 (s ancho, OH).
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Ejemplo 27 Síntesis de hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-hidroxi-6,7-2',3'-indolomorfinano (compuesto 37)
Una mezcla de 3-desoxíonaltrexona (R. Krassnig y H. Schmidhammer, Heterocycles, Vol. 38: 877-881, 1994) (1,5 g, 4,6 mmol), hidrocloruro de fenilhidrazina (1,0 mg, 6,9 mmol), HCl 1 M en éter dietilico (5 ml), y metanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de concentrar hasta aproximadamente la mitad del volumen original a vacío, la disolución se refrigeró durante la noche. Los cristales incoloros formados se recogieron para dar 1,54 g (77%) del compuesto 37. P.f. > 240ºC (desc.). RMN (DMSO-de): \delta 11,37 (s, NH), 9,01 (s ancho, ^{+}NH), 7,36-6, 94 (m, 5H arom.), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H arom.), 6,59 (d, J = 7,8 Hz, 1H arom.), 6,55 (s, OH).
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Ejemplo 28 Hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(3'-clorobenciloxi)-6,7,2',3'-benzo[b]furanomorfinano, (compuesto 39)
RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,40 (s, OH), 8,59 (s ancho, ^{+}NH), 7,53-6,90 (m, 8H arom.), 6,65 (s, 2H arom.), 6,03 (s, H-C(5)), 4,74 y 4,62 (2 d, J=13,6, 13,6 Hz, OCH_{2}(3'-ClPh)). Análisis calculado para C_{33}H_{30}ClNO_{4}. HCl.1, 5H_{2}O: C 65,67, H 5,68, N 2,32; encontrado: C 65,31, H 5,37, N 2,33.
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Ejemplo 29 Hidrocloruro de 17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(2'-clorobenciloxi)-6,7,2',3'-benzo[b]furanomorfinano (compuesto 41)
P.f. > 220ºC. RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}): \delta 9,40 (s, OH), 8,59 (s ancho, ^{+}NH), 7,56-6,90 (m, 8H arom.), 6,66 (m, 2H arom.), 6,03 (s, H-C(5)), 4,74 (s, OCH_{2} (2-ClPh)). Análisis calculado para C_{33}H_{30}ClNO_{4}.HCl. 1, 5H_{2}O: C 65,67, H 5,68, N, 2,32. Encontrado: C 65,72, H 5,48, N 2,25.
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Ejemplo 30 Hidrocloruro de 14-aliloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-1'-alil-6,7-2',3'-indolomorfinano (compuesto 42)
RMN de la base libre (aceite incoloro).
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 7,24 (m, 1H arom.), 7,15 (m, 1H arom.), 7,03 (m, 1H arom.), 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H arom.), 6,08 (m, 1H olef.), 5,76 (m, 1H olef.), 5,72 (s, H-C(5)), 5,15-4,75 (m, 6 H, CH_{2}N, 2 CH_{2}=C), 4,24 y 3,92 (2 dd, J = 12,4, 4,8 Hz, CH_{2}O).
Esta base libre se disolvió en éter dietílico y se trató con disolución de HCl/éter dietílico a 0ºC. El aislamiento del precipitado proporcionó el compuesto del título 42 en forma de un sólido.
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Preparaciones farmacéuticas
Para preparar una formulación farmacéutica, el principio activo se puede formular en una inyección, cápsula, comprimido, supositorio, disolución, pomada, crema, pasta, escayola, parche. La formulación farmacéutica puede comprender el compuesto de fórmula (I) solo o puede comprender excipientes tales como estabilizantes, agentes de tamponamiento, diluyentes, agentes isotónicos, antisépticos. La formulación farmacéutica puede contener el principio activo antes descrito en una cantidad de 0,01-95% en peso. La dosis del principio activo se puede seleccionar adecuadamente dependiendo de los objetivos de administración, la vía de administración y afecciones de los pacientes.

