JP2011225528A - ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】優れた薬理作用を有する医薬組成物の提供。
【解決手段】ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びコデイン類を含有する医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、ロキソプロフェン又はその塩を含有する医薬組成物に関する。

ロキソプロフェン又はその塩は、非ステロイド性消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ）の一種であり、関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、肩関節周囲炎、頸肩腕症候群、歯痛、急性上気道炎、手術後・外傷後・抜歯後等の消炎・鎮痛・解熱に有効なものとして知られている（非特許文献１）。

一方、抗ヒスタミン剤としては、アゼラスチン塩酸塩、アリメマジン酒石酸塩、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、エバスチン、エピナスチン塩酸塩、エメダスチンフマル酸塩、オキサトミド、オロパタジン塩酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、シプロヘプタジン塩酸塩水和物、セチリジン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、フェキソフェナジン、フェネタジン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、ベポタスチンベシル酸塩、ホモクロルシクリジン塩酸塩、メキタジン、メトジラジン塩酸塩、メブヒドロリンナパジシル酸塩、ロラタジン等が知られ、これらは抗ヒスタミン作用に基づく抗アレルギー薬や抗ヒスタミン成分として、総合感冒薬や鼻炎用内服薬等に用いられている薬物である（非特許文献２）。
また、コデイン類は、咳中枢の機能を抑制することによる鎮咳作用を有する麻薬性鎮咳成分であることが知られており、当該作用に基づき、総合感冒薬、鎮咳去痰薬等に用いられている薬物である（非特許文献３）。

ロキソプロフェン又はその塩は、その優れた薬理作用から、様々な薬物と組合わせることが検討されている。当該組み合わせにより得られる作用としては、例えば、カフェイン、エテンザミドやアセトアミノフェンと組合わせることによる消炎・鎮痛・解熱効果の増強作用（特許文献１）、ブロムヘキシン塩酸塩やアンブロキソール塩酸塩と組合わせることによる咳嗽症状に対する効果の増強作用（特許文献２）及び杯細胞過形成抑制作用（特許文献３）等が知られている。

そして、ロキソプロフェン又はその塩と抗ヒスタミン剤の２成分の組合わせ、及びロキソプロフェン又はその塩とコデイン類の２成分の組合わせも既に知られている。
ロキソプロフェン又はその塩と抗ヒスタミン剤の２成分の組合わせによる作用については、具体的には、ロキソプロフェンと、エピナスチン塩酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ケトチフェンフマル酸塩やメキタジンとを組合わせることによる鼻閉症状の改善作用（特許文献４）、ロキソプロフェンと、アゼラスチン塩酸塩やメキタジンとを組み合わせることによる杯細胞過形成抑制作用（特許文献５）、ロキソプロフェンと、カルビノキサミンマレイン酸塩やクロルフェニラミンマレイン酸塩とを組合わせることによる鎮痛作用の増強作用、ロキソプロフェンと、カルビノキサミンマレイン酸塩とを組合わせることによる抗炎症作用及び解熱作用の増強作用、ロキソプロフェンと、クレマスチンフマル酸塩やクロルフェニラミンマレイン酸塩とを組合わせることによる抗ヒスタミン作用の増強作用（特許文献６）が知られている。
また、ロキソプロフェン又はその塩とコデイン類の２成分の組合わせによる作用については、具体的には、ロキソプロフェンとリン酸ジヒドロコデインとを組合わせることによる抗炎症作用の増強作用（特許文献６）や、ロキソプロフェンとリン酸コデインとを組合わせることによる杯細胞過形成抑制作用（特許文献７）が知られている。

しかしながら、ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤、及びコデイン類を含有する医薬組成物については全く知られていない。

特開平１１−１３９９７１号公報 特開２００１−１７２１７５号公報 特開２００８−１３５４２号公報 特開２００１−１９９８８２号公報 特開２００８−１６９１９３号公報 特開２０００−１４３５０５号公報 特開２００７−３１４５１７号公報

第１５改正日本薬局方解説書 株式会社廣川書店 第Ｃ−４７９０−４７９５頁 ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２３０頁 ＯＴＣハンドブック ２００８−０９ 株式会社学術情報流通センター 第２８９頁

本発明の課題は、優れた薬理作用を有する医薬組成物の提供にある。

そこで、本発明者は、鋭意検討したところ、ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びコデイン類の３成分の組み合わせが、格別に優れた鎮痛作用を示し、医薬として有用であることを見出した。

すなわち、本発明は、ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びコデイン類を含有する医薬組成物を提供するものである。

ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びコデイン類の３成分を併用すると、優れた鎮痛作用が奏される。従って、本発明によれば、優れた薬理作用を有する医薬組成物を提供することができる。
また、抗ヒスタミン剤は、ロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害に対して抑制作用を有する。
従って、本発明によれば、優れた薬理作用を有し、ロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害が抑制された安全性に優れる医薬組成物を提供することができる。

