ES2318113T3 - Combinaciones farmaceuticas de meloxicam,fosfato de codeina y paracetamol. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende una combinación de meloxicam en una dosis diaria de 0,5 mg a 30 mg, fosfato de codeína en una dosis diaria de 10 mg a 360 mg y paracetamol en una dosis diaria de 60 mg a 4000 mg.
Description
Combinaciones farmacéuticas de meloxicam,
fosfato de codeína y paracetamol.
Esta invención se refiere a composiciones
farmacéuticas para el uso en el alivio sintomático y el tratamiento
del dolor, durante estados algésicos y/o hiperalgésicos, con o sin
fiebre.
Un estado hiperalgésico puede definirse como el
estado de respuesta exagerada a estímulos dolorosos. Es un estado
conductual en el que el umbral hacia episodios potencialmente
dolorosos se reduce y las reacciones a episodios dolorosos por
encima del umbral son exageradas. La algesia describe una respuesta
fisiológica normal al dolor.
El dolor de cualquier etiología puede ser un
problema debilitante. Se han propuesto numerosas teorías sobre la
causa y el tratamiento de esta condición patológica. Un gran número
de receptores, transmisores bioquímicos y procesos fisiológicos está
implicado en la sensación y la respuesta a estímulos dolorosos. La
mayoría de las modalidades farmacológicas se dirigen a una zona
específica para reducir síntomas dolorosos, lo que frecuentemente no
proporciona un alivio adecuado del dolor.
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De acuerdo con un aspecto de la invención, una
composición comprende una combinación de meloxicam en una dosis
diaria de 0,5 mg a 30 mg, fosfato de codeína en una dosis diaria de
10 mg a 360 mg y paracetamol en una dosis diaria de 60 mg a 4000 mg
como ingredientes activos, y un portador farmacéuticamente
eficaz.
La invención se extiende a una combinación como
la definida anteriormente como ingredientes activos, para el uso en
el tratamiento del dolor, en un estado algésico y/o hiperalgésico,
con o sin fiebre, en particular el asociado con la inflamación, tal
como el asociado con trauma, osteoartritis, artritis reumatoide,
mialgia no inflamatoria o dismenorrea. Las cantidades de los
ingredientes activos se seleccionan de modo que la combinación sea
terapéuticamente eficaz.
La invención también se extiende al uso de una
combinación como la definida anteriormente como ingredientes
activos, en la fabricación de un medicamento para el uso en el
alivio sintomático o el tratamiento del dolor, en un estado algésico
y/o hiperalgésico, con o sin fiebre.
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Figura 1: Una representación gráfica de la
latencia de escape (mediana, n = 10), expresada como un porcentaje
de la latencia de escape en el mismo grupo de ratas después de la
administración de vehículo, después de la administración oral de una
mezcla de meloxicam/codeína en la relación 1:4. Se representan datos
frente a la dosis de codeína. ED_{50} = 2,5 mg/kg de meloxicam +
10,0 mg/kg de codeína (r^{2} = 0,94, error estándar del ajuste =
12%, análisis por regresión logarítmico-lineal).
Figura 2: Una representación gráfica para un
índice antihiperalgésico (media \pm SEM, n = 9 ó 10, diferentes
animales para cada agente), calculado de acuerdo con la fórmula de
Sher et al. (1992), durante la reperfusión de la cola de la
rata tras isquemia transitoria, después de la administración oral de
meloxicam (cuadrados), codeína (triángulos) y paracetamol (círculos)
separadamente.
Figura 3: Una representación gráfica para un
índice antihiperalgésico (media \pm SEM, n = 9 ó 10, diferentes
animales para cada agente), durante la reperfusión de la cola de la
rata tras isquemia transitoria, después de la administración oral de
una mezcla de meloxicam, codeína y paracetamol, en la relación
1:4:266. Se representan datos frente a la dosis de meloxicam.
ED_{50} = 0,22 mg/kg de meloxicam + 0,88 mg/kg de codeína = 59
mg/kg de paracetamol (r^{2} = 0,99, error estándar del ajuste =
4%, análisis por regresión logarítmico-lineal).
