JP2007537198A

JP2007537198A - 標的カルシニューリン関連疾患の予防及び／又は治療のためのオピオイド受容体アンタゴニスト化合物の使用

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Publication number: JP2007537198A
Application number: JP2007512104A
Authority: JP
Inventors: ヘルマットシュミドハマー，
Original assignee: アルカズィンファーマシューティカルズゲーエムベーハー
Priority date: 2004-05-12
Filing date: 2005-05-12
Publication date: 2007-12-20
Also published as: ES2334042T3; NO20065551L; ATE445401T1; RU2006143770A; CN1997369B; WO2005107752A3; MXPA06013128A; WO2005107752A2; CA2566398A1; DE602005017145D1; EP1595541A1; EP1755604A2; CN1997369A; JP2012254986A; US20070167474A1; AU2005239831A1; EP1755604B1; ZA200609337B

Abstract

標的カルシニューリンに関連する障害の治療及び／又は予防薬剤として使用するための、下記式（Ｉ）のモルヒナン誘導体、及びその薬学的に許容される塩が提供される。
【化１】

【選択図】なし

Description

発明の分野

本発明は、標的カルシニューリンの影響を受ける障害の治療における、オピオイド受容体アンタゴニスト、及びその薬学的に許容される塩の使用に関する。

発明の背景

医学研究の更なる進歩により、この数十年の間に多様な適応症に有用である種々の強力な薬剤が生み出されてきた。そのような化合物の重要な一群として、薬物耽溺及びオピオイド誘発性便秘症の治療に用いられているオピオイドアンタゴニストが挙げられる。選択性かつ持続性であり、更に、望ましくない副作用の低減傾向を示す薬剤が製造される、等の大幅な改善が実現されている。しかしながら、他の分野、特に慢性障害、及び所与の集団の大半に影響を及ぼす障害では、依然として改善が求められている。この点、選択された障害に関して所望の活性プロファイルを示す新たな化合物群の開発が多大な注目を集めている。

しかしながら、分子レベルにおける障害機序の理解の進展も、より多くの障害群の治療に関して有望と考えられ、また、所与の生物学的標的と相互に関係する生物学的標的に関する知識を大いに向上させてきた。

この点、標的カルシニューリンは、炎症性障害、皮膚障害、神経変性障害、虚血性障害、アレルギー疾患、神経損傷、癌、腸管の障害、掻痒、心臓障害、心血管障害、脳卒中、精神的障害、耽溺及び薬物乱用、過体重及び肥満、イレウス、オピオイド鎮痛薬関連の副作用を含む、多様な障害の治療に有望な重要な標的である。

発明の目的

そこで、本発明は、標的カルシニューリンとの相互作用によって上述の障害の治療を可能とする一群の化合物を提供することを目的とする。本発明は更に、炎症性障害、皮膚障害、神経変性障害、虚血性障害、アレルギー疾患、神経損傷、癌、腸管の障害、掻痒、心臓障害、心血管障害、脳卒中、精神的障害、耽溺及び薬物乱用、過体重及び肥満、イレウス、オピオイド鎮痛薬関連の副作用、等の障害の予防及び／又は治療を可能とすることを目的とする。

発明の概要

本発明は、請求の範囲で定義する目的のための、下記式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。好ましい実施形態を以下で説明し、また、従属項で規定する。

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルケニル；シクロアルキルがＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるＣ_４〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル；シクロアルケニルがＣ_３〜Ｃ_６シクロアルケニルであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるＣ_４〜Ｃ_１０シクロアルケニルアルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルがＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであるＣ_８〜Ｃ_１６アリールアルケニルを表し、
Ｒ_２は、水素；ヒドロキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルオキシ；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルオキシがＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキルオキシ；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルオキシがＣ_１〜Ｃ_６アルケニルオキシであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルケニルオキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイルオキシ；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルカノイルオキシがＣ_１〜Ｃ_６アルカノイルオキシであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルカノイルオキシを表し、
Ｒ_３は、水素；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルがＣ_１〜Ｃ_６アルケニルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルケニル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；アルコキシがＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるアルコキシアルキル；ＣＯ_２Ｈ；ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を表し、
Ｒ_４は、水素；ヒドロキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルオキシがＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキルオキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルオキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイルオキシ；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルカノイルオキシがＣ_１〜Ｃ_６アルカノイルオキシであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルカノイルオキシ；アルキルオキシがＣ_１〜Ｃ_４アルキルオキシであり、アルコキシがＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであるＣ_２〜Ｃ_１０アルキルオキシアルコキシであり、
Ｒ_５及びＲ_６は、各々独立に、水素；ＯＨ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるヒドロキシアルキル；ハロ；ニトロ；シアノ；チオシアナト；トリフルオロメチル；ＣＯ_２Ｈ；ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；ＣＯＮＨ_２；ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２；アミノ；Ｃ_１〜Ｃ_６モノアルキルアミノ；Ｃ_１〜Ｃ_６ジアルキルアミノ；Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ；ＳＨ；ＳＯ_３Ｈ；ＳＯ_３（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；ＳＯ_２ＮＨ_２；ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル）；ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を表すか、或いは、Ｒ_５及びＲ_６は一緒になって、非置換であっても、また、ハロ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６モノアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６ジアルキルアミノ、ＳＨ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）で置換されていてもよいフェニル環を形成し、
Ｘは、酸素、硫黄、ＣＨ＝ＣＨ又はＮＲ_９を表し、
Ｒ_９は、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルがＣ_１〜Ｃ_６アルケニルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルケニル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイルである。
但し、Ｒ_４が水素、ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＯＣ_２Ｈ_５又はＯＣ（Ｐｈ）_３である場合を除いて、Ｒ_２がヒドロキシである場合、Ｒ_３は水素であることができない。］
の化合物、及びその薬理学的に許容される塩。

式（Ｉ）の化合物の好ましい実施形態は、以下の通りである。

［式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルケニル；シクロアルキルがＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるＣ_４〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル；シクロアルケニルがＣ_３〜Ｃ_６シクロアルケニルであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるＣ_４〜Ｃ_１０シクロアルケニルアルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルがＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであるＣ_８〜Ｃ_１６アリールアルケニルであり、
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルオキシ；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルオキシがＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキルオキシ；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルオキシがＣ_１〜Ｃ_６アルケニルオキシであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルケニルオキシであり、
Ｒ_３は、水素；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルがＣ_１〜Ｃ_６アルケニルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルケニル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；アルコキシがＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるアルコキシアルキル；ＣＯ_２Ｈ；ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）であり、
Ｒ_４は、ヒドロキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルオキシがＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキルオキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルオキシ；アルキルオキシがＣ_１〜Ｃ_４アルキルオキシであり、アルコキシがＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであるＣ_２〜Ｃ_１０アルキルオキシアルコキシであり、
Ｒ_５及びＲ_６は、各々独立に、水素；ＯＨ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるヒドロキシアルキル；ハロゲン；ニトロ；シアノ；チオシアナト；トリフルオロメチル；ＣＯ_２Ｈ；ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；ＣＯＮＨ_２；ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２；アミノ；Ｃ_１〜Ｃ_６モノアルキルアミノ；Ｃ_１〜Ｃ_６ジアルキルアミノ；Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ；ＳＨ；ＳＯ_３Ｈ；ＳＯ_３（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；ＳＯ_２ＮＨ_２；ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_７〜Ｃ_２０アリールアルキル）；ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を表すか、或いは、Ｒ_５及びＲ_６は一緒になって、非置換であっても、また、ハロゲン、ニトロ、シアノ、チオシアナト、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６モノアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６ジアルキルアミノ、ＳＨ、ＳＯ_３Ｈ、Ｈ、ＳＯ_３（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）で置換されていてもよいフェニル環を形成する。］
の化合物、及びその薬理学的に許容される塩。

アリールに関しては、本願全体を通して以下の定義が意図される。

アリールは、非置換であっても、また、独立に、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）_２、ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３モノアルキル）アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３ジアルキル）アミノ、Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３アルカノイル）アミノ、ＳＨ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルチオ又はＣ_１〜Ｃ_３アルカノイルチオで一、二又は三置換されていてもよい。

上述のすべての置換パターンにおいて、Ｒ_１〜Ｒ_６及びＸは下記のように選択される場合が好ましい。ここで、これらの好ましい態様は、独立に好ましいだけでなく、考えられるどのような組合せにおいても好ましい。すなわち、例えば、Ｒ_１は、単独で下記の通りであっても、また、Ｒ_１及びＲ_２、Ｒ_１及びＲ_３、更には、考えられる全ての組合せにおいて下記の通りであっても好ましい。

Ｒ_１：アルケニル、アリールアルケニル、シクロアルキルアルキル（すべて上記の定義と同義）。
Ｒ_２：アルコキシ、アリールアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アリールアルケニルオキシ（すべて上記の定義と同義）。
Ｒ_３：アルキル、アリールアルキル、アルケニル（すべて上記の定義と同義）。
Ｒ_４：アルコキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシ（すべて上記の定義と同義）。
Ｒ_５及びＲ_６：独立に、水素、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＣＨ_３、ＣＨ_３、ＳＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＳＯ_２ＣＨ_３から選択される。
Ｘ：Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、Ｎ−ベンジル、Ｎ−アリル。

好ましい実施形態において、
Ｒ_１は、アリル、シンナミル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルから選択され、
Ｒ_２は、メトキシ；エトキシ；ｎ−プロピルオキシ；ベンジルオキシ；芳香環において、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３又はＯＣＨ_３で置換されたベンジルオキシ；アリルオキシ；シンナミルオキシ；３−フェニルプロピルオキシから選択され、
Ｒ_３は、水素、メチル、エチル、ベンジル、アリルから選択され、
Ｒ_４は、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシメトキシ、アセチルオキシから選択され、
Ｒ_５及びＲ_６は、各々独立に、水素、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＣＨ_３、ＣＨ_３、ＳＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＳＯ_２ＣＨ_３から選択され、
Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＣＨ_３、Ｎ−ベンジル、Ｎ−アリルから選択される。

特に好ましい実施形態において、
Ｒ_１は、アリル又はシクロプロピルメチルであり、
Ｒ_２は、メトキシ；エトキシ；ｎ−プロピルオキシ；芳香環において塩素で置換されたベンジルオキシから選択され、
Ｒ_３は、水素又はＣＨ_３であり、
Ｒ_４は、ヒドロキシであり、
Ｒ_５及びＲ_６は、各々独立に、水素、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＣＨ_３から選択され、
Ｘは、Ｏ又はＮＨである。