本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びコデイン類を含有する。まず、上記ロキソプロフェン又はその塩について説明する。
本発明の医薬組成物に用いられる「ロキソプロフェン又はその塩」には、ロキソプロフェンのみならず、ロキソプロフェンの薬学上許容される塩、さらにはロキソプロフェンやその薬学上許容される塩と水やアルコール等との溶媒和物が含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。本発明において、ロキソプロフェン又はその塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物（化学名：Monosodium 2-[4-[(2-oxocyclopentyl)methyl]phenyl]propanoate dihydrate）が好ましい。

本発明の医薬組成物におけるロキソプロフェン又はその塩の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１０〜３００ｍｇ、より好適には３０〜２４０ｍｇ、特に好適には６０〜１８０ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。本発明においては、ロキソプロフェン又はその塩を医薬組成物全質量に対して、ロキソプロフェン無水物換算で０．４〜５０質量％含有するのが好ましく、０．８〜２５質量％含有するのがより好ましく、１．２〜２０質量％含有するのがさらに好ましく、１．６〜１５質量％含有するのがさらに好ましく、２．０〜１２質量％含有するのが特に好ましい。

次に、本発明でもちいる抗ヒスタミン剤について詳細に説明する。
本発明の医薬組成物に用いられる「抗ヒスタミン剤」としては、ヒスタミンＨ₁受容体拮抗作用を有するものであれば特に限定されるものではなく、具体的には例えば、アゼラスチン、アリメマジン、イソチペンジル、イプロヘプチン、エバスチン、エピナスチン、エメダスチン、オキサトミド、オロパタジン、カルビノキサミン、クレマスチン、クロルフェニラミン、ケトチフェン、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、シプロヘプタジン、セチリジン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、フェキソフェナジン、フェネタジン、プロメタジン、ベポタスチン、ホモクロルシクリジン、メキタジン、メトジラジン、メブヒドロリン及びロラタジン並びにこれらの塩からなる群より選ばれる１種以上が挙げられる。なお、塩としては、無機酸や有機酸、無機塩基や有機塩基等との塩が挙げられ、例えば、塩酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、ベシル酸塩、ナパジシル酸塩、リン酸塩等が挙げられる。また、抗ヒスタミン剤の化学構造中、不斉炭素が存する場合は、種々の光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。さらに、抗ヒスタミン剤は溶媒和物の状態にあってもよく、上記各種化合物やその塩と水やアルコール等との溶媒和物も「抗ヒスタミン剤」に含まれる（従って、「各種化合物又はその塩」には、当該化合物やその塩の溶媒和物も包含される。）。
上述の抗ヒスタミン剤は、公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを使用することができる。

本発明に用いられる抗ヒスタミン剤としては、アゼラスチン塩酸塩等のアゼラスチン又はその塩；アリメマジン酒石酸塩等のアリメマジン又はその塩；イソチペンジル塩酸塩等のイソチペンジル又はその塩；イプロヘプチン塩酸塩等のイプロへプチン又はその塩；エバスチン又はその塩；エピナスチン塩酸塩等のエピナスチン又はその塩；エメダスチンフマル酸塩等のエメダスチン又はその塩；オキサトミド又はその塩；オロパタジン塩酸塩等のオロパタジン又はその塩；カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩等のカルビノキサミン又はその塩；クレマスチンフマル酸塩等のクレマスチン又はその塩；ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩等のクロルフェニラミン又はその塩；ケトチフェンフマル酸塩等のケトチフェン又はその塩；ジフェテロール塩酸塩、ジフェテロールリン酸塩等のジフェテロール又はその塩；ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩等のジフェニルピラリン又はその塩；ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩等のジフェンヒドラミン又はその塩；シプロヘプタジン塩酸塩水和物等のシプロヘプタジン又はその塩；セチリジン塩酸塩等のセチリジン又はその塩；トリプロリジン塩酸塩等のトリプロリジン又はその塩；トリペレナミン塩酸塩等のトリペレナミン又はその塩；トンジルアミン塩酸塩等のトンジルアミン又はその塩；フェキソフェナジン又はその塩；フェネタジン塩酸塩等のフェネタジン又はその塩；プロメタジン塩酸塩、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩等のプロメタジン又はその塩；ベポタスチンベシル酸塩等のベポタスチン又はその塩；ホモクロルシクリジン塩酸塩等のホモクロルシクリジン又はその塩；メキタジン又はその塩；メトジラジン塩酸塩等のメトジラジン又はその塩；メブヒドロリンナパジシル酸塩等のメブヒドロリン又はその塩；ロラタジン又はその塩等が好ましい。

本発明の医薬組成物における抗ヒスタミン剤の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、抗ヒスタミン剤を０．０１〜４００ｍｇ、より好適には０．０３〜３００ｍｇ、特に好適には０．１〜２００ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。なお、抗ヒスタミン剤として具体的な成分を用いる場合における好適な含有量を以下に例示するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。

本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてアゼラスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．０３〜１０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．１〜５ｍｇ服用できる量がより好ましく、０．３〜２．５ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてアリメマジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜２０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．３〜１５ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜１０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてイソチペンジル又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜３０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．３〜１５ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜７．５ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてイプロヘプチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、５〜４００ｍｇ服用できる量が好ましく、１０〜３００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１５〜２００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。

