ES2319427T3 - Aplicaciones terapeuticas del peptido c. - Google Patents
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Abstract
Uso del péptido C en la fabricación de un medicamento para administración a un paciente como dosis única diaria para el tratamiento de las complicaciones diabéticas microvasculares, en el que dicha dosis única diaria no incluye una administración continua o la presencia de agentes para el control de la liberación.
Description
Aplicaciones terapéuticas del péptido C.
La presente invención se refiere a la
administración de péptido C en dosis única diaria, para uso en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de las
complicaciones microvasculares diabéticas, en el que dicha dosis
única diaria no incluye una administración continua o la presencia
de agentes para el control de la liberación.
La diabetes mellitus dependiente de insulina
(DMDI), normalmente sinónimo de diabetes de tipo I, es la forma
clásica y potencialmente mortal de la diabetes, cuyo tratamiento
sufrió una revolución con el descubrimiento de la insulina en 1922.
Desafortunadamente, la prevalencia de la diabetes de tipo I está
extendida por la mayor parte del mundo y, por tanto, la diabetes de
tipo I representa una afección grave con un gasto significativo de
recursos
sanitarios.
sanitarios.
La etiología de la diabetes de tipo I es
multifactorial y aún no está completamente clara. Sin embargo, se
caracteriza por una destrucción autoinmune parcial o completa de
las células beta pancreáticas. En la fase aguda de la diabetes de
tipo I la deficiencia de insulina es, por tanto, la característica
fisiopatológica dominante.
Después de iniciar el tratamiento con insulina,
muchos pacientes disfrutan de un buen control de la glucemia con
sólo pequeñas dosis de insulina. Existe una fase inicial, el
"periodo de luna de miel", que puede durar de algunos meses a
un año y que probablemente refleja una recuperación parcial de la
función de las células beta. Sin embargo, esta es una etapa
temporal y finalmente, la destrucción progresiva de las células beta
induce un cese completo de la secreción de insulina y un aumento de
las necesidades de insulina exógena.
Mientras que los efectos a corto plazo de la
hipoinsulinemia en la fase aguda de la diabetes de tipo I pueden
controlarse bien con la administración de insulina, la evolución de
la diabetes de tipo I con el tiempo se oscurece por la aparición en
muchos pacientes de complicaciones potencialmente graves conocidas
como complicaciones tardías o de aparición tardía. Estas incluyen
los problemas de nefropatía, retinopatía y neuropatía específicos de
la diabetes. Estas afecciones se denominan, a menudo, complicaciones
microvasculares, aunque las alteraciones microvasculares no son la
única causa. También puede aparecer enfermedad aterosclerótica de
las grandes arterias, especialmente las arterias coronarias y las
arterias de las extremidades inferiores.
La nefropatía se desarrolla en aproximadamente
el 35% de los pacientes con diabetes de tipo I, especialmente en
pacientes varones en los que la enfermedad se desarrolla antes de
los 15 años de edad. La nefropatía diabética se caracteriza por una
albuminuria persistente consecuencia del daño capilar glomerular,
una reducción progresiva de la tasa de filtración glomerular y,
eventualmente, una fase final de insuficiencia renal que requiere
un tratamiento de diálisis o trasplante renal.
La prevalencia de la retinopatía diabética es
mayor entre los pacientes con diabetes de tipo I desarrollada en la
juventud y aumenta con la duración de la enfermedad. La retinopatía
proliferativa generalmente se presenta en aproximadamente el 25% de
los pacientes después de una duración de 15 años y en más del 50%
después de 20 años. La lesión más temprana de la retinopatía
diabética es un engrosamiento de la membrana basal capilar, seguida
de una dilatación y extravasación capilar con la formación de
microaneurismas. Posteriormente, aparece una oclusión de los vasos
de la retina que da lugar a una hipoperfusión de partes de la
retina, edema, hemorragia y formación de nuevos vasos así como una
pérdida progresiva de la visión.
El trastorno nervioso inducido por la diabetes
más frecuente es una neuropatía sensitiva principalmente simétrica
distal que afecta al 30-50% de los pacientes de
tipo I. A menudo se asocia con disfunción autónoma. La neuropatía
sensitiva puede causar una pérdida de sensación, aparición de
parestesia o adormecimiento o, alternativamente, dar lugar a
sensaciones desagradables, a veces dolorosas, en piernas, pies o
manos. Los cambios morfológicos de la neuropatía diabética
periférica incluyen pérdida axonal distal con reducción del número
de fibras largas (mielinizadas) y pequeñas, desmielinización focal
y actividad regeneradora. Entre las anomalías funcionales se
incluyen reducción de la velocidad de conducción nerviosa, reducción
de la amplitud de la señal nerviosa y elevación de los umbrales de
la modalidad sensitiva. La neuropatía autónoma afecta a
aproximadamente al 50% de los pacientes con diabetes de tipo I de
más de 15 años de duración. Puede evolucionar hacia defectos en la
termorregulación, impotencia y disfunción de la vejiga seguido de
anomalías cardiovasculares reflejas. Las manifestaciones tardías
pueden incluir trastornos generalizados de sudoración, hipotensión
ortostática, problemas gastrointestinales y reducción de la
percepción de hipoglucemia. Este último síntoma tiene implicaciones
clínicas graves.
Varias teorías han realizado avances con
respecto a los posibles mecanismos implicados en la patogénesis de
las diferentes complicaciones diabéticas, aunque estos aún no han
sido completamente elucidados. Los factores metabólicos puede ser
importantes y se ha demostrado que un buen control metabólico va
acompañado de una reducción significativa de la incidencia de
complicaciones de todos los tipos. Sin embargo, después de 7 a 10
años de un buen control metabólico, hasta el 15-25%
de los pacientes muestran signos de principio de neuropatía, el
10-25% presentan síntomas de retinopatía y el
15-20% muestran un retraso en la velocidad de
conducción nerviosa que indica neuropatía. Cuanto mayor duración
tiene la enfermedad, más aumenta la incidencia de complicaciones.