Claims (12)

1. Uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)
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26
en la que
R_{1} representa alquenilo C_{1}-C_{10}; cicloalquilalquilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquilo es cicloalquilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquenilalquilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquenilo es cicloalquenilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}; arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{8}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{2}-C_{6};
R_{2} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}; alqueniloxi C_{1}-C_{6}; arilalquiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{6}; arilalqueniloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alqueniloxi es alqueniloxi C_{1}-C_{6}; alcanoiloxi C_{1}-C_{6}; arilalcanoiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alcanoiloxi es alcanoiloxi C_{1}-C_{6};
R_{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{1}-C_{6}; arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}); alcoxialquilo en el que el alcoxi es alcoxi C_{1}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; CO_{2}H; CO_{2} (alquilo C_{1}-C_{6});
R_{4} es hidrógeno, hidroxi; alcoxi C_{1}-C_{6}; arilalquiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{6}, alqueniloxi C_{1}-C_{6}; alcanoiloxi C_{1}-C_{6}; arilalcanoiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alcanoiloxi es alcanoiloxi C_{1}-C_{6}; alquiloxialcoxi C_{2}-C_{10} en el que alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{4} y alcoxi es alcoxi C_{1}-C_{6};
R_{5} y R_{6} representa cada uno independientemente hidrógeno; OH; alcoxi C_{1}-C_{6}; alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo en el que el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; halógeno; nitro; ciano; tiocianato; trifluorometilo; CO_{2}H; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}); CONH_{2}; CONH(alquilo C_{1}-C_{6}); CON (alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; amino; monoalquilamino C_{1}-C_{6}; dialquilamino C_{1}-C_{6}; cicloalquilamino C_{5}-C_{6}; SH; SO_{3}H; SO_{3} (alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2} (alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}NH_{2}; SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}NH-(arilalquilo C_{7}-C_{20}); SO(alquilo C_{1}-C_{6}); o R_{5} y R_{6} juntos forman un anillo de fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con halógeno, nitro, ciano, tiocianato; alquilo C_{1}-C_{6}; trifluorometilo; alcoxi C_{1}-C_{6}, CO_{2}H, CO(alquilo C_{1}-C_{6}), amino, monoalquilamino C_{1}-C_{6}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, SH; SO_{3}H; H; SO_{3}(alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2}(alquilo _{1}-C_{6}), SO(alquilo C_{1}-C_{6}), y
X representa oxígeno; azufre; CH=CH o NR_{9} en el que R_{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16}
en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; alcanoilo C_{1}-C_{6}, y
en el que el arilo no está sustituido o está mono o di o trisustituido independientemente con hidroxi, halógeno, nitro, ciano, tiocianato, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{3}), CONH_{2}, CONH(alquilo C_{1}-C_{3}), CON(alquilo C_{1}-C_{3}), CON(alquilo C_{1}-C_{3}), amino, (monoalquil C_{1}-C_{3}) amino, (dialquil C_{1}-C_{3})amino, cicloalquilamino C_{5}-C_{6}, (alcanoil C_{1}-C_{3}) amino, SH, SO_{3}H, SO_{3}-(alquilo C_{1}-C_{3}), SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), SO(alquilo C_{1}-C_{3}), alquiltio C_{1}-C_{3} o alcanoiltio C_{1}-C_{3}; y con la condición de que cuando R_{2} es hidroxi, R_{3} no puede ser hidrógeno, excepto cuando R_{4} es hidrógeno, OCH_{2}OCH_{3}, OCH_{2}OC_{2}H_{5} o OC(Ph)_{3}, y sales del mismo farmacológicamente aceptables, para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos susceptibles a la inhibición de la calcineurina diana, en el que el trastorno es glaucoma y/o uveítis.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
R_{1} se selecciona de alilo, cinamilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo;
\newpage
R_{2} se selecciona de metoxi, etoxi, n-propiloxi, benciloxi, benciloxi sustituido en el anillo aromático con F, Cl, NO_{2}, CN, CF_{3}, CH_{3} o OCH_{3}; aliloxi, cinamiloxi o 3-fenilpropiloxi;
R_{3} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o alilo;
R_{4} se selecciona de hidroxi, metoxi, metoximetoxi o acetiloxi;
R_{5} y R_{6} se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno; nitro; ciano; cloro, fluoro, bromo, trifluorometilo; CO_{2}H; CO_{2}-CH_{3}; CONH_{2}; CONH-CH_{3}; SH; SO_{2}NH_{2}; N(CH_{3})_{2}; SO_{2}CH_{3}; X se selecciona de oxígeno; NH o NCH_{3}, N-bencilo, N-alilo.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal es una sal inorgánica.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sal es una sal orgánica.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) es
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-Alil-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
6,7-Deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-17-(2-fenil)etil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-Alil-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
6,7-Deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-17-(2-fenil)etil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-Alil-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloxi-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloxi-6,7-2',3'-indoiomorfinano x
CH_{3}SO_{3}H;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-14-(2',6'-diclorobenciloxi)-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]
furanomorfinano;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-14-(2',6'-diclorobenciloxi)-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furano-
morfinano x HCl;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(3'-nitrobenciloxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furano-
morfinano x HCl;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-14-(2'-naftilmetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furano-
morfinano;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(2'-naftilmetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]fura-
nomorfinano x HCl;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-(2'-fluorbenciloxi)-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]fura-
nomorfinano;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-(2'-fluorbenciloxi)-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomor-
finano x HCl;
17-Cinamiloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfi-
nano;
14-Cinamiloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano,
Salicilato;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-metoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano;
\newpage
17-(Ciclopropilmetil)-14-(2'-clorbenciloxi)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-(N-metoxi-
metilindolo)morfinano;
17-(Ciclopropilmetil)-14-(2'-clorbenciloxi)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(3'-clorbenciloxi)-6,7,2',3'-benzo[b]furanomorfi-
nano x HCl;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4, 5ot-epoxi-3-hidroxi-14-(2'-clorbenciloxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfi-
nano x HCl;
14-Aliloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-1'-alil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-(Ciclobutilmetil)-6,7-dideshidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-etoxi-5\beta-metilindolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol, Hidrocloruro;
14\beta-(Benciloxi)-17-(ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5\alpha-epoxindolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol;
14\beta-[(4-Clorobencil)oxi]-17-(ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5\alpha-epoxindolo[2',3':6,7]morfinano-3-ol, Hidrocloruro;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-[(2-fenilbencil)oxi]indolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol, Hidro-
cloruro;
14\beta-[(4-terc-Butilbencil)oxi]-17-(ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5\alpha-epoxindolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol, Hi-
drocloruro;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-[(3-fenilpropil)oxi]indolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol.
