MXPA06013128A - Uso de compuestos antagonistas de receptores opioides para la prevencion y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la calcineurina objetivo. - Google Patents
Uso de compuestos antagonistas de receptores opioides para la prevencion y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la calcineurina objetivo.Info
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Abstract
Se proporcionan derivados de morfinano de la formula (I), sus sales farmaceuticamente aceptables, para el uso como medicamentos para el tratamiento y/o prevencion de trastornos asociados con la calcineurina objetivo.
Description
USO DE COMPUESTOS ANTAGONISTAS DE RECEPTORES OPIOIDES PARA LA PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ASOCIADAS CON LA CALCINEURINA OBJETIVO
Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso de antagonistas de receptores opioides así como a sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de trastornos influenciados por la calcineurina objetivo. Antecedentes de la Invención El avance adicional en la investigación médica ha producido durante las últimas décadas una amplia variedad de poderosos medicamentos útiles en una amplia variedad de indicaciones. Una clase importante de estos compuestos son los antagonistas opioides que se están usando en el tratamiento de la adicción de drogas y esterñimiento inducida por opioides. Se han logrado grandes adelantos, incluyendo la preparación de medicamentos selectivos y de acción prolongada, que muestran adicionalmente una tendencia reducida hacia los efectos secundarios indeseados. Sin embargo, otros campos aún requieren mejoras, en particular trastornos crónicos y trastornos que afectan grandes partes de una población determinada. A este respecto, se ha enfocado mucha atención en los desarrollos de nuevas clases de compuestos que muestran un perfil deseado de actividad con respecto a los trastornos seleccionados.
REF:177384 Sin embargo, el desarrollo del entendimiento de los mecanismos de los trastornos a nivel molecular también ha mejorado grandemente el conocimiento con respecto a los objetivos biológicos que parecen proporcionar gran promesa con respecto al tratamiento de grandes grupos de trastornos, que están todos interrelacionados con un objetivo biológico determinado. A este respecto, la calcineurina objetivo es un objetivo importante que ofrece gran promesa para los tratamientos de una amplia variedad de trastornos, incluyendo trastornos inflamatorios, trastornos cutáneos, trastornos neurodegenerativos, trastornos isquémicos, enfermedades alérgicas, lesiones de nervios, cáncer, trastornos del tractointestinal, prurito, enfermedades cardiacas, enfermedades cardiovasculares, ataque, trastornos psíquicos, adicción y abuso de drogas, sobrepeso y obesidad, íleo y efectos secundarios asociados con analgésicos opioides . Objeto de la Presente Invención Por consiguiente, es el objeto de la presente invención proporcionar un grupo de compuestos que permitan el tratamiento de trastornos como se lista anteriormente por medio de la interacción con la calcineurina objetivo. Un objeto adicional de la presente invención es permitir la prevención y/o tratamiento de trastornos tal como trastornos inflamatorios, trastornos cutáneos, trastornos neurodegenerativos, trastornos isquémicos, enfermedades alérgicas, lesiones de nervios, cáncer, trastornos del tractointestinal, prurito, enfermedades cardiacas, enfermedades cardiovasculares, ataque, trastornos psíquicos, adicción y abuso de drogas, sobrepeso y obesidad, íleo y efectos secundarios asociados con analgésicos opioides . Breve Descripción de la invención Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de compuestos de la fórmula (I) como se define más adelante, para los propósitos como se definen en las reivindicaciones. Las modalidades preferidas se dan más adelante y se definen en las sub-reivindicaciones . Compuestos de la Fórmula (I) :
en donde Ri representa C?-C?0alquenilo ; C4-C?ocicloalquilalquilo en donde el cicloalquilo es C3-C6CÍcloalquilo y el alquilo es C?-C alquilo ; C -C?0cicloalquenilalquilo en donde el cicloalquenilo es C3-C6CÍcloalquenilo y el alquilo es Ci-C4alquilo; C7-Ci6arilalquilo en donde el arilo es C6-C?0arilo y el alquilo es C?-C6alquilo ; Cs-Ciearilalquenilo en donde el arilo es C6-C?0arilo y el alquenilo es C2-C6alquenilo ; R2 representa hidrógeno, hidroxi , Ci-Cßalcoxi; d- Cealqueniloxi ; C7-C?6arilalquiloxi en donde el arilo es C6-C?0arilo y el alquiloxi es Ci-Cdalquiloxi; C-Ci6arilalqueniloxi en donde el arilo es C6-C?oarilo y el alqueniloxi es Ci-Cdalqueniloxi; Ci-Cdalcanoiloxi; C7-Ci6ariloalcanoiloxi en donde el arilo es C6-C?0arilo y el alquilaroiloxi es Ci-Cdalquilaroiloxi; R3 representa hidrógeno, Ci-Cßalquilo; C?-C6alquenilo; C7-Ci6arilalquilo en donde el arilo es C6-C?oarilo y el alquilo es Ci-Cdalquilo; C -Ci6arilalquenilo en donde el arilo es C6-Cioarilo y el alquenilo es Ci-Cealquenilo; hidroxi (Ci-Ce) alquilo; alcoxialquilo en donde el alcoxi es C?-C6alcoxi y el alquilo es C?-C6alquilo; C02H; C02 (C?-C6alquilo) ; R4 es hidrógeno, hidroxi; Ci-Cealcoxi; C7- Cißarilalquiloxi en donde el arilo es C6-C?0arilo y el alquiloxi es Ci-Cßalquiloxi; Ci-Cßalqueniloxi ; C?-C6alcanoiloxi ; C7-Cidarilalcanoiloxi en donde el arilo es Cd-Cioarilo y el alcanoiloxi es Ci-Cßalcanoiloxi; C2-C?oalquiloxialcoxi en donde el alquiloxi es C?-Calquiloxi y el alcoxi es C?-C6alcoxi; R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrógeno; OH; C?-C6alcoxi; Ci-Cßalquilo; hidroxialquilo en donde el alquilo es Ci-Cealquilo; halo; nitro; ciano; tiocianato; trifluorometilo; C02H; C02 (C?-C6alquilo) ; CONH2; CONH(C?-C6alquilo) ; CON(C?-C6alquilo) 2; amino; Ci- C6monoalqui lamino; Ci-Cßdialquilamino, C5-C6cicloalquilamino; SH; S03H; S03 (C?-C6alquilo) ; S02 (C?-C6alquil?) ; S02NH2; S02NH(C?-C6alquilo) ; S02NH (C7-C?6arilalquilo) ; SO (C?-C6alquilo) ; o R5 y Re forman conjuntamente un anillo de fenilo que puede estar insustituido o sustituido por halo, nitro, ciano, tiocianato; C?-C6alquilo; trifluorometilo; C?-C6alcoxi, C02H, CO(C?-Cdalquilo) , amino, C?-C6monoalquilamino, Ci-Cedialquilamino, SH; S03H; S03(C?-C6alquilo) , S02 (C?-C6alquilo) , SO (C?-C6alquilo) , y X representa oxígeno; azufre; CH=CH o NR9 en donde Rg es H, C?-C6alquilo, C?-C6alquenilo, C-Ci6arilalquilo en donde el arilo es C6-C?oarilo y el alquilo es Ci-Cdalquilo, C-Ci6arilalquenilo en donde el arilo es C6-C?oarilo y el alquenilo es C?-C6alquenilo; Ci-Ce alcanoilo, con la condición que cuando R2 es hidroxi, R3 no puede ser hidrógeno, excepto cuando R es hidrógeno, OCH2OCH3, OCH2OC2H5 O OC(Ph)3; y sales farmacéuticamente aceptable de los mismos. Las modalidades preferidas de los compuestos de la fórmula (I) son como sigue:
en donde Ri es : C?-C?o-alquenilo ; C -C?ocicloalquilalquilo en donde el cicloalquilo es C3-C6-cicloalquilo y el alquilo es Ci-C -alquilo; C4-C?ocicloalquenilalquilo en donde el cicloalquenilo es C -C6CÍcloalquenilo y el alquilo es C1-C4-alquilo ; C7-C?6arilalquilo en donde el arilo es C6-C?o-arilo y el alquilo es Ci-Cd-alquilo; C8-Ci6arilalquenilo en donde el arilo es Cß-Cio-arilo y el alquenilo es C2-C6-alquenilo; R2 es: Ci-Cß-alcoxi; C?-C6-alqueniloxi ; C7-C?6-arilalquiloxi en donde el arilo es Ce-Cio-arilo y el alquiloxi es Ci-Cealquiloxi; C-Ci6arilalqueniloxi en donde el arilo es
Cd-Cio-arilo y el alqueniloxi es Ci-Cd-alqueniloxi; R3 es: hidrógeno, C?-C6-alquilo; Ci-Cd-alquenilo; C7- Ci6arilalquilo en donde el arilo es Cß-Cio-arilo y el alquilo es
C?-C6-alquilo; C7-C?6arilalquenilo en donde el arilo es Cß-Cio-arilo y el alquenilo es Ci-Cß-alquenilo; hidroxi (Ci-Cß) alquilo; alcoxialquilo en donde el alcoxi es Ci-Ce-alcoxi y el alquilo es C?-C6-alquil?; C02H; C02(C?-C6 alquilo); R4 es : hidroxi , Ci-Cd-alcoxi ; C7-Ci6-arilalquiloxi en donde el arilo es Ce-Cio-arilo y el alquiloxi es Ci-Cß-alquiloxi ; C?-C6-alqueniloxi ; C2-C?oalquiloxialcoxi en donde el alquiloxi es C?-C4-alquiloxi y el alcoxi es Ci-Ce-alcoxi ; R5 y R6 representan cada uno independientemente : hidrógeno ; OH; Ci-Cß-alcoxi ; Ci-Ce-alquilo ; hidroxialquilo en donde el alquilo es Ci-Cß-alquilo ; halógeno ; nitro ; ciano ; tiocianato ; trifluorometilo ; C02H; C02 (Ci-Ce-alquilo) ; CONH2 ;
CONH (C?-C6-alquilo) ; CON (C?-C6-alquilo ) 2 ; amino ; C?-C6-monoalqui lamino ; Ci-Cß-dialquilamino ; C5-C6cicloalquilamino ;
SH; S03H; S03 (C?-C6-alquil? ) ; S02 (C?-C6-alquil?) ; S02NH2 ;
S02NH (C?-C6-alquilo) ; S02NH (C7-C20arilalquilo ) ; SO (C?-C6-alquilo) ; o R5 y R6 forman conjuntamente un anillo de fenilo , que puede estar insustituido o sustituido con halógeno, nitro, ciano, tiocianato; C?-C6-alquilo; trifluorometilo; Ci-Ce-alcoxi, C02H, CO (C?-C6-alquilo) , amino, C?-C6-monoalquilamino, C?-C6-dialquilamino, SH; S03H; H; S03 (C?-C6-alquilo) , S02(C?-C6-alquilo), SO (C?-C6-alquilo) , y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . Por arilo, se proponen las siguientes definiciones a todo lo largo de la solicitud completa de patente. Arilo puede ser insustituido o estar mono-, di- o tri-sustituido independientemente con hidroxi, halo, nitro, ciano, tiocianato, trifluorometilo, C?-C3alquilo, C?-C3alcoxi,
C02H, C02 (C1-C3) alquilo, CONH2, CONH(C?-C3 alquilo), CON(C?- C3alquilo)2, CO (C?-C3alquilo) , amino, (C?-C3monoalquil) amino,
(C?-C3dialquil) amino, Cs-Cdcicloalquilamino, (Ci-C3alcanoil) amino, SH, S03H, S03 (C?-C3alquilo) , S02(C?-C3alquilo) , SO (C?-C3alquilo) , C?-C3alquiltio o C?-C3alcanoiltio. En todos los patrones de sustitución mencionados anteriormente, se prefiere cuando Ri a Rß y X se seleccionan como se define más adelante, en donde estas definiciones preferidas se prefieren individualmente así como cualquier combinación concebible, es decir, que Ri sólo sea como se define más adelante, o que Ri y R2 sean como se definen más adelante, o que Ri y R3 sean como se define más adelante, es decir, incluyendo todas las posibles combinaciones: Ri es alquenilo, arilalquenilo, cicloalquilalquilo, todo como se define anteriormente; R2 es alcoxi, arilalquiloxi, alqueniloxi, arilalqueniloxi, todo como se define anteriormente; R3 es alquilo, ariloalquilo, alquenilo, todo como se define anteriormente; R es alcoxi, alquiloxialquiloxi, alqueniloxi, todo como se define anteriormente; R5 y R6 se seleccionan independiente de hidrógeno, nitro, ciano, cloro, fluoro, bromo, trifluorometilo; C02H; C02 CH3, CONH2; CONH CH3 , CH3 , SH; S02NH2; N(CH3)2, S02 CH3 ; X es O, NH, N CH3, N-bencilo, N-alilo. En una modalidad preferida, Ri se selecciona de alilo, cinnamilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo; R2 se selecciona de metoxi, etoxi, n-propiloxi, benciloxi, benciloxi sustituido en el anillo aromático con F, Cl, N02, CN, CF3, CH3 o OCH3 ; aliloxi, cinnamiloxi o 3-fenilpropiloxi ; R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o alilo; R4 se selecciona de hidroxi, metoxi, metoximetoxi o acetiloxi; R5 y R6 son cada uno e independientemente se seleccionan de hidrógeno, nitro, ciano, cloro, fluoro, bromo, trifluorometilo; C02H; C02 CH3, CONH2; CONH CH3, CH3, SH; S02NH2; N(CH3)2, S02 CH3; y X se selecciona de O, NH, N CH3, N-bencilo, N-alilo. En una modalidad especialmente preferida, Ri es alilo o ciclopropilmetilo; R2 se selecciona de metoxi, etoxi, n-propiloxi, benciloxi sustituido en el anillo aromático con cloro; R3 se selecciona de hidrógeno o CH3; R4 es hidroxi; R5 y Rd son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, C02H, CONH2, S02NH2 o S02CH3; y X se selecciona de O o NH. Breve Descripción de la Figura La figura 1 muestra la inhibición de calcineurina mediada por antagonistas de receptores d-opioides a una concentración de 10 µm Descripción Detallada de la Invención El mejor modo conocido en la actualidad es usar los compuestos de los Ejemplos 1, 6, 8, 18, 24, 41 y 42. Los nuevos compuestos de acuerdo con la invención son útiles como agentes para el tratamiento y/o prevención de trastornos asociados con la calcineurina objetivo. Los compuestos como se definen en la presente son adecuados en particular para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos tal como trastornos inflamatorios, trastornos cutáneos, en particular neurodermatitis y psoriasis, trastornos neurodegenerativos, trastornos isquémicos, enfermedades alérgicas, lesiones de nervios, cáncer, trastornos del tractointestinal, prurito, enfermedades cardiacas, enfermedades cardiovasculares, ataque, trastornos psíquicos, adicción y abuso de drogas, sobrepeso y obesidad, íleo y efectos secundarios asociados con el tratamiento de analgésicos opioides. Las sales farmacéuticamente y farmacológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula I también están comprendidas en la invención. Las sales adecuadas son sales inorgánicas tal como sal de HCl, sal de HBr, sal de ácido sulfúrico, sal de ácido fosfórico. Las sales de ácidos orgánicos tal como sal de ácido metanosulfónico, sal de ácido salicílico, sal de ácido fumárico, sal de ácido maleico, sal de ácido succínico, sal de ácido aspártico, sal de ácido cítrico, sal de ácido oxálico, sal de ácido orótico, aunque las sales no se restringen a éstas, también se pueden usar de acuerdo a la invención. La presente invención se refiere a nuevas posibilidades para el uso terapéutico de compuestos conocidos como antagonistas de receptores d-opioides. Las nuevas posibilidades para el uso terapéutico de antagonistas de receptores d-opioides se relacionan en parte a la base de la identificación sorprendente de un segundo objetivo, además de los receptores d-opioides, objetivo específicamente la calcineurina. La inhibición de calcineurina se probó con varios de los antagonistas de receptores d-opioides descritos en la presente. La presente invención se refiere al uso de los antagonistas de receptores d-opioides y sus sales farmacéuticamente aceptables descritas en la presente para la preparación y/o tratamiento de los siguientes grupos de indicaciones médicas . 