現在知られている最良の形態は、実施例１、６、８、１８、２４、４１及び４２の化合物の使用である。

本発明による新規な化合物は、標的カルシニューリンに関連する障害の治療及び／又は予防薬剤として有用である。本明細書で定義される化合物は、炎症性障害、皮膚障害、特に神経皮膚炎及び乾癬、神経変性障害、虚血性障害、アレルギー疾患、神経損傷、癌、腸管の障害、掻痒、心臓障害、心血管障害、脳卒中、精神的障害、耽溺及び薬物乱用、過体重及び肥満、イレウス、オピオイド鎮痛薬による治療に伴う副作用、等の障害の治療及び／又は予防薬剤の製造に特に適している。

薬剤学的及び薬理学的に許容される式（Ｉ）の化合物の塩も本発明に含まれる。適切な塩は、ＨＣｌ塩、ＨＢｒ塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機塩である。塩はこれらに限定されるものではないが、メタンスルホン酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、アスパラギン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、オロチン酸塩等の有機酸塩も本発明に従って用いることができる。

本発明は、δ−オピオイド受容体アンタゴニストとして知られる化合物の治療的使用の新たな可能性に関する。δ−オピオイド受容体アンタゴニストの治療的使用の新たな可能性の一部は、標的δ−オピオイド受容体とは別の第２の標的、すなわちカルシニューリンの驚くべき同定に基づくものである。カルシニューリンの阻害は、本明細書に開示のδ−オピオイド受容体アンタゴニストのいくつかを用いて証明された。本発明は、下記群の適応症の予防及び／又は治療のための、本明細書に開示のδ−オピオイド受容体アンタゴニスト、及びその薬学的に許容される塩の使用に関する。

１．オピオイド使用の副作用：
掻痒、イレウス、嘔吐、悪心、鎮静、めまい、せん妄、耽溺、便秘、呼吸抑制

２．耽溺：
オピオイド耽溺、アルコール耽溺、コカイン耽溺、薬物耽溺、薬物乱用

３．炎症性障害：
過敏性大腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎等の消化管疾患；気管支喘息、ブドウ膜炎等の上皮疾患；眼瞼炎；炎症性筋疾患；酒さ；紅斑；苔癬；炎症性障害；アトピー性皮膚炎；神経皮膚炎；アレルギー性接触皮膚炎；乾癬；脳卒中、心筋梗塞等の虚血性障害；掻痒；多発性硬化症；静脈炎；腹水；緑内障；強皮症；全身性硬化症

４．トリプトファンの代謝及び／又はレベルに関連する障害：
過食症、摂食障害、抑うつ、恐怖症、パニック障害、脱力発作、幻覚、睡眠障害、ナルコレプシー、統合失調症、不機嫌、大食、過食欲、過食症、アルツハイマー病、神経変性障害、ハンチントン病、パーキンソン病、中枢神経系の障害、ライムボレリア症、ツレット症候群、全身性硬化症、強皮症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、大腸癌、不安障害、片頭痛、痛覚増強、睡眠障害、ナルコレプシー

５．精神的障害：
多発性硬化症、気分変動、せん妄、不眠、耳鳴、不機嫌、抑うつ、統合失調症、過体重、大食、過食欲、過食症、鎮静、めまい、せん妄、耽溺、ツレット症候群、不安障害、痛覚増強、幻覚、睡眠障害、ナルコレプシー

６．免疫障害：
脱毛症、糖尿病、神経皮膚炎、アトピー性皮膚炎、苔癬、白斑、自己免疫疾患、アレルギー性接触皮膚炎、乾癬、アレルギー性障害、悪性貧血、リンパ腫性甲状腺腫（橋本病）、糖尿病、全身性エリテマトーデス、強皮症、皮膚筋炎、多発性硬化症、肝炎、潰瘍性大腸炎、緑内障、免疫系細胞の活性の調節

７．腸管の障害：
過敏性大腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、イレウス、術後イレウス、分娩後イレウス、大腸癌

８．心血管障害：
心筋梗塞、心臓障害、静脈炎、脳卒中、心肥大、浮腫、腹水

９．病原体感染：
眼瞼炎、酒さ、ライムボレリア症、壊疽性膿皮症、感染、ウイルス感染、細菌感染、原虫感染、後生動物感染

１０．古典的カルシニューリン阻害剤の副作用を最小限にすること：
糖尿病、腎障害、肝障害、多毛症、振戦、疲労、倦怠、頭痛、肥大性歯肉炎、摂食障害、悪心、嘔吐、下痢、胃炎、知覚異常、便秘、めまい、消化不良、耳鳴、高血圧、心肥大、高血糖、浮腫、乏尿、血小板減少、リンパ腫、癌、気分変動、抑うつ、せん妄、不眠、貧血、疼痛、背痛（ｂａｃｋｐａｉｎ）、背痛（ｂａｃｋａｃｈｅ）、筋痙攣、腹水

１１．皮膚障害：
神経皮膚炎、アトピー性皮膚炎、眼瞼炎、壊疽性膿皮症、酒さ、苔癬、紅斑、脱毛症、魚鱗癬、白斑、強皮症、皮膚筋炎、アレルギー性接触皮膚炎、掻痒、乾癬、知覚異常、全身性硬化症、強皮症、脂漏性皮膚炎

１２．神経障害：
神経変性障害、中枢神経系の障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経損傷、耳鳴、筋痙攣、ツレット症候群、片頭痛、痛覚増強、脱力発作、睡眠障害、ナルコレプシー

１３．摂食障害：
過食症、摂食障害、肥満、過体重、大食、過食欲

１４．悪性障害：
悪性細胞、癌、大腸癌、悪性腫瘍、リンパ腫

特定の理論に拘束されることなく、上述の適応症群は、本願に後述する特定の活性、及びそれに関連する生化学的経路を考慮して開示され、請求の範囲に記載される化合物で治療することができると考えられる。１群及び１０群に関しては、本明細書に開示の化合物及び関連活性は、本発明で用いる化合物が示す活性を考慮して、用いるオピオイド又は他のカルシニューリン阻害剤の量を低減することを可能とするので、所望の効果が得られることは明らかである。これに関連して、１群に関しては、本発明はオピオイド鎮痛薬の所望の鎮痛活性を犠牲にすることなく、副作用の予防、治療又は抑制を可能とすることを強調しなければならない。

特に重要なのは、請求の範囲に記載される障害である。本発明の教示に従って治療することのできる更なる重要な障害として、次のものが挙げられる。
高血圧、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、癌、心臓障害、耳鳴、頭痛、糖尿病、疼痛、胃炎、肥満、心肥大

それ以外にも、次のものが挙げられる。
皮膚障害、脂漏性皮膚炎、壊疽性膿皮症、苔癬、脱毛症、魚鱗癬、白斑、アレルギー性接触皮膚炎、掻痒、神経変性障害、中枢神経系の障害、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経損傷、悪性腫瘍、腸管の障害、心血管障害、静脈炎、腎障害、肝障害、多毛症、振戦、疲労、倦怠、肥大性歯肉炎、知覚異常、便秘、消化不良、高血糖、浮腫、乏尿、高カリウム血症、血小板減少、リンパ腫、気分変動、せん妄、貧血、筋痙攣、腹水、背痛（ｂａｃｋｐａｉｎ）、背痛（ｂａｃｋａｃｈｅ）、緑内障、精神的障害、不機嫌、抑うつ、統合失調症、耽溺、オピオイド耽溺、コカイン耽溺、アルコール耽溺、薬物耽溺、薬物乱用、過体重、大食、過食欲、イレウス、術後イレウス、分娩後イレウス、ライムボレリア症、ツレット症候群、全身性エリテマトーデス、進行大腸癌、不安障害、片頭痛、痛覚増強、恐怖症、摂食障害、過食症、脱力発作、幻覚、睡眠障害、ナルコレプシー、悪性貧血、リンパ腫性甲状腺腫（橋本病）、皮膚筋炎、感染、ウイルス感染、細菌感染、原虫感染、後生動物感染、免疫系細胞の活性の調節。

好ましくは、本発明は、炎症性疾患（例えば、過敏性大腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病等の炎症性消化管疾患；炎症性筋疾患；気管支喘息等の炎症性上皮疾患；ブドウ膜炎）、皮膚疾患（例えば、神経皮膚炎、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、眼瞼炎、壊疽性膿皮症、酒さ、乾癬、苔癬、紅斑、脱毛症、魚鱗癬、白斑、アレルギー性接触皮膚炎、掻痒）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症）、ＣＮＳ障害（例えば、外傷性脳損傷、脳卒中、脊髄損傷）、神経損傷、癌、腸管の障害、心臓障害、心血管障害、虚血性障害、アレルギー性疾患の治療及び／又は予防のための、本願に開示のオピオイド受容体アンタゴニスト、及びその薬学的に許容される塩の使用に関する。

この点、後述の実験結果は、本明細書で定義する化合物の更なる活性を示すものである。試験結果によれば、インターロイキン−２産生の阻害は、本発明の化合物によって達成することができ、そのような阻害を必要とする障害の治療及び／又は予防を可能とする。

驚くべきことに、本明細書で定義される化合物の抗増殖活性が検出されたため、それらの化合物の更なる用途として、悪性腫瘍の治療が考えられる。この活性は更に、極めて優れた選択性を示す。すなわち、抗増殖活性は、癌細胞に対しては示されるが、正常細胞に対しては示されない。機序としては、アポトーシスの発生が想定される。

本明細書で定義される化合物は、術後イレウス、分娩後イレウスの治療及び／又は予防のために用いることもできる。更に、それらの化合物は、耽溺、例えば、オピオイド耽溺、コカイン耽溺、アルコール耽溺の治療、並びに肥満又は精神的障害の治療、例えば不機嫌、抑うつ、統合失調症等の治療に用いることができる。更に、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン等のオピオイド鎮痛薬の副作用（例えば、嘔吐、悪心、鎮静、めまい、せん妄、耽溺、便秘、呼吸抑制）を、それらの薬剤の鎮痛活性を犠牲にすることなく、予防、治療又は抑制することができる。

式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、経口、静脈内、動脈内、筋肉内、くも膜下、腰椎内、腹腔内、鼻腔内、皮内、皮下、皮膚上、局所、経皮、経腸、経肺、経結膜、口腔内、経舌、又は舌下投与により、液剤、カプセル剤、錠剤、スプレー、坐剤、軟膏剤、クリーム、ペースト、硬膏剤、パッチ等の医薬製剤として投与することができる。

本発明に従って用いられる化合物の適合性を、以下の試験法を用いて評価した。

（方法）
カルシニューリン阻害アッセイ：
カルシニューリン阻害アッセイを、文献（Ｒ．Ｂａｕｍｇｒａｓｓ等、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６、４７９１４、２００１）に記載の手順に従って行った。