本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてエバスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜５０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜３０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜２０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてエピナスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．３〜５０ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜３５ｍｇ服用できる量がより好ましく、２．５〜２５ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてエメダスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．０１〜１０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．０３〜７．５ｍｇ服用できる量がより好ましく、０．１〜５ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてオキサトミド又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．３〜２００ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜１００ｍｇ服用できる量がより好ましく、６〜６０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。

本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてオロパタジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜３０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．３〜１５ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜１０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてカルビノキサミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜６０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜３０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜１６ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてクレマスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、クレマスチンのフリー体換算で、０．０１〜５ｍｇ服用できる量が好ましく、０．０５〜３ｍｇ服用できる量がより好ましく、０．１〜２ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。なお、クレマスチンフマル酸塩１．３４ｍｇはクレマスチンのフリー体として１ｍｇに相当するものである。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてクロルフェニラミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜２０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．６〜１２ｍｇ服用できる量がより好ましい。なお、クロルフェニラミン又はその塩として、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合、１日あたり、０．１〜１５ｍｇ服用できる量が好ましく、０．６〜６ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜５ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩を用いる場合は、１日あたり、０．５〜２０ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜１２ｍｇ服用できる量がより好ましく、２〜１０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。

本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてケトチフェン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．０５〜１０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．１〜５ｍｇ服用できる量がより好ましく、０．３〜３ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてジフェテロール又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、１〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、５〜１５０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１０〜１００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてジフェニルピラリン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜１３．５ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜４．５ｍｇ服用できる量がより好ましい。なお、ジフェニルピラリン又はその塩として、ジフェニルピラリン塩酸塩を用いる場合、１日あたり、０．１〜１２ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜４ｍｇ服用できる量がより好ましい。ジフェニルピラリンテオクル酸塩を用いる場合は、１日あたり、０．１〜１３．５ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜４．５ｍｇ服用できる量がより好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてジフェンヒドラミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、１〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、５〜２００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１５〜１５０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。

本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてシプロヘプタジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜３２ｍｇ服用できる量が好ましく、０．３〜２０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜１５ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてセチリジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜５０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．３〜３０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜２０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてトリプロリジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜２０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．３〜１５ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜１０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてトリペレナミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、１〜４００ｍｇ服用できる量が好ましく、３〜２００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１０〜１００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。

本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてトンジルアミン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、１〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、３〜１５０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１０〜７５ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてフェキソフェナジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．３〜２００ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜１００ｍｇ服用できる量がより好ましく、６〜６０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてフェネタジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、１〜３００ｍｇ服用できる量が好ましく、３〜１５０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１０〜７５ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてプロメタジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．５〜２００ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜１００ｍｇ服用できる量がより好ましく、５〜７５ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。

本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてベポタスチン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜４０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．５〜３０ｍｇ服用できる量がより好ましく、２〜２０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてホモクロルシクリジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．３〜１８０ｍｇ服用できる量が好ましく、１〜９０ｍｇ服用できる量がより好ましく、３〜６０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてメキタジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．０５〜２０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．１〜１２ｍｇ服用できる量がより好ましく、０．６〜６ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてメトジラジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜４０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．３〜２０ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜１０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。

本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてメブヒドロリン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、１〜４５０ｍｇ服用できる量が好ましく、５〜３００ｍｇ服用できる量がより好ましく、１５〜２００ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。
本発明の医薬組成物において、抗ヒスタミン剤としてロラタジン又はその塩を用いる場合、その含有量は、１日あたり、０．１〜３０ｍｇ服用できる量が好ましく、０．３〜１５ｍｇ服用できる量がより好ましく、１〜１０ｍｇ服用できる量がさらに好ましい。

上述のような抗ヒスタミン剤の中でも、鎮痛作用及び／又は消化管障害の抑制作用の観点から、クロルフェニラミン又はその塩、クレマスチン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、メキタジン又はその塩が好ましく、鎮痛作用の観点から、クロルフェニラミン又はその塩、クレマスチン又はその塩が特に好ましい。

本発明において、クロルフェニラミン又はその塩には、クロルフェニラミンそのもののほか、クロルフェニラミンの薬学上許容される塩も含まれる。クロルフェニラミンには不斉炭素が存するため、光学異性体を有するが、本発明においては、いずれの光学異性体をも含み、単一の光学異性体でもよく、各種光学異性体の混合物でもよい。これらのうち、本発明においては、ｄ−体、ｄｌ−体が好ましい。当該クロルフェニラミン又はその塩の好適な具体例としては例えば、クロルフェニラミン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩等が挙げられ、これらを単独で、又は２種以上を組合わせて用いることができる。本発明においては、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩、ｄｌ−クロルフェニラミンマレイン酸塩が好ましく、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

本発明の医薬組成物におけるクロルフェニラミン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、クロルフェニラミン又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．００４〜１．５質量％含有するのが好ましく、０．０２〜０．８質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜０．７質量％含有するのが特に好ましい。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びクロルフェニラミン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、クロルフェニラミン又はその塩を０．０００１〜２５質量部含有するものが好ましく、０．０００１〜８質量部含有するものがより好ましく、０．０００１〜３質量部含有するものがさらに好ましい。このうち、クロルフェニラミン又はその塩を０．０００１〜１．５質量部含有するものがより好ましく、０．０００５〜０．７質量部含有するものが特に好ましい。