1. efectos secundarios de uso de opioides prurito, íleo, vómito, náusea, sedación, mareo, confusión, adicción, esterñimiento, depresión respiratoria 2. adicción adictos de opioides, adictos alcohólicos, adictos de cocaína, adictos de drogas, abuso de drogas 3. trastornos inflamatorios enfermedades intestinales, tal como colon irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa; enfermedades epiteliales, tal como asma bronquial, uveítis; blefaritis; miopatías inflamatorias; rosácea; eritema; liquen, trastornos inflamatorios, dermatitis atópica; neurodermatitis; dermatitis alérgica por contacto; psoriasis; trastornos isquémicos, tal como ataque, infarto cardiaco; prurito; esclerosis múltiple; flebitis; ascitis; glaucoma; esclerodermia; esclerosis sistémica 4. trastornos asociados con el metabolismo y/o el nivel de triptofano bulimia, anorexia, depresión, fobia, trastornos de pánico, cataplexia, alucinación, trastornos de sueño, narcolepsia, esquizofrenia, distrofia, glotonería, anhelo por comida, bulimia, enfermedad de Alzheimer, trastornos neurodegenerativos, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, trastornos del sistema nervioso central, boreliosis de Lyme, síndrome de Tourette, esclerosis sistémica, esclerodermia, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, carcinoma de colon, trastornos de ansiedad, migraña, algestesia incrementada, trastornos de sueño, narcolepsia
5. trastornos psicóticos esclerosis múltiple, cambios de humor, confusión, insomnio, zumbido de oídos, disforia, depresión, esquizofrenia, sobrepeso, glotonería, anhelo por alimento, bulimia, sedación, mareo, confusión, adicción, síndrome de Tourette, trastornos de ansiedad, algestesia incrementada, alucinación, trastornos de sueño, narcolepsia 6. deterioros inmunológicos Alopecia, diabetes mellitus, neurodermatitis, dermatitis atópica, liquen, vitíligo, enfermedades autoinmunitarias, dermatitis alérgica por contacto, psoriasis, trastornos alérgicos, anemia perniciosa, estruma linfomatosa de hashimoto, diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, dermatomiositis, esclerosis múltiple, hepatitis, colitis ulcerosa, glaucoma, modulación de la actividad de células en el sistema inmunitario. 7. trastornos del tracto intestinal colon irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, íleo, íleo post-operativo, , íleo post-parto, carcinoma de colon 8. trastornos cardiovasculares infarto cardiaco, trastornos cardiacos, flebitis, ataque, agrandamiento de corazón, edema, ascitis . infecciones con patógenos blefaritis, rosácea, boreliosis de Lyme, pioderma gangrenosa, infecciones, infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones por protozoarios, infecciones por metazoarios 10. reducción al mínimo de efectos secundarios de inhibidores clásicos de calcineurina diabetes mellitus, trastornos de riñon, trastornos de hígado, hipertricosis, temblor, fatiga, agotamiento, cefalea, gingivitis hipertrófica, anorexia, náusea, vómito, diarrea, gastritis, parestesia, esterñimiento, mareo, dispepsia, zumbido de oídos, alta presión sanguínea, agrandamiento de corazón, hiperglicemia, edema, oliguria, trombocitopenia, linfomas, cánceres, cambios de humor, depresión, confusión, insomnio, anemia, dolor, dolor de espalda, dolor de espalda, calambres musculares, ascitis 11. trastornos de piel neurodermatitis, dermatitis atópica, blefaritis, pioderma gangrenosa, rosácea, liguen, eritema, alopecia, ictiosis, vitíligo, esclerodermia, dermatomiositis, dermatitis alérgica por contacto, prurito, psoriasis, parestesia, esclerosis sistémica, esclerodermia, dermatitis seborreica 12. trastornos neurológicos .trastornos neurodegenerativos, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica, esclerosis múltiple, lesiones traumáticas de cerebro, lesiones de médula espinal, lesiones de nervios, zumbido de oídos, calambres musculares, síndrome de Tourette, migraña, algestesia incrementada, cataplexia, trastornos de sueño, narcolepsia 13. trastornos de alimentación bulimia, anorexia, obesidad, sobrepeso, glotonería, anhelo por alimento 14. trastornos malignos células malignas, cáncer, cáncer de colon, tumores malignos , linfomas . Sin que se una a ninguna teoría particular, se cree que los grupos mencionados anteriormente de las indicaciones se pueden tratar con los compuestos descritos y reivindicados en vista de la actividad particular descrita y mostrada más adelante en la solicitud y las rutas bioquímicas asociadas con la misma. Con respecto a los grupos 1 y 10, es evidente que el efecto deseado se puede obtener puesto que los compuestos y la actividad asociada como se describe en la presente permiten reducir la cantidad de opioides u otros inhibidores de calcineurina para ser usados en vista de la actividad mostrada por los compuestos como se emplea en la presente invención. A este respecto, se tiene que enfatizar que con relación al grupo 1, la presente invención permite prevenir, tratar o suprimir los efectos secundarios sin sacrificar la actividad analgésica deseada de los analgésicos opioides. De interés particular son los trastornos como se definen en las reivindicaciones. Los trastornos importantes adicionales que se pueden tratar de acuerdo con la enseñanza de la presente invención son como sigue: Alta presión sanguínea, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedades alérgicas, cáncer, trastornos de corazón, zumbido de oídos, cefalea, diabetes mellitas, dolor, gastritis, obesidad, agrandamiento de corazón. Otros son como sigue: trastornos de piel, dermatitis seborreica, pioderma gangrenosa, liquen, alopecia, ictiosis, vitíligo, dermatitis alérgica por contacto, prurito, trastornos neurodegenerativos, trastornos del sistema nervioso central, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesiones traumáticas de cerebro, lesiones de médula espinal, lesiones de nervios, tumores malignos, trastornos del tractointestinal, trastornos cardiovasculares, flebitis, trastornos de riñon, trastornos de hígado, hipertricosis, temblor, fatiga, cansancio, gingivitis hipertrófica, parestesia, esterñimiento, dispepsia, hiperglicemia, edema, oliguria, hipercalemia, trombocitopenia, linfomas, cambios de humor, confusión, anemia, calambres musculares, ascitis, dolor de espalda, dolor de espalda, glaucoma, trastornos psíquicos, disforia, depresión, esquizofrenia, adicción, adictos de opioides, adictos de cocaína, adictos de alcohol, adictos de drogas, abuso de drogas, sobrepeso, glotonería, anhelo por alimento, íleo, íleo postoperativo, íleo postparto, borreoliosis de Lyme, síndrome de Tourette, lupus eritematoso sistémico, carcinoma avanzado de colon, trastornos de ansiedad, migraña, algaestesia incrementada, fobia, anorexia, bulimia, cataplexia, alucinación, trastornos de sueño, narcolepsia, anemia perniciosa, estruma linfomatosa de hashimoto, dermatomiositis, infecciones, infección viral, infecciones bacterianas, infecciones por protozoarios, infecciones por metazoarios, modulación de la actividad de células en el sistema inmunitario De manera preferente, la presente invención se refiere al uso de los antagonistas de receptores opioides y sus sales farmacéuticamente aceptables descritos en esta solicitud para el tratamiento y/o prevención de enfermedades inflamatorias (por ejemplo, enfermedades intestinales inflamatorias tal como colon irritable, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn; miopatías inflamatorias, enfermedades epiteliales inflamatorias tal como asma bronquial; uveítis), enfermedades de piel (por ejemplo, neurodermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, blefaritis, pioderma gangrenosa, rosácea, psoriasis, liquen, eritema, alopecia, ictiosis, vitíligo, dermatitis alérgica por contacto, prurito) , trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrópica) , trastornos del sistema nervioso central (por ejemplo, trastornos traumáticos de cerebro, ataque, lesiones de médula espinal) , lesiones de nervios, cáncer, trastornos del tractointestinal, enfermedades de corazón, enfermedades cardiacas, trastornos isquémicos, enfermedades alérgicas. A este respecto, los resultados experimentales presentados más adelante muestran una actividad adicional de los compuestos definidos en la presente. De acuerdo a los resultados de prueba, se puede lograr una inhibición de la generación de interleucina-2 con los compuestos definidos en la presente invención, que permiten el tratamiento y/o profilaxis de trastornos que requieren esta inhibición. Un posible uso adicional de los compuestos como se define en la presente es el tratamiento de tumores malignos, puesto que se detectó de manera sorprendente una actividad antiproliferativa de los compuestos. Esta actividad muestra adicionalmente una selectividad altamente deseable, es decir, la actividad antiproliferativa se exhibe hacia células de cáncer pero no hacia células saludables. Como el mecanismo, se asume que se presenta la apoptosis . Los compuestos como se definen en la presente también se pueden usar para el tratamiento y/o prevención de íleo postoperativo, íleo post-parto. Adicionalmente, se pueden usar para el tratamiento de adictos, por ejemplo adictos de opioides, adictos de cocaína, adictos de alcohol así como para el tratamiento de obesidad o trastornos psíquicos, tal como disforia, depresión o esquizofrenia. Adicionalmente, se pueden prevenir, tratar, o suprimir, efectos secundarios de los analgésicos opioides tal como morfina, fentanilo u oxicodona (por ejemplo, vómito, náusea, sedación, mareo, confusión, adicción, esterñimiento, depresión respiratoria) , sin sacrificar la actividad analgésica de estos agentes. Los compuestos de acuerdo a la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar de manera oral, de forma intravenosa, de manera intraarterial, de forma intramuscular, de manera intratecal, de forma intralumbar, intraperitonealmente, de manera intranasal, intradérmicamente, de manera subcutánea, de manera epicutánea, tópicamente, transdérmicamente, de manera rectal, de manera pulmonar, de forma conjuntiva, bucalmente, de maner lingual o sublingual en una formulación farmacéutica tal como una solución, cápsula, tableta, aspersión, supositorio, ungüento, crema, pasta, emplaste, parche o similares. La adecuabilidad de los compuestos que se van a usar de acuerdo con la presente invención se evaluó usando los siguientes métodos de prueba.