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Las composiciones farmacéuticas de la invención
son adecuadas para el alivio sintomático o el tratamiento del dolor,
algésico y/o hiperalgésico, con o sin fiebre, en particular el
asociado con procesos inflamatorios, tales como trauma,
osteoartritis, artritis reumatoide, mialgia no inflamatoria y
dismenorrea.
El primer ingrediente es el meloxicam. Este
agente tiene propiedades antiinflamatorias y analgésicas. Se ha
mostrado que su capacidad para inhibir la acción de COX 2 y no de
COX 1 proporciona un perfil de seguridad mejorado para este
compuesto cuando se compara con inhibidores de COX no
específicos.
La dosis diaria del ingrediente activo meloxicam
está en el intervalo de 0,5 mg a 30 mg, preferiblemente 7,5 mg a 15
mg.
El segundo ingrediente es un opiáceo, fosfato de
codeína. Los opiáceos se unen a receptores específicos en muchos
sitios dentro del sistema nervioso central para alterar procesos que
afectan tanto a la percepción del dolor como a la respuesta
emocional al dolor.
La dosis diaria de fosfato de codeína es de 10
mg a 360 mg.
El tercer agente es el analgésico paracetamol
(acetaminofeno). Tiene propiedades analgésicas y antipiréticas pero
una acción antiinflamatoria limitada o nula.
La dosis diaria del ingrediente activo
paracetamol está en el intervalo de 60 mg (niños) a 4000 mg
(adultos).
Las composiciones farmacéuticas de la invención
incluyen un portador farmacéuticamente aceptable y pueden incluir
otros excipientes no activos necesarios tales como, por ejemplo,
sorbitol, sacarosa, sacarina, almidón, lactosa, goma guar, goma de
xantano, estearato magnésico, cera de abeja, talco, metilcelulosa,
dextrina, povidona o polivinilpirrolidona. Las composiciones
farmacéuticas pueden proporcionarse en cualquier forma de
dosificación apropiada, tal como, por ejemplo, comprimidos,
cápsulas, gránulos, suspensiones, soluciones u otras formas
líquidas, y están destinadas a la administración oral, rectal,
transdérmica, intramuscular o intravenosa.
La forma de dosificación se administrará
típicamente a un paciente de 1 a 4 veces al día. El producto puede
administrarse como una infusión, continua o de otro modo.
La invención se describirá ahora, solo a modo de
ejemplo, con referencia a los siguientes ejemplos.
El reto es formular una forma de dosificación
terapéuticamente racional basada en las notables diferencias en las
semividas y las cantidades de dosificación de los fármacos en
cuestión. Un posible medio para salvar estas diferencias sería
incorporar los ingredientes activos en un sistema de aporte de
dosificación granular de liberación mixta. Se propone que el
meloxicam se libere inmediatamente de la formulación. Los
componentes paracetamol y codeína se liberarían en cantidades
apropiadas durante un período de tiempo.
Los gránulos que contienen los componentes
paracetamol y codeína podrían estar revestidos con adyuvantes
farmacéuticamente aceptables tales como sacarosa, goma laca, cera y
goma guar. Un ejemplo del componente de paracetamol sería un sistema
de liberación sostenida granular bifásico:
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Para probar la eficacia de la composición
farmacéutica de la invención, la Brain Function Research Unit (BFRU)
se ocupó de investigar, en ratas, la actividad antinociceptiva de
una combinación de meloxicam, codeína y paracetamol. Esa combinación
proporciona una consolidación única de un inhibidor de
ciclooxigenasa selectivo para COX 2, un opiode débil y el único
inhibidor de COX 3 (es decir, que actúa centralmente de forma
abrumadora) disponible actualmente. El avance experimental en la
Brain Function Research Unit también permitió que la combinación se
administrara oralmente en vez de intraperitonealmente.