本発明において、クレマスチン又はその塩には、クレマスチンそのもののほか、クレマスチンの薬学上許容される塩も含まれる。クレマスチン又はその塩の具体例としては例えば、クレマスチン、クレマスチンフマル酸塩等が挙げられ、本発明においては、クレマスチンフマル酸塩が好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

本発明の医薬組成物におけるクレマスチン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、クレマスチン又はその塩を医薬組成物全質量に対してクレマスチンのフリー体換算で０．００８〜０．４質量％含有するのが好ましく、０．０１〜０．２質量％含有するのがより好ましく、０．０１５〜０．１５質量％含有するのが特に好ましい。なお、クレマスチンフマル酸塩１．３４ｍｇはクレマスチンのフリー体として１ｍｇに相当するものである。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩とクレマスチン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、クレマスチン又はその塩をクレマスチンのフリー体換算で０．０００６〜０．５質量部含有するものが好ましく、０．００１２〜０．１質量部含有するものがより好ましく、０．００２〜０．０３質量部含有するものがさらに好ましい。

本発明において、カルビノキサミン又はその塩には、カルビノキサミンそのもののほか、カルビノキサミンの薬学上許容される塩も含まれる。カルビノキサミン又はその塩の具体例としては例えば、カルビノキサミン、カルビノキサミンマレイン酸塩、カルビノキサミンジフェニルジスルホン酸塩等が挙げられ、本発明においては、カルビノキサミンマレイン酸塩がより好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

本発明の医薬組成物におけるカルビノキサミン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、カルビノキサミン又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．００４〜４質量％含有するのが好ましく、０．０２〜２質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜１質量％含有するのが特に好ましい。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びカルビノキサミン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、カルビノキサミン又はその塩を０．０００３〜６質量部含有するものが好ましく、０．００２〜１質量部含有するものがより好ましく、０．００５〜０．５質量部含有するものがさらに好ましく、０．００５〜０．３質量部含有するものが特に好ましい。

本発明において、ジフェニルピラリン又はその塩には、ジフェニルピラリンそのもののほか、ジフェニルピラリンの薬学上許容される塩も含まれる。ジフェニルピラリン又はその塩の具体例としては例えば、ジフェニルピラリン、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩等が挙げられ、本発明においては、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩が好ましく、ジフェニルピラリン塩酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

本発明の医薬組成物におけるジフェニルピラリン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ジフェニルピラリン又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．００４〜１質量％含有するのが好ましく、０．００４〜０．５質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜０．３質量％含有するのがさらに好ましく、０．０６〜０．２５質量％含有するのが特に好ましい。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びジフェニルピラリン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、ジフェニルピラリン又はその塩を０．０００１〜３質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜２．５質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜１質量部含有するものがさらに好ましく、０．００１〜０．３質量部含有するものが特に好ましい。

本発明において、メキタジン又はその塩には、メキタジンそのもののほか、メキタジンの薬学上許容される塩も含まれる。メキタジン又はその塩の具体例としては例えば、メキタジン等が挙げられる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

本発明の医薬組成物におけるメキタジン又はその塩の含有量は特に限定されず、上述した１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、メキタジン又はその塩を医薬組成物全質量に対して０．００４〜１質量％含有するのが好ましく、０．００８〜０．５質量％含有するのがより好ましく、０．０４〜０．３質量％含有するのが特に好ましい。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びメキタジン又はその塩の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩をロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、メキタジン又はその塩を０．０００１〜３質量部含有するものが好ましく、０．０００５〜２．５質量部含有するものがより好ましく、０．００１〜０．３質量部含有するものが特に好ましい。

次に、本発明で用いるコデイン類について説明する。
本発明において、「コデイン類」とは、コデイン、ジヒドロコデイン及びこれらの塩並びにこれらの溶媒和物からなる群より選ばれる１種以上のものを意味する。この群にはコデインやジヒドロコデインそのもののほか、コデインやジヒドロコデインの薬学上許容される塩やこれらの溶媒和物も含まれる。コデイン類の具体例としては例えば、コデイン、ジヒドロコデイン、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩等が挙げられる。この中でも、コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩が好ましく、ジヒドロコデインリン酸塩が特に好ましい。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることができる。

本発明の医薬組成物におけるコデイン類の含有量は特に限定されず、服用者の性別、年齢、症状等に応じて、適宜検討して決定すればよい。例えば、１日あたり、コデイン類を２〜６０ｍｇ、より好適には４〜４８ｍｇ、特に好適には６〜３６ｍｇ服用できる量を含有せしめることができる。なお、コデイン類として、コデインリン酸塩水和物を用いる場合、１日当り、コデインリン酸塩水和物を４〜６０ｍｇ、より好適には８〜４８ｍｇ、特に好適には１２〜３６ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。また、ジヒドロコデインリン酸塩を用いる場合、１日あたり、ジヒドロコデインリン酸塩を２〜３０ｍｇ、より好適には４〜２４ｍｇ、特に好適には６〜２４ｍｇ服用できる量を含有せしめるのが好ましい。
本発明においては、コデイン類を医薬組成物全質量に対して０．０８〜４質量％含有するのが好ましい。また、コデイン類がコデインリン酸塩水和物である場合、鎮痛作用の観点から、医薬組成物全質量に対して０．１５〜４質量％含有するのが好ましく、０．３〜３質量％含有するのがより好ましく、０．５〜２．５質量％含有するのが特に好ましい。さらに、コデイン類がジヒドロコデインリン酸塩である場合、鎮痛作用の観点から、医薬組成物全質量に対して０．０８〜２質量％含有するのが好ましく、０．１６〜１．５質量％含有するのがより好ましく、０．２４〜１．５質量％含有するのが特に好ましい。