Método Ensayos de inhibición de calcineurina Se realizó el ensayo de inhibición de calcineurina de acuerdo al procedimiento descrito (R. Baumgrass et al . , J. Biol. Chem. 276, 47914, 2001). La inhibición de calcineurina se midió en un intervalo de concentración de 1-50 µM del compuesto de prueba a concentraciones óptimas de Ca2+ y calmodulina. Las mezclas de calcineurina/compuestos se pusieron en equilibrio en el amortiguador de ensayo (Tris-HCl 40 mM, pH 7.5, NaCl 100 mM, MgCl2 6 mM, ditiotreitol 0.5 mM, CaCl2 1 mM, 0.1 mg/ml de albúmina de suero bovino) a 22°C durante 30 minutos. La actividad de calcineurina se referenció al ensayo que carece de los compuestos de prueba. Los datos se computaron con el programa SigmaPlot. Resultados Inhibición directa de calcineurina Potencia inhibitoria de calcineurina por antagonistas de receptores d-opioides
Inhibición de calcineurina mediada por antagonistas de receptores d-opioides a una concentración de 20 µM
Diferente de la ciclosporina y FK506 (tacrolimus) que requieren unión anterior a las proteínas de unión para inhibir calcineurina, los antagonistas de receptores d-opioides producen una inhibición directa de la actividad de fosfatasa de calcineurina. Se realizaron estudios adicionales para confirmar la acción inhibitoria de calcineurina de los antagonistas de receptores d-opioides . Se conoce que la inhibición de calcineurina conduce a una inhibición en la expresión de interleucina-2. Método Medición de producción de interleucina-2 en linfocitos estimulados con concanavalina A Nodulos linfáticos de ratas Dark-Agouti, inyectadas con colágeno, se usaron 10 días antes de la inmunización para preparar suspensiones celulares individuales de acuerdo al procedimiento descrito (Kleinau et al., Journal of Autoimmunlty 4, 871, 1991) . Las células se incubaron con 5 pg/ml de ConA (concanavalina A) y concentraciones crecientes de los antagonistas de receptores d-opioides o ciclosporina A (0.01-10 µM) . Las células se recolectaron 48 horas después de la adición del compuesto de prueba y los sobrenadantes se recolectaron y usaron para cuantificación de interleucina-2 por ELISA (Técnica de ensayo inmunoabsorbente enlazado a enzimas) . Se midió la absorbancia a 405 nm. Los datos se acoplaron con el programa GraphPad. Los resultados se expresan como porcentaje de inhibición del control, en la ausencia del compuesto de prueba. Resultados Efecto de antagonistas de receptores d-opioides en producción de interleucina-2 en sobrenadantes de linfocitos estimulados con concanavalina A Medición de producción de interleucina-2 en MLR (Reacción de Linfocitos Mezclados) Se realizó la medición de la producción de interleucina-2 en MLR de acuerdo al procedimiento descrito (Gaveriaux-Ruff et al., J. Pharmacol. Exper. Ther. 298, 1193, 2001) . Se cultivaron esplenocitos de ratones con estimuladores alogeneicos (células de bazo de ratones BALB/c tratados con mitomicina) . La reacción de linfocitos mezclados se realizó en la ausencia o presencia de antagonistas de receptores d-opioides y ciclosporina A. Se midió la interleucina-2 en el sobrenadante celular después de 48 horas de cultivo usando ELISA. Resultados-Efecto de compuestos opioides en producción de interleucina-2 (IL-2) en células de bazo en la MLR
La ciclosporina A suprimió la producción de interleucina-2. Los antagonistas de receptores d-opioides también se encontraron que inhiben la producción de interleucina-2 , indicando que estos compuestos suprimen la proliferación de linfocitos mediante un mecanismo dependiente de interleucina-2 , dirigiéndose de esta manera hacia una ruta de calcineurina. HS 378 es el compuesto 1 como se obtiene en el ejemplo 1 HS 573 es clorhidrato de 17- (ciclobutilmetil) -6, 7-didehidro-4, 5a-epoxi-14ß-etoxi-5ß-metilindol [2 ' , 3 ' : 6, 7]mor-finan-3-ol HS 879 es 14ß- (benciloxi) -17- (ciclopropilmetil) -6,7-didehidro-4, 5a-epoxiindol [2 ' , 3 ' : 6, 7] morfinan-3-ol HS 881 es clorhidrato de 14ß- [ (4-clorobencil) oxi] -17- (ciclopropilmetil) -6 , 7-didehidro-4 , 5a-epoxi-indol.2' ,3 ' :6,7]morfinan-3-ol HS 882 es clorhidrato de 17- (ciclopropilmetil) -6, 7-didehidro-4, 5a-epoxi-14ß- [ (2-fenilbencil) oxi] -indol [2 • ,3 ' :6,7]morfinan-3-ol HS 884 es clorhidrato de 14ß- [ (4-ter-butilbencil) oxi] -17- (ciclopropilmetil) -6, 7-didehidro-4, 5a-epoxiindol [2 ' , 3 ' : 6, 7] morfinan-3-ol HS 894 es 17- (ciclopropilmetil) -6, 7-didehidro-4, 5 -epoxi-14ß- [ (3-fenilpropil) oxi] indol [2 ' , 3 ' : 6, 7]morfinan-3-ol Preparación Los compuestos representados por la fórmula (I) se pueden obtener por los siguientes métodos : Tebaína de la fórmula
se trata, con dialquilsulfatos, esteres alquílicos de ácido fluorosulfónico, esteres alquílicos de ácido alquilsulfónico, esteres alquílicos de ácido arilsulfónico, haluros de alquilo, haluros de aralquilo, esteres aralquílieos de ácido alquilsulfónico, aralquilo de ácido arilsulfónico, haluros de arilalquenilo, cloroformiatos, en solventes tal como tetrahidrofurano o éter dietílico usando una base fuerte tal como n-butil-litio, litio-dietil-amida o litio-diisopropil-amida a bajas temperaturas (-20 a -80°C) (s. Boden et al., J. Org. Chem., Vol. 47: 1347-1349, 1982; Schmidhammer et al., Helv. Chim.Acta, Vol .71 : 642-647 , 1988), dando los compuestos de la fórmula II
en donde R es Ci-Cßalquilo; Ci-Cealquenilo; C7-Ci6aralquilo en donde el arilo es C6-C?oarilo y el alquilo es Ci-Cdalquilo; C-C?6arilalquenilo en donde el arilo es Cß-Cioarilo y el alquenilo es Ci-Cealquenilo; alcoxialquilo en donde el alcoxi es Ci-Cealcoxi y el alquilo es Ci-Cßalquilo; C02 (C?-C6alquilo) ; Los derivados de tebaína sustituidos (fórmula (II)) o tebaína se convierten en las correspondientes 14-hidroxicodeinonas de acuerdo a la fórmula III en donde R es como se define anteriormente o es hidrógeno, por reacción con ácido perfórmico (s. Schmidhammer et al., Helv.Chim.Acta, Vol. 71:1801-1804, 1988) o ácido m-cloroperbenzoico a una temperatura entre 0 y 60°C. El procedimiento preferido es la reacción con ácido perfórmico a 0-10°C (H. Schmidhammer et al., Helv.Chim.Acta, Vol. 71:1801-1804, 1988) . Estas 14-hidroxicodeinonas que se tratan con sulfato de dialquilo, haluros de alquilo, haluros de alquenilo, haluros de aralquilo, haluros de arilalquenilo, cloroformiatos, solventes tal como N,N-dimetil-formamida o tetrahidrofurano usando una base fuerte tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio o amida sódica dando los compuestos de la fórmula (IV) ,
en donde Ri es C?-C6alquilo, C?-C6alquenilo, C7-C?6arilalquilo en donde el arilo es Cß-Cioarilo y el alquilo es Ci-Cdalquilo, C7-Ci6arilalquenilo, en donde el arilo es C6-C?0arilo y el alquenilo es C?-C6alquenilo, C?-C6alcanoilo, C7-C20arilalcanoilo, en donde el arilo es C6-C?4arilo y el alquilo es C?-C6alquilo,
C-C20arilalquenoilo en donde el arilo es C6-C?arilo y el alquilo es Ci-Cdalquenoilo; R2 es hidrógeno; Ci-Cdalquilo; Ci-Cealquenilo C7- Ci6arilalquilo en donde el arilo es C6-C?0arilo y el alquilo es
Ci-Cealquilo; C-Ci6arilalquenilo en donde el arilo es C6- Cioarilo y el alquenilo es C?-C6alquenilo; alcoxialquilo en donde el alcoxi es Ci-Cealcoxi y el alquilo es C?-C6alquilo; C02(C?-C6alquilo) ; que a su vez se reducen por hidrogenación catalítica usando un catalizador tal como paladio en carbón y solventes tal como metanol, etanol o ácido acético glacial para dar los compuestos de la fórmula (V)
en donde Ri es C?-C6alquilo , C7-Ci6arilalquilo en donde el arilo es Ce-Cioarilo y el alquilo es Ci-Cßalquilo, Ci-Cealcanoilo, C7-Ci6arilalcanoilo en donde el arilo es Cß-Cioarilo y el alcanoilo es Ci-Cealcanoilo; y R2 es hidrógeno ; C?-C6alquilo , C?-C6alquenilo C7- Ciearilalquilo en donde el arilo es Ce-Cioarilo y el alquilo es Ci-Cdalquilo; C7-Ci6arilalquenilo en donde el arilo es e- Cioarilo y el alquenilo es Ci-Cdalquenilo ; alcoxialquilo en donde el alcoxi es Ci-Cdalquilo ; C02 (Ci-Cdalquilo ) ; Posteriormente , se puede llevar a cabo la N-desmetilación usando cloroformiatos o bromuro de cianógeno para dar los compuestos intermedios de la fórmula (VI )
en donde Ri y R2 son como se define anteriormente en la fórmula (IV) ; y R3 es C02CHC1CH3, C02CH=CH2, C02CH2CC13, C02CH2CH3 , C0Ph, CN o similares. Los carbamatos intermedios de la fórmula (VI) se pueden escindir al someter a reflujo en alcoholes (en el caso de 1-cloroetil-carbamatos) , por adición de haluros de hidrógeno o halógeno y subsiguiente reflujo en alcoholes (en el caso de vinil-carbamatos) , o por escisión reductiva usando zinc en ácido acético glacial o metanol (en el caso de 2,2,2-tricloroetil-carbamatos) . Se pueden escindir otros carbonatos usando ácido acuoso, álcali o hidrazina. Las cianamidas intermedias de la fórmula (VI) se pueden escindir por hidrólisis acida. La alquilación de los derivados de N-nor correspondientes de la fórmula (VII)
en donde Ri y R2 son como se define anteriormente en la fórmula (V) , se puede lograr con haluros de alquenilo, haluros de cicloalquilalquilo, haluros de cicloalquenilalquilo, haluros de aralquilo, haluros de arilalquenilo, en solventes tal como diclorometano, cloroformo, o N,N-dimetil-formamida en la presencia de una base tal como carbonato ácido de sodio o carbonato de potasio para producir derivados de la fórmula (VIII)
en donde Ri y R2 son como se define anteriormente en la fórmula (V) ; y R3 representa C?-C6alquenilo ; C7-C?6arilalquilo en donde el arilo es C6-C?0arilo y el alquilo es Ci-Cßalquilo ; C7-Ciearilalquenilo en donde el arilo es Cd-Cioarilo y el alquenilo es C , -C6alquenilo ; C4-C?ocicloalquilalquilo en donde el cicloalquilo es C3-C6CÍcloalquilo y el alquilo es C?-C alquilo ; C4-C?ocicloalquilalquenilo en donde el cicloalquenilo es C3-C6CÍcloalquenilo y el alquilo es C?-C4alquilo ;
Se puede llevar a cabo la escisión de éter usando tribromuro de boro (en un solvente tal como diclorometano o cloroformo a aproximadamente 0°C) , ácido bromhídrico al 48 % (reflujo) , u otros reactivos bien conocidos para la escisión de éter. Los fenoles resultantes de la fórmula (IX)
en donde Ri, R2 y R3, son como se define anteriormente, se alquilan usando haluros de alquilo, sulfatos de alquilo, esteres de ácido sulfónico, haluros de aralquilo, haluros de arilalquenilo o se acilan usando cloruros de ácido carbónico, o esteres de ácido carbónico para producir compuestos de la fórmula (X)
en donde Ri, R2 y R3; y son como se define anteriormente; y R4 es hidrógeno, C?-C6alquilo, C7-Ci6arilalquilo en donde el arilo es C6-C?0arilo y el alquilo es C?-C6alquilo, Ci-Cealquenilo, C -Ci6arilalquenilo en donde el arilo es C6-C?0arilo y el alquenilo es Ci-Cdalquenilo; C?-C6alcanoilo, C7-Ci6arilalcanoilo en donde el arilo es C6-C?oarilo y el alcanoilo es Ci-Cßalcanoilo, C2-C?oalquiloxialquilo en donde el alquiloxi es C?-C4alquiloxi y alquilo es Ci-Cealquilo. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es hidroxi se pueden obtener de compuestos de la fórmula (III) en donde R es como se define anteriormente. Estos compuestos se pueden reducir por hidrogenación catalítica usando un catalizador tal como paladio en carbón y solventes tal como metanol, etanol, o ácido acético glacial para dar compuestos de la fórmula (V) , en donde Ri es hidrógeno y R2 se define para R en la fórmula (II) . La siguiente secuencia de reacción y procedimientos que conducen a los compuestos de las fórmulas (VI) , (VII) , (VIII) , (IX) y (X) en donde el sustituyente en la posición 14 es hidroxi y los otros sustituyentes son como se define anteriormente, es análogo a la secuencia de reacción y procedimientos descritos anteriormente. Se describe más adelante la conversión adicional a los compuestos de la fórmula (I), en donde R2 es hidroxi. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es hidrógeno se pueden obtener a partir de los compuestos de la fórmula (II) en donde R es como se define anteriormente o hidrógeno. La hidrogenación catalítica seguida por hidrólisis acida (s. Boden et al., J. Org. Chem. Vol. 47:1347-1349, 1982) puede proporcionar compuestos de la fórmula (XI)
(Xla) : R = H (dihidrocodeinona) en donde R es como se define anteriormente en la fórmula (II) o hidrógeno . Los compuestos de la fórmula (XI) y (Xla) (Mannich y Lówenheim, Arch. Phamn.Vol . 258:295, 1920) se pueden convertir en los compuestos de las fórmulas (V), (VI), (VII), (VIII),
(IX) , y (X) en donde el sustituyente en la posición 14 es hidrógeno y R2 y R3 son como se define anteriormente, de manera similar como se resume anteriormente. Se describe más adelante la conversión adicional en compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R4 es hidrógeno se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (IX) por alquilación con 5-cloro-l-fenil-1H-tetrazol para dar los feniltetrazolil-éteres correspondientes de la fórmula XII)
en donde Ri, R2 y R3 son como se define anteriormente y Ri también puede ser CH3, y T es feniltetrazolilo.