El ensayo usado incluía una batería de pruebas
desarrolladas por la BFRU a lo largo de los últimos 17 años, y que
se ha mostrado que es útil para estimar las potencias de inhibidores
de ciclooxigenasa comercializados como fármacos antiinflamatorios no
esteroides (NSAID) (Gelgor et al., 1992). El fundamento
científico de la batería ha sido validado recientemente de forma
independiente, en un reputado laboratorio de investigación sobre el
dolor de Australia (Grace et al., 2001). La batería incluye
una prueba de coletazos, una prueba de sensibilidad a isquemia
nociva y una medida de hiperalgesia que se desarrolla durante la
reperfusión al tejido después de isquemia transitoria (Gelgor et
al., 1986). La batería distingue la analgesia, que se produce,
por ejemplo, mediante morfina (Sher et al., 1992), de la
antihiperalgesia producida por inhibidores de ciclooxigenasa
(Mitchell 1999), así como obvia los problemas éticos que sufren
algunos de los otros ensayos animales de antihiperalgesia. También
identifica una actividad antinociceptiva primaria, en vez de la
actividad antinociceptiva que podría aparecer secundariamente
después de la resolución de la inflamación. Debido a que cualquier
prueba de antinocicepción en animales puede producir resultados
positivos falsos si el agente antinociceptivo bajo investigación
compromete la función motriz del animal (Cartmell et al.,
1991), habitualmente es necesario verificar la actividad de
cualesquiera agentes bajo control sobre la función motriz. Sin
embargo, la investigación previa llevada a cabo por la BFRU ha
establecido que, a las dosis bajo investigación, ninguno de los tres
agentes tiene ningún efecto sobre la función motriz, de modo que se
rechazaban comprobaciones adicionales sobre la función motriz.
Como no existe una evidencia científica
disponible sobre la que constituir una relación apropiada de
meloxicam, codeína y paracetamol, se decidió emplear la relación de
1 de meloxicam:4 de codeína:266 de paracetamol. Esa relación se
derivaba de las dosis diarias máximas de los tres agentes empleadas
de forma habitual clínicamente en África del Sur, a saber 15 mg de
meloxicam, 60 mg de codeína y 4000 mg de paracetamol. Si pudiera
demostrarse actividad antinociceptiva, se creía que era posible dar
marcha atrás de esas dosis altas en investigaciones de
seguimiento.
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Ratas Sprague-Dawley (Rattus
norvegicus) de ambos géneros que pesaban 250-450
g se usaron para pruebas nociceptivas. Las ratas se alojaron
individualmente a una temperatura ambiente de
21-23ºC con un ciclo de 12 horas de luz, 12 horas de
oscuridad, y se las dejó acceso libre a pienso para ratas estándar y
agua del grifo. Se usaron grupos de diez ratas para cada prueba. Las
ratas de volvieron a confinar, y con buena salud, después de las
pruebas.
Se indujo isquemia aplicando un torniquete
inflable a la base de la cola de la rata retenida, según se detalla
previamente (Gelgor et al., 1992). En el momento en el que la
rata exhibía una respuesta de escape, el torniquete se desinflaba.
El tiempo entre la aplicación del torniquete y la respuesta de
escape, es decir la latencia de escape, es una medida de la
sensibilidad al estímulo nocivo inducido por isquemia. Para prevenir
el daño tisular, el torniquete se retiraba si la rata no respondía
en 30 min.
La respuesta de las ratas a un estímulo térmico
nocivo se midió usando una prueba de coletazos modificada, cuyos
detalles se han descrito previamente (Gelgor et al., 1992).
La cola de la rata se sumergió en un baño de agua controlado a 49ºC,
y se midió el tiempo hasta la primera respuesta motriz coordinada de
la cola, con un corte de seguridad a los 30 s. La temperatura de la
piel de la cola se mantuvo a 29ºC poniendo la totalidad menos los 20
mm proximales de la cola de la rata en un baño de temperatura
controlada, antes y entre medidas, para obviar los efectos
desconcertantes potenciales de cambios en la temperatura de la cola
durante la latencia del coletazo (Tjolsen et al., 1989).
La hiperalgesia que se produce durante la
reperfusión de la cola después de isquemia transitoria, esto es
después de la liberación del torniquete mencionado anteriormente, se
midió comparando la latencia del coletazo durante la reperfusión con
la medida en el mismo animal antes de la aplicación del torniquete.
La hiperalgesia se manifiesta como una latencia de coletazo reducida
durante la reperfusión, y dura aproximadamente una hora (Gelgor
et al., 1992).