本発明の医薬組成物に含まれるロキソプロフェン又はその塩、及びコデイン類の含有比は特に限定されず、上述した各成分の１日あたりの服用量に応じて、適宜検討して決定すればよいが、ロキソプロフェン又はその塩を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で１質量部に対し、コデイン類を０．００５〜４質量部含有するものが好ましく、０．０１〜２質量部含有するものがより好ましく、０．０２〜１質量部含有するものが特に好ましい。

本発明の医薬組成物は、例えば、第十五改正日本薬局方 製剤総則等に記載の公知の方法により製造することができる。また、剤形は、特に限定されるものではなく、固形状、半固形状、液状のいずれの形状であってもよく、その利用目的等に応じて医薬品において通常利用される形状とすることができる。具体的には例えば、錠剤（チュアブル錠、発泡錠、口腔内崩壊錠などを含む）、トローチ剤、ドロップ剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤、坐剤、パップ剤、プラスター剤などの固形製剤；舐剤、チューインガム剤、ゼリー剤、ゼリー状ドロップ剤、ホイップ剤、軟膏剤、クリーム剤、フォーム剤、インへラー剤、ナザールジェル剤などの半固形製剤；シロップ剤、ドリンク剤、懸濁剤、酒精剤、液剤、点眼剤、エアゾール剤、噴霧剤、スプレー剤などの液状製剤などの、第十五改正日本薬局方 製剤総則等に記載の剤形とすることができる。
本発明においては、服用の簡便性や薬物服用量の管理等の点で、ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びコデイン類の３成分を含む固形製剤であるのが好ましく、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤及び細粒剤からなる群より選ばれる固形製剤であるのがより好ましく、錠剤又はカプセル剤であるのが特に好ましい。

本発明の医薬組成物の服用経路としては、経口及び経直腸や経膣等の非経口が挙げられ、経口投与が好ましい。また、本発明の医薬組成物は、例えば、１日につき１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。

本発明の医薬組成物には、医薬成分として、ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤とコデイン類以外の薬物、例えば、解熱鎮痛剤、鎮咳剤、ノスカピン類、気管支拡張剤、去痰剤、催眠鎮静剤、ビタミン類、抗炎症剤、胃粘膜保護剤、抗コリン剤、生薬類、漢方処方、カフェイン類、キサンチン系成分等からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含んでいてもよい。

解熱鎮痛剤としては、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、イブプロフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、チアラミド塩酸塩、ラクチルフェネチジン等が挙げられる。

鎮咳剤としては、例えば、アロクラミド塩酸塩、エプラジノン塩酸塩、カルベタペンタンクエン酸塩、クロペラスチン塩酸塩、クロペラスチンフェンジゾ酸塩、ジブナートナトリウム、ジメモルファンリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、チペピジンクエン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩等が挙げられる。

ノスカピン類としては、例えば、ノスカピン塩酸塩、ノスカピン等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えば、トリメトキノール塩酸塩、フェニルプロパノールアミン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩、ｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、プソイドエフェドリン塩酸塩、プソイドエフェドリン硫酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩等が挙げられる。

去痰剤としては、例えば、アンブロキソール塩酸塩、アンモニア・ウイキョウ精、エチルシステイン塩酸塩、塩化アンモニウム、カルボシステイン、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウム、ブロムヘキシン塩酸塩、メチルシステイン塩酸塩、ｌ−メントール、リゾチーム塩酸塩等が挙げられる。

催眠鎮静剤としては、例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素やブロムワレリル尿素等が挙げられる。
ビタミン類としては、例えば、ビタミンＢ₁、ビタミンＢ₂、ビタミンＢ₅、ビタミンＢ₆、ビタミンＢ₁₂、ビタミンＣ、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等（例えば、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、チアミン硝化物、ジセチアミン塩酸塩、セトチアミン塩酸塩、フルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、オクトチアミン、シコチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酪酸エステル、リン酸リボフラビンナトリウム、パンテノール、パンテチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサールリン酸エステル、シアノコバラミン、メコバラミン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、ヘスペリジン等）が挙げられる。

抗炎症剤としては、例えば、グリチルリチン酸及びその誘導体並びにそれらの塩類（例えば、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム等）、セアプローゼ、セミアルカリプロティナーゼ、セラペプターゼ、トラネキサム酸、プロクターゼ、プロナーゼ、ブロメライン等が挙げられる。

胃粘膜保護剤としては、例えば、アミノ酢酸、アルジオキサ、ケイ酸マグネシウム、ゲファルナート、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、セトラキサート塩酸塩、ソファルコン、炭酸マグネシウム、テプレノン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルメチオニンスルホニウムクロリド等が挙げられる。