カルシニューリンの阻害を、最適Ｃａ^２＋及びカルモジュリン濃度において、試験化合物１〜５０μＭの濃度範囲で測定した。カルシニューリン／化合物の混合物を、２２℃で３０分間、アッセイバッファー（４０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００ｍＭＮａＣｌ、６ｍＭＭｇＣｌ_２、０．５ｍＭジチオトレイトール、１ｍＭＣａＣｌ_２、０．１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン）で平衡化した。カルシニューリンの活性は、試験化合物を含まないアッセイを基準として表した。データはＳｉｇｍａＰｌｏｔプログラムを用いて算出した。

（結果）

カルシニューリンを阻害するために仲介（ｍａｔｃｈｍａｋｅｒ）タンパク質との前結合を要するシクロスポリン及びＦＫ５０６（タクロリムス）とは異なり、δ−オピオイド受容体アンタゴニストは、カルシニューリンのホスファターゼ活性の直接阻害を生じる。

δ−オピオイド受容体アンタゴニストのカルシニューリン阻害作用を確認するために、更なる検討を行った。カルシニューリンの阻害は、インターロイキン−２の発現の阻害をもたらすことが知られている。

（方法）
コンカナバリンＡ刺激リンパ球におけるインターロイキン−２産生の測定：
免疫後１０日目に、コラーゲン注入Ｄａｒｋ−Ａｇｏｕｔｉラットのリンパ節を用いて、文献（Ｋｌｅｉｎａｕ等、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ４、８７１、１９９１）に記載の手順に従って、個別の単離細胞懸濁液を調製した。

５μｇ／ｍｌのＣｏｎＡ（コンカナバリンＡ）を用いて、δ−オピオイド受容体アンタゴニスト又はシクロスポリンＡの濃度を増加させ（０．０１〜１０μＭ）、細胞をインキュベートした。試験化合物の添加から４８時間後、細胞を採取し、上清を回収して、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着測定法）によるインターロイキン−２の定量に用いた。４０５ｎｍの吸光度を測定した。データは、ＧｒａｐｈＰａｄプログラムで算出した。結果は、試験化合物不存在下のコントロールに対する阻害パーセントで表す。

（結果）
ＣｏｎＡ刺激リンパ球の上清におけるインターロイキン−２産生に対するδ−オピオイド受容体アンタゴニストの影響：

ＭＬＲ（混合リンパ球反応）におけるインターロイキン−２産生の測定：
ＭＬＲにおけるインターロイキン−２産生の測定を、文献（Ｇａｖｅｒｉａｕｘ−Ｒｕｆｆ等、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．２９８、１１９３、２００１）に記載の手順に従って行った。

マウスの脾細胞を、同種刺激物質を用いて培養した（マイトマイシン処理ＢＡＬＢ／ｃ脾臓細胞）。混合リンパ球反応を、δ−オピオイド受容体アンタゴニスト及びシクロスポリンＡの不存在下又は存在下で行った。培養４８時間後、ＥＬＩＳＡを用いて、細胞上清においてインターロイキン−２を測定した。

（結果）

シクロスポリンＡは、インターロイキン−２産生を抑制した。δ−オピオイド受容体アンタゴニストもインターロイキン−２産生を阻害することが見出され、そのような化合物がインターロイキン−２依存性機序によってリンパ球増殖を抑制し、従ってカルシニューリン経路を対象とすることを示唆している。

ＨＳ３７８は、実施例１で得られる化合物１である。
ＨＳ５７３は、１７−（シクロブチルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−エトキシ−５β−メチルインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３−オール塩酸塩である。
ＨＳ８７９は、１４β−（ベンジルオキシ）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３−オールである。
ＨＳ８８１は、１４β−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３−オール塩酸塩である。
ＨＳ８８２は、１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−［（２−フェニルベンジル）オキシ］インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３−オール塩酸塩である。
ＨＳ８８４は、１４β−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３−オール塩酸塩である。
ＨＳ８９４は、１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３−オールである。

（合成）
式（Ｉ）で表される化合物は、以下の方法で得ることができる。

下式：

のテバインを、低温（−２０〜−８０℃）で、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基を用いて、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の溶媒中、ジアルキルスルフェート、フルオロスルホン酸アルキルエステル、アルキルスルホン酸アルキルエステル、アリールスルホン酸アルキルエステル、アルキルハライド、アラルキルハライド、アルキルスルホン酸アラルキルエステル、アリールスルホン酸アラルキル、アリールアルケニルハライド、クロロホルメートで処理して（ｓ．Ｂｏｄｅｎ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４７：１３４７〜１３４９、１９８２；Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．７１：６４２〜６４７、１９８８）、式（ＩＩ）：

［式中、Ｒは、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるＣ_７〜Ｃ_１６アラルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルがＣ_１〜Ｃ_６アルケニルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルケニル；アルコキシがＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるアルコキシアルキル、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を表す。］
の化合物を得る。この置換テバイン誘導体（式（ＩＩ））又はテバインを、０〜６０℃の温度で、過ギ酸（ｓ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．７１：１８０１〜１８０４、１９８８）又はｍ−クロロ過安息香酸との反応によって、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒは、上記の定義と同義であるか、水素である。］
の、対応する１４−ヒドロキシコデイノンに変換する。０〜１０℃における過ギ酸との反応（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．７１：１８０１〜１８０４、１９８８）を用いるのが好ましい。この１４−ヒドロキシコデイノンを、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド等の強塩基を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジアルキルスルフェート、アルキルハライド、アルケニルハライド、アラルキルハライド、アリールアルケニルハライド、クロロホルメートで処理して、式（ＩＶ）：

［式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルがＣ_１〜Ｃ_６アルケニルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルケニル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１４アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるＣ_７〜Ｃ_２０アリールアルカノイル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１４アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルケノイルであるＣ_７〜Ｃ_２０アリールアルケノイルを表し、
Ｒ_２は、水素；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルがＣ_１〜Ｃ_６アルケニルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルケニル；アルコキシがＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるアルコキシアルキル；ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を表す。］
の化合物を得、次いで、それを、パラジウム活性炭等の触媒、及びメタノール、エタノール、氷酢酸等の溶媒を用いて、接触水素化によって還元し、式（Ｖ）：

［式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルカノイルがＣ_１〜Ｃ_６アルカノイルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルカノイルを表し、
Ｒ_２は、水素；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルがＣ_１〜Ｃ_６アルケニルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルケニル；アルコキシがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるアルコキシアルキル；ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を表す。］
の化合物を得る。

その後、クロロホルメート又は臭化シアンを用いて、Ｎ−脱メチル化を行い、式（ＶＩ）：

［式中、
Ｒ_１及びＲ_２は、式（ＩＶ）における上記の定義と同義であり、
Ｒ_３は、ＣＯ_２ＣＨＣｌＣＨ_３、ＣＯ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＣｌ_３、ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＯ_２Ｐｈ、ＣＮ等である。］
の中間体を得ることができる。

式（ＶＩ）の中間体カルバメートは、アルコール中で還流することによって（１−クロロエチルカルバメートの場合）、或いはハロゲン化水素又はハロゲンを添加した後、アルコール中で還流することによって（ビニルカルバメートの場合）、或いは氷酢酸又はメタノール中で亜鉛を用いる還元開裂によって（２，２，２−トリクロロエチルカルバメートの場合）、開裂することができる。他のカルバメートは、酸、アルカリ又はヒドラジンの水溶液を用いて開裂してもよい。式（ＶＩ）の中間体シアナミドは、酸加水分解によって開裂することができる。式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒ_１及びＲ_２は、式（Ｖ）における上記の定義と同義である。］
の、対応するＮ−ｎｏｒ誘導体のアルキル化を、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、アルケニルハライド、シクロアルキルアルキルハライド、シクロアルケニルアルキルハライド、アラルキルハライド、アリールアルケニルハライドを用いて行って、式（ＶＩＩＩ）：

［式中、
Ｒ_１及びＲ_２は、式（Ｖ）における上記の定義と同義であり、
Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルがＣ_１〜Ｃ_６アルケニルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルケニル；シクロアルキルがＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるＣ_４〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル；シクロアルケニルがＣ_３〜Ｃ_６シクロアルケニルであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるＣ_４〜Ｃ_１０シクロアルキルアルケニルを表す。］
の誘導体を得ることができる。

エーテル開裂は、三臭化ホウ素（約０℃の、ジクロロメタン、クロロホルム等の溶媒中）、４８％臭化水素酸（還流）、又は周知の他のエーテル開裂試薬を用いて行うことができる。得られる式（ＩＸ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、上記の定義と同義である。］
のフェノールを、アルキルハライド、アルキルスルフェート、スルホン酸エステル、アラルキルハライド、アリールアルケニルハライドを用いてアルキル化するか、或いは炭酸クロライド又は炭酸エステルを用いてアシル化して、式（Ｘ）：

［式中、
Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、上記の定義と同義であり、
Ｒ_４は、水素；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルがＣ_１〜Ｃ_６アルケニルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルケニル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルカノイルがＣ_１〜Ｃ_６アルカノイルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルカノイル；アルキルオキシがＣ_１〜Ｃ_４アルキルオキシであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるＣ_２〜Ｃ_１０アルキルオキシアルキルを表す。］
の化合物を得る。

Ｒ_２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、Ｒが上記の定義と同義である式（ＩＩＩ）の化合物から得ることができる。これらの化合物を、パラジウム活性炭等の触媒、及びメタノール、エタノール、氷酢酸等の溶媒を用いて、接触水素化により還元して、Ｒ_１が水素であり、Ｒ_２が式（ＩＩ）におけるＲに関する定義と同義である式（Ｖ）の化合物を得ることができる。

１４位の置換基がヒドロキシであり、他の置換基が上記の定義と同義である式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物を生じる以下の反応順序及び手順は、上述の反応順序及び手順に類似している。Ｒ_２がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物への更なる変換について説明する。

Ｒ_２が水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒが上記の定義と同義であるか、又は水素である式（ＩＩ）の化合物から得ることができる。接触水素化、それに続く酸加水分解（ｓ．Ｂｏｄｅｎ等、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４７：１３４７〜１３４９、１９８２）によって、式（ＸＩ）：

［式中、Ｒは、式（ＩＩ）における定義と同義であるか、又は水素である。］
の化合物が提供される。

式（ＸＩ）及び（ＸＩａ）の化合物（Ｍａｎｎｉｃｈ及びＬｏｗｅｎｈｅｉｍ、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｖｏｌ．２５８：２９５、１９２０）は、上述したのと同様に、１４位の置換基が水素であり、Ｒ_２及びＲ_３が上記の定義と同義である式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）及び（Ｘ）の化合物に変換することができる。Ｒ_２が水素である式（Ｉ）の化合物への更なる変換について説明する。