La hidrogenación catalítica puede dar (H. Schmidhammer et al., J. Med. Chem. Vol. 27:1575-1579, 1984) los compuestos de la fórmula (XIII)
en donde Ri, R2 y R3 son como se define anteriormente y Rx también puede ser CH3; En el caso de que Ri sea CH3, el grupo N-metilo tiene que ser removido y el nitrógeno se alquila como se describe anteriormente . De manera alternativa, los compuestos de la fórmula
(I) en donde Ri representa alilo o ciclopropilmetilo y R3 representa H se pueden obtener por un inicio de ruta más corta ya sea a partir de naloxona (XlVa) o naltrexona (XlVa) .
(XlVa) : Naloxona - R es alilo (XlVb) : Naltrexona - R es ciclopropilmetilo. El grupo 3-hidroxi de los compuestos de la fórmula
(XIV) que se protege por alquilación con bromuro de bencilo, bromuro de metoximetilo, bromuro de etoximetilo o cloruro de tritilo (cloruro de trifenilmetilo) en un solvente tal como N,N-dimetil-formamida o diclorometano en la presencia de una base para producir el compuestos de la fórmula (XV)
en donde R es alilo o ciclopropilmetilo e Y = CH2Ph, CH2OCH3, CH2OC2H5 or C(Ph)3. Estos compuestos se alquilan, alquenilan, cicloalquilalquilan, arilalquilan o arilalquenilan con sulfatos • de dialquilo, haluros de alquilo, haluros de alquenilo, haluros de arilalquilo o haluros de arilalquenilo en solventes tal como N,N-dimetil-formamida o tetrahidrofurano usando una base fuerte tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio o amida sódica. Los compuestos 6-0, 14-0-dialquilados resultantes de la fórmula (XVI)
en donde Ri es alilo o ciclopropilmetilo; y R2 es C?-C6alquilo, d-C6alquenilo, C7-Ci6arilalquilo en donde el arilo es Ce-Cioarilo y el alquilo es Ci-Cealcoxi , C7-C?6arilalquenilo en donde el arilo es C6-C?0arilo y alquenilo es Ci-Cdalquenilo; e Y es como se define anteriormente; se pueden hidrolizar con ácidos diluidos tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico para dar los compuestos de la fórmula (XVII)
en donde Ri es alilo o ciclopropilmetilo; y R2 es como se define anteriormente (fórmula XVI) . En el caso de que R2 sea alquenilo o arilalquenilo, el doble enlace se puede reducir por hidrogenación catalítica para dar los derivados saturados correspondientes . Se describe más adelante en la conversión adicional en compuestos de la fórmula (I) De manera alternativa, los compuestos de la fórmula (I) en donde Ri representa alilo o ciclopropilmetilo y R3 representa H se pueden preparar también mediante la siguiente ruta: el grupo carbonilo en la posición 6 de naloxona (XVa) y naltrexona (XVb) , respectivamente, que se protege por reacción con etilenglicol en la presencia de un ácido (por ejemplo, ácido metanosulfónico) a temperaturas entre 20 y 200°C para dar cetales de la fórmula (XVIII) en donde R es alilo o ciclopropilmetilo. El grupo 3-hidroxi de estos cetales que se protege por alquilación con bromuro de bencilo, bromuro de metoximetilo, bromuro de etoximetilo o cloruro de tritilo en un solvente tal como N,N-dimetil-formamida o diclorometano en la presencia de una base para producir compuestos de la fórmula (XIX)
en donde R es alilo o ciclopropilmetilo y Y es como se define anteriormente . Estos compuestos están alquilados, alquenilados, arilalquilados o arilalquenilados con sulfatos de dialquilo haluros de alquilo, haluros de alquenilo, haluros de arilalquilo o haluros de arilalquenilo en solventes tal como
N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano usando una base fuerte tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio o amida sódica.
Los compuestos resultantes de la fórmula (XX) en donde Ri es alilo o ciclopropilmetilo, R2 es como se define anteriormente (fórmula (XVI)) y Y es como se define anteriormente se pueden hidrolizar en ácidos diluidos tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico una mezcla típica para hidrólisis es: HCl concentrado: MeOH: H20 3/6/1 v/v/v) para dar los compuestos de la fórmula (XVII) . Los compuestos de la fórmula (I) en donde Ri representa alilo o ciclopropil-etilo, R3 representa H, y X representa NH u O se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula (XVII) como se describe más adelante. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es como se define anteriormente y X representa NH se obtiene por reacción de los compuestos de la fórmula (VIII), (X) o (XIII) con fenilhidrazina o fenilhidrazina sustituida en solventes tal como metanol, etanol o ácido acético en la presencia de ácido metanosulfónico, HCl o HBr. Se puede emplear fenilhidrazina sustituida en el anillo aromático con hidroxi, halógeno, Ci-Cßalquilo, Ci-Cßalcoxi, amino, nitro, ciano, tiocianato, trifluorometilo., C02H, C02 (Ci-Ce) alquilo, CONH2, CONH(C?-C6alquilo) , CON(C?-C6alquilo) 2, S02NH2 , S02 (C?-C6) alquilo o similar. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura entre 20 y 160°C, de manera preferente entre 20 y 80°C. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 es como se define anteriormente y X representa O se obtienen por reacción de los compuestos de la fórmula (VIII) , (IX) , (X) o
(XIII) con O-fenilhidroxil-amina u O-fenilhidroxil-amina sustituida (en el anillo aromático) en solventes tal como metanol etanol, o ácido acético glacial en la presencia de ácido metanosulfónico, HCl o HBr. Se puede emplear 0-fenilhidroxilamina sustituida en el anillo aromático con hidroxi, halógeno, Ci-Cdalquilo, Ci-Cealcoxi, amino, nitro, ciano, tiocianato, trifluorometilo, C02H, C02 (C?-C6) alquilo, CONH2, CONH(C?-C6alquilo) , CON(C?-C6alquilo) 2, S02NH2, S02(C?-Cdalquilo o similares. La invención ahora se describirá en más detalle por los siguientes ejemplos que no se consideran como limitantes de la invención. Ejemplos Ejemplo 1 Síntesis de clorhidrato de 17- (ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-6, 7-2 ' , 3 ' -indo1ornorfinano (compuesto 1) . Una mezcla de 14-0-etil-5-metilnaltrexona (H. Schmidhammer et al, Helv. Chim. Acta, Vol. 76: 476-480, 1993) (580 mg, 1.51 mmol), clorhidrato de fenilhidrazina (394 mg, 2.72 mmol), y 7 ml de ácido acético glacial se sometió a reflujo durante 23 h. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en hielo, se volvió alcalina con NH40H concentrado y se extrajo con CH2C12 (3 x 30 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H0 (3 x 80 ml) , se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron. El residuo restante (615 mg de espuma pardusca) se disolvió en poco MeOH y se adicionó Et20/HCl . De esta manera, se aislaron 550 mg (95 %) del compuesto 1. Para análisis, se recristalizó una pequeña cantidad a partir de MeOH. P.f. > 260°C (desc.) IR (KBr): 3200 ( +NH, ?H, OH) cm"1. Cl-MS:m/z 457 (M++l). RM? XH ((d6)DMSO): d 11.34, 9.21. y 8.55 (3 s, +?H, ?H, OH), 7.32 (m, 2 arom. H) , 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 1 arom. H) , 6.94 (t, J = 8.1 Hz, 1 arom. H) , 6.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 arom. H) ; 6.55 (d. J = 8.1 Hz, 1 arom. H) , 1.86 (s, CH3-C(5)), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3CH20) . Análisis calculado para C29H32?203.HCl .H20 (511.06): C 68.16, H 6.90, ? 5.48, Cl 6.94; encontrado: C 67.87, H 6.88, ? 5.30, Cl 7.28. Ejemplo 2 Síntesis de clorhidrato de 17-alil-6, 7-dihidro-4, 5a-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-6,7-2 ' , 3 ' -indolomorfinano (compuesto 2). Una mezcla de 14-0-etil-5-metilnaloxona (H.
Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta Vol. 76:476-480, 1993) (1.2 g, 2.66 mmol), clorhidrato de fenilhidrazina (577 mg, 3.99 mmol), y 15 ml de ácido acético glacial se sometió a reflujo durante 24 h. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en hielo, se volvió alcalina con NHOH concentrado y se extrajo con CH2C12 (3 x 80 ml) , (1 x 30 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (3 x 80 ml,
1 x 30 ml) , se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El residuo (1.3 g de espuma amarillo-café) se purificó con cromatografía en columna (alúmina básica grado IV, elución con CH2C12) . Las fracciones correspondientes se combinaron y evaporaron para dar un aceite incoloro que se convirtió a la sal de clorhidrato de la manera usual y se cristalizó a partir de MeOH/éter dietílico para producir 200 mg (17 %) del compuesto
2 del título. P.f. 168-170°C. IR (KBr) : 3200 (+NH2OH) cm"1. Cl-MS: M/z 443 (M++l) . RMN XH (CD3OD) : d 7.39 (dd, J=7.8, 7.8 HZ, 2 arom. H) , 7.14 (t, J=7.8 hz, 1 arom.H), 7.01 (t=7.8 HZ, 1 arom. H) , 6.67 (s,2 arom. H) , 6.02 (m, 1 olef. H) , 5.72 (m, 2 olef. H) , 1.99 (s, CH3-C(5)), 1.09 (t, J=6.8 Hz, CH3) . Análisis calculado para C28H30N2O3. HCl. 1.5 H20 (506.05): C 66.46, H 6.77 N 5.54, Cl 7.01; encontrado: C 66.55, 6.68, N 5.39, Cl 6.98. Ejemplo 3 Síntesis de clorhidrato de 6 , 7-Deshidro-4, 5a-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-17- (2-fenil) etil-6, 7-2 ' , 3 ' -indolomorfinano (compuesto 5) . Una mezcla de clorhidrato de 4, 5a-epoxi-14-etoxi-3-metoxi-5-metilmorfinan-6-ona (H. Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta Vol. 76, 476-480,1993) (3.0 g, 7.88 mmol), carbonato de potasio (3.9 g, 28.2 mmol), bromuro de 2-feniletilo (1.41 ml, 10.4 mmol), y de 20 ml de N,N-dimetilformamida anhidra se agitó a 80°C (temperatura del baño) durante 2 h. Después del enfriamiento y adición de 130 ml de H20, la mezcla se extrajo con éter dietílico (3x60 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (3x70 ml), se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron. El residuo (3.6 aceite amarillo) se cristalizó a partir de MeOH para dar 2.1 g (70 %) de 4, 5a-epoxi-14-etoxi-3-metoxi-5-metil-17- (2-fenil) etilmorfinan-6-ona (compuesto 3). P.f. 86-89°C. IR (KBr): 1725 (CO) cm"1. Cl-MS: m/z 448 (M++l).