抗コリン薬としては、例えば、オキシフェンサイクリミン塩酸塩、ジサイクロミン塩酸塩、メチキセン塩酸塩、スコポラミン臭化水素酸塩、ダツラエキス、チペピジウム臭化物、メチルアトロピン臭化物、メチルアニソトロピン臭化物、メチルスコポラミン臭化物、メチル−ｌ−ヒヨスチアミン臭化物、メチルベナクチジウム臭化物、ピレンゼピン塩酸塩、ブチルスコポラミン臭化物、ベラドンナアルカロイド、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根、ロート根総アルカロイドクエン酸塩等が挙げられる。

生薬類としては、例えば、アカメガシワ（赤芽柏）、アセンヤク（阿仙薬）、インヨウカク（淫羊霍）、ウイキョウ(茴香)、ウコン（鬱金）、エンゴサク（延胡索）、エンメイソウ（延命草）、オウゴン（黄岑）、オウセイ（黄精）、オウバク(黄柏)、オウヒ(桜皮)、オウレン(黄連)、オンジ(遠志)、ガジュツ（我朮）、カノコソウ（鹿子草）、カミツレ、カロニン（か楼仁）、カンゾウ（甘草）、キキョウ(桔梗)、キョウニン（杏仁）、クコシ（枸杞子）、クコヨウ（枸杞葉）、ケイガイ（荊芥）、ケイヒ(桂皮)、ケツメイシ（決明子）、ゲンチアナ、ゲンノショウコ（現証拠）、コウブシ（香附子）、ゴオウ(牛黄)、ゴミシ（五味子）、サイシン（細辛）、サンショウ（山椒）、シオン（紫苑）、ジコッピ（地骨皮）、シャクヤク（芍薬）、ジャコウ（麝香）、シャジン(沙参)、シャゼンシ(車前子)、シャゼンソウ(車前草)、獣胆(ユウタン(熊胆)を含む)、ショウキョウ(生姜)、ジリュウ（地竜）、シンイ（辛夷）、セキサン（石蒜）、セネガ、センキュウ（川きゅう）、ゼンコ（前胡）、センブリ（千振）、ソウジュツ(蒼朮)、ソウハクヒ（桑白皮）、ソヨウ（蘇葉）、タイサン（大蒜）、チクセツニンジン(竹節人参)、チョウジ(丁子)、チンピ(陳皮)、トウキ（当帰）、トコン（吐根）、ナンテンジツ（南天実）、ニンジン(人参)、バイモ(貝母)、バクモンドウ（麦門冬）、ハッカ（薄荷）、ハンゲ（半夏）、バンコウカ（番紅花）、ハンピ（反鼻）、ビャクシ（白し）、ビャクジュツ(白朮)、ブクリョウ（茯苓）、ボタンピ（牡丹皮）、ボレイ（牡蠣）、マオウ（麻黄）、ロクジョウ（鹿茸）等の生薬及びこれらの抽出物（エキス、チンキ、乾燥エキス等）等が挙げられる。

漢方処方としては、例えば、カッコントウ（葛根湯）、ケイシトウ（桂枝湯）、コウソサン（香蘇散）、サイコケイシトウ（柴胡桂枝湯）、ショウサイコトウ（小柴胡湯）、ショウセイリュウトウ（小青竜湯）、バクモンドウトウ（麦門冬湯）、ハンゲコウボクトウ（半夏厚朴湯）、マオウトウ（麻黄湯）等が挙げられる。

カフェイン類としては、例えば、カフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン、クエン酸カフェイン等が挙げられる。

キサンチン系成分としては、例えば、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、プロキシフィリン等が挙げられる。

本発明の医薬組成物は、下記試験例１に示すとおり、特に優れた鎮痛作用を有することから、痛みを伴う各種疾患・症状に有効であることが明らかである。従って、本発明の医薬組成物としては、ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びコデイン類を含有する鎮痛用組成物が好ましく、より具体的には、頭痛、歯痛、抜歯後の疼痛、咽頭痛、耳痛、関節痛、神経痛、腰痛、筋肉痛、肩こり痛、打撲痛、骨折痛、ねんざ痛、月経痛（生理痛）及び外傷痛から選ばれる１種以上の痛みの鎮痛；のどの痛み、頭痛、関節の痛み及び筋肉の痛みから選ばれる１種以上の症状の緩和（なお、当該「のどの痛み」としては、かぜの諸症状としてののどの痛み及び急性鼻炎、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎による諸症状としてののどの痛みを含む。また、「頭痛」、「関節の痛み」及び「筋肉の痛み」としては、かぜの諸症状としてのこれらの症状を含む。）に用いられる医薬として好適に利用できる。
また、本発明の医薬組成物の好適な具体例としては、下記組成物（Ａ）〜（Ｃ）からなる群より選ばれる１種以上：