Ｒ_４が水素である式（Ｉ）の化合物を、５−クロロ−１−フェニル−^１Ｈ−テトラゾールを用いるアルキル化によって、式（ＩＸ）の化合物から合成して、式（ＸＩＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、上記の定義と同義であり、Ｒ_１は、ＣＨ_３であってもよく、Ｔは、フェニルテトラゾリルである。］
の、対応するフェニルテトラゾリルエーテルを得ることができる。

接触水素化（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２７：１５７５〜１５７９、１９８４）によって、式（ＸＩＩＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、上記の定義と同義であり、Ｒ_１は、ＣＨ_３であってもよい。］
の化合物を得ることができる。

Ｒ_１がＣＨ_３である場合、上述のように、Ｎ−メチル基を除去し、窒素をアルキル化しなければならない。

或いは、Ｒ_１がアリル又はシクロプロピルメチルであり、Ｒ_３がＨである式（Ｉ）の化合物は、ナロキソン（ＸＩＶａ）又はナルトレキソン（ＸＩＶａ）から開始して、より短い経路で得ることができる。

式（ＸＩＶ）の化合物の３−ヒドロキシ基を、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の溶媒中、臭化ベンジル、臭化メトキシメチル、臭化エトキシメチル又は塩化トリチル（塩化トリフェニルメチル）でアルキル化することによって保護して、式（ＸＶ）：

［式中、Ｒは、アリル又はシクロプロピルメチルであり、Ｙは、ＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_２ＯＣ_２Ｈ_５又はＣ（Ｐｈ）_３である。］
の化合物を得る。

これらの化合物を、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド等の強塩基を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジアルキルスルフェート、アルキルハライド、アルケニルハライド、アリールアルキルハライド又はアリールアルケニルハライドで、アルキル化、アルケニル化、シクロアルキルアルキル化、アリールアルキル化、又はアリールアルケニル化する。得られる式（ＸＶＩ）：

［式中、
Ｒ_１は、アリル又はシクロプロピルメチルであり、
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルがＣ_１〜Ｃ_６アルケニルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルケニルを表し、
Ｙは、上記の定義と同義である。］
の６−０，１４−０−ジアルキル化化合物を塩酸、硫酸等の希釈酸で加水分解して、式（ＸＶＩＩ）：

［式中、Ｒ_１は、アリル又はシクロプロピルメチルであり、Ｒ_２は、上記（式（ＸＶＩ））の定義と同義である。］
の化合物を得ることができる。

Ｒ_２がアルケニル又はアリールアルケニルである場合、二重結合を接触水素化によって還元して、対応する飽和誘導体を得ることができる。式（Ｉ）の化合物への更なる変換について説明する。

Ｒ_１がアリル又はシクロプロピルメチルであり、Ｒ_３がＨである式（Ｉ）の化合物は、以下の経路によっても合成することができる。それぞれ、ナロキソン（ＸＶａ）又はナルトレキソン（ＸＶｂ）の６位のカルボニル基を、２０〜２００℃の温度で、酸（例えば、メタンスルホン酸）の存在下、エチレングリコールと反応させて保護して、式（ＸＶＩＩＩ）：

［式中、Ｒは、アリル又はシクロプロピルメチルである。］
のケタールを得る。

ケタールの３−ヒドロキシ基を、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン等の溶媒中、臭化ベンジル、臭化メトキシメチル、臭化エトキシメチル又は塩化トリチルでアルキル化することによって保護して、式（ＸＩＸ）：

［式中、Ｒは、アリル又はシクロプロピルメチルであり、Ｙは、上記の定義と同義である。］
の化合物を得る。

これらの化合物を、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミド等の強塩基を用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ジアルキルスルフェート、アルキルハライド、アルケニルハライド、アリールアルキルハライド又はアリールアルケニルハライドで、アルキル化、アルケニル化、アリールアルキル化、又はアリールアルケニル化する。得られる式（ＸＸ）：

［式中、Ｒ_１は、アリル又はシクロプロピルメチルであり、Ｒ_２は、上記（式（ＸＶＩ））の定義と同義であり、Ｙは、上記の定義と同義である。］
の化合物を塩酸、硫酸等の希釈酸で加水分解して（加水分解用混合物として典型的なのは、濃ＨＣｌ：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ３／６／１ｖ／ｖ／ｖである）、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。Ｒ_１がアリル又はシクロプロピルエチルであり、Ｒ_３がＨであり、ＸがＮＨ又はＯである式（Ｉ）の化合物は、以下のように、式（ＸＶＩＩ）の化合物から合成することができる。

Ｒ_３が上記の定義と同義であり、ＸがＮＨである式（Ｉ）の化合物は、メタンスルホン酸、ＨＣｌ又はＨＢｒの存在下、メタノール、エタノール、氷酢酸等の溶媒中、式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）又は（ＸＩＩＩ）の化合物を、フェニルヒドラジン又は置換フェニルヒドラジンと反応させることによって得られる。芳香環において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル等で置換されたフェニルヒドラジンを用いることができる。この反応は、２０〜１６０℃、好ましくは２０〜８０℃の温度で行う。

Ｒ_３が上記の定義と同義であり、ＸがＯである式（Ｉ）の化合物は、メタンスルホン酸、ＨＣｌ又はＨＢｒの存在下、メタノール、エタノール、氷酢酸等の溶媒中、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）又は（ＸＩＩＩ）の化合物を、Ｏ−フェニルヒドロキシルアミン又は置換（芳香環で置換された）Ｏ−フェニルヒドロキシルアミンと反応させることによって得られる。芳香環において、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル等で置換されたＯ−フェニルヒドロキシルアミンを用いることができる。

本発明を以下の実施例により更に詳細に説明するが、これらの実施例は本発明を限定するものではない。

（実施例１）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−エトキシ−３−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン塩酸塩（化合物１）の合成：
１４−Ｏ−エチル−５−メチルナルトレキソン（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．７６：４７６〜４８０、１９９３）（５８０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン塩酸塩（３９４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（７ｍｌ）の混合物を２３時間還流した。冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（３×８０ｍｌ）で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残留物（６１５ｍｇの褐色泡状物質）を少量のＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ_２Ｏ／ＨＣｌを添加した。このようにして、５５０ｍｇ（９５％）の化合物１を単離した。分析用に少量をＭｅＯＨから再結晶させた。融点＞２６０℃（ｄｅｃ．）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００（^＋ＮＨ，ＮＨ，ＯＨ）ｃｍ^−１。ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５７（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ−ＮＭＲ（（ｄ_６）ＤＭＳＯ）：δ１１．３４，９．２１．及び８．５５（３ｓ，^＋ＮＨ，ＮＨ，ＯＨ）、７．３２（ｍ，２芳香族Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１芳香族Ｈ）；６．５５（ｄ．Ｊ＝８．１Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、１．８６（ｓ，ＣＨ_３−Ｃ（５））、１．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ_３ＣＨ_２Ｏ）。元素分析Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３．ＨＣｌ．Ｈ_２Ｏ（５１１．０６）の計算値：Ｃ６８．１６，Ｈ６．９０，Ｎ５．４８，Ｃｌ６．９４；実測値：Ｃ６７．８７，Ｈ６．８８，Ｎ５．３０，Ｃｌ７．２８。

（実施例２）
１７−アリル−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−エトキシ−３−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン塩酸塩（化合物２）の合成：
１４−Ｏ−エチル−５−メチルナロキソン（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．７６：４７６〜４８０、１９９３）（１．２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン塩酸塩（５７７ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１５ｍｌ）の混合物を２４時間還流した。冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×８０ｍｌ、１×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（３×８０ｍｌ、１×３０ｍｌ）で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残留物（１．３ｇの黄褐色泡状物質）をカラムクロマトグラフィーで精製した（アルミナ塩基性グレードＩＶ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶出）。相当する画分を合わせ、蒸発させて、無色の油を得、これを通常の方法で塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／ジエチルエーテルから晶出させて、２００ｍｇ（１７％）の標題化合物２を得た。融点１６８〜１７０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００（^＋ＮＨ，ＯＨ）ｃｍ^−１。ＣＩ−ＭＳ：Ｍ／ｚ４４３（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８ＨＺ，２芳香族Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．８ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．０１（ｔ＝７．８ＨＺ，１芳香族Ｈ）、６．６７（ｓ，２芳香族Ｈ）、６．０２（ｍ，１オレフィンＨ）、５．７２（ｍ，２オレフィンＨ）、１．９９（ｓ，ＣＨ_３−Ｃ（５））、１．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ_３）。元素分析Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３．ＨＣｌ．１．５Ｈ_２Ｏ（５０６．０５）の計算値：Ｃ６６．４６，Ｈ６．７７Ｎ５．５４，Ｃｌ７．０１；実測値：Ｃ６６．５５，６．６８，Ｎ５．３９，Ｃｌ６．９８。

（実施例３）
６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−エトキシ−３−ヒドロキシ−５−メチル−１７−（２−フェニル）エチル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン塩酸塩（化合物５）の合成：
４，５α−エポキシ−１４−エトキシ−３−メトキシ−５−メチルモルヒナン−６−オン塩酸塩（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．７６：４７６〜４８０、１９９３）（３．０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、臭化２−フェニルエチル（１．４１ｍｌ、１０．４ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を、８０℃（浴温）で２時間撹拌した。冷却し、Ｈ_２Ｏ１３０ｍｌを添加した後、混合物をジエチルエーテル（３×６０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（３×７０ｍｌ）で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残留物（３．６の黄色油）をＭｅＯＨから晶出させて、２．１ｇ（７０％）の４，５α−エポキシ−１４−エトキシ−３−メトキシ−５−メチル−１７−（２−フェニル）エチルモルヒナン−６−オン（化合物３）を得た。融点８６〜８９℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２５（ＣＯ）ｃｍ^−１。ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４８（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．２１（ｍ，５芳香族Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ，６．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ．）、３．８５（ｓ，ＯＣＨ_３）、１．６０（ｓ，ＣＨ_３−Ｃ（５））、１．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ_３）。元素分析Ｃ_２８Ｈ_３３ＮＯ_４（４４７．５５）の計算値：Ｃ７５．１４，Ｈ７．４３，Ｎ３．１３；実測値：Ｃ７５．０４，Ｈ７．６９，Ｎ３．２６。

