ES2328502T3 - Procedimiento para la preparacion de 1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol optimamente activo. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de 1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol optimamente activo. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2328502T3 ES2328502T3 ES05763966T ES05763966T ES2328502T3 ES 2328502 T3 ES2328502 T3 ES 2328502T3 ES 05763966 T ES05763966 T ES 05763966T ES 05763966 T ES05763966 T ES 05763966T ES 2328502 T3 ES2328502 T3 ES 2328502T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- propanol
- erythro
- propanone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Abstract
Un procedimiento para la preparación de 1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol a partir de 1-1-fenil-1-hidroxi-2propanona que comprende: i) la reacción de 1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona con un agente de oximación en presencia de una base para formar la oxima de 1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona. ii) la reducción de la oxima de 1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona usando una mezcla catalizadora de níquel y aluminio como agente reductor. para obtener la base de 1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol en bruto ópticamente activa.
Description
Procedimiento para la preparación de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
óptimamente activo.
La presente invención se refiere a un proceso
eficiente para la preparación de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
a partir de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona.
La presente invención se refiere particularmente
a un proceso eficiente para la preparación de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
(1-norefedrina) ópticamente activo, exento de su
antípoda óptica y exento de impurezas diastereoméricas.
El
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol,
1, es un alcaloide de origen natural encontrado en la hierba china
"Ma Huang". Se aísla de la hierba junto con la
1-efedrina y otros alcaloides.
\vskip1.000000\baselineskip
Aparte de la fuente natural, este material
también se ha producido sintéticamente. Los procedimientos
sintéticos se pueden clasificar de forma general en las siguientes
categorías:
1. Resolución de
d1-fenilpropanolamina, que a su vez se prepara
por:
i) Hidrogenación catalítica de
alfa-isonitrosopropilfenona (esquema 1).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Reduction = Reducción
Optical resolution = Resolución óptica
1-erythro-2-amino-1-phenyl-1-propanol
=
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
\newpage
ii) Alfa-halogenación de
propilfenona, aminación seguida por hidrogenación catalítica
(esquema 2, X = halógeno).
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
H_{2}/Catalyst = H_{2}/catalizador
Optical resolution = resolución óptica
1-erythro-2-amino-1-phenyl-1-propanol
=
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
iii) Reducción de
1-fenil-2-nitro-1-propanol
(esquema 3).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3
H_{2}/Catalyst = H_{2}/catalizador
Optical resolution = Resolución óptica
1-erythro-2-amino-1-phenyl-1-propanol
=
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
\newpage
2. Hidrogenación catalítica de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
en presencia de amoniaco o aralquilaminas (esquema 4, R = H,
aralquilo).
Esquema
4
1-1-hydroxy-1-phenyl-2-propanone
=
1-1-hidroxi-1-fenil-2-propanona
H_{2}/Catalyst = H_{2}/catalizador
1-erythro-2-amino-1-phenyl-1-propanol
=
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
3. Reducción de derivados como oximas,
hidrazonas o iminas de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
por hidrogenación catalítica, que se puede llevar a cabo mediante
catalizadores quirales o aquirales o disolviendo metales o
amalgamas metálicas (esquema 5, R = OH, NH_{2}, aralquilo).
Esquema
5
1-1-hydroxy-1-phenyl-2-propanone
=
1-1-hidroxi-1-fenil-2-propanona
H_{2}/Catalyst = H_{2}/catalizador
1-erythro-2-amino-1-phenyl-1-propanol
=
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
4. Resolución de
2-amino-1-fenil-1-propanona
seguido de hidrogenación catalítica de la antípoda óptica de
2-amino-1-fenil-1-propanona
(esquema 6).
Esquema
6
Resolving agent = Agente de resolución
H_{2}/Catalyst = H_{2}/catalizador
1-erythro-2-amino-1-phenyl-1-propanol
=
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
5. Síntesis estereoespecífica usando precursores
quirales con estequiometría conocida o agentes auxiliares
quirales.
La resolución de
d1-fenilpropanolamina se ha intentado empleando
muchos agentes de resolución. S. Kanao, J. Pharm. Soc. Japan 48,
947-958 (1928); E. Flassig, Oesterreich Chemiker
Zeitung 57, 308 (1956); y J. Org. Chem. 25,
1929-1937 (1960) describen el uso de ácido
L-tartárico como agente de resolución. C. Jarowsky;
W. H. Hartung, J. Org. Chem. 8, 654 (1943) describen el uso de
ácido L-mandélico como agente de resolución. H.
Takamatsu, J. Pharm. Soc. Japan 76, 1230-1233 (1956)
describe el uso de ácido camforsulfónico como agente de resolución.
Diversos documentos de patente también describen procedimientos
para la resolución de d1-fenilpropanolamina usando
diversos agentes de resolución. Algunas de estas patentes se
incorporan a continuación por referencia. Las patentes alemanas
2.258.410 (1973); 2.304.055 (1974) y 2.258.410 (1974) y la patente
británica 1.385.490 (1975) describen la resolución de
d1-fenilpropanolamina empleando ácidos
tiazolidincarboxílicos. La patente alemana 2.258.507 (1976) describe
la resolución de d1-fenilpropanolamina usando ácido
pantoico. Las patentes alemanas 2.854.069 (1979) y 2.854.070 (1979)
demuestran el uso de maleimidas de d- y
1-norpseudoefedrina en la resolución de
d1-fenilpropanolamina.
La patente japonesa 4530 (1955) describe la
resolución de d1-fenilpropanolamina usando ácido
(2R,3R)-2,3-dimetoxisuccínico. No
obstante, ninguno de estos agentes de resolución usados en la
técnica anterior da buenos rendimientos de antípodas ópticamente
puras de la fenilpropanolamina. Además, los costes y la dificultad
en la recuperación de estos agentes de resolución es de gran
importancia.
Adicionalmente, el propio material de partida
d1-fenilpropanolamina se ha preparado mediante una
serie de procedimientos, la patente de EE.UU. 3.028.429 (1962); W.
H. Hartung; J. C. Munch, J. Am. Chem. Soc. 51,
2262-2266 (1929); patente de EE.UU. 2.784.228
(1957); W. H. Hartung, Y. Chang, J. Am. Chem. Soc. 74,
5927-5929 (1952); H. Adkins, H. R. Billica, J. Am.
Chem. Soc. 70, 695-698 (1948); M. C. Rebstock; G.
W. Moersch; A. C. Moore y J. M. Vandenbelt, J. Am. Chem. Soc. 73,
3666-3670 (1951) y T. Matsumoto; K. Hata, J. Am.