Por tanto, existe una necesidad clínica significativa de control y
tratamiento de estas complicaciones diabéticas.
Además de la DMDI (diabetes de tipo I), se
conocen otros tipos de diabetes. La diabetes mellitus es el
síndrome crónico de alteración del metabolismo de hidratos de
carbono, proteínas y lípidos debido a una secreción insuficiente de
insulina o a una resistencia a la insulina dirigida a tejido. Esta
aparece de dos formas principales, el tipo I que se ha descrito
anteriormente, y la diabetes mellitus no dependiente de insulina de
tipo II, que difieren en etiología, patología, genética, edad de
inicio y tratamiento. Generalmente, no es necesaria insulina
exógena para el tratamiento de la diabetes de tipo II. También
existen otras formas de diabetes, más allá de la diabetes mellitus.
Aunque se han visto que las complicaciones, por ejemplo,
complicaciones microangiopáticas que afectan a la retina y a los
riñones, tienen una incidencia superior en la diabetes de tipo I,
esto no impide que estas complicaciones, incluso las que ocurre en
el tipo I, puedan darse también en la diabetes de tipo II y en
otras formas de diabetes.
El péptido C de la proinsulina es una parte de
la molécula de proinsulina que, a su vez, es un precursor de la
insulina formada en las células beta del páncreas. Durante mucho
tiempo se ha considerado que el péptido C (conocido de distinto
modo como péptido C o péptido C de la proinsulina) no tenía otra
función que la de ser un componente estructural de la proinsulina,
facilitando el correcto plegado de la parte de la insulina. Sin
embargo, en los últimos años se ha reconocido que el péptido C
tiene per se una función fisiológica como hormona (Wahren y
col., (2000), Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 278,
E759-E768). En pacientes diabéticos, alivia la
disfunción renal, mejora el flujo sanguíneo en diversos tejidos,
mejora las insuficiencias funcionales nerviosas y se considera que
retrasa o previene la aparición de las complicaciones tardías
(Wahren y col. (2000) supra, Johansson J y col. Biochem
Biophysical Research Comm. 2002; 295:1035-1040;
Wahren y col. en International Textbook of Diabetes, 3ª Edición,
DeFronzo, Ferrannini, Keen y Zimmet editores, 2004, Wiley,
Londres). De hecho, en el documento EP 132769 se ha propuesto el
uso del péptido C en el tratamiento de la diabetes y en el
documento SE460334 su uso en combinación con insulina en el
tratamiento de la diabetes y en la prevención de las complicaciones
diabéticas.
Es sabido que el péptido C tiene una semivida
relativamente corta. En los humanos, la semivida es de
aproximadamente 30 minutos y cabe esperar que una dosis de péptido
C inyectada en una rata haya desaparecido por completo de la
circulación en 2-3 horas. Debido a la corta semivida
del péptido C, en todas las descripciones de la técnica anterior se
utilizan varias dosis diarias (normalmente 3 ó 4) o una dosis
administrada de forma continua para el tratamiento de la diabetes o
de las complicaciones diabéticas. Por ejemplo, Sima y col.
(Diabetologia, 44, 889-897, 2001) administraron
péptido C en una dosis continua mediante una bomba osmótica a ratas
diabéticas. En un caso conocido, Ido y col. (Science, 277,
563-566, 1997) administraron péptido C (en dosis de
130 nmol por kilogramo de peso corporal) dos veces al día a ratas
con diabetes inducida por estreptozotocina. Sin embargo, en este
estudio se administró péptido C humano a ratas a dosis por kg de
peso corporal aproximadamente cinco veces mayores que las que se
usaron en otros estudios. Es previsible que el péptico C humano sea
catabolizado más lentamente en la rata que el péptido C homólogo lo
que, junto con la alta dosis, puede explicar el efecto observado en
este estudio.
De forma similar, la insulina, que deriva de la
misma prohormona (proinsulina) que el péptido C, requiere una
administración 3 a 5 veces al día.
Ahora, los inventores de la presente solicitud
han encontrado sorprendentemente que el péptido C administrado en
dosis única diaria puede usarse para tratar la diabetes, y
especialmente la diabetes de tipo I, y las complicaciones
diabéticas de forma eficaz. Esto es especialmente sorprendente ya
que cabría esperar que la administración de una dosis única diaria
de péptido C dejara al animal sin niveles detectables de péptido C
durante al menos 18 a 20 horas al día (aproximadamente del 75 al 80%
del tiempo). Por tanto, se sugiere un nuevo mecanismo de acción
para el péptico C, ya que no se cree que el péptido C permanezca en
el plasma a niveles suficientes como para explicar los efectos
beneficiosos. Este hallazgo ofrece ventajas prácticas
significativas tanto para el médico como para el paciente en el
tratamiento de la diabetes y de las complicaciones diabéticas.
Por tanto, en un aspecto la presente invención
proporciona el uso del péptido C en la fabricación de un
medicamento para administración a pacientes como dosis única diaria
para el tratamiento de las complicaciones diabéticas
microvasculares, en el que dicha dosis única diaria no incluye una
administración continua o la presencia de agentes para el control de
la liberación.
Como se define y describe adicionalmente a
continuación, la expresión "péptido C" incluye fragmentos,
derivados o variantes del péptido C funcionalmente equivalentes,
por ejemplo, de una secuencia del péptico C nativa, que se
encuentra en la naturaleza o de tipo silvestre.
Por tanto, desde un punto de vista alternativo,
puede verse que este aspecto de la invención proporciona el uso del
péptido C o de un fragmento, derivado o variante funcionalmente
equivalente del mismo para la fabricación de un medicamento para
administración a pacientes como dosis única diaria para el
tratamiento de las complicaciones diabéticas microvasculares, en el
que dicha dosis única diaria no incluye una administración continua
o la presencia de agentes para el control de la liberación.
El término "diabetes" incluye cualquier
forma de diabetes. En general, esta puede definirse como cualquier
trastorno caracterizado por una excreción de orina excesiva
(poliuria). Por tanto, están cubiertas ambas diabetes mellitus de
tipo I y tipo II, así como cualquier trastorno que se encuadre bajo
el epígrafe general de diabetes.