RMN XH (CDC13) : d 7.21 (m, 5 arom. H) , 6.64 (d,J=8.2 Hz, 1 arom. H, 6.54 (d, J=8.2 Hz, 1 arom. H.), 3.85 (s, OCH3) , 1.60
(s, CH3-C(5)), 1.12 (t, J=6.8 Hz, CH3 ) . Análisis calculado para
C28H33N0 (447.55) : C 75.14, H 7.43, N 3.13; encontrado: C
75.04, H 7.69, N 3.26. Una solución del compuesto 3 (1.5 g, 3.35 mmol) en 5 ml de HBr al 48 % se sometió a reflujo durante 30 min y luego se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH y nuevamente se evaporó (este procedimiento se repitió dos veces) para dar un residuo cristalino gris (1.7 g) que se trató con MeOH caliente para producir 950 mg (63 %) del compuesto 4. P.f.>270°C. IR (KBr): 1720 (CO) cm"1. Cl-MS: m/z 434 (M++l).
RMN XH (DMSO-de): d 9.38 y 8.48 (2 s, +NH, OH), 7.33 (m, 5 arom. H) , 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1 arom. H) , 6.64 (d, J=8.2 Hz, 1 arom. H) , 1.51 (s, CH3-C(5)), 1.34 (t, J=6.8 Hz, CH3) . Análisis calculado para C27H3?N04. HBr (514.45): C 63.04, H 6.27, N 2.72, Br 15.53; encontrado: C 63.15, H 6.48, N 2.61, Br 15.37. Una mezcla del compuesto 4 (700 mg, 1.61 mmol), clorhidrato de fenilhidrazina (513 mg) , 3.54 mmol), y 15 ml de ácido acético glacial se sometió a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se volvió alcalina con NH40H concentrado y se extrajo con CH2C12 (3 x 80 ml, 1 x 30 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (3 x 80 ml) , se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron. El residuo (600 mg de una espuma ligeramente café) se convirtió en la sal de clorhidrato de la manera usual y se cristalizó a partir de MeOH/éter dietílico para producir 360 mg (51 %) del compuesto 5 de título como cristales ligeramente rosas. P.f.>225°C. IR (KBr):3400 y 3200 (+NH, NH2OH) . Cl-MS: m/z 507 (M++l). RMN XH
(DMSO-de): d 11.34, 9.19 y 8.97 (+NH, NH, OH), 7.34 (m, 7 arom. H) , 7.08 (t, J=7.9 Hz, 1 arom.), 6.94 (t, J=7 , 9 Hz , 1 arom. H) , 6.62 (d, J=8.4 Hz, 1 arom. H) , 6.57 (d, J=8.4 Hz, 1 arom. H) , 1.87 (s, CH3-C(5) ) ,0.96 (t, J=6.9 Hz, CH3). Análisis calculado para C33H34N203. HCl .2 H20 (579.14): C 68.44, H 6.79, N 4.84, Cl 6.12; encontrado: C 68.81, H 6.55, N 4.72, Cl 6.40. Ejemplo 4 Síntesis de clorhidrato de 17-Alil-6,7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6,7-2 ' , 3 ' -indolomorfinano (compuesto 6) . Una mezcla de 14-0-metil-5-metilnaloxona (H. Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta Vol. 77:1585-1589, 1994) (1.0 g, 2.8 mmol), clorhidrato de fenilhidrazina (728 mg, 5.04 mmol) , y 15 ml de ácido acético glacial se sometió a reflujo durante 24 h. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en hielo, se volvió alcalina con NH4OH concentrado y se extrajo con CH2C12 (3 x 80 ml, 1 x 30 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (3 x 80 ml) , se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El residuo (1.1 g de espuma pardusca) se convirtió de la manera usual en la sal de clorhidrato y se cristalizó de acetona para producir 190 mg (19 %) del compuesto 6 del título cristales ligeramente cafés. P.f. >280°C. IR (KBr): 3200 (+NH, NH2OH) , RMN H- : d 7.32 (dd, J=7.9, 7.9 Hz, 2 arom. H) , 7.06 (t, J=7.9 Hz, 1 arom. H) , 6.93 (t, =7.9 Hz, 1 arom. H) , 6,63 (d, J=8.2 Hz, 1 arom. H) , 6.55 (d, J=8.2 Hz, 1 arom. H) , 6.02 (m, lolef.H), 5.63 (m, 1 olef. H) , 3.15 (s, OCH3), 2.07 (s, CH3-C(5)). Análisis calculado para C27H28N203. HCl. 1.7 H20. 0.9 MeOH (524.44): C64.41, H 7.09, N 5.22; encontrado: C 64.44, H 6.87, N 4.94. Ejemplo 5 Síntesis de clorhidrato de 6, 7-Deshidro-4, 5 -epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-17- (2-fenil) etil-6, 7-2 ' , 3 ' -indolomorfinano (compuesto 9) . Una mezcla de clorhidrato de 4, 5a-epoxi-3 , 14-dimetoxi-5-metilmorfinan-6-ona (H. Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta Vol. 77:1585-1589, 1994) (2.24 g, 6.12 mmol), carbonato de potasio (3.0 g, 21.9 mmol), bromuro de 2-feniletilo (1.05 ml, 7.74 mmol), y 15 ml de N,N-dimetilformamida anhidra se agitó a 80°C (temperatura de baño) durante 2 h. Después del enfriamiento y adición de 110 ml de H20, la mezcla se extrajo con éter dietílico (3 x 60 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (3 x 70 ml) , se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El residuo (2.9 aceite amarillo) se convirtió en la sal de clorhidrato de la manera usual y se cristalizó a partir de MeOH para dar 1.4 g (63 %) de bromhidrato de 4, 5a-epoxi-3 , 14-dimetoxi-5-metil-17- (2-fenil) etilmorfinan-6-ona (compuesto 7) como cristales incoloros. Una pequeña porción de este material se recristalizó a partir de MeOH para análisis. P.f. 94-96°C. IR (KBr): 3400 (+NH) , 1720 (CO) cm"1. Cl-MS: m/z 434 (M++l) . RMN XH (DMSO-d6) d 10.15 (s, +NH) , 7.30 (m, 5 arom. H) , 6.74 (d, J=8.2 Hz, 1 arom. H) , 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1 arom.), 3.87 (s, OCH3-C(3)), 3.58 (s, OCH3-C(14)), 1.60 (s, CH3-C(5)). Análisis calculado para C27H3?N04. HBr (514.44): C 63.04, H 6.27, N 2.72; encontrado: C 63.18, H 6.60, N 2.39. Una solución del compuesto 7 (1.4 g, 3.32 mmol) en 5 ml de 48 % HBr se sometió a reflujo durante 30 min y luego se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH y nuevamente se evaporó (esta operación se repitió una vez) para dar un residuo cristalino parduzco (1.8 g) que se trató con MeOH caliente para producir 590 mg (42 %) del compuesto 8.HBr. Una pequeña porción se recristalizó para análisis. P.f.>316°C. IR (KBr):3400 (+NH, OH), 1722 (CO)cmA Cl-MS: m/z 420 (M++l). RMN XH (DMSO-de) d 8.95 y 8.45 (2s, +NH2OH) , 6.90 (m, 5 arom. H) , 6.23 (dd, J=8.2, 8.2 Hz, 2 arom. H) , 2.97 s, OCH3 ) , 1.08 (s, CH3-C(5)). Análisis calculado para C26H29N04. HBr. 0.2 MeOH (506.85): C 62.09, H 6.13, N 2.76, Br 16.77; encontrado: C 61.79, H 6.18, N 2.63, Br 16.12. Una mezcla del compuesto 8. HBr (468 mg, 0.93 mmol), clorhidrato de fenilhidrazina (343 mg, 2.36 mmol), y 15 ml de ácido acético glacial se sometió a reflujo durante 7 h. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en hielo, se volvió alcalina NH4OH concentrado y se extrajo con CH2C12 (3 x 70 ml, 1 x 30 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (3 x 80 ml), se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron. El residuo (410 mg de espuma ligeramente café) se convirtió en la sal de clorhidrato de la manera usual y se cristalizó a partir MeOH/éter dietílico para dar 390 mg (83 %) del compuesto 9 del título como cristales ligeramente rosas. Se obtuvo una muestra analítica por cristalización de una pequeña porción de este material a partir de MeOH/éter dietílico. P.f. 257-260°C (desc.). IR (KBr): 3460 (+NH, NH, OH) cm"1. Cl-MS: m/z 493 (M++l). RMN XH (DMSO-de) 6 11.30, 9.20 y 9.05 (3 S, +NH, NH, OH), 7.25 (m, 7 arom. H) , 7.10 (t, J=8.2 Hz, 1 arom. H) , 6.96 (t, J=8.2 Hz, 1 arom. H) , 6.59 (dd, = 8.2, 8.2 Hz, 2 arom. H) , 3.32 (s, OCH3) , 1.87 (s, CH3-C(5)). Análisis calculado para C32H32N203. HCl. 3.7 MeOH (647.63): C 66.21, H 7.44, N 4.33; encontrado: C 66.04, H 7.13, N 4.60. Ejemplo 6 Síntesis de clorhidrato de 17- (ciclopropilmetil) -6 , 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6, 7-2 ', 3 ' indolomorfinano (compuesto 10). Una mezcla de 14-0-metil-5-metilnaltrexona (H.
Schmidhammer et al., Helv. Chim. Acta Vol. 77: 1585-1589, 1994) (620 mg, 1.68 mmol), clorhidrato de fenilhidrazina (365 mg, 2.52 mmol), y 7 ml de ácido acético glacial se sometió a reflujo durante 17.5 h. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en hielo, se volvió alcalina con NH4OH y se extrajo con CH2C12 (3 x 70 ml, 1 x 20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (3 x 80 ml) , se secaron sobre NaS04 y se evaporaron. El residuo (1.11 g espuma café) se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice malla 230-400, fase móvil CH2Cl2/MeOH 90:9). Las fracciones correspondientes se combinaron y evaporaron para dar una espuma ligeramente amarilla que se disolvió en MeOH y se trató con HCl-etéreo para producir 520 mg (65 %) del compuesto 10 como cristales incoloros. Para análisis, se recristalizó una pequeña muestra a partir de MeOH.
P.f. >250°C (desc.). IR (KBr):3515 y 3220 (+NH, NH, OH)cmA Cl-MS: m/z 443 (M++l) . RMN XH (DMSO-d6) : d 11.30, 9.12, 8.93 (3 s, +NH, NH, OH), 7.34 (m, 2 arom. H) , 7.09 (t, J=8.3 Hz, 1 arom. H) , 6.95 (t, J=8.3 HZ, 1 arom. H) , 6.63 (d, J=8.1 Hz, 1 arom. H) , 6.56 (d, J=8.1 Hz, 1 arom. H) , 3.24 (s, OCH3) , 1.87 (s, CH3-C(5)). Análisis calculado para C28H30N203. HCl. 0.7 H20 (491.67) :C 68.41, H 6.64, N 5.70, Cl 7.21; encontrado: C 68.52, H 6.86, N 5.65, Cl 7.48. Ejemplo 7 Síntesis de 17-AÜ1-6 , 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloxi-6, 7-2 ' , 3 ' -indolomorfinano. CH3S03H (compuesto 15) . Una mezcla de 7 , 8-dihidro-5-metil-14-n-propiloxicodeinona (9; 2.67 g, 7.19 mmol), KHC03 (3.6 g, 35.93 mmol), 1-cloroetil-cloroformiato (4.73 ml, 43.12 mmol), y 35 ml de 1, 2-dicloroetano se agitó bajo reflujo durante 3.5 horas. Después del enfriamiento, el material inorgánico se filtró completamente y el filtrado se evaporó. El residuo
(4.67 g de un aceite amarillento de 17- (1-cloroetoxi) -carbonil-4, 5a-epoxi-3-metoxi-5-metil-14-n-propiloximorfinan-6-ona (compuesto 11) ; puro por TLC) no se purificó adicionalmente ni se caracterizó. Una solución del compuesto 11 en MeOH se sometió a reflujo durante 1 h y luego se evaporó. El residuo (3.54 g de espuma ligeramente café) se cristalizó a partir de 2.5 ml MeOH/2 ml de éter dietílico para dar 1.68 g (66 %) de clorhidrato de 4, 5a-epoxi-3-metoxi-5-metil-14-n-propiloxi-morfinan-6-ona (compuesto 12). P.f. 186-188°C. IR (KBr): 3425 (+NH2) , 1725 (CO)cmA El-MS: m/z 357 (M+) . RMN XH (DMSO-de): s 10.11 y 8.15 (2 amplio s, +NH2), 6.83 (d, J=8.2 Hz, 1 arom. H) , 6.74 (d, J=8.2 Hz, 1 arom. H) , 3.78 (s, CH30) , 1.48 (s, CH3-C(5)), 0.95 (t, J=7.4 Hz, CH3) . Análisis calculado para C2?Fl27N04. HCl. 0.6 MeOH (413.14): C 62.80, H 7.42, N 3.39, Cl 8.58; encontrado: C 62.66, H 7.34, N 3.40, Cl 8.98. Una mezcla del compuesto 12 (1.45 g, 3.68 mmol), bromuro de alilo (0.36 ml, 4.06 mmol), carbonato de potasio
(2.9 g, 20.8 mmol), y 10 ml de N, -dimetilformamida anhidra se agitó a 80°C (temperatura de baño) durante 1.5 h. El sólido inorgánico se filtró completamente y el filtrado se evaporó para dar 1.7 g de un residuo aceitoso amarillento. Este residuo se dividió entre CH2C12 y H20. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo (1.375 g de un aceite ligeramente amarillo) se cristalizó a partir de etanol para dar 1.28 g (88 %) de 17-alil-4, 5a-epoxi-3-metoxi-5-metil-14-n-propiloximorfinan-6-ona (compuesto 13) como cristales ligeramente amarillos. P.f. 122-124°C. IR (KBr) : 1720 (CO)cmA El-MS: m/z 397 (M+) . RMN XH (CDC13) : d 6.63 (d, J=8.3 Hz, 1 arom. H) , 6.55 (d, J=8.3 Hz, 1 arom. H) , 5.79 (m, 1 olef. H) , 5.13 (m, 2 olef. H) , 3.84 (s, OCH3), 1.60 (s, CH3-C(5)), 1.00 (t, J=7.4 Hz, CH3 ) .