Se realizaron experimentos de control poniendo
un torniquete simulado en la cola durante 20 min (latencia de escape
media en experimentos previos en el laboratorio), y administrando la
dosis más alta de cada agente o combinación.
Las ratas se habituaron a los retenedores
durante tres horas al día a lo largo de tres días consecutivos antes
de que se realizaran cualesquiera medidas. El segundo de estos días,
a las ratas se les administró una dosis oral de agua, para permitir
que experimentaran los tubos de alimentación por adelantado. Durante
los días experimentales, los animales fueron colocados en
retenedores durante al menos 30 min antes de cualquier prueba. Se
dejaron al menos 48 h entre medidas sucesivas sobre animales
individuales. Los experimentos se llevaron a cabo durante el día
(cuando las ratas normalmente están inactivas), a una temperatura
ambiente de 24ºC.
Se midió la latencia del coletazo (media de tres
medidas, separadas 1 min) y a continuación se administró el agente
bajo prueba. Treinta minutos más tarde, se aplicó el torniquete (o
el torniquete simulado) y se mido la latencia de escape.
Inmediatamente después de la liberación del torniquete, se midió de
nuevo la latencia del coletazo y las medidas se repitieron después
de 30 y 60 min de reperfusión. Después de la inspección de los datos
de los tres períodos de reperfusión, se eligieron las
investigaciones para basar su determinación de la actividad
antihiperalgésica en datos obtenidos inmediatamente después de la
liberación del torniquete.
El paracetamol, el meloxicam y el fosfato de
codeína fueron proporcionados por el solicitante. El fosfato de
codeína se disolvió en agua. El meloxicam se disolvió en aceite de
girasol. El paracetamol se suspendió en aceite de girasol. Los tres
agentes se administraron en bolos de 0,2 ml y la suspensión de
paracetamol se barrió con agua. En experimentos de control, se
administró el vehículo apropiado (agua, aceite de girasol o
ambos).
Cada agente se administró separadamente, en tres
dosis, para determinar la actividad antinociceptiva, si existe, de
cada uno independientemente. Se administraron a continuación pares
de agentes en tres dosis para cada par. Finalmente, se administró la
combinación de los tres agentes, en tres dosis. En todos los casos,
la relación de los agentes se fijó en 1 de meloxicam:4 de
codeína:266 de paracetamol. Las dosis reales se basaban en datos no
publicados sobre la actividad antipirética de meloxicam administrado
oralmente a ratas. La dosis máxima de meloxicam elegida como
objetivo era 5 mg/kg (las ratas son mucho menos sensibles a todos
los inhibidores de ciclooxigenasa que los seres humanos), para lo
cual la dosis correspondiente de paracetamol habría sido 1333 mg/kg.
No era posible elaborar una suspensión de paracetamol para
administrar tal dosis elevada, de modo que se empleaban dosis
máximas elegidas como objetivo de 5 mg/kg de meloxicam y 20 mg/kg de
codeína solo cuando no se requería una combinación con
paracetamol.
Cada grupo de diez ratas recibía todas las
dosis, y la administración de control apropiada, sólo para un agente
o una combinación de agentes, lo que exponía a cada rata a cinco
administraciones orales después de la administración piloto. El
número de administraciones en cada rata estaba limitado no como
resultado del temor a episodios adversos potenciales o toxicidad,
sino por mantener los animales experimentales en el mismo intervalo
de masa en todo momento.
Los procedimientos experimentales estaban
aprobados por el Animal Ethics Committee of the University of the
Witwatersrand (Certificado Nº 2002/50/3) y cumplían con las
recomendaciones del Committee for Research and Ethical Issues of the
International Association for the Study of Pain (Zimmerman,
1983).
La Tabla 1 muestra las latencias de escape (la
medida de la sensibilidad al estímulo isquémico nocivo) después de
la administración de la dosis más alta probada de cada agente, o
combinación de agentes, junto con la latencia de escape para el
mismo grupo de ratas después de la administración del vehículo
apropiado. Debido a que las latencias de escape varían entre grupos
de ratas, la eficacia de cada agente activo debe juzgarse comparando
las dos latencias de escape dentro del mismo grupo de ratas. Aunque
las latencias de escape parecían incrementarse después de la
administración de varios de los agentes y combinaciones, la única
administración que producía un incremento estadísticamente
significativo en la latencia de escape, esto es analgesia
estadísticamente significativa frente a isquemia nociva, era una
combinación de meloxicam (5 mg/kg) y codeína (20 mg/kg).