Chem. Soc. 79, 5506 (1957) describen con detalle la preparación de
d1-fenilpropanolamina mediante hidrogenación
catalítica de alfa-isonitrosopropiofenona con
catalizadores metálicos tales como Ni, Pd, Pt, etc. J. R. Merchant,
R. K. Pandya, J. N. Ray, Science and Culture, Calcutta 23,
313-314 (1957) describen la preparación de
d1-fenilpropanolamina mediante reducción de
alfa-isonitrosopropiofenona con amalgama de
aluminio.
D. H. Hey, J. Chem. Soc. 1232 (1930) demuestra
la preparación de d1-fenilpropanolamina mediante
reducción de alfa-isonitrosopropiofenona con
sodio/etanol.
V. Evdokimoff, Gazz. Chim. Ital. 81, 725 (1951)
describe la preparación de d1-fenilpropanolamina
mediante reducción de alfa-isonitrosopropiofenona
con una aleación de níquel-aluminio (1:1).
Otros procedimientos de preparación de
d1-fenilpropanolamina como se describe en la
patente alemana 468.306 (1925); H. K. Mueller, Annallen 598,
70-84 (1956) y P. Besse, H. Veschambre, J. Org.
Chem. 59, 8288-8291 (1994) incluyen la reducción de
2-aminopropiofenona, que a su vez se obtiene
mediante a) halogenación de propiofenona y reacción con amoniaco, b)
reacción de propiofenona halogenada con azida sódica seguido de
reducción de alfa-azidopropiofenona.
La fenilpropanolamina racémica también se
obtiene mediante la reducción de
1-fenil-2-nitro-1-propanol
como se describe en la bibliografía tal como N. Wilhelm; Nagai; S.
Kanao, Annallen 470, 157-182 (1929); S. Kanao, J.
Pharm. Soc. Japan 48, 947-958 (1928); Y. Shirozaki,
J. Pharm. Soc. Japan 51, 720-722 (1931); F. W.
Hoover, H. B. Hass, J. Org. Chem. 12, 506 (1947) así como se
describe en los documentos de patente de EE.UU. 2.151.517 (1939) y
la patente británica 1.413.930 (1975).
No obstante, estos procedimientos presentan
problemas potenciales con respecto a malas eficiencias de
conversión, contaminación con impurezas diastereoméricas, que
requiere de purificaciones laboriosas y catalizadores costosos.
Otros procedimientos como los descritos en las
patentes alemanas 588.880 (1933); 587.586 (1933); 599.433 (1934);
las patentes británicas 365.535 (1930); 365.541 (1930); la patente
india IN 172.970 (1994) así como lo ejemplificado en P. M.
Subramanian; S. K. Chatterjee y M. C. Bhatia, J. Chem. Tech.
Biotechnol. 39, 219-229 (1987) que suponen la
aminación reductora de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
también comportan problemas.
El material de partida,
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona,
que es un alfa-cetol, es muy sensible a condiciones
de pH y temperatura extremas. Se sabe que experimenta una
racemización y una isomerización muy rápida a
2-hidroxi-1-fenil-1-propanona
en presencia de trazas de álcalis o ácidos (G. Richard, Compt Rend.
214, 673 (1942)). Debido a esto, los procedimientos descritos en
estas referencias provocan una racemización masiva de la
1-1-fenil-1-hidroxi-2-
propanona y consecuentemente reducen los rendimientos del
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
De hecho, se ha informado de rendimientos bajos
a intermedios de fenilpropanolamina racémica mediante este
procedimiento en la patente india IN 172.970 (1994); P. M.
Subramanian; S. K. Chatterjee y M. C. Bhatia, J. Chem. Tech.
Biotechnol. 39, 219-229 (1987) a pesar de partir de
la 1-1-fenil-1-
hidroxi-2-propanona ópticamente
activa. La patente británica 365.535 (1930); la patente alemana
1.014.553 (1957) y O. C. Kreutz; P. J. S. Moran y J. A. R.
Rodrigues, Tetrahedron: Asymmetry 8, 2649-2653
(1997) han descrito la reducción de derivados tales como oxima,
hidrazona, N-bencilimina, etc. de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona.
Las oximas, los éteres de oxima y las hidrazonas de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
se han reducido mediante hidrogenación catalítica y mediante
amalgamas de aluminio.
La patente europea EP 1.142.864 (2003) describe
la reducción de N-bencilimina mediante hidrogenación
catalí-
tica.
tica.
De manera similar, las aproximaciones basadas en
la resolución de
2-amino-1-fenil-1-propanona
seguida de reducción no están exentas de problemas.
Estas aproximaciones se describen en la patente
alemana 639.129 (1936); patente japonesa JP 63091352 (1988) y en la
bibliografía tal como H. Takamatsu, J. Pharm. Soc. Japan 76,
1219-1222 (1956) y B. D. Berrang, A. H. Lewin, F.
I. Carroll, J. Org. Chem. 47, 2643-2647 (1982).
El material de partida
2-amino-1-fenil-1-propanona
sólo es estable en forma de sal y es inestable en forma de base y
se sabe que experimenta autocondensación para dar subproductos no
deseados que incluyen
2,5-dimetil-3,6-difenil-2,5-dihidropiracina
(M. Tiffeneau; J. Levy y E. Ditz, Bull Soc. Chim. 2, 1848 (1935) y
S. Gabriel, Chem. Ber. 41,1127-1156 (1908)).
La eficiencia de resolución es pobre y el
rendimiento global de las antípodas ópticamente puras de
eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
también es muy bajo.
La hidrogenación catalítica de
2-amino-1-fenil-1-propanona
como se describe en F. Skita, F. Keil, E. Baesler, Chem. Ber. 66,
858 (1932), no da exclusivamente eritro-productos,
que es esencial para la eficacia global del proceso.
Se ha descrito un procedimiento más en Jpn.
Kokai Tokkyo Koho JP 0504948 [93.04948] (1993) en el que se
hidrogena asimétricamente
alfa-isonitrosopropiofenona en presencia de
catalizadores quirales de ferroceno sustituidos. No obstante, este
procedimiento tampoco da un exceso diasteromérico y enantiomérico
de un enantiómero de la fenilpropanolamina sobre el otro, y por
tanto no es satisfactorio.
Otra aproximación es una síntesis
estereoespecífica de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
a partir de precursores quirales (T. F. Buckley; H. Rapoport, J. Am.
Chem. Soc. 103, 6157-6163 (1981); K. Koga; H.
Matsou y S. Yamada, Chem. Pharm. Bull. 14, 243-246
(1966); W. R. Jackson; H. A. Jacobs; G. S. Jayatilake; B. M.
Matthews y K. C. Watson Aust. J. Chem. 43, 2045 (1990)) o mediante
el uso de agentes auxiliares quirales. (W. Oppolzer; O. Tamura; G.