La expresión "complicaciones diabéticas
microvasculares" se refiere a las complicaciones de cualquier
forma de diabetes, pero especialmente de la diabetes de tipo I.
Estas pueden incluir cualquier complicación microvascular que se
sabe o se ha encontrado asociada con la diabetes, especialmente con
la diabetes de tipo I. Específicamente, se incluyen las
complicaciones de la nefropatía, retinopatía y neuropatía
diabéticas. Se considera que estas complicaciones comparten, como
factor patogénico principal, una disfunción de los vasos sanguíneos
pequeños de los tejidos afectados (específicamente en los casos de
la nefropatía, retinopatía y neuropatía, en los riñones, los ojos y
el sistema nervioso). Por tanto, las complicaciones diabéticas de
especial interés en la presente invención se contemplan como
complicaciones microvasculares (es decir, complicaciones que
afectan o se asocian con los vasos sanguíneos pequeños).
Muchas de las complicaciones se asocian con una
reducción de la actividad ATPasa Na^{+}/K^{+} y, por tanto, en
una realización adicional, la invención proporciona el uso del
péptido C en la fabricación de un medicamento para la
administración de un paciente en dosis única diaria para uso en la
estimulación de la ATPasa Na^{+}/K^{+} en el paciente y/o
para
el tratamiento o prevención de afecciones asociadas con una actividad ATPasa Na^{+}/K^{+} por debajo de lo normal.
el tratamiento o prevención de afecciones asociadas con una actividad ATPasa Na^{+}/K^{+} por debajo de lo normal.
La invención proporciona el uso del
péptido-C en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de complicaciones diabéticas microvasculares,
caracterizado porque el medicamento es para administración en dosis
única diaria a un paciente, en el que dicha dosis única diaria no
incluye una administración continua o la presencia de agentes para
el control de la liberación.
Preferiblemente la invención proporciona el uso
del péptido-C en la fabricación de un medicamento
en forma de solución acuosa para el tratamiento de las
complicaciones diabéticas microvasculares mediante administración
(de dicho medicamento) una vez al día, en el que dicha dosis única
diaria no incluye una administración continua o la presencia de
agentes para el control de la liberación.
En todos los usos mencionados anteriormente, el
péptido C puede ser péptido C o un fragmento, derivado o variante
funcionalmente equivalente del mismo.
La referencia a una "dosis única diaria" o
"administración una vez al día" significa, por supuesto, no
sólo que el propio medicamento se administre sólo una vez al día
sino que el paciente no recibe otro tratamiento con péptido C.
Estas instrucciones pueden ser aclaradas por el médico que prescribe
en fármaco y/o en la información escrita que acompaña al envase del
medicamento. El medicamento puede adaptarse para su administración
una vez al día. Esto no supone la presencia de sustancias que
actúen como agentes de control de la tasa de liberación, de hecho,
la formulación más preferida de la invención es una solución acuosa
no comprometida. Sin embargo, el hecho de que se administre una
dosis única en lugar de múltiples dosis puede reflejarse en la
cantidad de fármaco activo administrado en la dosis única, que
puede ser más de lo que se administra normalmente en una dosis
preparada para la administración tres veces al día, por ejemplo. Por
tanto, pueden administrarse cantidades diferentes en una dosis
única, que pueden ser mayores que las cantidades que podrían
administrarse en una dosis deseada para la administración en más de
una ocasión. Por tanto, una dosis única puede tener una
concentración mayor de fármaco activo o la dosis puede
administrarse en mayor cantidad, por ejemplo, un volumen mayor. A
continuación se describen las dosis específicas. Una dosis única al
día no cubre una administración continua y se distingue de ésta.
Por tanto, la dosis única diaria va dirigida a una única
administración al día del tratamiento del péptico C mientras que
una administración continua podría ser administrar constantemente
el tratamiento con el péptido C o administrarlo a lo largo de un
periodo de tiempo prolongado.
La expresión "péptido C" según se usa en
este documento incluye todas las formas de péptido C (también
conocido como péptido C de la proinsulina), incluyendo los péptidos
nativos o sintéticos. Estos péptidos C pueden ser el péptido
humano, o pueden proceder de otras especies y géneros animales,
preferiblemente mamíferos. El "péptido C" o "péptido C de la
proinsulina" según se utiliza en este documento abarca todos los
péptidos C aislados de cualquier especie. Preferiblemente, el
"péptido C" se refiere al péptido C humano que tiene la
secuencia de aminoácidos EAEDLQVGQVELGGGPGAGSLQPLALEGSLQ (SEC ID Nº
1). Por tanto, se incluyen las variantes del péptido C, que pueden
ser variantes nativas, derivadas sintéticas o artificiales. Se han
secuenciado péptidos C de varias especies diferentes y son
conocidos en la técnica. Por tanto, debería ser una cuestión
rutinaria seleccionar una variante que sea un péptido C de una
especie o género diferente al humano. En la Figura 1 se muestran
diversas variantes del péptido C (es decir, péptidos C
representativos de otras especies) (véanse las SEC ID Nº 1 y 9
-31). Por tanto, se incluyen las variantes y modificaciones del
péptido C nativo siempre que mantengan su actividad de péptido C.
Los péptidos C pueden estar en su forma nativa, es decir, como
variantes diferentes que aparecen en la naturaleza en diferentes
especies o debido a variaciones geográficas, etc., que pueden
considerarse como variantes funcionalmente equivalentes del péptido
C humano o pueden ser derivados funcionalmente equivalentes del
mismo, que pueden diferir en su secuencia de aminoácidos, por
ejemplo, por truncamiento (p.ej., de los extremos N o C terminales,
o de ambos) u otras deleciones, adiciones, inserciones o
sustituciones de aminoácidos. Es conocido en la técnica cómo
modificar las secuencias de proteínas o de péptidos mientras que se
mantiene su actividad útil y esto puede conseguirse usando técnicas
que son convencionales en la técnica y están ampliamente descritas
en la bibliografía, por ejemplo, mutagénesis al azar o dirigida a
sitio, escisión y ligamiento de ácidos nucleicos, etc.
