ES2266190T3 - Composicion que comprende paracetamol y acido niflumico. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica en forma de un comprimido o una cápsula que comprende una cantidad eficaz de paracetamol, una cantidad eficaz de ácido niflúmico, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Description
Composición que comprende paracetamol y ácido
niflúmico.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que contienen
N-acctil-p-aminofenol,
conocido por los nombres genéricos de paracetamol, acetaminofén y
APAP (en lo sucesivo, denominado paracetamol). En concreto, la
invención se refiere a una formulación que comprende paracetamol en
combinación con ácido niflúmico.
El documento WO85/04589 se refiere a mezclas
para la tos/el resfriado que comprenden agentes antiinflamatorios no
esteroideos (AINES) en combinación con al menos otro componente
activo seleccionado entre una antihistamina, un anticongestivo, un
supresor de la tos (antitusivo) o un expectorante.
Una publicación titulada "Perioperative
analgesia in peripheral vein surgery" (Moreau X. et al.,
Cahiers
d'Anesthesiologie, Vol. 38, nº. 6, 1990: 404-407) informa sobre un estudio para investigar el alivio del dolor post-
operatorio usando ácido niflúmico y propacetamol.
d'Anesthesiologie, Vol. 38, nº. 6, 1990: 404-407) informa sobre un estudio para investigar el alivio del dolor post-
operatorio usando ácido niflúmico y propacetamol.
El documento WO99/66919 se refiere a
composiciones farmacéuticas que comprenden sales de acetaminofén en
combinación con al menos otro agente activo.
El documento WO99/04765 se refiere a una
composición farmacéutica en forma de un comprimido efervescente que
comprende un ingrediente activo y una mezcla efervescente. El
ejemplo 8 del mismo documento revela un comprimido que comprende una
combinación de paracetamol y maleato de domperidona.
El paracetamol es un agente analgésico y
antipirético que es ampliamente usado en los medicamentos de
prescripción y de no prescripción, habitualmente, en combinación con
otros compuestos biológicamente activos que incluyen agentes
antiinflamatorios no esteroideos (AINES) tales como la aspirina, el
ibupofreno, el ácido mefenámico o el naproxeno.
El ácido niflúmico es un conocido AINE. Sin
embargo, no existen sugerencias sobre su coadministración con el
paracetamol.
Ahora se ha descubierto que una combinación de
ácido niflúmico con paracetamol es sorprendentemente capaz de
aumentar el efecto analgésico máximo del paracetamol en un modelo de
dolor establecido. Este efecto ventajoso no se obtiene mediante el
uso de AINES alternativos tales como la aspirina, el ibuprofeno, al
ácido mefenámico o el naproxeno.
Por consiguiente, en un primer aspecto, la
presente invención proporciona una composición farmacéutica que
comprende una cantidad eficaz de paracetamol y una cantidad eficaz
de ácido niflúmico, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Más convenientemente, el paracetamol y el ácido
niflúmico, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del
mismo, son presentados juntos en la misma composición de dosis
unitaria, lo que tiene la ventaja de simplificar el régimen
posológico y mejorar la conformidad del paciente.
Las composiciones de esta invención están
adaptadas a una administración oral.
La composición es habitualmente presentada como
una composición de dosis unitaria que contiene de 10 a 1.000 mg de
paracetamol y de 5 a 500 mg de ácido niflúmico, o una sal o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, más habitualmente, de 100 a
800 mg de paracetamol, por ejemplo, de 200 a 600 mg de paracetamol,
y de 20 a 400 mg de ácido niflúmico, o una sal o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, de 40 a 300 mg
de ácido niflúmico, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo. Las dosis unitarias más preferibles contienen de 300 a
500 mg de paracetamol y de 50 a 250 mg de ácido niflúmico, o una sal
o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tal composición es normalmente tomada de 1 a 6
veces al día, por ejemplo, 2, 3 ó 4 veces al día, de manera que la
cantidad diaria total administrada a un paciente en necesidad de la
misma es de hasta 4.000 mg de paracetamol y de hasta 1.000 mg de
ácido niflúmico, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo.
Los ejemplos de sales de ácido niflúmico
incluyen sales de metales alcalinos del mismo, tales como las sales
de sodio o de potasio, o las sales de aminoácidos del mismo, tales
como las sales de lisina o de arginina.
Un éster adecuado de ácido niflúmico es el éster
de 2-morfolinoetilo, conocido como morniflumato.