化合物３（１．５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ５ｍｌ溶液を３０分間還流し、その後、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、再び蒸発させて（この手順を２回繰り返した）、灰色の結晶残留物（１．７ｇ）を得、これを熱メタノールで処理して、９５０ｍｇ（６３％）の化合物４を得た。融点＞２７０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０（ＣＯ）ｃｍ^−１。ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３４（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．３８及び８．４８（２ｓ，^＋ＮＨ，ＯＨ）、７．３３（ｍ，５芳香族Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、１．５１（ｓ，ＣＨ_３−Ｃ（５））、１．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ_３）。元素分析Ｃ_２７Ｈ_３１ＮＯ_４．ＨＢｒ（５１４．４５）の計算値：Ｃ６３．０４，Ｈ６．２７，Ｎ２．７２，Ｂｒ１５．５３；実測値：Ｃ６３．１５，Ｈ６．４８，Ｎ２．６１，Ｂｒ１５．３７。

化合物４（７００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン塩酸塩（５１３ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１５ｍｌ）の混合物を６時間還流した。反応混合物を氷上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×８０ｍｌ、１×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（３×８０ｍｌ）で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残留物（６００ｍｇの薄い褐色の泡状物質）を通常の方法で塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／ジエチルエーテルから晶出させて、薄いピンク色の結晶として、３６０ｍｇ（５１％）の標題化合物５を得た。融点＞２２５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００及び３２００（^＋ＮＨ，ＮＨ，ＯＨ）。ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ５０７（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．３４，９．１９及び８．９７（^＋ＮＨ，ＮＨ，ＯＨ）、７．３４（ｍ，７芳香族Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１芳香族）、６．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、１．８７（ｓ，ＣＨ３−Ｃ（５））、０．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ_３）。元素分析Ｃ_３３Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３．ＨＣｌ．２Ｈ_２Ｏ（５７９．１４）の計算値：Ｃ６８．４４，Ｈ６．７９，Ｎ４．８４，Ｃｌ６．１２；実測値：Ｃ６８．８１，Ｈ６．５５，Ｎ４．７２，Ｃｌ６．４０。

（実施例４）
１７−アリル−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−５−メチル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン塩酸塩（化合物６）の合成：
１４−Ｏ−メチル−５−メチルナロキソン（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．７７：１５８５〜１５８９、１９９４）（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン塩酸塩（７２８ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１５ｍｌ）の混合物を２４時間還流した。冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×８０ｍｌ、１×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（３×８０ｍｌ）で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残留物（１．１ｇの褐色泡状物質）を通常の方法で塩酸塩に変換し、アセトンから晶出させて、薄い褐色の結晶として、１９０ｍｇ（１９％）の標題化合物６を得た。融点＞２８０℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００（^＋ＮＨ，ＮＨ，ＯＨ）、^１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，２芳香族Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．９３（ｔ，＝７．９Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．０２（ｍ，１オレフィンＨ）、５．６３（ｍ，１オレフィンＨ）、３．１５（ｓ，ＯＣＨ_３）、２．０７（ｓ，ＣＨ_３−Ｃ（５））。元素分析Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_３．ＨＣｌ．１．７Ｈ_２Ｏ．０．９ＭｅＯＨ（５２４．４４）の計算値：Ｃ６４．４１，Ｈ７．０９，Ｎ５．２２；実測値：Ｃ６４．４４，Ｈ６．８７，Ｎ４．９４。

（実施例５）
６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−５−メチル−１７−（２−フェニル）エチル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン塩酸塩（化合物９）の合成：
４，５α−エポキシ−３，１４−ジメトキシ−５−メチルモルヒナン−６−オン塩酸塩（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．７７：１５８５〜１５８９、１９９４）（２．２４ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）、臭化２−フェニルエチル（１．０５ｍｌ、７．７４ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を、８０℃（浴温）で２時間撹拌した。冷却し、Ｈ_２Ｏ１１０ｍｌを添加した後、混合物をジエチルエーテル（３×６０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（３×７０ｍｌ）で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残留物（２．９の黄色油）を通常の方法で臭化水素酸塩に変換し、ＭｅＯＨから晶出させて、無色の結晶として、１．４ｇ（６３％）の４，５α−エポキシ−３，１４−ジメトキシ−５−メチル−１７−（２−フェニル）エチルモルヒナン−６−オン臭化水素酸塩（化合物７）を得た。この物質の少量を分析用にＭｅＯＨから再結晶させた。融点９４〜９６℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（^＋ＮＨ）、１７２０（ＣＯ）ｃｍ^−１。ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４３４（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１０．１５（ｓ，^＋ＮＨ）、７．３０（ｍ，５芳香族Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族）、３．８７（ｓ，ＯＣＨ_３−Ｃ（３））、３．５８（ｓ，ＯＣＨ_３−Ｃ（１４））、１．６０（ｓ，ＣＨ_３−Ｃ（５））。元素分析Ｃ_２７Ｈ_３１ＮＯ_４．ＨＢｒ（５１４．４４）の計算値：Ｃ６３．０４，Ｈ６．２７，Ｎ２．７２；実測値：Ｃ６３．１８，Ｈ６．６０，Ｎ２．３９。

化合物７（１．４ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ５ｍｌ溶液を３０分間還流し、その後、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、再び蒸発させて（この操作を一度繰り返した）、褐色の結晶残留物（１．８ｇ）を得、これを熱メタノールで処理して、５９０ｍｇ（４２％）の化合物８．ＨＢｒを得た。少量を分析用に再結晶させた。融点＞３１６℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（^＋ＮＨ，ＯＨ）、１７２２（ＣＯ）ｃｍ^−１。ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４２０（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．９５及び８．４５（２ｓ，^＋ＮＨ，ＯＨ）、６．９０（ｍ，５芳香族Ｈ）、６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，２芳香族Ｈ）、２．９７ｓ，ＯＣＨ３）、１．０８（ｓ，ＣＨ_３−Ｃ（５））。元素分析Ｃ_２６Ｈ_２９ＮＯ_４．ＨＢｒ．０．２ＭｅｏＨ（５０６．８５）の計算値：Ｃ６２．０９，Ｈ６．１３，Ｎ２．７６，Ｂｒ１６．７７；実測値：Ｃ６１．７９，Ｈ６．１８，Ｎ２．６３，Ｂｒ１６．１２。

化合物８．ＨＢｒ（４６８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン塩酸塩（３４３ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（１５ｍｌ）の混合物を７時間還流した。冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×７０ｍｌ、１×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（３×８０ｍｌ）で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残留物（４１０ｍｇの薄い褐色の泡状物質）を通常の方法で塩酸塩に変換し、ＭｅＯＨ／ジエチルエーテルから晶出させて、薄いピンク色の結晶として、３９０ｍｇ（８３％）の標題化合物９を得た。この物質の少量をＭｅＯＨ／ジエチルエーテルから再結晶させて、分析試料を得た。融点２５７〜２６０℃（ｄｅｃ．）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６０（^＋ＮＨ，ＮＨ，ＯＨ）ｃｍ^−１。ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４９３（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．３０，９．２０及び９．０５（３Ｓ，^＋ＮＨ，ＮＨ，ＯＨ）、７．２５（ｍ，７芳香族Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，２芳香族Ｈ）、３．３２（ｓ，ＯＣＨ_３）、１．８７（ｓ，ＣＨ_３−Ｃ（５））。元素分析Ｃ_３２Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３．ＨＣｌ．３．７ＭｅＯＨ（６４７．６３）の計算値：Ｃ６６．２１，Ｈ７．４４，Ｎ４．３３；実測値：Ｃ６６．０４，Ｈ７．１３，Ｎ４．６０。

（実施例６）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−５−メチル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン塩酸塩（化合物１０）の合成：
１４−Ｏ−メチル−５−メチルナルトレキソン（Ｈ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ等、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、Ｖｏｌ．７７：１５８５〜１５８９、１９９４）（６２０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン塩酸塩（３６５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（７ｍｌ）の混合物を１７．５時間還流した。冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、ＮＨ_４ＯＨでアルカリ化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×７０ｍｌ、１×２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（３×８０ｍｌ）で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残留物（１．１１ｇの褐色泡状物質）をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、移動相ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ９０：９）。相当する画分を合わせ、蒸発させて、淡黄色の泡状物質を得、これをＭｅＯＨに溶解し、エーテルＨＣｌで処理して、無色の結晶として、５２０ｍｇ（６５％）の化合物１０を得た。分析のために、少量の試料をＭｅＯＨから再結晶させた。融点＞２５０℃（ｄｅｃ．）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３５１５及び３２２０（^＋ＮＨ，ＮＨ，ＯＨ）ｃｍ^−１。ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４４３（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．３０，９．１２，８．９３（３ｓ，^＋ＮＨ，ＮＨ，ＯＨ）、７．３４（ｍ，２芳香族Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝８．３ＨＺ，１芳香族Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、３．２４（ｓ，ＯＣＨ_３）、１．８７（ｓ，ＣＨ_３−Ｃ（５））。元素分析Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_３．ＨＣｌ．０．７Ｈ_２Ｏ（４９１．６７）の計算値：Ｃ６８．４１，Ｈ６．６４，Ｎ５．７０，Ｃｌ７．２１；実測値：Ｃ６８．５２，Ｈ６．８６，Ｎ５．６５，Ｃｌ７．４８。

（実施例７）
１７−アリル−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５−メチル−１４−ｎ−プロピルオキシ−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン．ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（化合物１５）の合成：
７，８−ジヒドロ−５−メチル−１４−ｎ−プロピルオキシコデイノン（９、２．６７ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、ＫＨＣＯ_３（３．６ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ）、クロロギ酸１−クロロエチル（４．７３ｍｌ、４３．１２ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（３５ｍｌ）の混合物を、３．５時間、還流しながら撹拌した。冷却後、無機物質を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物（４．６７ｇの黄色がかった油である１７−（１−クロロエトキシ）−カルボニル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５−メチル−１４−ｎ−プロピルオキシモルヒナン−６−オン（化合物１１）；ＴＬＣで精製）の更なる精製及び同定は行わなかった。化合物１１のＭｅＯＨ溶液を１時間還流し、その後、蒸発させた。残留物（３．５４ｇの薄い褐色の泡状物質）をＭｅＯＨ２．５ｍｌ／ジエチルエーテル２ｍｌから晶出させて、１．６８ｇ（６６％）の４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５−メチル−１４−ｎ−プロピルオキシモルヒナン−６−オン塩酸塩（化合物１２）を得た。融点１８６〜１８８℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４２５（^＋ＮＨ_２）、１７２５（ＣＯ）ｃｍ^−１。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５７（Ｍ^＋）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：σ１０．１１及び８．１５（２広幅ｓ，^＋ＮＨ_２）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、３．７８（ｓ，ＣＨ_３Ｏ）、１．４８（ｓ，ＣＨ_３−Ｃ（５））、０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ_３）。元素分析Ｃ_２１Ｈ_２７ＮＯ_４．ＨＣｌ．０．６ＭｅＯＨ（４１３．１４）の計算値：Ｃ６２．８０，Ｈ７．４２，Ｎ３．３９，Ｃｌ８．５８；実測値：Ｃ６２．６６，Ｈ７．３４，Ｎ３．４０，Ｃｌ８．９８。