Análisis calculado para C24H3?N04 (397.51): C 72.52, H 7.86, N 3.52; encontrado: C 72.14, H 7.76, N 3.44. Una solución 1 M de tribromuro de boro en CH2C12 (10.8 ml) se adicionó una solución enfriada con hielo del compuesto 13 (577 mg, 1.45 mmol) en 75 ml de CH2C12 una vez. Después de la agitación a 0-5°C durante 2 h, se adicionó una mezcla de 20 g de hielo y 4 ml de NHOH concentrado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se extrajo con CH2C12 (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (70 ml) , se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El residuo (600 mg de espuma pardusca) se convirtió en la sal de bromhidrato de la mana usual y se cristalizó a partir de MeOH para dar 314 mg (47 %) de bromhidrato de 17-alil-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloximorfinan-6-ona (compuesto 14) . P.f. 244-247°C (desc.). IR (KBr): 3441 y 3332 (+NH, OH), 6.68 (d, J=8.2 Hz, 1 arom. H) , 6.62 (d, J=8.2 Hz, 1 arom. H) , 5.92 (m, 1 olef. H) , 5.67 (m, 2 olef. H) , 1.49 (s, CH3-C(5)), 0.96 (t, J=7.2 Hz, CH3) . Una mezcla del compuesto 14 (300 mg, 0.65 mmol), clorhidrato de fenilhidrazina (187 mg, 1.29 mmol), y 30 ml de ácido acético glacial se sometió a reflujo durante 7.5 h. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en hielo, se volvió alcalina con NHOH concentrado y se extrajo con CH2C12 (3 x 60 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (3 x 80 ml) y salmuera (50 ml) , se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El residuo (325 mg de espuma pardusca) se convirtió en el sulfonato de metano de la manera usual y se recristalizó a partir de MeOH/éter dietílico para producir 264 mg (74 %) del compuesto 15 del título. La recristalización de una pequeña porción de este material a partir de etanol dio una muestra analítica. P.f. >256°C. FAB-MS: m/z 457 (M++l), RMN XH (DMSO-d6) : d 11.29, 9.17 y 8.45 (3 s, +NH, NH, OH), 7.32 (d, J=8.2 Hz, 2 arom. H) , 7.10 (t, J=8.2 Hz, 1 arom. H) , 6.94 (t, J=8.2 Hz , 1 arom. H) , 6.59 (s, 2 arom. H) , 5.90 (m, 1 olef. H) , 5.68 (m, 2 olef. H) , 1.88 (s, CH3-C(5)), 0,55 (t, J=7.3 Hz, CH3). Análisis calculado para C29H32N203H. 0.5 H20 (561.70): C 64.15, H 66.4, N 4.99, S 5.72; encontrado: C 64.08, H 6.87, N 5.09, S 5.87. Ejemplo 8 Síntesis de 17- (Ciclopropilmetil) -6 , 7-deshidro-4 , 5a-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloxi-6 , 7-2,3' -indolomorfinano . CH3S03H (compuesto 18) . Una mezcla de clorhidrato de 4, 5a-epoxi-3-metoxi-5-metil-14-n-propiloximorfinan-6-ona (compuesto 12 de Ejemplo 7)
(1.46 g, 3.71 mmol), carbonato de potasio (2.24 g, 16.24 mmol), cloruro de ciclopropilmetilo (0.43 ml, 4.44 mmol), y 15 ml de N,N-dimetilformamida anhidra se agitó a 85°C
(temperatura de baño) durante 36 h. El sólido inorgánico se filtró completamente y el filtrado se evaporó. Una solución del residuo en 30 ml de CH2C12 se lavó con H20 (3 x 30 ml) , se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron. El residuo (1.69 g de aceite naranja-amarillo) se disolvió en éter dietílico y se trató con HCl etéreo para dar 920 mg (55 %) de clorhidrato de 17- (ciclopropilmetil) -4, 5a-epoxi-3-metoxi-5-metil-14-n-propiloximorfinan-6-ona (compuesto 16) como polvo incoloro. P.f. 156-158°C. IR (KBr): 3400 (+NH) , 1723 (CO) cm"1. Cl-MS: m/z 412 (M++l). RMN XH (DMSO-d6): d 8.57 (s, +NH) , 6,85 (d, J=8.2 Hz, 1 arom. H) , 6.75 (d, J=8.2 Hz, 1 arom. H) , 3.79 (s, OCH3), 1.51 (s, CH3-C(5)), 0.97 (t, J=7.4 Hz, CH3) . Análisis calculado para C5H33N04. HCl. 0.6 H20 (458.81): C 65.45, H 7.73, N 3.05, Cl 7.73; encontrado: C 65.45, H 7.85, N 3.08, Cl 7.84. Una solución 1 M de tribromuro de boro en CH2C12 (7.3 ml) se adicionó una vez a una solución enfriada con hielo del compuesto 16 (480 mg, 0.97 mmol) en 50 ml de CH2C12. Después 50 minutos de agitación a 0-5°C, se adicionó una mezcla de 13 g de hielo y 3 ml de NHOH concentrado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se extrajo con CH2C12 (3 x 30 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (45 ml) , se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El residuo (204 mg de espuma ligeramente café) se trató con 0.5 ml de MeOH caliente para dar 302 mg (55 %) de 17- (ciclopropilmetil) -4, 5a-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloximorfinan-6-ona (compuesto 17).
P.f. 184-186°C. IR (KBr): 3390 (OH), 1720 (CO)cmA Cl-MS: m/z 397 (M++l) . RMN ?H (CDC13): d 10.24 (s amplio, OH), 6.73 (d, J=8.2 Hz, 1 arom. H) , 6.65 (d, J=8.2 Hz, 1 arom. H)1.62 (s, CH3-C(5)), 1.00 (t, J=7.3 Hz, CH3 ) . Análisis calculado para C2H3?N04. 0.6 MeOH (416.74): C 70.90, H 8.08, N 3.36; encontrado: C 70.76, H 7.73, N 3.52. Una mezcla del compuesto 17 (230 mg, 0.58 mmol), clorhidrato de fenilhidrazina (142 mg, 0.98 mmol), y 23 ml de ácido acético glacial se sometió a reflujo durante 3.5 h. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en hielo, se volvió alcalina con NH4OH concentrado y se extrajo con CH2C12 (3 x 40 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (2 x 50 ml) y salmuera- (50 ml), se secaron y se evaporaron. El residuo (262 mg de espuma amarilla-café) se convirtió de la manera usual en el sulfonato de metano y se cristalizó a partir MeOH/éter dietílico para producir 204 mg (62 %) del compuesto 18. P.f. 295-298°C (desc.) FAB-MS: m/z 471 (M++l). RMN XH (DMSO-d6) d 11.27, 9.12 y 8.46 (3s, 'NH, NH, OH), 7.14 (m, 4 arom. H) , 6.59 (s, 2 arom. H) , 1.90 (s, CH3-C(5)), 0.67 (t, J=7.3 Hz, CH3) Análisis calculado para C30H3N203. CH3S03H. 1.5 H20 (584.74): C 62.71, H 6.96, N 4.72, S 5.40; encontrado: C 62.67, H 6.96, N 4.79, S 5.40. Los ejemplos 9-24, y 28-30 ilustran compuestos adicionales, que se pueden preparar de acuerdo a uno de los métodos descritos anteriormente. Ejemplo 9 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5 -epoxi-14-hidroxi-3- (metoximetoxi) -6, 7-2 ' , 3 ' -benzo [b] furanomorfinano (compuesto 19) . P.f .129-130°C. RMN XH (CDC13) : d 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1 arom.
H) , 7,37 (d, J = 8.3 Hz, 1 arom. H) , 7.25 (m, 1 arom. H) , 7.16
(m, 1 arom.), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 arom. H) , 6.60 (d, J =
8.3 Hz, 1 arom. H) , 5.63 (s, H-C(5)), 5.17 y 5.06 (2 d, J = 6.6, 6.6 Hz, 0CH2O) , 3.42 (s, CH30) . Ejemplo 10 17-Ciclopropilmetil-6, 7-deshidro-4 , 5a-epoxi-14-hidroxi-3- (metoximetoxi) -6, 7-2 ' , 3 ' - (?-metoximetilindolo)morfinano (compuesto 20) . ' RM? XH (CDC13) : d 7.44 (m, 2 arom. H) , 7.20 (m, 1 arom. H) ,
7.07 (m, 1 arom. H) , 6.82 (d,J = 8 Hz, 1 arom. H) , 6.58 (J = 8
Hz), 5.81 (s, H-C(5)), 5.79 y 5.50 (2 d, J = 10.8, 10.8 Hz,
?CH20) , 5.12 y 5.50 (2 d, J = 6.4, 6.4 Hz, 0CH20) , 3,41 y 3.33
(2 s, 2 CH30) . Ejemplo 11 17- (Ciclopropilmetil) -6 , 7-deshidro-14- (2 ' ,6'-diclorobenciloxi) -4, 5a-epoxi-14-3- (metoximetoxi) -6, 7-2 ' , 3 ' -benzo [b] furanomorfinano (compuesto 21). P.f. 180-182°C. RM? XH (CDC13) : d 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1 arom. H) , 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1 arom. H) , 7.23 (m, 1 arom. H) 7.14 (m, 2 arom. H) , 7.03 y 7.01 (2 d, J = 7.3, 7.3 Hz) , 6.84 (d, J, 8.3 Hz, 1 arom. H) 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1 arom. H) , 5.56 (s, H-C(5)), 5.32 y 4.68 (2 d, J = 8.7, 8.7 Hz, OCH2Ar) , 5.16 y 5.05 (2 d, J = 6.6, 6.6 Hz, OCH20) , 3.41 (s, CH30) . Ejemplo 12 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-14- (2' , 6'-diclorobenciloxi) -4, 5a-epoxi-3-hidroxi-6, 7-2 ' , 3 ' -benzo [b] furanomorfinano (compuesto 22). P.f. 193-195°C (dec) . RMN XH (CDC13): d 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 arom. H) , 7.33 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) , 7.24 (m, 1 arom. H)
7.14 (m, 2 arom. H) , 7.03 y 7.01 (2 d, J = 7.3 Hz, 1 arom. H) , 6.64 (d, J, 8.1 Hz, 1 arom. H) 6.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 arom. H) , 5.58 (s, H-C(5)), 5.32 y 4.68 (2 d, J = 8.6 Hz, OCH2 Ar) . Ejemplo 13 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4 , 5 -epoxi-3-(metoximetoxi) -14- (3 ' -nitrobenciloxi) -6, 7-2 ' , 3 ' -benzo [b] furanomorfinano (compuesto 23). RMN XH (CDCI3) : d 8.25 (s, 1 arom. H) , 7.28 (m, 4 arom. H) ,
7.15 (m, 1 arom. H) 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1 arom. H) , 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 1 arom. H) , 5.66 (s, H-C(5)), 5.17 y 5.07 (2 d, J
=6.6 Hz, OCH20) 4.92 y 4.44 (2 d, J = 11.5 Hz, OCH2Ar) , 3.42 (s, CH30) . Ejemplo 14 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-14-(3 ' -nitrobenciloxi) -6, 7-2 ' , 3 ' -benzo [b] furanomorfinano clorhidrato de (compuesto 24) . P.f. > 230°C (dec) . RMN XH (DMCO-d6) : d 9.40 (s, OH), 9.15 (amplio s, +NH) , 7.84 (s, 1 arom. H) 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1 arom. H) , 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1 arom. H) , 7.45 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1 arom. H) , 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1 arom. H) , 6.98 (m, 1 arom. H) 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1 arom. H) 6.69 (d, J =8.3 Hz, 1 arom. H) , 6.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 arom. H) , 6.03 (s, H-C(5)), 4.98 y 4.87 (2 d, J = 14, 14 Hz, OCH2Ph) . Ejemplo 15 17- (Ciclopropilmetil) -6 , 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3- (metoximetoxi) -14- (2-naftilmetoxi) -6,7-2 ' -3 ' -benzo [b] furanmorfinano (compuesto 25). P.f. 198-201°C. RMN XH (CDC13) : d 7.72-7.08 (m, 11 arom. H) , 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 1 arom. H) , 6.62 (d, J = 8.3 Hz, 1 arom. H) , 5.68 (s, H-C(5)), 5.17 y 5.07 (2 d, J = 6.6, 6.6 Hz, OCH20) , 5.01 y 4.57 (2 d, J = 11.2, 11.2 Hz, OCH2Ar) , 3,42 (s, CH30) . Ejemplo 16 clorhidrato de 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-14- (2 ' -naftilmetoxi) -6,7-2 ' ,3 '-benzo [b] furanomorfinano (compuesto 26). P.f. > 215°C. RMN XH (DMSO-de): d 9.42 (s, OH), 9.00 (amplio s, XM) , 7.68-6.85 (m, 11 arom. H) , 6.71 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) , 6.67 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) , 6.04 (s, H-C(5)), 4.92 (s, OCH2Ar) .