En vista de la ventajosa interacción entre el
paracetamol y el ácido niflúmico, o una sal o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede administrar una
dosis menor de paracetamol que aquélla convencionalmente usada para
obtener el mismo nivel de alivio del dolor. Esto tiene la ventaja
de que puede reducir la posibilidad de los pacientes de sufrir los
efectos tóxicos de una sobredosis de paracetamol, lo que puede tener
consecuencias fatales o, como mínimo, conducir a un daño
irreversible del hígado.
Alternativamente, es posible administrar una
dosis convencional de paracetamol en combinación con una dosis de
ácido niflúmico, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo, que sea considerada normalmente subterapéutica,
reduciendo así los efectos secundarios normalmente asociados a los
AINES.
Alternativamente, una dosis más convencional de
paracetamol en combinación con ácido niflúmico, o una sal o un éster
farmacéuticamente aceptable del mismo, puede proporcionar un
"poder analgésico" capaz de aliviar las formas más graves del
dolor agudo.
Las composiciones de la presente invención
tienen, por tanto, útiles propiedades analgésicas y pueden ser
usadas en el tratamiento del dolor suave a moderado, o cuando actúan
como un "poder analgésico" tratar formas más agudas del dolor,
incluyendo la migraña.
Las composiciones de la presente invención
también tienen útiles propiedades antiinflamatorias.
Los formas de dosificación preferidas para una
administración oral incluyen los comprimidos y las cápsulas.
Los excipientes adecuados para su uso en esta
invención incluyen lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio y
ácido esteárico; desintegrantes, por ejemplo, derivados de celulosa;
almidones; aglutinantes, por ejemplo, almidones modificados y
derivados de celulosa; glidantes, por ejemplo, los sílices
coloidales; potenciadores de la compresión, por ejemplo, derivados
de celulosa; así como conservantes, agentes de suspensión, agentes
humectantes, agentes aromatizantes, agentes de carga, adhesivos,
agentes colorantes, agentes edulcorantes apropiados para su forma.
Los ejemplos de tales excipientes están descritos en "The Handbook
of Pharmaceutical Excipients" (Segunda edición, 1994, editado por
A. Wade y P. Weller, publicado por American Pharmaceutical
Association y Pharmaceutical Press).
Además de paracetamol, ácido niflúmico, o una
sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un
excipiente farmacéuticamente aceptable, las formulaciones de la
invención también pueden contener otros agentes farmacéuticamente
activos, por ejemplo, otros analgésicos, agentes analgésicos
antiinflamatorios, anticongestivos, antihistaminas, agentes
antitusivos, etc. Las formulaciones también pueden contener un
adyuvante analgésico farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, la
cafeína.
La invención también proporciona un
procedimiento para la preparación de una composición de la
invención, cuyo procedimiento comprende la mezcla de paracetamol y
ácido niflúmico, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo, junto con cualquier excipiente farmacéuticamente
aceptable, agente activo o adyuvante farmacéuticamente aceptable
adicional. De este modo, el paracetamol y el ácido niflúmico, o una
sal o un éster farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden ser
mezclados con uno o más aglutinantes o granulados usando agua. El
gránulo resultante puede ser luego secado, tamizado y mezclado con
excipientes adicionales tales como un lubricante y un desintegrante
antes de ser introducidos en comprimidos. Alternativamente, el ácido
niflúmico, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del
mismo, puede ser omitido de la etapa de granulación y ser añadido
posteriormente con el resto de los excipientes. En un procedimiento
alternativo, es posible preparar los comprimidos usando grados de
compresión directa de paracetamol incluyendo formas comercialmente
disponibles que eviten la necesidad de una etapa de granulación.
También es posible preparar los comprimidos mediante otros
procedimientos conocidos en la técnica tales como dar forma a una
mezcla extruída. Para la producción de cápsulas, el paracetamol y el
ácido niflúmico, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable
del mismo, pueden ser mezclados y granulados en cuanto a la
producción de comprimidos y ser introducidos en cubiertas de
cápsulas de un tamaño adecuado hasta el peso de relleno deseado.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención:
El procedimiento se basa en lo descrito por
Siegmund, Cadmus y Lu en "A Method for Evaluating both
Non-Narcotic and Narcotic Analgesics", Proc.
Soc. Exp. Biol. Med., 95: 729-731
(1957)).