化合物１２（１．４５ｇ、３．６８ｍｍｏｌ）、臭化アリル（０．３６ｍｌ、４．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）の混合物を、８０℃（浴温）で１．５時間撹拌した。無機固体を濾別し、濾液を蒸発させて、１．７ｇの黄色がかった油性残留物を得た。この残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２及びＨ_２Ｏに分配した。有機層をＨ_２Ｏ及び食塩水で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残留物（１．３７５ｇの淡黄色の油）をエタノールから晶出させて、淡黄色の結晶として、１．２８ｇ（８８％）の１７−アリル−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５−メチル−１４−ｎ−プロピルオキシモルヒナン−６−オン（化合物１３）を得た。融点１２２〜１２４℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７２０（ＣＯ）ｃｍ^−１。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９７（Ｍ^＋）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、５．７９（ｍ，１オレフィンＨ）、５．１３（ｍ，２オレフィンＨ）、３．８４（ｓ，ＯＣＨ３）、１．６０（ｓ，ＣＨ_３−Ｃ（５））、１．００（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ３）。元素分析Ｃ_２４Ｈ_３１ＮＯ_４（３９７．５１）の計算値：Ｃ７２．５２，Ｈ７．８６，Ｎ３．５２；実測値：Ｃ７２．１４，Ｈ７．７６，Ｎ３．４４。

三臭化ホウ素のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．８ｍｌ）１Ｍ溶液を、氷冷した化合物１３（５７７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２７５ｍｌ溶液に一度に添加した。０〜５℃で２時間撹拌した後、氷２０ｇ及び濃ＮＨ_４ＯＨ４ｍｌの混合物を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（７０ｍｌ）で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残留物（６００ｍｇの褐色泡状物質）を通常の方法で臭化水素酸塩に変換し、ＭｅＯＨから晶出させて、３１４ｍｇ（４７％）の１７−アリル−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５−メチル−１４−ｎ−プロピルオキシモルヒナン−６−オン臭化水素酸塩（化合物１４）を得た。融点２４４〜２４７℃（ｄｅｃ．）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４１及び３３３２（^＋ＮＨ，ＯＨ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、５．９２（ｍ，１オレフィンＨ）、５．６７（ｍ，２オレフィンＨ）、１．４９（ｓ，ＣＨ_３−Ｃ（５））、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＣＨ_３）。

化合物１４（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン塩酸塩（１８７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（３０ｍｌ）の混合物を７．５時間還流した。冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×６０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（３×８０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ）で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残留物（３２５ｍｇの褐色泡状物質）を通常の方法でメタンスルホネートに変換し、ＭｅＯＨ／ジエチルエーテルから再結晶させて、２６４ｍｇ（７４％）の標題化合物１５を得た。この物質の少量をエタノールから再結晶させて、分析試料を得た。融点＞２５６℃。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４５７（Ｍ^＋＋１）、^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１１．２９，９．１７及び８．４５（３ｓ，^＋ＮＨ，ＮＨ，ＯＨ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２芳香族Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．５９（ｓ，２芳香族Ｈ）、５．９０（ｍ，１オレフィンＨ）、５．６８（ｍ，２オレフィンＨ）、１．８８（ｓ，ＣＨ_３−Ｃ（５））、０，５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ_３）。元素分析Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_２Ｏ_３Ｈ．０．５Ｈ_２Ｏ（５６１．７０）の計算値：Ｃ６４．１５，Ｈ６６．４，Ｎ４．９９，Ｓ５．７２；実測値：Ｃ６４．０８，Ｈ６．８７，Ｎ５．０９，Ｓ５．８７。

（実施例８）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５−メチル−１４−ｎ−プロピルオキシ−６，７−２，３’−インドロモルヒナン．ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（化合物１８）の合成：
４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５−メチル−１４−ｎ−プロピルオキシモルヒナン−６−オン塩酸塩（実施例７の化合物１２）（１．４６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．２４ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）、塩化シクロプロピルメチル（０．４３ｍｌ、４．４４ｍｍｏｌ）及び無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）の混合物を、８５℃（浴温）で３６時間撹拌した。無機固体を濾別し、濾液を蒸発させた。残留物のＣＨ_２Ｃｌ_２３０ｍｌ溶液をＨ_２Ｏ（３×３０ｍｌ）で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残留物（１．６９ｇの橙黄色油）をジエチルエーテルに溶解し、エーテルＨＣｌで処理して、無色の粉末として、９２０ｍｇ（５５％）の１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−５−メチル−１４−ｎ−プロピルオキシモルヒナン−６−オン塩酸塩（化合物１６）を得た。融点１５６〜１５８℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：３４００（^＋ＮＨ）、１７２３（ＣＯ）ｃｍ^−１。ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ４１２（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ８．５７（ｓ，^＋ＮＨ）、６，８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、３．７９（ｓ，ＯＣＨ_３）、１．５１（ｓ，ＣＨ_３−Ｃ（５））、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，ＣＨ_３）。元素分析Ｃ_２５Ｈ_３３ＮＯ_４．ＨＣｌ．０．６Ｈ_２Ｏ（４５８．８１）の計算値：Ｃ６５．４５，Ｈ７．７３，Ｎ３．０５，Ｃｌ７．７３；実測値：Ｃ６５．４５，Ｈ７．８５，Ｎ３．０８，Ｃｌ７．８４。

三臭化ホウ素のＣＨ_２Ｃｌ_２（７．３ｍｌ）１Ｍ溶液を、氷冷した化合物１６（４８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２５０ｍｌ溶液に一度に添加した。０〜５℃で５０分間撹拌した後、氷１３ｇ及び濃ＮＨ_４ＯＨ３ｍｌの混合物を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、食塩水（４５ｍｌ）で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。残留物（２０４ｍｇの薄い褐色の泡状物質）を温ＭｅＯＨ０．５ｍｌで処理して、３０２ｍｇ（５５％）の１７−（シクロプロピルメチル）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５−メチル−１４−ｎ−プロピルオキシモルヒナン−６−オン（化合物１７）を得た。融点１８４〜１８６℃。ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９０（ＯＨ）、１７２０（ＣＯ）ｃｍ ^−１。ＣＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ３９７（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１０．２４（広幅ｓ，ＯＨ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）１．６２（ｓ，ＣＨ_３−Ｃ（５））、１．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ３）。元素分析Ｃ_２４Ｈ_３１ＮＯ_４．０．６ＭｅＯＨ（４１６．７４）の計算値：Ｃ７０．９０，Ｈ８．０８，Ｎ３．３６；実測値：Ｃ７０．７６，Ｈ７．７３，Ｎ３．５２。

化合物１７（２３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン塩酸塩（１４２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び氷酢酸（２３ｍｌ）の混合物を３．５時間還流した。冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（２×５０ｍｌ）及び食塩水（５０ｍｌ）で洗浄、乾燥し、蒸発させた。残留物（２６２ｍｇの黄褐色泡状物質）を通常の方法でメタンスルホネートに変換し、ＭｅＯＨ／ジエチルエーテルから晶出させて、２０４ｍｇ（６２％）の化合物１８を得た。融点２９５〜２９８℃（ｄｅｃ．）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４７１（Ｍ^＋＋１）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．２７，９．１２及び８．４６（３ｓ，^＋ＮＨ，ＮＨ，ＯＨ）、７．１４（ｍ，４芳香族Ｈ）、６．５９（ｓ，２芳香族Ｈ）、１．９０（ｓ，ＣＨ３−Ｃ（５））、０．６７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＣＨ_３）元素分析Ｃ_３０Ｈ_３４Ｎ_２Ｏ_３．ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ．１．５Ｈ_２Ｏ（５８４．７４）の計算値：Ｃ６２．７１，Ｈ６．９６，Ｎ４．７２，Ｓ５．４０；実測値：Ｃ６２．６７，Ｈ６．９６，Ｎ４．７９，Ｓ５．４０。

実施例９〜２４及び２８〜３０は更なる化合物を例示するものであり、それらの化合物は、上述の方法のいずれかに従って合成することができる。

（実施例９）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−（メトキシメトキシ）−６，７−２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン（化合物１９）：
融点１２９〜１３０℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．２５（ｍ，１芳香族Ｈ）、７．１６（ｍ，１芳香族）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、５．６３（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、５．１７及び５．０６（２ｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ）、３．４２（ｓ，ＣＨ_３Ｏ）。

（実施例１０）
１７−シクロプロピルメチル−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−（メトキシメトキシ）−６，７−２’，３’−（Ｎ−メトキシメチルインドロ）モルヒナン（化合物２０）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４４（ｍ，２芳香族Ｈ）、７．２０（ｍ，１芳香族Ｈ）、７．０７（ｍ，１芳香族Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．５８（Ｊ＝８Ｈｚ）、５．８１（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、５．７９及び５．５０（２ｄ，Ｊ＝１０．８，１０．８Ｈｚ，ＮＣＨ_２Ｏ）、５．１２及び５．５０（２ｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ）、３．４１及び３．３３（２ｓ，２ＣＨ_３Ｏ）。

（実施例１１）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−１４−（２’，６’−ジクロロベンジルオキシ）−４，５α−エポキシ−１４−３−（メトキシメトキシ）−６，７−２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン（化合物２１）：
融点１８０〜１８２℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．２３（ｍ，１芳香族Ｈ）７．１４（ｍ，２芳香族Ｈ）、７．０３及び７．０１（２ｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ）、６．８４（ｄ，Ｊ，８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、５．５６（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、５．３２及び４．６８（２ｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ａｒ）、５．１６及び５．０５（２ｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ）、３．４１（ｓ，ＣＨ_３Ｏ）。

（実施例１２）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−１４−（２’，６’−ジクロロベンジルオキシ）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−６，７−２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン（化合物２２）：
融点１９３〜１９５℃（ｄｅｃ）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．２４（ｍ，１芳香族Ｈ）７．１４（ｍ，２芳香族Ｈ）、７．０３及び７．０１（２ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ，８．１Ｈｚ，１芳香族Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、５．５８（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、５．３２及び４．６８（２ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ａｒ）。

（実施例１３）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−（メトキシメトキシ）−１４−（３’−ニトロベンジルオキシ）−６，７−２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン（化合物２３）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．２５（ｓ，１芳香族Ｈ）、７．２８（ｍ，４芳香族Ｈ）、７．１５（ｍ，１芳香族Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、５．６６（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、５．１７及び５．０７（２ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ）４．９２及び４．４４（２ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ａｒ）、３．４２（ｓ，ＣＨ_３Ｏ）。