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La Figura 1 muestra la relación entre la
latencia de escape y la dosis para la combinación de
meloxicam/codeína y demuestra que, a la dosis más alta, la latencia
de escape se incrementaba en aproximadamente 90%, lo que es una
evidencia de una actividad analgésica sustancial. Si la combinación
de meloxicam y codeína produce analgesia, se esperaría que la
combinación triple formada añadiendo paracetamol también produjera
analgesia. Si embargo, esto no podría probarse, debido a que la
dosis de paracetamol correspondiente a la dosis de 20 mg/kg de
codeína era físicamente demasiado grande para administrar. A la
dosis más alta para la combinación que pudiera probarse, en la que
la contribución de codeína era 4 mg/kg, no existía analgesia
significativa.
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La antihiperalgesia se mide mediante la
extensión hasta la que un agente invierte la hiperalgesia inducida
por un episodio de acondicionamiento, que, en el caso de la prueba,
era isquemia transitoria. Un índice antihiperalgésico de cero
significa una falta completa de actividad antihiperalgésica, un
índice de 100% significa inversión total de la hiperalgesia y un
índice de más de 100% implica alguna actividad analgésica añadida a
la actividad antihiperalgésica. La Figura 2 muestra el índice
antihiperalgésico, a tres dosis de cada uno de los agentes,
administrados separadamente. A las dosis probadas, que estaban
limitadas a 266 mg/kg, el paracetamol no exhibía ninguna actividad
antihiperalgésica. Aun cuando sus dosis fueran muy inferiores, tanto
el meloxicam como la codeína exhibían actividad antihiperalgesia
dependiente de la dosis, incluso cuando se administraban
separadamente.
La Figura 3 muestra el índice antihiperalgésico
exhibido cuando se administraba la combinación triple de meloxicam,
codeína y paracetamol. La antihiperalgesia dependiente de la dosis
era evidente, aun cuando las dosis de los agentes individuales de la
combinación fueran muy inferiores a las requeridas para producir
antihiperalgesia separadamente. Se calculó un valor de ED_{50} a
partir del análisis de regresión aplicado a los datos y se muestra,
junto con los valores de ED_{50} para los agentes individuales, en
la Tabla 2.
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El valor de ED_{50} para la combinación triple
era 0,22 mg/kg de meloxicam más 0,88 mg/kg de codeína más 59 mg/kg
de paracetamol. La inspección de la Figura 2 muestra, y el análisis
por regresión confirmaba, que con una dosis de 0,22 mg/kg, el
meloxicam por sí mismo no mostraba actividad antihiperalgésica. De
forma similar, tampoco la codeína a 0,88 mg/kg ni el paracetamol a
59 mg/kg. Así, en la combinación triple, los tres componentes eran
antihiperalgésicos a dosis a las que los componentes individualmente
eran inactivos, lo que es una indicación de su actividad sinérgica
cuando están en combinación.
La actividad antihiperalgésica de los
componentes individuales también se probó por pares, en vez de como
una combinación triple. A las dosis probadas, el paracetamol y la
codeína juntos no tenían una actividad antihiperalgésica
significativa. El meloxicam y la codeína sí tenían en efecto una
actividad antihiperalgésica significativa, con una ED_{50} de 1,7
mg/kg de meloxicam y 6,8 mg/kg de codeína, esto es, aproximadamente
diez veces superiores que las dosis ED_{50} en la combinación
triple. El meloxicam y el paracetamol también tenían actividad
antihiperalgésica, y con una ED_{50} no significativamente
diferente de la de la combinación triple, pero los investigadores no
tenían confianza en el valor de ED_{50} calculado para el par
meloxicam/paracetamol, debido a la alta variabilidad entre
individuos en las ratas en ese grupo particular.