Puede hacerse cualquiera de estas
modificaciones, o combinaciones de las mismas, siempre que se
mantenga la actividad. Se considera que el extremo
C-terminal de la molécula es importante para la
actividad. Preferiblemente, por tanto, debe conservarse el extremo
C-terminal del péptido C en cualquiera de dichas
variantes o derivados del péptido C, más preferiblemente, debería
conservarse el pentapéptido terminal del péptido C. Las
modificaciones en la parte central de la secuencia del péptico C (p.
ej., de los residuos 13 a 25 del péptido C humano) permiten la
producción de derivados o variantes funcionales del péptido C y de
ahí que estén cubiertos.
Por tanto, los péptidos C que pueden usarse
según la invención pueden ser secuencias de aminoácidos que son
sustancialmente homólogas, o sustancialmente similares a las
secuencias de aminoácidos del péptido C nativo, por ejemplo, a la
secuencia del péptido C humano de la SEC ID Nº 1 o cualquiera de
las secuencias de otros péptidos C nativos mostradas en la Fig. 1.
Estas secuencias sustancialmente homólogas pueden incluir aquellas
que tienen una similitud de al menos el 30% (o más preferiblemente,
al menos el 40, 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98 ó 99%) con
cualquiera de las SEC ID Nº 1 ó 9 a 31 como se muestra en la Fig.
1, preferiblemente a la secuencia humana nativa de la SEC ID Nº 1.
Alternativamente, el péptido C puede tener una secuencia de
aminoácidos que tiene al menos el 30% de identidad (o más
preferiblemente, al menos el 40, 50, 60, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98
ó 99%) con la secuencia de aminoácidos de una cualquiera de las SEC
ID Nº 1 ó 9 a 31 como se muestra en la Fig. 1, preferiblemente con
la secuencia humana nativa de la SEC ID Nº 1. Aunque puede
alterarse cualquier aminoácido del péptido C como se ha descrito
anteriormente, se prefiere que se conserven uno o más de los restos
de ácido glutámico de las posiciones 3, 11 y 27 del péptido C
humano (SEC ID Nº 1) o las posiciones correspondientes o
equivalentes del péptido C de otras especies. Preferiblemente, se
conservan todos los restos de ácido glutámico de las posiciones 3,
11 y 27 (o los correspondientes restos de Glu) de la SEC ID Nº
1.
La identidad o similitud de la secuencia de
aminoácidos puede determinarse usando el programa BestFit del
paquete de software del Genetics Computer Group (GCG)
versión 10, de la Universidad de Wisconsin. El programa utiliza el
algoritmo de homología local de Smith y Waterman con los valores
por defecto: penalización por creación de huecos = 8, penalización
por extensión de huecos =2; coincidencia media = 2.912 y falta de
coincidencia media = 2.003. Por tanto, los derivados o variantes de
las secuencias nativas funcionalmente equivalentes pueden
prepararse fácilmente según procedimientos bien conocidos en la
técnica e incluyen secuencias peptídicas que tienen una actividad
funcional, por ejemplo biológica, de un péptido C nativo.
Los fragmentos de las secuencias del péptido C
nativo o sintético también pueden tener las propiedades funcionales
deseadas del péptido a partir del cual derivan y de ahí que también
se incluyen.
El término "fragmento" como se utiliza en
este documento incluye, por tanto, fragmentos de un péptido C
siempre que el fragmento retenga la actividad biológica o
terapéuticamente beneficiosa de la molécula completa. Los
fragmentos preferidos comprenden los restos 15 a 31 del péptido C
nativo, más especialmente los restos 20 a 31. También se prefieren
péptidos que comprendan el pentapéptido EGSLQ (SEC ID Nº 2) (resto
27 a 31 del péptido C humano nativo). Por tanto, el tamaño del
fragmento puede variar de, por ejemplo 4 a 30 aminoácidos o 5 a 20
restos.
Los fragmentos adecuados se describen en el
documento WO 98/13384. Entre los fragmentos representativos se
incluyen ELGGGPGAG (SEC ID Nº 3), EGSLQ (SEC ID Nº 2), ELGG (SEC ID
Nº 4), ELGGGP (SEC ID Nº 5), GGPGA (SEC ID Nº 6) o GSLQ (SEC ID Nº
7). El fragmento también puede incluir un fragmento
N-terminal del péptido C que, típicamente, tiene la
secuencia EAEDLQVGAVEL (SEC ID Nº 8), o un fragmento del mismo que
comprende 2 restos de aminoácidos ácidos, capaces de adoptar una
conformación en la que dichos dos restos de aminoácidos ácidos estén
separados espacialmente por una distancia de 9 a 14 \ring{A}
entre los carbonos a de los mismos.
También se incluyen fragmentos que tienen
extensiones o secuencias flanqueantes en los extremos N y/o C
terminales. La longitud de estos péptidos extendidos pueden variar,
pero típicamente tienen una longitud no mayor de 50, 30, 25 ó 20
aminoácidos. En este caso, se apreciará que la extensión o
secuencia flanqueante será una secuencia de aminoácidos que no es
nativa con respecto a un péptido C que aparece en la naturaleza o
nativo y, en especial, un péptido C a partir del cual se deriva el
fragmento. Esta extensión o secuencia flanqueante de los extremos N
y/o C terminales puede comprender, por ejemplo, de 1 a 10, por
ejemplo, de 1 a 6, 1 a 5, 1 a 4 ó 1 a 3 aminoácidos.
Sin embargo, se prefiere en particular, el
propio péptido C, especialmente el péptido C humano. También son
especialmente preferidos los péptidos muy próximos basados en la
SEC ID Nº 1, por ejemplo, aquellos que incorporan adiciones o
deleciones de 1 a 10, 1 a 6, 1 a 4 ó 1 a 3 aminoácidos o
sustituciones de aminoácidos, siendo estas sustituciones
preferiblemente conservativas.