Surendrababu y M. Signer, J. Am. Chem. Soc. 114, 5900 (1992)).
Además de lo anterior, se han descrito
procedimientos por D. Enders; H. Lotter; N. Maigrot; J. P.
Mazaleyrat y Z. Welvart, Nouv. J. Chem. 8, 747-750
(1984), y en Jpn. Kokai Tokkyo Koho JP 10 45688 (1998) en la que
alfa-isonitrosopropiofenona se hidrogena en
presencia de ligandos quirales con hidrogenaciones o se reducen
complejos de agentes auxiliares quirales de
1,2-aminoalcohol con borohidruro.
Una revisión de los procedimientos de la técnica
anterior demuestra que todos los procedimientos indicados
anteriormente adolecen de al menos uno de los siguientes
inconvenientes: coste y capacidad de reciclaje del catalizador de
hidrogenación, coste y capacidad de reciclaje de los agentes de
resolución, mala diastereo y enantioselectividad en reducciones,
coste y disponibilidad de precursores quirales o agentes auxiliares
quirales, coste y disponibilidad de catalizadores quirales.
Así, existe una necesidad desde hace tiempo de
desarrollar un procedimiento para la preparación de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
(1-norefedrina) que evite las limitaciones
anteriores y que sea más eficiente en cuanto a la producción y
resolución, y que a su vez sea rentable.
Estas consideraciones han motivado a los
actuales inventores a señalar la existente necesidad de crear un
método mejor y más rentable para la preparación de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
Así, un objeto de la invención es proporcionar
un procedimiento para la preparación de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
que supere los inconvenientes existentes con la técnica
anterior.
Es un objeto adicional de la invención
proporcionar un procedimiento para la preparación de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
(1-norefedrina) ópticamente activo, exento de su
antípoda óptica.
Es un objeto adicional de la invención
proporcionar un procedimiento para la preparación de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
(1-norefedrina) ópticamente activo exento de
impurezas diastereoméricas (norpseudoefedrina).
Otro objeto más de la invención es proporcionar
un procedimiento para la preparación de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
que tenga, no sólo una buena eficacia de resolución, sino también un
rendimiento global alto del
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
ópticamente activo. Un objeto adicional de la invención es
proporcionar un procedimiento para la preparación de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
que sea rentable y simple.
\newpage
Otro objeto más de la invención es proporcionar
un procedimiento para la preparación de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
que sea económicamente atractivo e industrialmente factible.
Otro objeto más de la invención es proporcionar
un procedimiento para la preparación de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
que evite el uso de agentes de resolución, precursores quirales o
agentes auxiliares quirales o catalizadores quirales complejos y
costosos.
Así, según un aspecto de la presente invención
se proporciona un procedimiento para la preparación de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
a partir de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
que comprende las etapas de:
- i)
- reacción de 1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona con un agente de oximación en presencia de una base para formar la oxima de 1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona.
- ii)
- reducción de la oxima de 1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona usando una mezcla catalizadora de níquel y aluminio como agente reductor. para obtener la base de 1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol en bruto ópticamente activa.
\vskip1.000000\baselineskip
El agente de oximación preferentemente es
cualquier sal de hidroxilamina usada en presencia de una base.
De acuerdo con un aspecto preferido de la
presente invención, se proporciona un procedimiento para la
preparación de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-
propanol a partir de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
que comprende las etapas de:
- i)
- reacción de 1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona con una sal de hidroxilamina en presencia de una base para formar la oxima de 1-1-fenil-1-hidroxi-2- propanona.
- ii)
- reducción de la oxima de 1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona usando una mezcla catalizadora de níquel y aluminio como agente reductor.
- iii)
- tratamiento del producto en bruto obtenido de esta manera para conseguir el isómero puro de 2-amino-1-fenil-1-propanol.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona de esta manera
un procedimiento eficiente para la preparación de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
(1-norefedrina), exento de su antípoda óptica y
exento de impurezas diastereoméricas.
Después de una investigación considerable de la
técnica anterior y de sus diversas modificaciones, se llegó a la
conclusión de que todos los procedimientos que suponen el uso de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
provocaban una racemización masiva de la molécula. Así, era
necesaria una nueva aproximación para desarrollar un proceso
rentable para la preparación de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
a partir de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona.
La elección obvia del material de partida era
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
puesto que tiene la estequiometría adecuada en el átomo de carbono
C-1 de la molécula. Este compuesto se prepara
fácilmente mediante transformación fermentativa de benzaldehído (P.
I. Rogers; H. S. Shin; B. Wang, Adv. Biochem. Engg. 56,
33-59 (1997)).
Una característica importante de la presente
invención es la reducción de la oxima de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
por medio de un agente reductor constituido por níquel y aluminio
metálicos finamente divididos en una relación de 1,5 a 5,0.
El agente de oximación preferentemente es
cualquier sal de hidroxilamina usada en presencia de una base.
\newpage
El procedimiento preferido según la presente
invención se muestra en el Esquema de reacción representado en el
Esquema 7 de reacción.
Esquema
7
- 1-1-hydroxy-1-phenyl-2-propanone = 1-1-hidroxi-1-fenil-2-propanona
- NH_{2}OH salts = Sales de NH_{2}OH
- Base = Base
- Ni, Al metal = Ni, Al metálicos
- Catalyst = Catalizador
- Crude 1-erythro-2-amino-1-phenyl-1-propanol = 1-eritro-2-amino-1-fenil-1- propanol bruto
- 1. Organic acids for salt formation = 1. Ácidos orgánicos para la formación de la sal
- 2. Base = 2. Base
- Pure 1-erythro-2-amino-1-phenyl-1-propanol = 1-eritro-2-amino-1-fenil-1- propanol puro
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales preferidas de hidroxilamina son
clorhidrato, bromhidrato, sulfato y ortofosfato.
La base usada para la reacción es cualquier base
adecuada o, alternativamente, se selecciona de un grupo constituido
por carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, hidróxido sódico,
acetato sódico, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, acetato
de potasio, hidróxido cálcico, hidróxido de bario, preferentemente,
hidróxido sódico o hidrogenocarbonato sódico.
La relación molar de agente de oximación,
preferentemente la sal de hidroxilamina, a
1-1-fenol-1-hidroxi-2-propanona
está entre 0,7 y 2,5, más preferentemente, entre 1,0 y 1,50. La
relación molar de sal de hidroxilamina a la base se ajusta de
manera que el homólogo ácido de la hidroxilamina se neutraliza
completamente.
La temperatura de reacción preferida está entre
-5ºC y 70ºC, preferentemente entre 0ºC y 30ºC.