（Ａ）ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びコデイン類を含有する、頭痛、歯痛、抜歯後の疼痛、咽頭痛、耳痛、関節痛、神経痛、腰痛、筋肉痛、肩こり痛、打撲痛、骨折痛、ねんざ痛、月経痛（生理痛）及び外傷痛から選ばれる１種以上の痛みの鎮痛用組成物、
（Ｂ）ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びコデイン類を含有する、のどの痛み、頭痛、関節の痛み及び筋肉の痛みから選ばれる１種以上の緩和（かぜの諸症状としてののどの痛み、頭痛、関節の痛み及び筋肉の痛みから選ばれる１種以上の症状の緩和を含む）用組成物、並びに
（Ｃ）ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びコデイン類を含有する、のどの痛みの緩和（急性鼻炎、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎による諸症状としてののどの痛みの緩和を含む）用組成物
が挙げられ、上記組成物（Ｂ）が特に好ましい。

また、ロキソプロフェンはＮＳＡＩＤの１種であり、副作用として消化管障害（胃粘膜刺激、潰瘍形成等）が問題となるが、下記試験例２に具体的に開示されているとおり、抗ヒスタミン剤が、当該ロキソプロフェンに起因する消化管障害に対し抑制作用を有することが見出された。
従って、ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びコデイン類を含有する本発明の医薬組成物は、ロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害が抑制されるため安全性に優れるという有利な効果を有する。
また、従来、ロキソプロフェンを含有する医薬においては投与禁忌とされている消化性潰瘍の罹患者や、慎重投与とされている消化性潰瘍の既往歴のある患者であっても安全に服用することができ、ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びコデイン類を含有する本発明の医薬組成物は、消化性潰瘍の罹患者及び／又は消化性潰瘍の既往歴のある者に投与するための医薬組成物としても好適に利用できる。
さらに、本発明によれば、抗ヒスタミン剤を有効成分として含有する、アルミノプロフェン、アンピロキシカム、アンフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、エトドラク、エピリゾール、オキサプロジン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、ジクロフェナク、スリンダク、セレコキシブ、チアプロフェン酸、チアラミド、テノキシカム、トルフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、ピロキシカム、プラノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、プログルメタシン、メフェナム酸、メロキシカム、モフェゾラク、ロキソプロフェン及びロルノキシカム並びにこれらの塩等の非ステロイド性消炎鎮痛剤（好適にはロキソプロフェン又はその塩）に起因する消化管障害（例えば、ＮＳＡＩＤ潰瘍）の軽減又は抑制剤を提供できる。

以下に実施例等を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例等に何ら限定されるものではない。
［試験例１］鎮痛試験
試験例１−１ ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩及びコデイン類の３成分の組合わせによる鎮痛作用の検討
５〜６週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（体重１０２．７〜１２０．５ｇ）の右後肢足の疼痛閾値を測定し、「炎症惹起前疼痛閾値」とした。
炎症惹起前疼痛閾値の測定後、右後肢足蹠に２０％酵母液を１００μＬ皮下投与して炎症を惹起した。炎症惹起３時間後に疼痛閾値を測定し、「薬物投与前疼痛閾値」とした。
薬物投与前疼痛閾値の測定直後に被験薬物を経口投与し、当該薬物投与の３時間後を測定ポイントとして疼痛閾値を測定し、「薬物投与後疼痛閾値」とした。
得られた疼痛閾値から、以下の式に従い、疼痛改善率を算出した。

疼痛改善率（％）＝（薬物投与後疼痛閾値−薬物投与前疼痛閾値）／（炎症惹起前疼痛閾値−薬物投与前疼痛閾値）×１００

なお、疼痛閾値は、ランダルセリット式鎮痛効果測定装置（ＭＫ−２０１Ｄ：室町機械（株）製）を用いて測定した。

被験薬物は、それぞれ以下の群構成に従い投与した。
１：ロキソプロフェンナトリウム水和物 単独投与群（以下、「ＬＸ単独」と表記する。）
ロキソプロフェンナトリウム水和物を０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
２：ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩 単独投与群（以下、「ＣＭ単独」と表記する。）
ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩を１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
３：ジヒドロコデインリン酸塩 単独投与群（以下、「ＤＰ単独」と表記する。）
ジヒドロコデインリン酸塩を０．１ｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。

４：ロキソプロフェンナトリウム水和物とｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩の２成分併用投与群（以下、「ＬＸ＋ＣＭ」と表記する。）
ロキソプロフェンナトリウム水和物を０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩を１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて同時に投与した。
５：ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩の２成分併用投与群（以下、「ＬＸ＋ＤＰ」と表記する。）
ロキソプロフェンナトリウム水和物を０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、ジヒドロコデインリン酸塩を０．１ｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて同時に投与した。
６：ロキソプロフェンナトリウム水和物、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩及びジヒドロコデインリン酸塩の３成分併用投与群（以下、「ＬＸ＋ＣＭ＋ＤＰ」と表記する。）
ロキソプロフェンナトリウム水和物を０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩を１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、ジヒドロコデインリン酸塩を０．１ｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて同時に投与した。