Ejemplo 17 17- (Ciclopropilmetil) -6 , 7-deshidro-4 , 5a-epoxi-14- (2 ' -fluorobenciloxi) -3- (metoximetoxi) -6, 7-2 ' -3 ' -benzo [b] furanmorfinano (compuesto 27). RMN lH (DMSO-d6): d 7.56 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) , 7.49 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) , 7.31 (m, 1 arom. H) , 7.21 (m, 1 arom . H) , 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 arom. H) , 6.67 (d, J = 8.4 Hz) , 5.72 (s, H-C(5)), 5.06 y 5.01 (2 d, J = 6.4, 6.4 Hz, OCH20) , 4.89 y 4.57 (2 d, J = 11.6, 11.6 Hz, OCH2 Ar) , 3,33 (s, CH30) . Ejemplo 18 Clorhidrato de 17- (ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-14-(2'-fluoro-benciloxi)-3-hidroxi-6,7-2 ' ,3 '-benzo [b] furanomorfinano (compuesto 28). P.f. > 215°C. RMN XH (CDC13): d 9.45 (s, OH), 9.04 (amplio s, +NH) , 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 arom. H) 7.31-6.73 (m, 7 arom. H) , 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1 arom. H) , 6.66 (d, J = 8.2 Hz, 1 arom. H) , 5.98 (s, H-C(5)), 4.81 y 4.84 (2 d, J = 12 Hz, OCH2Ar) . Ejemplo 19 14-Cinnamiloxi-17- (ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3- (metoximetoxi) -6, 7-2 ' -3 ' -benzo [b] furanomorfinano (compuesto 29). P.f. 156-159°C. RMN XH (CDC13): d 7.47 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) , 7.33 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) , 7.28-7.07 (m, 7 arom. H) , 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 arom. H) , 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 arom . H) , 6.38 (d, J = 16 Hz, 1 olef. H) , 6.13 (m, 1 olef. H) , 5.68 (s, H-C(5)), 5.16 y 5.06 (2 d, J = 6.4, 6.4 Hz, OCH20) , 4.46 y
4.11 (2 m, OCH2Ar) , 3,42 (s, CH30) . Ejemplo 20 Salicilato de 14-cinnamiloxi-17-ciclopropilmetil-6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-6, 7-2 ' -3 ' -benzo [b] furanomorfinano (compuesto 30) . RMN XH (CDC13) : d 7.94 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) , 7.35 (d, J = 8
Hz, 1 arom. H) , 7.306.73 (m, 12 arom. H) , 6.56 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) , 5.96 (s, 2 olef. H) , 5.55 (s, H-C(5)), 4.33-4.02 (m, OCH2Ar) . Ejemplo 21 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-14-metoxi-3- (metoximetoxi) -6, 7-2 ' -3 ' -benzo [b] furanomorfinano (compuesto
31) . RM? XH (DMSO-de): d 7.7.56 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) , 7.52 (d, J
= 8 Hz, 1 arom. H) , 7.32 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 arom. H) , 5.64
(s, H-C(5)), 5.05 y 5.00 (2 d, J = 6.4, 6.4 Hz, OCH20) , 3.32
(CH30) . Ejemplo 22 Clorhidrato de 17- (ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-6, 7-2 ' -3 ' -benzo [b] furanomorfinano (compuesto 32) . P.f. > 240°C. RM? XH (DMSO-de) : d 9.47 (s, OH), 9.17 (amplio s, ? H) , 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) , 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) , 7.36 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 arom. H) , 7.27 (dd, J = 8, 8 Hz, 1 arom. H) , 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1 arom. H) , 6.65 (d, J
= 8.4 Hz, 1 arom. H) , 5.90 (s, H-C(5)), 3.35 (s, CH30) . Ejemplo 23 17- (Ciclopropilmetil) -14- (2 ' -clorobenciloxi) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3- (metoximetoxi) -6, 7-2 ' -3 ' - (N-metoximetilindolo)morfinano (compuesto 33). RMN XH (CDC13) : d 7.56 (m, 1 arom. H) , 7.44 (m, 1 arom. H) ,
7.37-7.17 (m, 3 arom . H) , 7.01 (m, 1 arom. H) , 6.91 (m, 1 arom. H) , 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1 arom. H) , 6.59 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1 arom. H) , 5.90 (s, H-C(5)), 5.82 y 5.55 (2 d, J =
11.2, 11.2 Hz, NCH20) , 5.13 y 5.03 (2 d, J = 6.4, 6.4 Hz,
OCH20 ) , 4 . 98 y 4 . 56 ( 2 d, J = 13 , 13 Hz , OCH2Ar ) , 3 . 40 y 3 . 26
( 2 s , 2 CH30) . Ejemplo 24 clorhidrato de 17- (Ciclopropilmetil) -14- (2 ' -clorobenciloxi) - 6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3 -hidroxi- 6, 7-2 ' -3 ' -indolomorfinano
(compuesto 34) . P.f. > 250°C (dec). RMN XH (DMSO-d6) : d 11.38 (s, NH) , 9.38 (s,
OH), 8.76 (amplio s, +NH) , 7.34-6.85 (m, 8 arom. H) , 6.72 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) , 6.64 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) , 5.93 (s,
H-C(5)), 4.80 y 4.67 (2 d, J = 13, 13 Hz, OCH2Ar) . Ejemplo 25 Síntesis de 17- (ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-3 , 14-dimetoxi- 4, 5a-epoxi-6, 7-2 ' -3 ' -benzo [b] furanomorfinano (compuesto 35). Se adicionó hidruro de sodio (144 mg, 6 mmol;
obtenido de 240 mg de dispersión de hidruro de sodio al 60 % en aceite por lavados con n-hexano) a una solución de metanosulfonato de naltribeno (P.S. Portoguese et al., J. Med. Chem., Vol. 34: 1715-1720, 1991) 500 mg, 0.97 mmol) en 10 ml de N, N-dimetilformamida anhidra a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 15 min y luego a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. Después del enfriamiento a 0°C, se adicionó sulfato de dimetilo (380 µl, 4 mmol) y la agitación se continuó primero a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. Se destruyó el exceso de hidruro de sodio por adición de MeOH y H20. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml) , las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 30 ml) , se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron para dar un residuo cristalino que se recristalizó a partir de
MeOH para dar 320 mg (74 %) del compuesto 35. P.f. 221-224°C
(desc.). RMN XH (CDC13) : d 7.47-7.14 (m, 4 arom. H) , 6.64 (d, J
=8.4 Hz, 1 arom. H) , 6.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 arom . H) , 5.62
(s, H-C(5)), 3.78 (s, CH30-C(3)), 3.31 (s, CH30-C(14)). Ejemplo 26 Síntesis de 17-Ciclopropilmetil-6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-14-hidroxi-6 , 7-2 ' , 3 ' -benzo [b] furanomorfinano (compuesto 36). Una mezcla de 3-desoxionaltrexona (R. Krassnig y H.
Schmidhammer, Heterocicles, Vol. 38: 877-881, 1994) (1,3 g, 3.99 mmol), clorhidrato de O-fenilhidroxilamina (750 mg, 5.15 mmol), ácido metanosulfónico (0.75 ml, 11.55 mmol), y etanol
(30 ml) se sometió a reflujo durante 20 h. Después del enfriamiento, la mezcla se diluyó con H20, se volvió alcalina con NHOH concentrado y se extrajo con CH2Cl2 (4 x 40 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml) , se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron para dar un aceite parduzco que se cristalizó a partir de MeOH para producir 1.1 mg (69 %) del compuesto 36. P.f. > 260°C. RMN XH
(CDC13) : d 7.45 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) , 7.37 (d, J = 8 Hz, 1 arom. H) , 7.26-7.13 (m, 2 arom. H) , 7.01 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1 arom. H) , 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1 arom. H) , 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 1 arom. H) , 5.59 (s, H-C(5)), 5.00 (amplio s, OH). Ejemplo 27 Síntesis de clorhidrato de 17- (ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-14-hidroxi-6, 7-2 ' -3 ' -indolomorfinano (compuesto 37). Una mezcla de 3-desoxionaltrexona (R. Krassnig y H.
Schmidhammer, Heterocicles , Vol. 38: 877-881, 1994) (1,5 g,
4.6 mmol), clorhidrato de fenilhidrazina (1.0 mg, 6.9 mmol),
HCl ÍM en éter (5 ml) , y metanol (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Después de la concentración a aproximadamente la mitad del volumen original in vacuo, la solución se refrigeró durante la noche. Los cristales incoloros formados se recolectaron para producir 1.54 g (77 %) del compuesto 37. P.f. > 240°C (desc.). RMN XH (DMSO-de): d 11.37 (s, NH) , 9.01 (amplio s, +?H) , 7.36-6.94 (m, 5 arom. H) , 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1 arom. H) , 6.59 (d, J = 7.8 Hz, 1 arom. H) , 6.55 (s, OH). Ejemplo 28 Clorhidrato de 17 (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-14- (3 ' -clorobenciloxi) -6,7,2 ' ,3 ' -benzo [b] furanomorfinano, (compuesto 39). RMN XH (DMSO-de): d 9.40 (s, OH), 8.59 (amplio s, +NH) , 7.53- 6.90 (m, 8 arom. H) , 6.65 (s, 2 arom. H) , 6.03 (s, H-C(5)),
4.74 y 4.62 (2 d, J=13.6, 13.6 Hz, OCH2 (3 ' -ClPh) ) . Análisis calculado para C33H30CIN0 . HCl. 1.5 H20: C 65.67, H 5.68, N
2.32; encontrado: C 65.31, H 5.37, N 2.33. Ejemplo 29 Clorhidrato de 17- (Ciclopropilmetil) -6 , 7-deshidro-4, 5a-epoxi- 3-hidroxi-14- (2 ' -clorobenciloxi) -6 , 7, 2 ' ,3 '-benzo [b] furanomorfinano (compuesto 41). P.f. > 220°C. RMN XH (DMSO-de): d 9.40 (s, OH), 8.59 (amplio s,
+NH) , 7.56-6.90 (m, 8 arom. H) , 6.66 (m, 2 arom. H) , 6.03 (s,
H-C(5)), 4.74 (s, OCH2(2-CIPh) ) . Análisis calculado para C33H30CIN04. Hcl. 1.5 H20: C 65.67, H 5.68, N, 2.32. Encontrado: C 65.72, H 5.48, N 2.25. Ejemplo 30 Clorhidrato de 14-Aliloxi-17- (ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-1 ' -alil-6, 7-2 ' , 3 ' -indolomorfinano (compuesto 42) .
RMN de base libre (aceite incoloro) RMN l (CDC13) : d 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 arom. H) , 7.24 (m, 1 arom.