La reacción se lleva a cabo mezclando una
disolución de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-
propanona en un disolvente orgánico y una disolución de sal de
hidroxilamina y la base en agua.
\newpage
El disolvente orgánico para este fin es
cualquier disolvente adecuado o, alternativamente, se selecciona
entre dietiléter, di-n-butiléter,
metil-t-butiléter, benceno, tolueno, tetrahidrofurano,
acetato de etilo o 1,2-dimetoxietano.
La oxima de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
formada de esta manera mediante la reacción entre
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
y la sal de hidroxilamina en presencia de una base, posteriormente
se aísla mediante técnicas convencionales de extracción en
disolventes que suponen la separación de la fase orgánica, la
extracción de la fase acuosa mediante el mismo disolvente orgánico
que se usó para disolver la
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona,
el secado de la fase orgánica sobre sulfato sódico anhidro y la
evaporación sobre vacío. La oxima de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
obtenida de esta manera posteriormente se reduce haciendo
reaccionar la oxima de
1-1-fenil-1-hidroxi-
2-propanona con una mezcla catalizadora de níquel y
aluminio.
La relación de aluminio a níquel en la mezcla
catalizadora abarca entre 1,5 y 5,0.
Para este propósito, la oxima de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
se mezcla con una disolución de una base en agua. La base, para
este propósito, es cualquier base convencional, preferentemente
hidróxido sódico o hidróxido de potasio. La relación molar de base
a oxima de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
preferentemente está entre 1,0 y 5,0. La mezcla de oxima de
1-1-fenil-1-
hidroxi-2-propanona con la base en
agua se trata con la mezcla catalizadora de níquel y aluminio, la
mezcla catalizadora es, al menos, de 0,4 a 1,0 veces el peso del
material de partida, es decir, la oxima de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-
propanona es preferentemente, al menos, de 0,6 a 1,0 veces el peso
del material de partida.
La relación de los metales aluminio y níquel en
la mezcla catalizadora es crítica para conseguir la pureza
diastereomérica deseada, así como para el rendimiento del producto
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
Con una relación de aluminio a níquel por debajo de 1,5 o por
encima de 5,0, el rendimiento y la calidad del producto
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
no son satisfactorias.
De manera similar, la relación de la mezcla
catalizadora al material de partida es crítica para conseguir un
mayor rendimiento del producto
1-eritro-2-amino-1-
fenil-1-propanol. El rango óptimo
del peso de la mezcla catalizadora es, al menos, de 0,4 a 1,0 veces
el peso de la oxima de partida. Cantidades de la mezcla
catalizadora por debajo de 0,4 veces el peso de la oxima de partida
son ineficaces, puesto que no hay formación apreciable del producto
1-eritro-2-
amino-1-fenil-1-propanol.
Con cantidades por encima de 1,0 veces el peso de la oxima de
partida, se produce una reacción exotérmica descontrolada muy
violenta. Así, cantidades por encima de esta relación no tienen un
uso práctico. La temperatura de la mezcla de reacción antes de la
adición de la mezcla catalizadora de níquel y aluminio se mantiene
preferentemente entre -20ºC y 10ºC. La temperatura de la mezcla de
reacción se deja incrementar con una exotermia libre de 60ºC hasta
100ºC, que da lugar a la formación de
1-eritro-2-
amino-1-fenil-1-propanol.
El
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol,
formado de esta manera, se aísla posteriormente mediante la
retirada del sedimento fangoso del catalizador y la extracción con
disolvente orgánico. El disolvente orgánico es cualquier disolvente
adecuado o se puede seleccionar entre tolueno, benceno,
1,2-dicloroetano,
di-n-butiléter o dietiléter. El
producto se recupera mediante la evaporación del disolvente.
Este producto en bruto consta principalmente de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-
propanol, junto con algo de impureza diastereomérica,
1-treo-2-amino-1-fenil-1-
propanol.
El
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
puro se obtiene a partir de este producto en bruto por tratamiento
con un ácido orgánico en medio acuoso o con un alcohol alifático
inferior o una mezcla de agua y uno de estos alcoholes o una mezcla
de dos de estos alcoholes a una temperatura entre 0ºC y el punto de
ebullición del disolvente a presión atmosférica. La sal menos
soluble se filtra. El isómero de
2-amino-1-fenil-1-propanol
deseado, que forma la sal menos soluble. La sal que contiene el
isómero deseado de
2-amino-1-fenil-l-propanol
se descompone por tratamiento con una base y la forma básica del
isómero deseado de
2-amino-l-fenil-1-propanol
se extrae usando un disolvente orgánico. La base de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
pura se aísla posteriormente por evaporación del disolvente sobre
vacío.
La base de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
pura así obtenida se puede convertir a sales con ácidos inorgánicos
mediante tratamiento con ácidos inorgánicos apropiados.
El ácido orgánico usado para la separación de
los isómeros eritro y treo se selecciona preferentemente de un
grupo compuesto por ácido acético, ácido propiónico, ácido
butírico, ácido isobutírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido
succínico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido benzoico, ácido
p-toluico, ácido metanosulfónico, ácido
p-toluensulfónico.
El disolvente usado para esta reacción de
separación es agua o un alcohol alifático inferior,
preferentemente, seleccionado del grupo constituido por metanol,
etanol, alcohol isopropílico, n-butanol,
2-butanol y terc-butanol o una mezcla de
agua y uno de estos alcoholes o una mezcla de dos de estos
alcoholes.
La base usada para la descomposición de la sal
del ácido orgánico de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
se selecciona preferentemente del grupo constituido por carbonato
sódico, hidrogenocarbonato sódico, hidróxido sódico, acetato
sódico, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, acetato de
potasio, hidróxido cálcico, hidróxido de bario, preferentemente,
hidróxido sódico o hidrogenocarbonato sódico.
El disolvente usado para la extracción de la
base de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
pura se selecciona preferentemente del grupo constituido por
tolueno, benceno, 1,2-dicloroetano,
di-n-butiléter o dietiléter. Los
detalles de la invención, sus objetos y ventajas se explican a
continuación con mayor detalle en relación a ilustraciones
ejemplares no limitantes. Los ejemplos son meramente ilustrativos y
no limitan las enseñanzas de esta invención y, es obvio que
aquellos expertos en la materia puede introducir modificaciones y
cambios en las etapas del procedimiento sin apartarse del alcance de
la invención y, en consecuencia, estarán englobadas dentro del
ámbito y el espíritu de esta aproximación y de su alcance.
Se siguió el siguiente procedimiento de análisis
para la determinación de la pureza diastereomérica en los
ejemplos:
La pureza diastereomérica se determinó usando
análisis de HPLC llevado a cabo siguiendo las condiciones dadas a
continuación:
- 1.