（実施例１４）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３’−ニトロベンジルオキシ）−６，７−２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン塩酸塩（化合物２４）：
融点＞２３０℃（ｄｅｃ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＣＯ−ｄ６）：δ９．４０（ｓ，ＯＨ）、９．１５（広幅ｓ，^＋ＮＨ）、７．８４（ｓ，１芳香族Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．９８（ｍ，１芳香族Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１芳香族Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．０３（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、４．９８及び４．８７（２ｄ，Ｊ＝１４，１４Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｐｈ）。

（実施例１５）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−（メトキシメトキシ）−１４−（２−ナフチルメトキシ）−６，７−２’−３’−ベンゾ［ｂ］フランモルヒナン（化合物２５）：
融点１９８〜２０１℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．７２〜７．０８（ｍ，１１芳香族Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、５．６８（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、５．１７及び５．０７（２ｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ）、５．０１及び４．５７（２ｄ，Ｊ＝１１．２，１１．２Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ａｒ）、３，４２（ｓ，ＣＨ_３Ｏ）。

（実施例１６）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（２’−ナフチルメトキシ）−６，７−２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン塩酸塩（化合物２６）：
融点＞２１５℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４２（ｓ，ＯＨ）、９．００（広幅ｓ，^＋ＮＨ）、７．６８〜６．８５（ｍ，１１芳香族Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．０４（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、４．９２（ｓ，ＯＣＨ_２Ａｒ）。

（実施例１７）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−（２’−フルオロベンジルオキシ）−３−（メトキシメトキシ）−６，７−２’−３’−ベンゾ［ｂ］フランモルヒナン（化合物２７）：
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．３１（ｍ，１芳香族Ｈ）、７．２１（ｍ，１芳香族Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７２（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、５．０６及び５．０１（２ｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ）、４．８９及び４．５７（２ｄ，Ｊ＝１１．６，１１．６Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ａｒ）、３，３３（ｓ，ＣＨ_３Ｏ）。

（実施例１８）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−（２’−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−６，７−２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン塩酸塩（化合物２８）：
融点＞２１５℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ９．４５（ｓ，ＯＨ）、９．０４（広幅ｓ，^＋ＮＨ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１芳香族Ｈ）７．３１〜６．７３（ｍ，７芳香族Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、５．９８（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、４．８１及び４．８４（２ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ａｒ）。

（実施例１９）
１４−シンナミルオキシ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−（メトキシメトキシ）−６，７−２’−３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン（化合物２９）：
融点１５６〜１５９℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．２８〜７．０７（ｍ，７芳香族Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１オレフィンＨ）、６．１３（ｍ，１オレフィンＨ）、５．６８（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、５．１６及び５．０６（２ｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ）、４．４６及び４．１１（２ｍ，ＯＣＨ_２Ａｒ）、３，４２（ｓ，ＣＨ_３Ｏ）。

（実施例２０）
１４−シンナミルオキシ−１７−シクロプロピルメチル−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−６，７−２’−３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナンサリチレート（化合物３０）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．３０〜６．７３（ｍ，１２芳香族Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、５．９６（ｓ，２オレフィンＨ）、５．５５（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、４．３３〜４．０２（ｍ，ＯＣＨ_２Ａｒ）。

（実施例２１）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−メトキシ−３−（メトキシメトキシ）−６，７−２’−３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン（化合物３１）：
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７．５６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、５．６４（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、５．０５及び５．００（２ｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ）、３．３２（ＣＨ_３Ｏ）。

（実施例２２）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−６，７−２’−３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン塩酸塩（化合物３２）：
融点＞２４０℃。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４７（ｓ，ＯＨ）、９．１７（広幅ｓ，^＋ＮＨ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８，８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、５．９０（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、３．３５（ｓ，ＣＨ_３Ｏ）。

（実施例２３）
１７−（シクロプロピルメチル）−１４−（２’−クロロベンジルオキシ）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−（メトキシメトキシ）−６，７−２’−３’−（Ｎ−メトキシメチルインドロ）モルヒナン（化合物３３）：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．５６（ｍ，１芳香族Ｈ）、７．４４（ｍ，１芳香族Ｈ）、７．３７〜７．１７（ｍ，３芳香族Ｈ）、７．０１（ｍ，１芳香族Ｈ）、６．９１（ｍ，１芳香族Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，８．２Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、５．９０（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、５．８２及び５．５５（２ｄ，Ｊ＝１１．２，１１．２Ｈｚ，ＮＣＨ_２Ｏ）、５．１３及び５．０３（２ｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ｏ）、４．９８及び４．５６（２ｄ，Ｊ＝１３，１３Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ａｒ）、３．４０及び３．２６（２ｓ，２ＣＨ_３Ｏ）。

（実施例２４）
１７−（シクロプロピルメチル）−１４−（２’−クロロベンジルオキシ）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−６，７−２’−３’−インドロモルヒナン塩酸塩（化合物３４）：
融点＞２５０℃（ｄｅｃ）。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３８（ｓ，ＮＨ）、９．３８（ｓ，ＯＨ）、８．７６（広幅ｓ，^＋ＮＨ）、７．３４〜６．８５（ｍ，８芳香族Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、５．９３（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、４．８０及び４．６７（２ｄ，Ｊ＝１３，１３Ｈｚ，ＯＣＨ_２Ａｒ）。

（実施例２５）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−３，１４−ジメトキシ−４，５α−エポキシ−６，７−２’−３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン（化合物３５）の合成：
水素化ナトリウム（１４４ｍｇ、６ｍｍｏｌ；ｎ−ヘキサンによる洗浄によって、２４０ｍｇの６０％水素化ナトリウム油性分散液から得た。）を、０℃で、メタンスルホン酸ナルトリベン（Ｐ．Ｓ．Ｐｏｒｔｏｇｕｅｓｅ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．３４：１７１５〜１７２０、１９９１）（５００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後、室温で更に３０分間撹拌した。０℃に冷却した後、硫酸ジメチル（３８０μｌ、４ｍｍｏｌ）を添加し、最初に０℃で３０分間、次いで室温で３時間撹拌した。ＭｅＯＨ及びＨ_２Ｏを添加して、過剰な水素化ナトリウムを分解した。得られた混合物を酢酸エチル（３×４０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（２×３０ｍｌ）及び食塩水（２×３０ｍｌ）で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて、結晶残留物を得、これをＭｅＯＨから再結晶させて、３２０ｍｇ（７４％）の化合物３５を得た。融点２２１〜２２４℃（ｄｅｃ．）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４７〜７．１４（ｍ，４芳香族Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、５．６２（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、３．７８（ｓ，ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（３））、３．３１（ｓ，ＣＨ_３Ｏ−Ｃ（１４））。

（実施例２６）
１７−シクロプロピルメチル−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−６，７−２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン（化合物３６）の合成：
３−デオキシオナルトレキソン（Ｒ．Ｋｒａｓｓｎｉｇ及びＨ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、Ｖｏｌ．３８：８７７〜８８１、１９９４）（１．３ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、Ｏ−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩（７５０ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（０．７５ｍｌ、１１．５５ｍｍｏｌ）及びエタノール（３０ｍｌ）の混合物を２０時間還流した。冷却後、混合物をＨ_２Ｏで希釈し、濃ＮＨ_４ＯＨでアルカリ化し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４×４０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ_２Ｏ（２×３０ｍｌ）及び食塩水（３０ｍｌ）で洗浄、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて、褐色の油を得、これをＭｅＯＨから晶出させて、１．１ｍｇ（６９％）の化合物３６を得た。融点＞２６０℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．２６〜７．１３（ｍ，２芳香族Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、５．５９（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、５．００（広幅ｓ，ＯＨ）。

（実施例２７）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−ヒドロキシ−６，７−２’−３’−インドロモルヒナン塩酸塩（化合物３７）の合成：
３−デオキシオナルトレキソン（Ｒ．Ｋｒａｓｓｎｉｇ及びＨ．Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、Ｖｏｌ．３８：８７７〜８８１、１９９４）（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、フェニルヒドラジン塩酸塩（１．０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）、エーテル中１ＭＨＣｌ（５ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。真空で元の容量のおよそ半分に濃縮した後、溶液を一晩冷蔵した。形成された無色の結晶を回収して、１．５４ｇ（７７％）の化合物３７を得た。融点＞２４０℃（ｄｅｃ．）。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．３７（ｓ，ＮＨ）、９．０１（広幅ｓ，^＋ＮＨ）、７．３６〜６．９４（ｍ，５芳香族Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．５５（ｓ，ＯＨ）。

（実施例２８）
１７（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３’−クロロベンジルオキシ）−６，７，２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン塩酸塩（化合物３９）：
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４０（ｓ，ＯＨ）、８．５９（広幅ｓ，＋ＮＨ）、７．５３〜６．９０（ｍ，８芳香族Ｈ）、６．６５（ｓ，２芳香族Ｈ）、６．０３（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、４．７４及び４．６２（２ｄ，Ｊ＝１３．６，１３．６Ｈｚ，ＯＣＨ_２（３’−ＣｌＰｈ））。元素分析Ｃ_３３Ｈ_３０ＣｌＮＯ_４．ＨＣｌ．１．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ６５．６７，Ｈ５．６８，Ｎ２．３２；実測値：Ｃ６５．３１，Ｈ５．３７，Ｎ２．３３。

（実施例２９）
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（２’−クロロベンジルオキシ）−６，７，２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン塩酸塩（化合物４１）：
融点＞２２０℃。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４０（ｓ，ＯＨ）、８．５９（広幅ｓ，＋ＮＨ）、７．５６〜６．９０（ｍ，８芳香族Ｈ）、６．６６（ｍ，２芳香族Ｈ）、６．０３（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、４．７４（ｓ，ＯＣＨ_２（２−ＣｌＰｈ））。元素分析Ｃ_３３Ｈ_３０ＣｌＮＯ_４．Ｈｃｌ．１．５Ｈ_２Ｏの計算値：Ｃ６５．６７，Ｈ５．６８，Ｎ，２．３２．実測値：Ｃ６５．７２，Ｈ５．４８，Ｎ２．２５。

（実施例３０）
１４−アリルオキシ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１’−アリル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン塩酸塩（化合物４２）：
遊離塩基（無色のオイル）のＮＭＲ：
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、７．２４（ｍ，１芳香族Ｈ）、７．１５（ｍ，１芳香族Ｈ）、７．０３（ｍ，１芳香族Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１芳香族Ｈ）、６．０８（ｍ，１オレフィンＨ）、５．７６（ｍ，１オレフィンＨ）、５．７２（ｓ，Ｈ−Ｃ（５））、５．１５〜４．７５（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_２Ｎ，２ＣＨ_２＝Ｃ）、４．２４及び３．９２（２ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．８Ｈｚ，ＣＨ_２Ｏ）。
この遊離塩基をエチルエーテルに溶解し、０℃で、ＨＣｌ／エーテルＨＣｌ溶液で処理した。沈殿物を単離して、固体として、標題化合物４２を得た。