H) , 7.15 (m, 1 arom. H) , 7.03 (m, 1 arom. H) , 6.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 arom. H) , 6.50 (d, J = 8.4 Hz, 1 arom. H) , 6.08 (m, 1 olef. H) , 5.76 (m, 1 olef. H) , 5.72 (s, H-C(5)), 5.15-4.75 (m, 6 H, CH2N, 2 CH2 = C), 4.24 y 3.92 (2 dd, J = 12.4, 4.8 Hz, CH20) . Esta base libre se disolvió en éter etílico y se trató con solución de HCl /éter a 0°C. el aislamiento del precipitado proporcionó el compuesto 42 del título como un sólido. Preparaciones farmacéuticas Para la preparación de una formulación farmacéutica, el ingrediente activo se puede formular a una inyección, cápsula, tableta, supositorio, solución, ungüento, crema, pasta, emplaste, parche o similar. La formulación farmacéutica puede comprender el compuesto de la fórmula (I) solo o también puede comprender expedientes tal como estabilizadores, agentes amortiguadores, diluyentes, agentes isotónicos, antisépticos y similares. La formulación farmacéutica puede contener el ingrediente activo descrito anteriormente en la cantidad de 0.01-95% en peso. La dosis del ingrediente activo se puede seleccionar de manera apropiada dependiendo de los objetos de administración, ruta de administración y condiciones de los pacientes. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Uso de un compuesto de acuerdo a la fórmula (I) en donde Ri representa C?-C?0alquenilo ; C4-C?0cicloalquilalquilo en donde el cicloalquilo es C3-Cecicloalquilo y el alquilo es C?-C alquilo ; C4-C?ocicloalquenilalquilo en donde el cicloalquenilo es C3-C6CÍcloalquenilo y el alquilo es Ci-C alquilo ; C7-Ci6arilalquilo en donde el arilo es C6-C?0arilo y el alquilo es Ci-Cealquilo ; Cs-Cißarilalquenilo en donde el arilo es Ce-Cioarilo y el alquenilo es C2-C6alquenilo ; R2 representa hidrógeno , hidroxi , Ci-Cealcoxi ; Ci-Cealqueniloxi ; C -Ci6arilalquiloxi en donde el arilo es Cß-Cioarilo y el alquiloxi es Ci-Cßalquiloxi ; C -Ci6arilalqueniloxi en donde el arilo es Cß-Cioarilo y el alqueniloxi es Ci-Cealqueniloxi ; Ci-Cealcanoiloxi ; C -Ci6ariloalcanoiloxi en donde el arilo es C6-C?0arilo y el alquilaroiloxi es Ci-Cealquilaroiloxi ; R3 representa hidrógeno , Ci-Cealquilo ; C?-C6alquenilo ; C7-C?6arilalquilo en donde el arilo es C6-C?0arilo y el alquilo es Ci-Cealquilo; C7-Ci6arilalquenilo en donde el arilo es C6-Cioarilo y el alquenilo es Ci-Cealquenilo; hidroxi (Ci-C6) alquilo; alcoxialquilo en donde el alcoxi es C?-C6alcoxi y el alquilo es C?-C6alquilo; C02H; C02 (C?-C6alquilo) ; R es hidrógeno, hidroxi; Ci-Cealcoxi; C -C?6arilalquiloxi en donde el arilo es Ce-Cioarilo y el alquiloxi es Ci-Cealquiloxi; Ci-Cealqueniloxi; C?-C6alcanoiloxi; C7-C?6arilalcanoiloxi en donde el arilo es C6-C?oarilo y el alcanoiloxi es C?-C6alcanoiloxi; C2-C?0alquiloxialcoxi en donde el alquiloxi es C?-C alquiloxi y el alcoxi es Ci-Cealcoxi; R5 y R6 representan cada uno independientemente hidrógeno; OH; C?-C6alcoxi; C?-C6alquilo; hidroxialquilo en donde el alquilo es C?-C6alquilo; halo; nitro; ciano; tiocianato; trifluorometilo; C02H; C02 (C?-C6alquilo) ; CONH2; CONH(C?-C6alquilo) ; CON (C?-C6alquilo) 2; amino; Ci- Cemonoalqui lamino; Ci-Cedialquilamino, Cs-Cecicloalquilamino; SH; S03H; S03 (C?-C6alquil?) ; S02 (C?-C6alquil?) ; S02NH2; S02NH(C?-C6alquil?) ; S02NH (C7-C?6arilalquilo) ; SO (C?-C6alquilo) ; o R5 y Re forman conjuntamente un anillo de fenilo que puede estar insustituido o sustituido por halo, nitro, ciano, tiocianato; C?-C6alquilo; trifluorometilo; Ci-Cealcoxi, C02H, CO(C?-Cßalquilo) , amino, Ci-Cßmonoalqui lamino, Ci-Cedialquilamino, SH; S03H; S03 (C?-C6alquilo) , S02 (C?-C6alquilo) , SO (C?-C6alquil?) , y X representa oxígeno; azufre; CH=CH o NR9 en donde R9 es H, Ci-Cealquilo, Ci-Cealquenilo, C7-Ci6arilalquilo en donde el arilo es Cß-Cioarilo y el alquilo es Ci-C6alquilo, C-Ci6arilalquenilo en donde el arilo es Cß-Cioarilo y el alquenilo es Ci-Cealquenilo; Ci-Cealcanoilo, y en donde el arilo es insustituido o mono- o di- o trisustituido independientemente con hidroxi, halo, nitro, ciano, tiocianato, trifluorometilo, C?-C3alquilo, C?-C3alcoxi, C02H, C02 (C1-C3) alquilo, CONH2, CONH (C?-C3alquilo) , CON(C?-C3alquilo) , CO(C?-C3alquilo) , amino, (C?-C3monoalquil) amino, (Ci-C3dialquil) amino, Cs-Cecicloalquilamino (C?-C3alcanoil) amino, SH, SO3H, S03 (C?-C3alquilo) , S02 (C?-C3alquilo) , SO(Ci-C3alquilo) , C?_C3alquiltio o C?-C3alcanoiltio; y con la condición que cuando R2 es hidroxi, R3 no puede ser hidrógeno, excepto cuando R4 es hidrógeno, OCH2OCH3, OCH2OC2H5 o 0C(Ph)3 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de trastornos susceptibles a la inhibición de la calcineurina objetivo. 2. Uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde Ri se selecciona de alilo, cinnamilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo; R2 se selecciona de metoxi, etoxi, n-propiloxi, benciloxi, benciloxi sustituido en el anillo aromático con F, Cl, N02, CN, CF3, CH3 o 0CH3; aliloxi, cinnamiloxi o 3-fenilpropiloxi; R3 se selecciona de hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o alilo; R4 es selecciona de hidroxi, metoxi, metoximetoxi o acetiloxi; R5 y R6 son cada uno e independientemente seleccionados de hidrógeno; nitro; ciano; cloro, fluoro, bromo trifluorometilo; C02H; C02 CH3; CONH2; CONH CH3 ; SH; S02NH2; N(CH3)2; SO2CH3; X se selecciona de oxígeno; NH o N CH3, N-bencilo, N-alilo. 3. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (I) está en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. 4. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la sal es una sal inorgánica. 5. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la sal es una sal orgánica. 6. Uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) es 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4 , 5a-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-6, 7-2 ' , 3 ' -indolomorfinano x HCl; 17-Alil-6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-6, 7-2 ', 3 ' -indolomorfinano x HCl; 6 , 7-Deshidro-4 , 5a-epoxi-14-etoxi-3-hidroxi-5-metil-17- (2-fenil)etil-6,7-2 ' ,3 ' -indolomorfinano x HCl; 17-A1Í1-6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6, 7-2 ' , 3 ' -indolomorfinano x HCl; 6, 7-Deshidro-4, 5?c-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-17- (2-fenil) etil-6,7-2 ' ,3 '-indolomorfinano x HCl; 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-14-metoxi-5-metil-6, 7-2 ' , 3 ' -indolomorfinano x HCl; 17-Alil-6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-5-metil-l 4-n-propiloxi-6, 7-2 ', 3 ' -indolomorfinano x HCl 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-5-metil-14-n-propiloxi-6 , 7-2 ', 3 ' -indolomorfinano x CH3S03H; 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-14- (2 ' , 6 ' -diclorobenciloxi) -4, 5a-epoxi-3- (metoximetoxi) -6, 7-2 ' , 3 ' -benzo [b] furanomorfinano; 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-14- (2' ,6'-diclorobenciloxi) -4, 5a-epoxi-3-hidroxi-6 , 7-2 ' , 3 ' -benzo [b] furanomorfinano; 17- (Ciclopropilmetil) -6 , 7-deshidro-4 , 5a-epoxi-3- (metoximetoxi) -14- (3 ' -nitrobenciloxi) -6,7-2' ,3'-benzo [b] furanomorfinano x HCl; 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4 , 5a-epoxi-3-hidroxi-14- (3 ' -nitrobenciloxi) -6,7-2 ' , 3 ' -benzo [b] furanomorfinano x HCl; 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3- (metoximetoxi) -14- (2' -naftilmetoxi) -6, 7-2' ,3 '-benzo [b] furanomorfinano; 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5 -epoxi-3-hidroxi-14- (2 ' -naftilmetoxi) -6 , 7-2 ' , 3 ' -benzo [b] furanomorfinano x HCl; 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-14- (2 ' -fluorbenciloxi) -3- (metoximetoxi) -6 , 7-2 ' , 3 ' -benzo [b] furanomorfinano; 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-14-(2'-fluorbenciloxi)-3-hidroxi-6,7-2 ' ,3 '-benzo [b] furanomorfinano x HCl; 14-Cinnamiloxi-17- (ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4 , 5 -epoxi-3- (metoximetoxi) -6 , 7-2 ' -3 ' -benzo [b] furanomorfinano; Salicilato de 14-Cinnamiloxi-17- (ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-6, 7-2 ' -3 ' -benzo [b] furanomorfinano; 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-14-metoxi-3- (metoximetoxi) -6, 7-2 ' -3 ' -benzo [b] furanomorfinano; 17- (Ciclopropilmetil) -14- (2 ' -clorbenciloxi) -6,7-deshidro-4, 5 -epoxi-3- (metoximetoxi) -6, 7-2 ' , 3 ' - (N-metoximetilindolo) morfinano; 17- (Ciclopropilmetil) -14- (2 ' -clorbenciloxi) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-6, 7-2 ', 3 ' -indolomorfinano x HCl; 17 (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-14- (3 ' -clorbenciloxi) -6,7,2 ' ,3 ' -benzo [b] furanomorfinano x HCl; 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-14-(2 ' -clorbenciloxi) -6, 7 , 2 ' ,3 '-benzo [b] furanomorfinano x HCl; 14-Aliloxi-17- (ciclopropilmetil) -6, 7-deshidro-4, 5a-epoxi-3-hidroxi-1 ' -alil-6, 7-2 ' , 3 ' -indolomorfinano x HCl; Clorhidrato de 17- (Ciclobutilmetil) -6, 7-dideshidro-4, 5a-epoxi-14ß-etoxi-5ß-metilindolo[2 ' , 3 ' : 6, 7 ]morfinan-3-ol ; 14ß- (Benziloxi) -17- (ciclopropilmetil) -6, 7-dideshidro-4, 5a-epoxiindolo [2 ' , 3 ' : 6, 7]morfinan-3-ol : clorhidrato de 14ß- [ (4-Clorobencil) oxi] -17- (ciclopropilmetil) -6, 7-dideshidro-4, 5a-epoxiindolo[2 ',3' : 6, 7]morfinan-3-ol; clorhidrato de 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-dideshidro-4, 5a-epoxi-14ß- [ (2-fenilbencil) oxi] indolo [2 ' , 3 ' : 6, 7]morfinan-3-ol; clorhidrato de 14ß- [ (4-ter-Butilbencil) oxi] -17-(ciclopropilmetil) -6, 7-dideshidro-4 , 5 -epoxiindolo[2 ' , 3 ' : 6, 7]morfinan-3-ol; 17- (Ciclopropilmetil) -6, 7-dideshidro-4, 5a-epoxi-14ß-[ (3-fenilpropipoxi] indolo [2 ' , 3 ' : 6, 7] orfinan-3-ol . 7. Uso de conformidad con las reivindicaciones 1 a 6, en donde el trastorno se selecciona entre trastornos inflamatorios, en particular enfermedades intestinales inflamatorias, trastornos de piel, en particular neurodermatitis y psoriasis, trastornos neurodegenerativos, trastornos del sistema Nervioso Central, trastornos isquémicos, enfermedades alérgicas, lesiones de nervios, cáncer, trastornos del tracto intestinal, prurito, trastornos de corazón, trastornos cardiovasculares, ataque, diabetes mellitus, glaucoma, trastornos psicóticos, adicción y abuso de drogas, sobrepeso y obesidad, íleo y efectos secundarios asociados con el tratamiento con analgésicos opioides. 8. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el trastorno es neurodermatitis. 9. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el trastorno es psoriasis. 10. Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el trastorno es susceptible a una modulación de la actividad de células en el sistema inmunitario. 11. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el trastorno es una enfermedad intestinal (del intestino) inflamatoria. 12. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el trastorno es un trastorno inflamatorio, en particular enfermedades intestinales inflamatorias, enfermedades intestinales, colon irritable, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma bronquial, uveítis, blefaritis, miopatías inflamatorias, rosácea, eritema, liquen, trastornos inflamatorios, dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto, trastornos isquémicos, ataque, infarto al miocardio, esclerosis múltiple, flebitis, ascitis, glaucoma, esclerodermia, esclerosis sistémica. 13. Uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el trastorno son efectos secundarios asociados con el tratamiento de analgésicos opioides, tal como morfina, fentanilo u oxicodona, en particular prurito, íleo, vómito, nausea, sedación, mareo, confusión, adicción, esterñimiento, depresión respiratoria.
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