- Columna: Discovery C-18 (Waters) 150 x 3,9 mm; 5 \mum
- 2.
- Fase móvil:
- \quad
- 20 ml hidróxido de tetrametilamonio (disolución acuosa al 10%) y 5 ml de ácido orto-fosfórico en agua destilada, diluido hasta 1 l y bien mezclado. A 956 ml del tampón anterior, se le añadió 40 ml de metanol, 4 ml de tetrahidrofurano, se mezcló bien, se filtró y se desgasificó.
- 3.
- Detector, detector UV, longitud de onda 210 nm.
- 4.
- Velocidad de flujo: 1 ml/min.
- 5.
- Tiempo de carrera: 20 min.
- 6.
- Volumen de inyección: 20 \mul
- 7.
- Disolución de resolución: Una disolución en la fase móvil que contiene 0,1 mg/ml de cada uno de los patrones de referencia HCI de 1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol y HCl de 1-treo-2-amino-1-fenil-1-propanol. La resolución entre los picos debida al HCl de 1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol y al HCl de 1-treo-2-amino-1-fenil-1-propanol no debe ser inferior a 2,0.
- 8.
- Disolución de muestra: 0,5 mg/ml en la fase móvil.
- \quad
- Inyectar la disolución de muestra en seis inyecciones replicadas. La desviación estándar relativa sobre el área del pico correspondiente a la 1-norefedrina no debe ser superior a 2,0. Calcular el contenido de 1-treo-2-amino-1-fenil-1-propanol en la muestra mediante el procedimiento de normalización del área y expresarla en forma de % del área.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1A
La oxima de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
se puede preparar mediante uno cualquiera de los procedimientos no
limitantes ilustrados a continuación:
- i)
- A una disolución de 1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona (50 g) en 150 ml de di-n-butiléter se le añadió una disolución de 44 g de acetato sódico trihidratado (CH_{3}COONa\cdot3H_{2}O) en 150 ml de agua. La disolución se enfrió a 15ºC y se añadió una disolución de 23 g de clorhidrato de hidroxilamina en 100 ml de agua. Toda la mezcla se agitó vigorosamente durante 2 horas. La capa de di-n-butiléter se separó y se evaporó sobre vacío para dar 60 g de oxima de 1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona.
- ii)
- 30 g de clorhidrato de hidroxilamina se disolvieron en 150 ml de agua. La disolución se enfrió a 15ºC. Se añadió lentamente una disolución de 18 g de hidróxido sódico en 150 ml de agua para ajustar el pH entre 7,0 y 8,0. La mezcla se enfrió de -10ºC a -5ºC y se añadió una disolución de 50 g de 1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona en 150 ml de tolueno y toda la mezcla se agitó durante 1 hora a la misma temperatura. La capa de tolueno se separó, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó sobre vacío para dar 60 g de la oxima de 1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona.
\newpage
Ejemplo
1B
Se disolvieron 25 g de hidróxido sódico en 350
ml de agua. Se le añadieron 50 g de la oxima de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona.
La disolución se enfrió a -15ºC. Se le añadieron 30 g de la mezcla
catalizadora de níquel y aluminio (que contiene 60 partes en peso
de aluminio y 40 partes en peso de níquel). La mezcla se agitó
vigorosamente a -15ºC y a continuación la temperatura se dejó subir
con la aparición de la exotermia libre. Cuando la temperatura
alcanzó los 75ºC, la tendencia exotérmica de la mezcla de reacción
disminuyó. Se añadieron 200 ml de 1,2-dicloroetano a
la mezcla y el sedimento fangoso del catalizador se filtró. Se
separó el 1,2-dicloroetano del filtrado y la fase
acuosa se extrajo de nuevo con 100 ml de
1,2-dicloroetano. La fase orgánica combinada se
lavó con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato sódico y el
disolvente se retiró sobre vacío. Esto da 50 g de base de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
Esto se disuelve en éter absoluto y se trata con cloruro de
hidrógeno etanólico para dar ácido clorhídrico
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
P.f: 171-172ºC,
[\alpha]_{D}: -32,5º (5% en agua)
Pureza diastereomérica (HPLC):
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol:
97,5%,
1-treo-2-amino-1-fenil-1-propanol:
2,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron 25 g de base de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
en bruto en 100 ml de una mezcla 1:1 de etanol absoluto y
n-butanol. La mezcla se calentó a
60-65ºC. Se añadieron 20 g de ácido benzoico a la
mezcla y se prosiguió con el calentamiento a
60-65ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 10ºC
y el precipitado de la sal benzoato de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
se filtró. Esta sal se suspendió en 100 ml de agua y se trató con
10 g de hidróxido sódico y la base de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
pura liberada se extrajo con dietiléter. La base de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
pura se recuperó por evaporación del disolvente sobre vacío.
Esto da 23 g de base de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
Esto se puede convertir posteriormente al clorhidrato por
tratamiento con clorhidrato etanólico para dar clorhidrato de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
puro.
P.f: 173ºC, [\alpha]_{D}: -33,8º (5%
en agua)
Pureza diastereomérica (HPLC):
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol:
99,8%,
1-treo-2-amino-1-fenil-1-propanol:
0,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3A
Se disolvieron 25 g de hidróxido sódico en 350
ml de agua. Se le añadieron 50 g de la oxima de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona.
La disolución se enfrió a -15ºC. Se le añadieron 30 g de la mezcla
catalizadora de níquel y aluminio (que contiene 55 partes en peso
de aluminio y 45 partes en peso de níquel). La mezcla se agitó
vigorosamente a -15ºC y a continuación la temperatura se dejó
subir. Se produjo una exotermia y la temperatura se incrementó
hasta 35ºC. Se añadieron 200 ml de 1,2-dicloroetano
a la mezcla y el sedimento fangoso del catalizador se filtró. Se
separó el 1,2-dicloroetano del filtrado y la fase
acuosa se extrajo de nuevo con 100 ml de
1,2-dicloroetano. La fase orgánica combinada se
lavó con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato sódico y el
disolvente se retiró sobre vacío.
Esto da 29 g de base de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
Esto se disuelve en éter absoluto y se trata con
cloruro de hidrógeno etanólico para dar ácido clorhídrico
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
P.f: 163-165ºC,
[\alpha]_{D}: -26,5º (5% en agua)
Pureza diastereomérica (HPLC):
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol:
83,8%,
1-treo-2-amino-1-fenil-1-propanol:
16,2%.
Ejemplo
3B
[0019] Se disolvieron 25 g de hidróxido sódico
en 350 ml de agua. Se le añadieron 50 g de la oxima de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona.