（医薬製剤）
医薬製剤を調製するために、活性成分を、注射剤、カプセル剤、錠剤、坐剤、液剤、軟膏剤、クリーム、ペースト、硬膏剤、パッチ等に製剤化することができる。この医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物を単独で含んでも、また、安定剤、緩衝剤、希釈剤、等張剤、防腐剤等の賦形剤を更に含んでもよい。医薬製剤は、上述の活性成分を０．０１〜９５重量％の割合で含有することができる。活性成分の用量は、投与対象、投与経路、及び患者の状態に応じて適宜選択することができる。

シクロスポリンＡの濃度と、阻害との関係を示すグラフである。ＨＳ３７８の濃度と、阻害との関係を示すグラフである。ＨＳ８９４の濃度と、阻害との関係を示すグラフである。ＨＳ８７９の濃度と、阻害との関係を示すグラフである。

Claims

標的カルシニューリンの阻害の影響を受けやすい障害の治療及び／又は予防薬剤を製造するための、下記式（Ｉ）の化合物、及びその薬理学的に許容される塩の使用。

［式中、
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルケニル；シクロアルキルがＣ_３〜Ｃ_６シクロアルキルであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるＣ_４〜Ｃ_１０シクロアルキルアルキル；シクロアルケニルがＣ_３〜Ｃ_６シクロアルケニルであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_４アルキルであるＣ_４〜Ｃ_１０シクロアルケニルアルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルがＣ_２〜Ｃ_６アルケニルであるＣ_８〜Ｃ_１６アリールアルケニルを表し、
Ｒ_２は、水素；ヒドロキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルオキシ；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルオキシがＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキルオキシ；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルオキシがＣ_１〜Ｃ_６アルケニルオキシであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルケニルオキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイルオキシ；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルカノイルオキシがＣ_１〜Ｃ_６アルカノイルオキシであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルカノイルオキシを表し、
Ｒ_３は、水素；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルがＣ_１〜Ｃ_６アルケニルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルケニル；ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル；アルコキシがＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるアルコキシアルキル；ＣＯ_２Ｈ；ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を表し、
Ｒ_４は、水素；ヒドロキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルオキシがＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキルオキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニルオキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイルオキシ；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルカノイルオキシがＣ_１〜Ｃ_６アルカノイルオキシであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルカノイルオキシ；アルキルオキシがＣ_１〜Ｃ_４アルキルオキシであり、アルコキシがＣ_１〜Ｃ_６アルコキシであるＣ_２〜Ｃ_１０アルキルオキシアルコキシであり、
Ｒ_５及びＲ_６は、各々独立に、水素；ＯＨ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるヒドロキシアルキル；ハロ；ニトロ；シアノ；チオシアナト；トリフルオロメチル；ＣＯ_２Ｈ；ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；ＣＯＮＨ_２；ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）_２；アミノ；Ｃ_１〜Ｃ_６モノアルキルアミノ；Ｃ_１〜Ｃ_６ジアルキルアミノ；Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ；ＳＨ；ＳＯ_３Ｈ；ＳＯ_３（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；ＳＯ_２ＮＨ_２；ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）；ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_７〜Ｃ_２０アリールアルキル）；ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）を表すか、或いは、Ｒ_５及びＲ_６は一緒になって、非置換であっても、また、ハロ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、アミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６モノアルキルアミノ、Ｃ_１〜Ｃ_６ジアルキルアミノ、ＳＨ、ＳＯ_３Ｈ、Ｈ、ＳＯ_３（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）で置換されていてもよいフェニル環を形成し、
Ｘは、酸素、硫黄、ＣＨ＝ＣＨ又はＮＲ_９を表し、
Ｒ_９は、Ｈ；Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルキルがＣ_１〜Ｃ_６アルキルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルキル；アリールがＣ_６〜Ｃ_１０アリールであり、アルケニルがＣ_１〜Ｃ_６アルケニルであるＣ_７〜Ｃ_１６アリールアルケニル；Ｃ_１〜Ｃ_６アルカノイルであり、
アリールは、非置換であるか、或いは、独立に、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、トリフルオロメチル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＣＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３モノアルキル）アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３ジアルキル）アミノ、Ｃ_５〜Ｃ_６シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_３アルカノイル）アミノ、ＳＨ、ＳＯ_３Ｈ、ＳＯ_３（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、ＳＯ（Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキルチオ又はＣ_１〜Ｃ_３アルカノイルチオで一、二又は三置換されている。
但し、Ｒ_４が水素、ＯＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＯＣ_２Ｈ_５又はＯＣ（Ｐｈ）_３である場合を除いて、Ｒ_２がヒドロキシである場合、Ｒ_３は水素であることができない。］
Ｒ_１が、アリル、シンナミル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチルから選択され、
Ｒ_２が、メトキシ；エトキシ；ｎ−プロピルオキシ；ベンジルオキシ；芳香環において、Ｆ、Ｃｌ、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨ_３若しくはＯＣＨ_３で置換されたベンジルオキシ；アリルオキシ；シンナミルオキシ；３−フェニルプロピルオキシから選択され、
Ｒ_３が、水素、メチル、エチル、ベンジル、アリルから選択され、
Ｒ_４が、ヒドロキシ、メトキシ、メトキシメトキシ、アセチルオキシから選択され、
Ｒ_５及びＲ_６が、各々独立に、水素、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２ＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、ＣＯＮＨＣＨ_３、ＳＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＳＯ_２ＣＨ_３から選択され、
Ｘが、酸素、ＮＨ、ＮＣＨ_３、Ｎ−ベンジル、Ｎ−アリルから選択される、請求項１に記載の使用。
式（Ｉ）の化合物が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項１に記載の使用。
塩が無機塩である、請求項１に記載の使用。
塩が有機塩である、請求項１に記載の使用。
式（Ｉ）の化合物が、
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−エトキシ−３−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン × ＨＣｌ；
１７−アリル−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−エトキシ−３−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン × ＨＣｌ；
６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−エトキシ−３−ヒドロキシ−５−メチル−１７−（２−フェニル）エチル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン × ＨＣｌ；
１７−アリル−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−５−メチル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン × ＨＣｌ；
６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−５−メチル−１７−（２−フェニル）エチル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン × ＨＣｌ；
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−メトキシ−５−メチル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン × ＨＣｌ；
１７−アリル−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５−メチル−１４−ｎ−プロピルオキシ−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン × ＨＣｌ
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−５−メチル−１４−ｎ−プロピルオキシ−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン × ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ；
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−１４−（２’，６’−ジクロロベンジルオキシ）−４，５α−エポキシ−３−（メトキシメトキシ）−６，７−２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン；
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−１４−（２’，６’−ジクロロベンジルオキシ）−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−６，７−２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン；
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−（メトキシメトキシ）−１４−（３’−ニトロベンジルオキシ）−６，７−２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン × ＨＣｌ；
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３’−ニトロベンジルオキシ）−６，７−２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン × ＨＣｌ；
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−（メトキシメトキシ）−１４−（２’−ナフチルメトキシ）−６，７−２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン；
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（２’−ナフチルメトキシ）−６，７−２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン × ＨＣｌ；
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−（２’−フルオロベンジルオキシ）−３−（メトキシメトキシ）−６，７−２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン；
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−（２’−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシ−６，７−２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン × ＨＣｌ；
１４−シンナミルオキシ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−（メトキシメトキシ）−６，７−２’−３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン；
１４−シンナミルオキシ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−６，７−２’−３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナンサリチレート；
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−１４−メトキシ−３−（メトキシメトキシ）−６，７−２’−３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン；
１７−（シクロプロピルメチル）−１４−（２’−クロロベンジルオキシ）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−（メトキシメトキシ）−６，７−２’，３’−（Ｎ−メトキシメチルインドロ）モルヒナン；
１７−（シクロプロピルメチル）−１４−（２’−クロロベンジルオキシ）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン × ＨＣｌ；
１７（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（３’−クロロベンジルオキシ）−６，７，２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン × ＨＣｌ；
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１４−（２’−クロロベンジルオキシ）−６，７，２’，３’−ベンゾ［ｂ］フラノモルヒナン × ＨＣｌ；
１４−アリルオキシ−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−デヒドロ−４，５α−エポキシ−３−ヒドロキシ−１’−アリル−６，７−２’，３’−インドロモルヒナン × ＨＣｌ；
１７−（シクロブチルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−エトキシ−５β−メチルインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３−オール塩酸塩；
１４β−（ベンジルオキシ）−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３−オール：
１４β−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３−オール塩酸塩；
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−［（２−フェニルベンジル）オキシ］インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３−オール塩酸塩；
１４β−［（４−ｔｅｒｔ．−ブチルベンジル）オキシ］−１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシインドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３−オール塩酸塩；
１７−（シクロプロピルメチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１４β−［（３−フェニルプロピル）オキシ］インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−３−オールである、請求項１に記載の使用。
障害が、炎症性障害、特に炎症性消化管疾患、皮膚障害、特に神経皮膚炎及び乾癬、神経変性障害、中枢神経系障害、虚血性障害、アレルギー疾患、神経損傷、癌、腸管の障害、掻痒、心臓障害、心血管障害、脳卒中、糖尿病、緑内障、精神的障害、耽溺及び薬物乱用、過体重及び肥満、イレウス、並びにオピオイド鎮痛薬による治療に伴う副作用、から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
障害が神経皮膚炎である、請求項７に記載の使用。
障害が乾癬である、請求項７に記載の使用。
障害が、免疫系細胞の活性の調節の影響を受けやすい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
障害が炎症性消化管（腸）疾患である、請求項７に記載の使用。
障害が、炎症性障害、特に炎症性消化管疾患、消化管疾患、過敏性大腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、気管支喘息、ブドウ膜炎、眼瞼炎、炎症性筋疾患、酒さ、紅斑、苔癬、炎症性障害、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、虚血性障害、脳卒中、心筋梗塞、多発性硬化症、静脈炎、腹水、緑内障、強皮症、全身性硬化症である、請求項７に記載の使用。
障害が、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン等のオピオイド鎮痛薬による治療に伴う副作用、特に掻痒、イレウス、嘔吐、悪心、鎮静、めまい、せん妄、耽溺、便秘、呼吸抑制である、請求項７に記載の使用。