El término "derivado" según se utiliza en
este documento se refiere, por tanto, a secuencias del péptido C o
a fragmentos del mismo, que tienen modificaciones en comparación
con la secuencia nativa.
Estas modificaciones pueden ser deleciones,
adiciones, inserciones y/o sustituciones de uno o más aminoácidos.
Estas pueden ser contiguas o no. Entre estas variantes
representativas pueden incluirse aquellas que tienen de 1 a 6 o,
más preferiblemente, de 1 a 4, 1 a 3, 1 ó 2 sustituciones de
aminoácidos en comparación con la SEC ID Nº 1. El aminoácido
sustituido puede ser cualquier aminoácido, especialmente uno de los
20 aminoácidos convencionales bien conocidos (Ala (A);
Cys(C); Asp(D); Glu(E); Phe(F);
Gly(G); His(H); Ile(l); Lys(K);
Leu(L); Met(M); Asn(N); Pro(P);
Gln(Q); Arg(R); Ser(S); Thr(T);
Val(V); Trp(W) y Tyr(Y)).
No se impide la modificación química de la
estructura del péptido, por ejemplo, mediante glucosilación,
siempre que la estructura del derivado siga siendo esencialmente de
naturaleza peptídica. Como se ha mencionado anteriormente, la
modificación de una secuencia de aminoácidos puede ser una
sustitución de aminoácidos, por ejemplo, puede sustituirse un
aminoácido por otro que conserve el carácter fisicoquímico del
péptido (p. ej., puede sustituirse A por G o viceversa, V por A, L
o G; E por D o viceversa y Q por N). Generalmente, el aminoácido
sustituto tiene propiedades similares, por ejemplo, hidrofobia,
hidrofilia, electronegatividad, cadenas laterales voluminosas,
etc., que el aminoácido
que se va a sustituir. Pueden incorporarse isómeros del aminoácido L "nativo", por ejemplo, aminoácidos D.
que se va a sustituir. Pueden incorporarse isómeros del aminoácido L "nativo", por ejemplo, aminoácidos D.
Entre las variantes adicionales pueden incluirse
fusiones amino y/o carboxilo terminales así como inserciones
intrasecuencia de aminoácidos únicos o múltiples. Los péptidos más
largos pueden comprender copias múltiples de una o más de las
secuencias peptídicas. Pueden incluirse grupos protectores C y N
terminales.
Las variantes de inserción de las secuencias de
aminoácidos son aquellas en las que se incluyen uno o más restos de
aminoácidos en un sitio de la proteína. Las variantes de deleción
se caracterizan por la eliminación de uno o más aminoácidos de la
secuencia.
Las "variantes" pueden incluir, por
ejemplo, variantes alélicas diferentes a las que aparecen en la
naturaleza, por ejemplo, en otras especies o debido a variaciones
geográficas, etc.
Se incluyen todas estas variantes, derivados o
fragmentos del péptido C y se incorporan al término "péptido
C".
Las variantes, derivados y fragmentos son
funcionalmente equivalentes porque tienen actividad de péptido C.
Más especialmente, muestran al menos el 40%, preferiblemente al
menos el 60%, más preferiblemente al menos el 80% de la actividad
del péptido C de la proinsulina, especialmente del péptido C
humano. Por tanto, son capaces de funcionar como el péptido C de la
proinsulina, es decir, pueden sustituir al propio péptido C.
Esta actividad significa cualquier actividad
mostrada por un péptido C nativo, ya sea una respuesta fisiológica
mostrada en un sistema de ensayo in vivo o in vitro
como cualquier actividad biológica o reacción mediada por un
péptido C nativo, por ejemplo, en un ensayo enzimático o en la unión
a los tejidos o membranas de la prueba.
Así, es conocido que el péptido C aumenta la
concentración intracelular de calcio. Por tanto, un ensayo de la
actividad del péptido C puede ser comprobar las variaciones en las
concentraciones intracelulares de calcio tras la adición o
administración del péptido (p. ej., fragmento o derivado) en
cuestión. Este ensayo se describe, por ejemplo, en Ohtomo y col.,
(1996), Diabetologia, 39, 199-205; Kunt y col.,
Diabetes, 47, A30; Shafqat y col., 2002, Cell Mol. Life Sci., 59,
1185-1189 y en el Ejemplo 1 a continuación.
Adicionalmente, se ha encontrado que el péptido
C induce la fosforilación de las quinasas MAP ERK 1 y 2 de una
línea celular de fibroblastos embrionarios de ratón (Swiss 3T3) y la
determinación de dicha fosforilación y de la activación de MAPK
puede utilizarse como evaluación, o como ensayo de la actividad del
péptido C, como se describe, por ejemplo, en Kitamura y col., 2001,
Biochem J., 355, 123-129 y en el Ejemplo 2.
El péptido C también tiene un efecto bien
conocido en la estimulación de la actividad ATPasa Na^{+}/K^{+}
y esto también puede constituir la base de un ensayo para la
actividad del péptido C, por ejemplo, como se describe en el
documento WO 98/13384, en Ohtomo y col., (1996), supra o en
Ohtomo y col., (1998), Diabetologia, 41,
287-291.
También se describe en Kunt y col.,
supra, un ensayo de la actividad del péptido C basado en la
actividad de la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) usando
células de aorta bovina y un ensayo celular indicador.
La unión a determinadas células también puede
usarse para evaluar o ensayar la actividad del péptido C, por
ejemplo, a las membranas celulares de células tubulares renales
humanas, fibroblastos cutáneos o células endoteliales de la vena
safena usando espectroscopia de correlación de fluorescencia, como
se describe, por ejemplo, en Rigler y col., 1999, PNAS USA 96,
13318-13323; Henriksson y col., 2000, Cell Mol. Life
Sci 57, 337-342 y Pramanik y col., 2001, BBRC 284,
94-98. Finalmente, pueden usarse como ensayos de
actividad del péptido C ensayos de afinidad basados en las
determinaciones de unión a proteínas.