Las pruebas formales para los episodios adversos
no eran parte del diseño del estudio. Sin embargo, los animales
permanecían alerta, activos y con buena salud aparente a lo largo
del estudio. Además, todos los animales continuaban ganando peso a
lo largo del estudio; la pérdida de peso es un signo inicial de
patología en las ratas. Los animales se alojaron en el Central
Animal Service of the University bajo cuidado veterinario y no se
registraron episodios adversos en las hojas de ingreso veterinarias.
En cuanto a los ingredientes activos probados, no se observaron
interacciones de naturaleza adversa entre las sustancias
activas.
A partir de lo anterior, se demostraba que una
combinación triple de meloxicam y codeína y paracetamol,
administrada oralmente en una sola dosis a ratas, produce actividad
antihiperalgésica significativa, esto es, capacidad para aliviar
dolor del tipo que se produce en indicaciones en las que son
funcionales inhibidores de ciclooxigenasa (NSAID, COXIB, analgésicos
no narcóticos). La dosis de meloxicam requerida, cuando está en
combinación con codeína y paracetamol, es aproximadamente un décimo
de la dosis de meloxicam requerida si se administra como un solo
agente, lo que significa que combinar meloxicam con codeína y
paracetamol mejora la eficacia antihiperalgésica del meloxicam en
aproximadamente diez veces. Esta potenciación resulta de las
sinergias entre los tres componentes, debido a que la ED_{50} de
la combinación triple está compuesta por dosis a las que cada uno de
los componentes es inactivo por sí mismo. Así, la combinación triple
de meloxicam y codeína y paracetamol es un posible producto
antihiperalgésico sinérgico.
Aunque no se realizaron determinaciones formales
de episodios adversos asociados con la administración de la
combinación triple, cada rata del grupo pertinente recibía la
combinación triple en cuatro ocasiones en diversas dosis, lo que
incluía recibir dos veces una dosis cinco veces superior que la
ED_{50}. Los investigadores no observaron un cambio en la ganancia
de peso, la conducta, la actividad o los signos vitales de las
ratas, y estaban en una condición excelente al final del estudio. No
tenían razones para esperar sinergia de episodios adversos en la
combinación triple.
Lo anterior también demuestra que una
combinación de meloxicam y codeína produce una actividad analgésica
significativa, esto es, la capacidad para aliviar el dolor del tipo
que se produce en una indicación en la que los opioides son activos.
La dosis ED_{50} de meloxicam y codeína necesaria para producir
una actividad analgésica significativa era aproximadamente diez
veces superior que sus contribuciones en la dosis ED_{50} de la
combinación triple para la actividad antihiperalgésica. Las
restricciones físicas relacionadas con la insolubilidad del
paracetamol evitaban la investigación de si la adición de
paracetamol, en la relación apropiada, a la combinación de
meloxicam/codeína potenciaría la actividad analgésica. Sin embargo,
se cree que es altamente improbable que el paracetamol reduzca la
actividad analgésica, así que, por extrapolación, la combinación
triple de meloxicam, codeína y paracetamol producirá una actividad
analgésica similar a la de los opioides significativa, pero solo a
dosis muy superiores a las dosis necesarias para la actividad
antihiperalgésica.
Como la combinación triple proporciona actividad
tanto antihiperalgésica (similar a la de los inhibidores de
ciclooxigenasa) como analgésica (similar a la de los opioides), es
un candidato para una medicación indicada para una amplia gama de
tipos de dolor, tanto dolor condicionado (por ejemplo, dolor e
inflamación, dismenorrea) como dolor no condicionado (por ejemplo,
mialgia no inflamatoria).
La combinación de meloxicam y codeína, sin
paracetamol, producía una analgesia similar a la de los opioides
significativa, pero necesitaba una alta dosis de codeína. El
tramadol es otro opiáceo que tiene mayor eficacia analgésica que la
codeína, y no lleva consigo percepciones de provocar constipación y
abuso potencial que tiene la codeína. Por lo tanto, parece razonable
que una combinación de meloxicam con tramadol produzca una mejor
analgesia, y por consiguiente permita o bien dosis inferiores o bien
situarse con mayor potencia, que una mezcla de meloxicam/codeína que
se probaba.