La disolución se enfrió a -15ºC. Se le añadieron 30 g de la mezcla
catalizadora de níquel y aluminio (que contiene 85 partes en peso
de aluminio y 15 partes en peso de níquel). La mezcla se agitó
vigorosamente a -15ºC y a continuación la temperatura se dejó
subir. Se produjo una exotermia y la temperatura se incrementó
hasta 95ºC. Se añadieron 200 ml de 1,2-dicloroetano
a la mezcla y el sedimento fangoso del catalizador se filtró. Se
separó el 1,2-dicloroetano del filtrado y la fase
acuosa se extrajo de nuevo con 100 ml de
1,2-dicloroetano. La fase orgánica combinada se
lavó con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato sódico y el
disolvente se retiró sobre vacío.
Esto da 22,5 g de base de
1-eritro-2-amino-1-fenil-l-propanol.
Esto se disuelve en éter absoluto y se trata con cloruro de
hidrógeno etanólico para dar ácido clorhídrico
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
P.f: 167-169ºC,
[\alpha]_{D}: -27,0º (5% en agua).
Pureza diastereomérica (HPLC):
1-eritro-2-amino-1-fenil-l-propanol:
86,5%,
1-treo-2-amino-1-fenil-1-propanol:
13,5%.
\vskip1.000000\baselineskip
Con una relación de mezcla catalizadora:
oxima de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
de 0,40:
Se disolvieron 25 g de hidróxido sódico en 350
ml de agua. Se le añadieron 50 g de la oxima de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona.
La disolución se enfrió a -15ºC. Se le añadieron 20 g de la mezcla
catalizadora de níquel y aluminio (que contiene 60 partes en peso
de aluminio y 40 partes en peso de níquel). La mezcla se agitó
vigorosamente a -15ºC y a continuación la temperatura se dejó
subir. Se produjo una exotermia y la temperatura se incrementó
hasta 55ºC. Se añadieron 200 ml de 1,2-dicloroetano
a la mezcla y el sedimento fangoso del catalizador se filtró. Se
separó el 1,2-dicloroetano del filtrado y la fase
acuosa se extrajo de nuevo con 100 ml de
1,2-dicloroetano. La fase orgánica combinada se
lavó con 100 ml de agua, se secó sobre sulfato sódico y el
disolvente se retiró sobre vacío.
Esto da 38 g de base de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
Esto se disuelve en éter absoluto y se trata con cloruro de
hidrógeno etanólico para dar ácido clorhídrico
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
P.f: 171-172ºC, [a]D:
-31,5º (5% en agua)
Pureza diastereomérica (HPLC):
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol:
96,8%,
1-treo-2-amino-1-fenil-1-propanol:
3,2%.
El efecto de las diferentes relaciones de
aluminio:níquel en el catalizador y la relación de
catalizador:oxima sobre la pureza diastereomérica y el rendimiento
como se observa en los Ejemplos anteriores se pueden resumir en la
siguiente Tabla 1:
Es claramente evidente de la Tabla 1 anterior
que relaciones de aluminio:níquel en el catalizador por debajo de
1,5 y por encima de 5,0 reducen la pureza diastereomérica así como
el rendimiento.
De manera similar, es evidente comparando los
resultados del Ejemplo 1B y del Ejemplo 4 que la relación de
catalizador:oxima a 0,4 afecta a la pureza diastereomérica y al
rendimiento y cualquier relación inferior reducirá adicionalmente
la pureza y rendimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante es sólo para la comodidad del lector. No forma parte
del documento de patente europea. Aunque se ha tomado especial
cuidado en la compilación de las referencias, no se pueden excluir
errores u omisiones y la OEP rechaza toda responsabilidad a este
respecto.
\bullet DD 2258410 [0005] [0005]
\bullet DD 2304055 [0005]
\bullet GB 1385490 A [0005]
\bullet DD 2258507 [0005]
\bullet DD 2854069 [0005]
\bullet DD 2854070 [0005]
\bullet J P 4530 A [0005]
\bullet US 3028429 A [0005]
\bullet US 2784228 A [0005]
\bullet DD 468306 [0005]
\bullet US 2151517 A [0005]
\bullet GB 1413930 A [0005]
\bullet GB 588880 A [0005]
\bullet GB 587586 A [0005]
\bullet GB 599433 A [0005]
\bullet GB 365535 A [0005] [0005]
\bullet GB 365541 A [0005]
\bullet IN 172970 [0005] [0005]
\bullet IN 1994 [0005]
\bullet GB 1014553 A [0005]
\bullet EP 1142864 A [0005]
\bullet GB 639129 A [0005]
\bullet JP 63091352 B [0005]
\bullet JP 0504948 A [0005]
\bullet JP 5004948 A [0005]
\bullet JP 10045688 A [0005].
\global\parskip0.900000\baselineskip
\bulletKanao. J. Pharm. Soc.
Japan, 1928, vol. 48, 947-958 [0005]
\bullet E. Flassig. Oesterreich
Chemiker Zeitung, 1956, vol. 57, 308 [0005]
\bulletJ. Org. Chem., 1960,
vol. 25, 1929-1937 [0005]
\bullet C. Jarowsky; W. H.
Hartung. J. Org. Chem., 1943, vol. 8, 654
[0005]
\bullet H. Takamatsu. J. Pharm.
Soc. Japan, 1956, vol. 76, 1230-1233
[0005]
\bullet W. H. Hartung; J. C.
Munch. J. Am. Chem. Soc., 1929, vol. 51,
2262-2266 [0005]
\bullet W. H. Hartung; Y. Chang.
J. Am. Chem. Soc., 1952, vol. 74,
5927-5929 [0005]
\bullet H. Adkins; H. R.
Billica. J. Am. Chem. Soc., 1948, vol. 70,
695-698 [0005]
\bullet M. C. Rebstock; G. W.
Moersch; A. C. Moore; J.M. Vandenbelt. J.
Am. Chem. Soc., 1951, vol. 73, 3666-3670
[0005]
\bullet T. Matsumoto; K. Hata.
J. Am. Chem. Soc., 1987, vol. 79, 5506 [0005]
\bullet J. R. Merchant; R. K.
Pandya J. N. Ray. Science and Culture,
Calcutta, 1957, vol. 23, 313-314 [0005]
\bullet D. H. Hey. J. Chem.
Soc., 1930, 1232 [0005]
\bullet V. Evdokimoff. Gazz.
Chim. Ital., 1951, vol. 81, 725 [0005]
\bullet H. K. Mueller. Annallen,
1956, vol. 598, 70-84 [0005]
\bullet P. Besse; H. Veschambre.
J. Org. Chem., 1994, vol. 59,
8288-8291 [0005]
\bullet N. Wilhelm; Nagai; S.