El "paciente" puede ser cualquier animal,
pero preferiblemente es un ser humano.
La administración de la dosis única diaria puede
realizarse mediante cualquier procedimiento adecuado conocido en la
técnica médica, incluida la administración parental, tópica,
subcutánea o por inhalación. Preferiblemente, la administración es
mediante administración subcutánea. La dosis única puede
administrarse en cualquier momento del día. En seres humanos, la
dosis utilizada puede oscilar de 0,5 a 30 nmoles/kg de peso
corporal/24 horas de péptido C, por ejemplo de 3 a 30, de 0,5 a 20,
de 0,5 a 15 o de 0,5 a 10 nmoles/kg de peso corporal/24 horas.
Preferiblemente la dosis utilizada es de 1 a 20, 1 a 15, 1 a 10 ó 1
a 5 nmoles/kg de peso corporal/24 horas. La dosis puede ser de 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20
nmoles/kg de peso corporal/24 horas. Por tanto, cuando se administre
una dosis única, ésta variará dependiendo del peso del paciente
pero, típicamente, puede estar en la región de 100 a 2.000 nmoles,
100 a 1.800, 100 a 1.500, 100 a 1.200, 100 a 1.000 ó 100 a 800
nmoles. Otros intervalos incluyen 200 a 1.800, 200 a 1.200 ó 1.200
a 1.800 nmoles. Por tanto, las dosis únicas representativas
incluyen aproximadamente 1.500, 1.200, 1.000, 900, 800, 700, 600,
500, 450, 400, 300, 200 ó
150 nmoles.
150 nmoles.
La dosis principal puede estar o no en solución.
Si la dosis se administra en solución, se apreciará que el volumen
de la dosis puede variar, pero normalmente estará entre 10 \mul y
1 ml. Preferiblemente, la dosis se administrará en un volumen de
900 \mul, 800 \mul, 700 \mul, 600 \mul, 500 \mul, 400
\mul, 300 \mul, 200 \mul, 100 \mul, 50 \mul o 20
\mul.
Se prefieren las soluciones acuosas de péptido
C.
La dosis del péptido C en solución también puede
comprender un conservante y/o un tampón. Por ejemplo, puede usarse
el conservante m- cresol. Las concentraciones típicas de
conservantes incluyen 0,5 mg/ml, 1 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml
o 5 mg/ml. Por tanto, el intervalo de concentración de conservante
puede incluir de 0,2 a 10 mg/ml, especialmente de 0,5 a 6 o de 0,5
a 5 mg/ml. Los ejemplos de tampones que pueden usarse incluyen
tampón fosfato sódico (pH 7,3) o tampón bicarbonato sódico (pH 7,3).
Se apreciará que la dosis de péptido C puede comprender uno o más
péptidos C nativos o intactos, fragmentos, derivados u otras
variantes funcionalmente equivalentes del péptido C. Por
consiguiente, la dosis única puede comprender péptido C humano y el
fragmento del extremo C-terminal del péptido C EGSLQ
(SEC ID Nº 2) y/o un fragmento del extremo
N-terminal del péptido C, por ejemplo, la SEC ID Nº
8. Adicionalmente, si se desea, la dosis puede contener sólo un
fragmento del péptido C, por ejemplo, EGSLQ. Por tanto, la expresión
"péptido C" puede abarcar un único péptido C completo o una
mezcla de diferentes "péptidos C".
Las composiciones farmacéuticas pueden
formularse según técnicas y procedimientos bien conocidos en la
técnica y descritos ampliamente en la bibliografía, y pueden
comprender cualquiera de los vehículos, diluyentes o excipientes
conocidos. Las composiciones pueden estar en forma de soluciones
acuosas (estériles) y/o suspensiones de los ingredientes
farmacéuticamente activos, aerosoles, pomadas y similares. Se
prefieren más las formulaciones que son soluciones acuosas. Estas
formulaciones normalmente contiene el péptido per se, agua y
uno o más tampones que actúan como estabilizantes (p. ej., tampones
que contienen fosfato) y, opcionalmente, uno o más conservantes.
Constituyen un aspecto adicional de la invención estas
formulaciones que contienen, por ejemplo, de 100 a 2.000 nmoles,
100 a 1.500, 100 a 1.000 ó 200 a 1.800 nmoles, o de 1.200 a 1.800
nmoles, o cualquiera de los intervalos mencionados a continuación,
por ejemplo, aproximadamente 1.500, 1.400, 1.300, 1.200, 1.100,
1.000, 900, 800, 700, 600, 500, 450, 400, 300, 200 ó 150 nmoles del
péptido.
Las composiciones que se van a utilizar
adecuadas para la administración parenteral pueden comprender
soluciones acuosas adecuadas estériles y/o suspensiones de los
ingredientes farmacéuticamente activos, preferiblemente hechas
isotónicas con la sangre del receptor usando, generalmente, cloruro
sódico, glicerina, glucosa, manitol, sorbitol y similares.
Las composiciones adecuadas para la
administración oral pueden comprender, por ejemplo, péptidos en
forma de polvo inicial purificado estéril recubierto por una
envuelta o envueltas (cápsulas entéricas) que protegen los péptidos
de la degradación en el estómago y, de este modo, permiten la
absorción de estas sustancias por las encías o en el intestino
delgado.
La cantidad total de ingrediente activo en la
composición puede variar del 99,99 al 0,01 de porcentaje en
peso.