Se cree que el efecto sinérgico del ingrediente
activo proporciona un producto farmacéutico que aporta altos efectos
antihiperalgésicos mientras que cada principio activo puede estar a
una dosis subterapéutica. Así, se cree que proporcionará un producto
con un bajo perfil de efectos secundarios. Por otra parte, debido a
las bajas dosis de principios activos, el coste del producto
farmacéutico para tratar estados hiperalgésicos podría
reducirse.
CARTMELL, S.M., GELGOR, L. &
MITCHELL, D. (1991). A revised rotarod procedure for
measuring the effect of antinociceptive drugs on motor function in
the rat. J. Pharmacol. Methods, 26,
140-159.
GELGOR, L., PHILLIPS, S. &
MITCHELL, D. (1986). Hyperalgesia following ischaemia
of the rat's tail. Pain, 24, 251-257.
GELGOR, L., BUTKOW, N. &
MITCHELL, D. (1992). Effects of systemic
non-steroidal anti-inflammatory
drugs on nociception during tail ischaemia and on reperfusion
hyperalgesia in rats. Br. J. Pharmacol., 105,
412-416.
GRACE, R.F., LYN, Y.,
EDWARDS, S.R., POWER, I. & MATHER, L.E.
(2001). Effects of diclofenac in the rat tail
ischaemia-reperfusion model of acute hyperalgesia.
Pain, 89, 117-125.
MITCHELL, D. (1999). Hyperalgesia.
Specialist Med., 21, 463-469. SHER,
G.D., CARTMELL, S.M.,
GELGOR, L. & MITCHELL, D. (1992). Role of N-methyl-D-aspartate and opiate receptors in nociception during and after ischaemia in rats. Pain, 49, 241-248.
GELGOR, L. & MITCHELL, D. (1992). Role of N-methyl-D-aspartate and opiate receptors in nociception during and after ischaemia in rats. Pain, 49, 241-248.
TJOLSEN, A., LUND, A.,
BERGE, O-G. & HOLE, K.
(1989). An improved method for tail-flick
testing with adjustment for tail-skin temperature.
J. Neurosci. Meth., 26, 259-265.
ZIMMERMAN, M. (1983). Ethical
guidelines for investigations of experimental pain in conscious
animals. Pain, 16, 109-110.
Claims (10)
1. Una composición farmacéutica que comprende
una combinación de meloxicam en una dosis diaria de 0,5 mg a 30 mg,
fosfato de codeína en una dosis diaria de 10 mg a 360 mg y
paracetamol en una dosis diaria de 60 mg a 4000 mg.
2. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 1, en la que el meloxicam, el fosfato de codeína y
el paracetamol se proporcionan en cantidades tales que la
combinación es terapéuticamente eficaz para tratar el dolor, en un
estado algésico y/o hiperalgésico, con o sin fiebre.
3. Una combinación de meloxicam en una dosis
diaria de 0,5 mg a 30 mg, fosfato de codeína en una dosis diaria de
10 mg a 360 mg y paracetamol en una dosis diaria de 60 mg a 4000 mg,
como ingredientes activos, para el uso en el tratamiento del dolor,
en un estado algésico y/o hiperalgésico, con o sin fiebre,
seleccionándose las cantidades de los ingredientes activos de modo
que la combinación sea terapéuticamente eficaz.
4. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que el dolor está asociado con la
inflamación.
5. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que el dolor está asociado con trauma,
osteoartritis, artritis reumatoide, mialgia no inflamatoria o
dismenorrea.
6. El uso de una combinación de meloxicam en una
dosis diaria de 0,5 mg a 30 mg, fosfato de codeína en una dosis
diaria de 10 mg a 360 mg y paracetamol en una dosis diaria de 60 mg
a 4000 mg, como ingredientes activos, en la fabricación de un
medicamento para el uso en el tratamiento del dolor, en un estado
algésico y/o hiperalgésico, con o sin fiebre.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en
el que el medicamento se proporciona en una forma de dosificación
seleccionada del grupo que comprende comprimidos, cápsulas,
gránulos, suspensiones, soluciones y otras formas líquidas.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
el que el medicamento es para administrar oralmente, rectalmente,
transdérmicamente, intramuscularmente o intravenosamente.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
el que la forma de dosificación es para la administración a un
paciente de 1 a 4 veces al día.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 7,
en el que el medicamento es para la administración como una
infusión, continua o de otro modo.
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