Kanao. Annallen, 1929, vol. 470,
157-182 [0005]
\bullet S. Kanao. J. Pharm. Soc.
Japan, 1928, vol. 48, 947-958 [0005]
\bullet Y. Shirozaki. J. Pharm. Soc.
Japan, 1931, vol. 51, 720-722 [0005]
\bullet F. W. Hoover; H. B.
Hass. J. Org. Chem., 1947, vol. 12, 506
[0005]
\bullet P. M. Subramanian; S. K.
Chatterjee; M. C. Bhatia. J. Chem. Tech.
Biotechnol., 1987, vol. 39, 219-229
[0005] [0005]
\bullet G. Richard. Compt.
Rend., 1942, vol. 214, 673 [0005]
\bullet O. C. Kreutz; P. J. S.
Moran; J. A. R. Rodrigues. Tetrahedron:
Asymmetry, 1997, vol. 8, 2649-2653
[0005]
\bullet H. Takamatsu. J. Pharm.
Soc. Japan, 1956, vol. 76, 1219-1222
[0005]
\bullet B. D. Berrang; A. H.
Lewin; F. I. Carroll. J. Org. Chem.,
1982, vol. 47, 2643-2647 [0005]
\bullet M. Tiffeneau; J. Levy;
E. Ditz. Bull Soc. Chim., 1935, vol. 2, 1848
[0005]
\bullet S. Gabriel. Chem. Ber.,
1908, vol. 41, 1127-1156 [0005]
\bullet F. Skita; F. Keil; E.
Baesler. Chem. Ber., 1932, vol. 66, 858
[0005]
\bullet T. F. Buckley; H.
Rapoport. J. Am. Chem. Soc., 1981, vol. 103,
6157-6163 [0005]
\bullet K. Koga; H. Matsou; S.
Yamada. Chem. Pharm. Bull., 1966, vol. 14,
243-246 [0005]
\bullet W. R. Jackson; H. A.
Jacobs; G. S. Jayatilake; B. M. Matthews; K.
C. Watson. Aust. J. Chem., 1990, vol. 43, 2045
[0005]
\bullet W. Oppolzer; O. Tamura;
G. Surendrababu; M. Signer. J. Am. Chem. Soc.,
1992, vol. 114, 5900 [0005]
\bullet D. Enders; H. Lotter; N.
Maigrot; J. P. Mazaleyrat; Z. Welvart. Nouv.
J. Chem., 1984, vol. 8, 747-750
[0005]
\bullet P. I. Rogers; H. S.
Shin; B. Wang. Adv. Biochem. Engg.,
1997, vol. 56, 33-59 [0014].
Claims (15)
1. Un procedimiento para la preparación de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
a partir de
1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona
que comprende:
- i)
- la reacción de 1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona con un agente de oximación en presencia de una base para formar la oxima de 1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona.
- ii)
- la reducción de la oxima de 1-1-fenil-1-hidroxi-2-propanona usando una mezcla catalizadora de níquel y aluminio como agente reductor.
para obtener la base de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
en bruto ópticamente
activa.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el agente de oximación usado es una sal de
hidroxilamina.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2,
en el que la sal de hidroxilamina se selecciona del grupo
constituido por clorhidrato, bromhidrato, sulfato y
ortofosfato.
4. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la relación molar de agente de oximación a
1-1-fenol-1-hidroxi-2-propanona
está entre 0,7 y 2,5, más preferentemente, entre 1,0 y 1,50.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la base usada para la reacción se selecciona del grupo
constituido por carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico,
hidróxido sódico, acetato sódico, carbonato de potasio, hidróxido
de potasio, acetato de potasio, hidróxido cálcico, hidróxido de
bario, preferentemente, hidróxido sódico o hidrogenocarbonato
sódico.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la temperatura usada para la reacción de la etapa i) está
entre -5ºC y 70ºC, preferentemente entre 0ºC y 30ºC.
7. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el pH de la masa de reacción se mantiene entre 6,0 y
10,0, preferentemente entre 7,0 y 8,0.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el agente reductor usado es una mezcla catalizadora que
comprende aluminio y níquel metálicos en una relación de 1,5 a 5,0
en peso.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que la mezcla catalizadora usada es, al menos, de 0,4 a 1,0
veces, más preferentemente, al menos, de 0,6 a 1,0 veces en peso de
la oxima de
1-1-fenol-1-hidroxi-2-propanona.
10. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
en bruto ópticamente activo se trata para conseguir un isómero puro
de
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol.
11. Un procedimiento según las reivindicaciones
1 y 10, en el que el
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
en bruto se trata preferentemente con un ácido orgánico en
presencia de un disolvente y la sal formada de esta manera se
descompone usando una base.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que el ácido orgánico se selecciona preferentemente del grupo
constituido por ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico,
ácido isobutírico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succinico,
ácido ciclohexanocarboxilico, ácido benzoico, ácido
p-toluico, ácido metanosulfónico o ácido
p-toluensulfónico.
13. Un procedimiento según la reivindicación
11, en el que el disolvente usado para el procedimiento es agua o
un alcohol alifático inferior seleccionado del grupo constituido
por metanol, etanol, alcohol isopropílico,
n-butanol, 2-butanol y
terc-butanol o una mezcla de agua y uno de estos alcoholes o
una mezcla de dos de estos alcoholes.
14. Un procedimiento según las reivindicaciones
11 a 13, en el que la temperatura de reacción del
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
en bruto con el ácido orgánico está entre 0ºC y el punto de
ebullición del disolvente a presión atmosférica.