Como se ha descrito anteriormente, la dosis del
péptico C y las composiciones farmacéuticas que contienen esta
dosis pueden usarse para la fabricación de un medicamento para
tratar la diabetes y las complicaciones diabéticas. Estas
complicaciones diabéticas incluyen retinopatía, nefropatía y
neuropatía. La administración de la dosis única de péptido C puede,
por consiguiente, usarse para mejorar la estructura celular
nerviosa (inflamación paranodal, desmielinización paranodal,
internodos intercalados, degeneración walleriana, regeneración,
desmielinización secuencial y plegados excesivos). También puede
observarse una mejora en la actividad ATPasa Na^{+}/K^{+}. El
término "tratamiento" incluye una mejora cuantificable en una o
más de estas complicaciones o en los parámetros que definen la
diabetes, por ejemplo, diabetes de tipo I, por ejemplo, reducción
en la excreción de albúmina en orina, reducción o mantenimiento de
la concentración de creatinina en plasma, mantenimiento o aumento
en la tasa de filtración glomerular, o mejora del escape del humor
vítreo/retinal, formación de aneurisma o hemorragia retinal. El
régimen terapéutico una vez al día descrito en este documento puede,
opcionalmente en combinación con el tratamiento convencional con
insulina, ser útil para prevenir o retrasar sustancialmente el
desarrollo de las complicaciones diabéticas tardías descritas
anteriormente. Por tanto, puede ser un elemento profiláctico para
los "tratamientos" descritos.
Ahora, la invención se describirá con más
detalle en los siguientes ejemplos no limitantes y con referencia a
los dibujos en los que:
La Figura 1 es un alineamiento que muestra todas
las secuencias de aminoácidos de los péptidos C incluidas.
La Figura 2 es una gráfica que muestra los
cambios en la velocidad de conducción del nervio motor (VCNM)
expresada en m/s en animales control sanos y diabéticos que
recibieron tratamiento con péptido C durante 8 semanas con
diferentes regímenes de dosis; diab = diabética, s.c. =
subcutáneo;
La Figura 3 es una gráfica que muestra los
cambios en la velocidad de conducción del nervio sensitivo (VCNS)
expresada en m/s en animales en control de salud y diabéticos que
recibieron tratamiento con péptido C durante 8 semanas con
diferentes regímenes de dosis;
La Figura 4 es un gráfico que muestra la
actividad ATPasa Na^{+}/K^{+} en el nervio ciático (\mumol de
ADP/mg/h) en ratas en control de salud y diabéticas que recibieron
tratamiento con péptido C durante 8 semanas con regímenes de dosis
diferentes y
La Figura 5 es una tabla que muestra la
evaluación en fibras aisladas de las variaciones morfométricas
nodales y axonales en ratas en control de salud y diabéticas que
recibieron tratamiento con péptido C durante 8 semanas con
regímenes de administración diferentes.
Pueden encontrarse detalles técnicos adicionales
en Sima y col., Diabetología (2001) 44:889-897.
Se utilizaron ratas machos BB/Wor prediabéticas.
Se usaron diez ratas por cada grupo, donde los animales tenían una
edad muy similar. Se mantuvieron en jaulas metabólicas con acceso
libre a agua y a pienso de rata. Se controló diariamente el peso
corporal, el volumen de orina y la glucosuria hasta la verificación
de la aparición de diabetes. Inmediatamente después de la aparición
de diabetes, se comenzó la administración de péptidos C en una
dosis única/24 horas, tres dosis/24 horas o como perfusión continua
con una bomba osmótica.
La dosis única administrada fue de 75 nmoles/kg
y las tres dosis administradas fueron de 25 nmoles/kg cada una. La
perfusión continua se administró a dosis de 75 nmoles/kg a lo largo
de 24 horas.
Se utilizó péptido C II de rata sintético con
una pureza superior al 98% por HPLC (Genosys, Cambridge, Reino
Unido) disuelto en solución salina (12 mg/ml). A las ratas
controladas se les administró una dosis de solución salina en lugar
del péptido C.
Se determinaron la velocidad de conducción
nerviosa en los nervios motores y sensitivos y los niveles de
ATPasa Na^{+}/K^{+}. La velocidad de conducción nerviosa
inicial se determinó en las 24 horas siguientes a la aparición de
la diabetes. Las medidas se tomaron en los nervios ciáticos
tibiales en condiciones de temperatura controlada
(35-37ºC) como se explica en Sima y col., J. Clin.
Invest. (1996) 97: 1900-1907.
Para determinar la actividad ATPasa
Na^{+}/K^{+} y estudiar la morfología de las células nerviosas,
los animales se anestesiaron con Napentobarbital (50 mg/kg de peso
i.p.) y se diseccionaron ambos nervios ciáticos, se pesaron y
congelaron instantáneamente en nitrógeno líquido para determinar la
glucosa, sorbitol, fructosa y la actividad ATPasa Na^{+}/K^{+}
en los nervios. El nervio safeno externo derecho se fijó en
glutaraldehido al 7,5% en tampón cacodilato a pH 7,4 a una
concentración de 0,1 moles/l y posteriormente se fijó con tetróxido
de osmio al 1% (pH 7,4). El nervio safeno externo distal se usó para
la preparación de fibras aisladas.
Concentraciones de insulina y péptido C.
Las concentraciones de insulina sérica y de péptido C se examinaron
usando kits de RIA (radioinmunoensayo) comerciales (Linco Research,
St. Charles, Mo., EE.UU.).
Análisis bioquímicos. Para los estudios
de glucosa, sorbitol y fructosa en el nervio, las muestras del
nervio ciático se homogeneizaron en 2 ml de TCA al 5%. Se formaron
derivados aldonitrilo añadiendo 0,3 ml de hidroxilamina en una
mezcla de piridina y metanol 4:1 (vol:vol). Las muestras se
sonicaron de 1 mm y se añadieron 1 ml de anhídrido acético y 2 ml de
1,2-dicloroetano y las muestras se lavaron en HCl
1,0 N. Las muestras se reconstituyeron en
2-butanona y se analizaron por cromatografía
gas-líquido.