Se introdujeron 20 ratones DBA/2 por jaula en un
ambiente de temperatura y humedad controladas, con un ciclo de luz y
oscuridad de 12:12 horas durante cinco días con alimento y agua a
voluntad antes de la prueba. Se probó un intervalo de dosis de
Paracetamol (APAP) solo y en combinación con ácido niflúmico,
aspirina, ibuprofeno, ácido mefenámico y naproxeno. Se distribuyeron
aleatoriamente diez animales en cada grupo de fármacos y se usaron
diseños experimentales que permitieron una aleatorización completa
de la prueba de los grupos de fármacos. Los fármacos fueron
suspendidos en metilcelulosa al 1%, y se administraron oralmente 10
ml/kg, 60 minutos antes del ensayo. Se indujo la constricción
abdominal mediante una inyección i.p. de 10 ml/kg de
P-fenil-quinona (0,025% en
etanol/agua al 5%) y se midió el número total de constricciones en
un período de veinte minutos. La constricción se define como un
aplanamiento del abdomen con la extensión de las extremidades
posteriores. La prueba fue cegada con un experimentador que observó
cinco animales. Todos los experimentos fueron realizados conforme a
la Ley (de Procedimientos Científicos) con Animales de 1986 y
sometidos a la aprobación de un comité ético local.
Para cada grupo de fármacos, se calculó el %
medio de inhibición de las constricciones ((1-(ensayo/control))*100)
y se realizaron las estadísticas apropiadas sobre los datos
transformados en logaritmos parar analizar las diferencias
significativas con respecto al vehículo y, en el caso de los grupos
que recibieron combinaciones de fármacos, con respecto a cada
fármaco por separado.
Los resultados se resumen en las figuras 1 a
6.
- -
- En todas las dosis de paracetamol, la adición de 62,5 mg/kg de ácido niflúmico aumentó el % de inhibición de las constricciones por encima del efecto máximo del paracetamol solo. (Figura 1).
- -
- Este efecto supuso una mejora significativa sobre el vehículo y cualquier fármaco solo en los grupos que recibieron combinaciones de (i) 50 mg/kg de Paracetamol + 62,5 mg/kg de Ácido niflúmico y (ii) 150 mg/kg de Paracetamol + 62,5 mg/kg de Ácido Niflúmico. A estas dosis, cada fármaco por separado tuvo un efecto pequeño, pero significativo.
- -
- No se observó este efecto con el naproxeno y la aspirina en dosis con una eficacia similar a 62,5 mg/kg de Ácido niflúmico (15 mg/kg y 37,5 mg/kg, respectivamente). (Figuras 2-4).
- -
- El efecto analgésico del ibuprofeno (75 mg/kg) en combinación con el APAP (100 mg/kg) no fue significativamente mayor que el efecto de 75 mg/kg de ibuprofeno solo, lo que sugiere que no existe una interacción aditiva entre estos dos fármacos. (Figura 5).
- -
- El efecto analgésico de una combinación de 30 mg/kg de ácido mefenámico con un intervalo de dosis de APAP no supuso una ventaja significativa frente al APAP solo. (Figura 6).
Es posible preparar un comprimido típico de la
invención como se describe a continuación:
| Ingrediente | mg/comprimido | g/lote |
| 1. Paracetamol | 500 | 500 |
| 2. Ácido niflúmico | 90 | 90 |
| 3. PVP (polivinilpirrolidona) | 20 | 20 |
| 4. Ac di sol (Croscarmellosa de sodio) | 35 | 35 |
| 5. Estearato de magnesio | 5 | 5 |
- a)
- Tamizar los elementos 1, 2 y 3 a través de una criba de 0,2 mm y en un mezclador adecuado.
- b)
- Añadir agua purificada y mezclar hasta que se haya obtenido un gránulo de densidad media.
- c)
- Secar en un horno de bandeja durante 2 horas a 50ºC.
- d)
- Tamizar el gránulo resultante a través de una criba de 0,5 mm.
- e)
- Tamizar los artículos 4 y 5 a través de una criba de 0,2 mm y añadirlos al granulado de la etapa d).
- f)
- Mezclar la mezcla de la etapa e) durante 5 minutos usando un mezclador adecuado.
- g)
- Comprimir la mezcla de la etapa f) usando una prensa de comprimidos adecuada para producir comprimidos con un peso diana de 650 mg, conteniendo cada comprimido aproximadamente 500 mg de paracetamol y 90 mg de ácido niflúmico.
Claims (5)
1. Una composición farmacéutica en forma
de un comprimido o una cápsula que comprende una cantidad eficaz de
paracetamol, una cantidad eficaz de ácido niflúmico, o una sal o un
éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente
farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición según la
reivindicación 1, que comprende de 100 a 800 mg de paracetamol por
dosis unitaria.
3. Una composición según la
reivindicación 1 ó 2, que comprende de 300 a 500 mg de paracetamol
por dosis unitaria.
4. Una composición según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende de 20 a 400 mg de ácido
niflúmico, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del
mismo, por dosis unitaria.
5. Una composición según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende de 50 a 250 mg de ácido
niflúmico, o una sal o un éster farmacéuticamente aceptable del
mismo, por dosis unitaria.
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