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7. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)
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27
en la que
R_{1} representa alquenilo C_{1}-C_{10}; cicloalquilalquilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquilo es cicloalquilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}; cicloalquenilalquilo C_{4}-C_{10} en el que el cicloalquenilo es cicloalquenilo C_{3}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{4}; arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{8}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{2}-C_{6};
R_{2} representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{6}; alqueniloxi C_{1}-C_{6}; arilalquiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{6}; arilalqueniloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alqueniloxi es alqueniloxi C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi C_{1}-C_{6}; arilalcanoiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alcanoiloxi es alcanoiloxi C_{1}-C_{6};
R_{3} representa hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}; alquenilo C_{1}-C_{6}; arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo C_{1}-C_{6}); alcoxialquilo en el que el alcoxi es alcoxi C_{1}-C_{6} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; CO_{2}H; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6});
R_{4} es hidrógeno, hidroxi; alcoxi C_{1}-C_{6}; arilalquiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{6}; alqueniloxi C_{1}-C_{6}; alcanoiloxi C_{1}-C_{6}; arilalcanoiloxi C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alcanoiloxi es al canoiloxi C_{1}-C_{6}; alquiloxialcoxi C_{2}-C_{10} en el que alquiloxi es alquiloxi C_{1}-C_{4} y alcoxi es alcoxi C_{1}-C_{6};
R_{5} y R_{6} representa cada uno independientemente hidrógeno; OH; alcoxi C_{1}-C_{6}; alquilo C_{1}-C_{6}; hidroxialquilo en el que el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}; halógeno; nitro; ciano; tiocianato; trifluorometilo; CO_{2}H; CO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}); CONH_{2}; CONH(alquilo C_{1}-C_{6}); CON(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}; amino; monoalquilamino C_{1}-C_{6}; dialquilamino C_{1}-C_{6}; cicloalquilamino C_{5}-C_{6}; SH; SO_{3}H; SO_{3}(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}NH_{2}; SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{6}); SO_{2}NH-(arilalquilo C_{7}-C_{16}); SO(alquilo C_{1}-C_{6}); o R_{5} y R_{6} juntos forman un anillo de fenilo que puede no estar sustituido o estar sustituido con halógeno, nitro, ciano, tiocianato; alquilo C_{1}-C_{6}; trifluorometilo; alcoxi C_{1}-C_{6}, CO_{2}H, CO(alquilo C_{1}-C_{6}), amino, monoalquilamino C_{1}-C_{6}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, SH; SO_{3}H; SO_{3} (alquilo C_{1}-C_{6}), SO_{2} (alquilo C_{1}-C_{6}), SO(alquilo C_{1}-C_{6}), y
X representa oxígeno; azufre; CH=CH o NR_{9} en el que R_{9} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, arilalquilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquilo es alquilo C_{1}-C_{6}, arilalquenilo C_{7}-C_{16} en el que el arilo es arilo C_{6}-C_{10} y el alquenilo es alquenilo C_{1}-C_{6}; alcanoilo C_{1}-C_{6},
y en el que el arilo no está sustituido o está mono o di o trisustituido independientemente con hidroxi, halógeno, nitro, ciano, tiocianato, trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{3}, alcoxi C_{1}-C_{3}, CO_{2}H, CO_{2}-alquilo (C_{1}-C_{3}), CONH_{2}, CONH (alquilo C_{1}-C_{3}), CON (alquilo C_{1}-C_{3}), CO (alquilo C_{1}-C_{3}), amino, (monoalquil C_{1}-C_{3}) amino, (dialquil C_{1}-C_{3})amino, cicloalquilamino C_{5}-C_{6}, (alcanoil C_{1}-C_{3})amino, SH, SO_{3}H, SO_{3}-(alquilo C_{1}-C_{3}), SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{3}), SO(alquilo C_{1}-C_{3}), alquiltio C_{1}-C_{3} o alcanoiltio C_{1}-C_{3}; y con la condición de que cuando R_{2} es hidroxi R_{3} no puede ser hidrógeno, excepto cuando R_{4} es hidrógeno, OCH_{2}OCH_{3}, OCH_{2}OC_{2}H_{5} o OC(Ph)_{3}, y sales del mismo farmacológicamente aceptables, para usar en el tratamiento y/o la prevención de trastornos susceptibles a la inhibición de la calcineurina diana, en el que el trastorno es glaucoma y/o uveitis.
8. Compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en el que
R_{1} se selecciona de alilo, cinamilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo;
R_{2} se selecciona de metoxi, etoxi, n-propiloxi, benciloxi, benciloxi sustituido en el anillo aromático con F, Cl, NO_{2}, CN, CF_{3}, CH_{3} o OCH_{3}; aliloxi, cinamiloxi o 3-fenilpropiloxi;
R_{3} se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o alilo;
R_{4} se selecciona de hidroxi, metoxi, metoximetoxi o acetiloxi;
R_{5} y R_{6} se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno; nitro; ciano; cloro, fluoro, bromo, trifluorometilo; CO_{2}H; CO_{2}-CH_{3}; CONH,; CONH-CH_{3}; SH; SO_{2}NH_{2}; N(CH_{3})_{2}; SO_{2}CH_{3}; X se selecciona de oxigeno; NH o NCH_{3}, N-bencilo, N-alilo.
9. Compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula (I) está en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
10. Compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la sal es una sal inorgánica.
11. Compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la sal es una sal orgánica.
12. Compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el compuesto de fórmula (I) es
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4, 5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-Alil-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-etoxí-3-hidroxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
6,7-Deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-17-(2-fenil)etil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-Alil-6, 7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
6,7-Deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-17-(2-fenil)etil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-Alil-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloxi-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloxi-6,7-2',3'-indoiomorfinano x
CH_{3}SO_{3}H;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-14-(2',6'-diclorobenciloxi)-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]
furanomorfinano;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-14-(2',6'-diclorobenciloxi)-4,5\alpha-epoxi-3-hídroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furano-
morfinano x HCl;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(3'-nitrobenciloxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomor-
finano x HCl;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-14-(2'-naftilmetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furano-
morfinano;
17-(Cicloprapilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(2'-naftilmetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano x HCl;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-(2'-fluorbenciloxi)-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]fura-
nomorfinano;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-(2'-fluorbenciloxi)-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfi-
nano x HCl;
17-Cinamiloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfi-
nano;
14-Cinamiloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano, Salicilato;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-14-metoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano;
17-(Ciclopropilmetil)-14-(2'-clorbenciloxi)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-(metoximetoxi)-6,7-2',3'-(N-metoximetilindolo)morfinano;
17-(Ciclopropilmetil)-14-(2'-clorbenciloxi)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(3'-clorbenciloxi)-6,7,2',3'-benzo[b]furanomorfi-
nano x HCl;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-14-(2'-clorbenciloxi)-6,7-2',3'-benzo[b]furanomorfinano x HCl;
14-Aliloxi-17-(ciclopropilmetil)-6,7-deshidro-4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-1'-alil-6,7-2',3'-indolomorfinano x HCl;
17-(Ciclobutilmetil)-6,7-dideshidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-etoxi-5\beta-metilindolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol, Hidrocloruro;
14\beta-(Benciloxi)-17-(ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5\alpha-epoxindolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol;
14\beta-[(4-Clorobencil)oxi]-17-(ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5\alpha-epoxindolo[2',3':6,7]morfinano-3-ol, Hidrocloruro;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-[(2-fenilbencil)oxi]indolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol, Hidro-
cloruro;
14\beta-[(4-terc-Butilbencil)oxi]-17-(ciclopropilmetil)-6,7-ideshidro-4,5\alpha-epoxindolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol, Hidrocloruro;
17-(Ciclopropilmetil)-6,7-dideshidro-4,5\alpha-epoxi-14\beta-[(3-fenilpropil)oxi]indolo[2',3':6,7]morfinan-3-ol.
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