Para estudiar la actividad ATPasa
Na^{+}/K^{+}, las muestras de los nervios se homogeneizaron en
2 ml de sacarosa a una concentración de 0,2 moles/l y
TRIS-HCl a 0,02 moles/l a pH 7,5. La actividad
ATPasa total se ensayó enzimáticamente en entre 10 y 20 \mul del
homogeneizado en 1 ml de NaCl a 100 mmoles/l, KCl a 10 mmoles/l,
MgCl_{2} a 2,5 mmoles/l, TRIS-ATP a 1 mmol/l,
fosfoenolpiruvato a 1 mmol/l, tampón HQ imidazol (pH 7,30) a 30
mmoles/l, NADH a 0,15 mmoles/l, 50 pg de lactato deshidrogenasa y
30 \mug de piruvato quinasa. Para determinar la ATPasa inhibida
por ouabaina, se añadieron 20 \mul de ouabaina a 25 mmoles/l. La
actividad ATPasa Na^{+}/K^{+} se definió como la diferencia
antes y después de añadir ouabaina y se expresó como \mumoles de
ADP formados por gramo de peso mojado molecular por hora.
Análisis morfométrico. Para el análisis
morfométrico se utilizaron cortes transversales finos (0,5 \mum)
de los nervios safenos. Se obtuvieron las medidas siguientes de las
fibras mielinizadas: número total, tamaño axonal y de la mielina
(\mum^{2}), densidad de la fibra (n/mm^{2}), coeficiente de
varianza (CV) de las densidades de la fibra entre marcos de imagen,
ocupación de fibras (% del área endoneural) y proporción entre axón
y mielina.
Examen de fibras aisladas. Se aislaron
una media de 168 \pm 4 fibras de cada nervio safeno externo y se
evaluaron en ellas cambios específicos. La secuencia temporal y el
aumento de la gravedad están representados por normalidad,
inflamación paranodal, desmielinización paranodal, plegado excesivo
de la mielina, internodos intercalados, desmielinización
segmentario, degeneración walleriana y regeneración. Los cambios se
expresaron como porcentajes de las fibras totales.
Análisis estadístico. Los resultados se
presentan como medias \pm DT y la significación de las
diferencias se calculó mediante un análisis de varianza (ANOVA).
Las diferencias entre grupos se evaluaron mediante un análisis
retrospectivo usando la prueba de
Student-Newman-Keul. Las muestras de
tejido para los análisis bioquímicos, morfométricos y de fibras
aisladas se codificaron para enmascarar la identidad del animal.
Los valores de p menores de 0,05 se consideraron estadísticamente
significativos.
Los resultados pueden verse en las Figuras 2 a
5. Los resultados muestran que la velocidad de conducción nerviosa
y la actividad ATPasa Na^{+}/K^{+} mejoran clara y
suficientemente en las ratas que recibieron dosis única diaria de
péptido C y que la dosis única diaria es tan eficaz como tres dosis
diarias o una perfusión continua.
Los datos morfométricos también muestran una
mejora en la morfología de las células de las ratas que recibieron
una dosis única diaria de péptido C en comparación con las ratas
diabéticas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante pretende únicamente ayudar al lector y no forma parte
del documento de patente europea. Aun cuando se ha puesto el máximo
cuidado en su elaboración, no pueden excluirse errores u omisiones
y la EPO declina toda responsabilidad a este respecto.
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<170> PatentIn versión 3.0
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
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<213> Homo sapiens
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<400> 1
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<210> 2
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<211> 5
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<212> PROT
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<213> Artificial/desconocida
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<220>
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<213> Artificial/desconocida
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<213> Artificial/desconocida
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<223> fragmento del péptido C
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<211> 31
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<212> PROT
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<213> Pan troglodytes
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<400> 9
\hskip1cm8
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<210> 10
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<211> 29
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<212> PROT
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<213> Aotus trivirgatus
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<400> 10
\hskip1cm9
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 32
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<212> PROT
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<213> Macaca fascicularis
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<400> 11
\hskip1cm10
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<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
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<213> Cercopithecus aethiops
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<400> 12
\hskip1cm11
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<210> 13
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
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<212> PROT
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<213> Sus sp.
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<210> 14
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<211> 26
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<212> PROT
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<213> Artificial/desconocida
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> misc_característica
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<222> ()..()
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<223> péptido C de Boven
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\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PROT
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<213> Equus sp.
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<211> 26
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
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<213> Ovis sp.
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\hskip1cm15
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<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
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<213> Canis sp.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip0.400000\baselineskip
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<211> 30
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<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Orycfolagus cuniculus
\vskip1.000000\baselineskip
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<400> 18
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 19
\vskip0.400000\baselineskip
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<212> PROT
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<213> Rattus sp.
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<400> 19
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<210> 20
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<211> 31
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<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Rattus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 20
\hskip1cm19
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 21
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 31
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Artificial/desconocida
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<221> mist característica
\vskip0.400000\baselineskip
<222> ()..()
\vskip0.400000\baselineskip
<223> péptido D de Ins Rodent sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 21
\hskip1cm20
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 22
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 29
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PROT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Mus sp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 22
\hskip1cm21
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<211> 31
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<212> PROT
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<211> 31
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<212> PROT
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<213> Cavia porcellus
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<212> PROT
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<213> Artificial/desconocida
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<211> 31
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<212> PROT
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<213> Artificial/desconocida
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<221> misc_característica
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<223> péptido C de Ins Psaob
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<213> Artificial/desconocida
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<223> péptido C de Ins Ocide
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<213> Mus spretus
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<212> PROT
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<213> Anas sp.
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<223> X = cualquier aminoácido
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<213> Gallus sp.
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<400> 31
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Claims (7)
1. Uso del péptido C en la fabricación de un
medicamento para administración a un paciente como dosis única
diaria para el tratamiento de las complicaciones diabéticas
microvasculares, en el que dicha dosis única diaria no incluye una
administración continua o la presencia de agentes para el control
de la liberación.
2. Uso según la reivindicación 1 en el que el
péptido C es un péptido C humano.
3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que
dicho péptido C es el fragmento EGSLQ (SEC ID Nº 2).
4. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 en el que el paciente es un ser humano.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en el que el medicamento contiene de 100 a
1.800 nmoles de péptido C.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que el medicamento es una solución
acuosa no comprometida.
7. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que dichas complicaciones son
nefropatía diabética y/o retinopatía.
Applications Claiming Priority (2)
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