15. Un procedimiento según las reivindicaciones
11 a 14, en el que la base usada para la descomposición de la sal
del
1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol
con un ácido orgánico se selecciona del grupo constituido por
carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico, hidróxido sódico,
acetato sódico, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, acetato
de potasio, hidróxido cálcico, hidróxido de bario, preferentemente,
hidróxido sódico o hidrogenocarbonato sódico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| INMU0448/04 | 2004-04-15 | ||
| IN448MU2004 | 2004-04-15 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2328502T3 true ES2328502T3 (es) | 2009-11-13 |
Family
ID=34973091
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05763966T Active ES2328502T3 (es) | 2004-04-15 | 2005-03-09 | Procedimiento para la preparacion de 1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol optimamente activo. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7414153B2 (es) |
| EP (1) | EP1735266B1 (es) |
| JP (1) | JP4806763B2 (es) |
| AT (1) | ATE434600T1 (es) |
| DE (1) | DE602005015091D1 (es) |
| ES (1) | ES2328502T3 (es) |
| WO (1) | WO2005100299A1 (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007077140A1 (de) * | 2006-01-06 | 2007-07-12 | Basf Aktiengesellschaft | Hydroxy-norephedrin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| JP2009106923A (ja) | 2007-10-29 | 2009-05-21 | Emmellen Biotech Pharmaceuticals Ltd | 接触水素化方法及びそのための新規触媒 |
| CN102942495A (zh) * | 2012-11-29 | 2013-02-27 | 连云港市国盛化工有限公司 | 一种反式-2-氨基-1-对氯苯基丙醇的制备方法 |
| CN106543013A (zh) * | 2016-11-01 | 2017-03-29 | 中国药科大学 | 用于制备去甲麻黄碱和去甲伪麻黄碱的方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE587586C (de) | 1930-06-26 | 1933-11-06 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von optisch linksdrehenden 1-Phenyl-2-aminopropanolen-(1) |
| DE599433C (de) | 1930-09-19 | 1934-07-02 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von optisch linksdrehenden 1-Phenyl-2-aminopropanolen-(1) |
| DE588880C (de) | 1930-09-19 | 1933-11-29 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von 1-Phenyl-2-aminopropanolen-(1) in Racemform |
| GB365535A (en) * | 1930-10-15 | 1932-01-15 | Ig Farbenindustrie Ag | Manufacture of optically active 1-phenyl-2-amino-alcohols-(1) |
| GB365541A (en) | 1930-10-17 | 1932-01-18 | Ig Farbenindustrie Ag | Manufacture of racemic 1-phenyl-2-amino-alcohols (1) |
| DE639126C (de) | 1935-05-16 | 1936-11-28 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von optisch aktiven 1-Aryl-2-amino-1-propanolen |
| DE1014553B (de) * | 1954-12-03 | 1957-08-29 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem 1-Phenyl-2-aminopropanol-(1) |
| DE2258410C3 (de) | 1972-11-29 | 1981-02-12 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Racematspaltung von dJ-l-Phenyl-2-amino-l-propanol |
| BE786963A (fr) | 1971-07-30 | 1973-01-29 | Degussa | Procede pour le dedoublement racemique de d,1-phenylpropanolamine |
| JPS5198231A (en) | 1975-02-19 | 1976-08-30 | dll fuenirupuropanooruaminno kogakubunkatsuho | |
| FR2411830A1 (fr) | 1977-12-16 | 1979-07-13 | Degussa | Nouveaux acides maleiques amides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| IN172970B (es) | 1989-09-15 | 1994-01-15 | Council Scient Ind Res | |
| JP2915161B2 (ja) | 1991-04-18 | 1999-07-05 | 三井化学株式会社 | 光学活性アミノアルコールおよびその中間体の製造方法 |
| AU1798200A (en) | 1998-12-24 | 2000-07-31 | Nagase & Company, Ltd. | Process for producing l-erythro-(1r,2s)-2-amino-1-phenylpropan-1-ol |
| AUPR732601A0 (en) * | 2001-08-28 | 2001-09-20 | Polychip Pharmaceuticals Pty Ltd | Methods for the synthesis of amines such as ephedrine and inter mediates |
| JP2003252837A (ja) * | 2002-03-05 | 2003-09-10 | Toray Ind Inc | 光学活性エリスロ型アミノアルコールの製造方法 |
-
2005
- 2005-03-09 US US11/578,362 patent/US7414153B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-09 AT AT05763966T patent/ATE434600T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-03-09 WO PCT/IN2005/000075 patent/WO2005100299A1/en active Application Filing
- 2005-03-09 ES ES05763966T patent/ES2328502T3/es active Active
- 2005-03-09 JP JP2007507930A patent/JP4806763B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-03-09 DE DE602005015091T patent/DE602005015091D1/de active Active
- 2005-03-09 EP EP05763966A patent/EP1735266B1/en not_active Not-in-force
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1735266A1 (en) | 2006-12-27 |
| ATE434600T1 (de) | 2009-07-15 |
| JP2007532631A (ja) | 2007-11-15 |
| US20070203363A1 (en) | 2007-08-30 |
| JP4806763B2 (ja) | 2011-11-02 |
| WO2005100299A1 (en) | 2005-10-27 |
| EP1735266B1 (en) | 2009-06-24 |
| US7414153B2 (en) | 2008-08-19 |
| DE602005015091D1 (de) | 2009-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2398579T3 (es) | Una síntesis asimétrica de ácido (S)-(+)-3-(aminometil)-5-metilhexanoico | |
| US5545745A (en) | Enantioselective preparation of optically pure albuterol | |
| US9029421B2 (en) | Process for the synthesis of arformoterol | |
| CA2723878C (en) | Process of preparing derivatives of 1-(2-halobiphenyl-4-yl)-cyclopropanecarboxylic acid | |
| JP2007137895A (ja) | ３，３−ジフェニルプロピルアミン類の新規誘導体の安定な塩 | |
| ES2328502T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de 1-eritro-2-amino-1-fenil-1-propanol optimamente activo. | |
| JPH05213838A (ja) | フルオキセチンの製法 | |
| ES2330479T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de duloxetina. | |
| WO2000058262A1 (en) | Stereospecific method for preparing tomoxetine and intermediates thereof | |
| Sakai et al. | Optical Resolution of 1-(3-Methoxyphenyl) ethylamine with Enantiomerically Pure Mandelic Acid, and the Crystal Structure of Less-Soluble Diastereomeric Salt. | |
| WO2018187717A1 (en) | Continuous flow synthesis of ibuprofen | |
| CA2511683C (en) | An efficient method for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and their optical stereoisomers | |
| JP4190288B2 (ja) | （１ｒｓ，２ｒｓ）−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールを単離および精製する方法 | |
| ES2272258T3 (es) | Procesos de produccion de derivados del (aminometil) trifluorometilcarbinol. | |
| EP1918275A1 (en) | Production method of diphenylalanine - NI(II) complex | |
| US7485754B2 (en) | Efficient method for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and their optical stereoisomers | |
| JP2005082524A (ja) | アミノアルコール誘導体の製造方法 | |
| JP3907390B2 (ja) | 光学活性４，４，４−トリフルオロ−１，３−ブタンジオールの製造方法 | |
| JP2009073739A (ja) | 医薬品中間体として許容しうる高純度な光学活性１−アリール−１，３−プロパンジオールの製造方法 | |
| JP2021161097A (ja) | テネリグリプチンの新規結晶形及びその製造方法 | |
| JPH10287632A (ja) | γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
| ES2365162T3 (es) | Síntesis y preparaciones mejoradas de sales de duloxetina. | |
| JP5510040B2 (ja) | 光学活性（ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンを得る光学分割 | |
| JP2009019004A (ja) | 光学活性アリールオキシカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2010195736A (ja) | 光学活性含フッ素アルキニル化生成物の製造方法 |