なお、被験薬物投与群それぞれ各群につき、４匹のラットを使用した。
結果を表１に示す。なお、疼痛改善率は、各群当りの平均値±標準誤差で表示した。

表１に示す試験結果より、ロキソプロフェンナトリウム水和物、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩及びジヒドロコデインリン酸塩の３成分の組合わせ（第６群）は、優れた鎮痛作用を有することが明らかとなった。
特に、その疼痛改善率（約６０％）は、鎮痛作用の増強作用が知られるロキソプロフェンナトリウム水和物とｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩の２成分の組み合わせの疼痛改善率（第４群：約０％）、抗炎症作用の増強作用が知られるロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩の２成分の組合わせの疼痛改善率（第５群：約３２％）と比較しても格段に大きく、当該２成分の組合わせからも予想できないほど格別に優れたものであった。

以上の試験結果から、ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤であるクロルフェニラミン又はその塩、及びコデイン類の３成分の組合わせは、組合わせに係る各成分単独、ロキソプロフェン又はその塩とクロルフェニラミン又はその塩の２成分の組合わせ、及びロキソプロフェン又はその塩とコデイン類の２成分の組合わせからは予想できない格別に優れた鎮痛作用を奏することが明らかとなった。

試験例１−２ ロキソプロフェン又はその塩、クレマスチン又はその塩及びコデイン類の３成分の組合わせによる鎮痛作用の検討
被験薬物を以下の群構成に従い投与したほかは試験例１−１と同様の方法により鎮痛試験を行なった。
１：ロキソプロフェンナトリウム水和物 単独投与群（以下、「ＬＸ単独」と表記する。）
ロキソプロフェンナトリウム水和物を０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
２：クレマスチンフマル酸塩 単独投与群（以下、「ＣＦ単独」と表記する。）
クレマスチンフマル酸塩を３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。
３：ジヒドロコデインリン酸塩 単独投与群（以下、「ＤＰ単独」と表記する。）
ジヒドロコデインリン酸塩を０．１ｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて投与した。

４：ロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩の２成分併用投与群（以下、「ＬＸ＋ＤＰ」と表記する。）
ロキソプロフェンナトリウム水和物を０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、ジヒドロコデインリン酸塩を０．１ｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて同時に投与した。
５：ロキソプロフェンナトリウム水和物、クレマスチンフマル酸塩及びジヒドロコデインリン酸塩の３成分併用投与群（以下、「ＬＸ＋ＣＦ＋ＤＰ」と表記する。）
ロキソプロフェンナトリウム水和物を０．１ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、クレマスチンフマル酸塩を３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で、ジヒドロコデインリン酸塩を０．１ｇ／ｋｇ体重の用量で、０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁させて同時に投与した。
結果を表２に示す。なお、疼痛改善率は、各群当たりの平均値±標準誤差で表示した。

表２に示す試験結果より、ロキソプロフェンナトリウム水和物、クレマスチンフマル酸塩及びジヒドロコデインリン酸塩の３成分の組合わせ（第５群）は、優れた鎮痛作用を有することが明らかとなった。
特に、その疼痛改善率（約５４％）は、抗炎症作用の増強作用が知られるロキソプロフェンナトリウム水和物とジヒドロコデインリン酸塩の２成分の組合わせの疼痛改善率（第４群：約３２％）と比較しても格段に大きく、当該２成分の組合わせからも予想できないほど、格別に優れたものであった。

以上の試験結果から、ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤であるクレマスチン又はその塩、及びコデイン類の３成分を組合わせは、組合わせに係る各成分単独、及びロキソプロフェン又はその塩とエフェドリン類の２成分の組合わせからは予測できない格別に優れた鎮痛作用を奏することが明らかとなった。

さらに、試験例１−１及び１−２の試験結果から、ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩やクレマスチン又はその塩を含む抗ヒスタミン剤、及びコデイン類の３成分を組合わせることにより、格別に優れた鎮痛作用を奏することが明らかとなった。

［試験例２］ロキソプロフェン誘発消化管障害抑制試験
試験例２−１ クロルフェニラミン又はその塩による、ロキソプロフェン誘発消化管障害の抑制作用の検討
８週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用い、被験薬物投与群、及び溶媒投与群（対照群）それぞれ１群当り６匹として試験を実施した。ラットは、試験開始の１６時間以上前より絶食とした。水の摂取は試験開始前１時間までは自由摂取とし、以後絶水とした。
被験薬物として、ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（以下、「ＣＭ」と表記する。）を０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁し、所定量（５、４０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ体重）を経口投与した。また、溶媒投与群には０．５％メチルセルロース溶液のみ（以下、「０．５％ＭＣ」と表記する。）をそれぞれ同容量（５ｍＬ／ｋｇ）経口投与した。
被験薬物又は溶媒の投与１時間後に、ロキソプロフェンナトリウム水和物１２０ｍｇ／２ｍＬ生理食塩水／ｋｇ体重を経口投与し、胃粘膜障害を誘発した。ロキソプロフェンナトリウム水和物の投与５時間後、ラットを頚椎脱臼により安楽死させ、噴門部を結紮し胃を摘出した。幽門部から胃内に１％ホルマリン溶液１０ｍＬを注入し、幽門部を結紮後、胃全体を同ホルマリン溶液中に約２０分間浸漬して軽度に固定した。

胃粘膜障害の程度の評価は、胃を大弯に沿って切開した後、実体顕微鏡下にて腺胃部に発生した個々の損傷（びらん）の長さ（ｍｍ）を測定することにより行い、ラット１匹当たりの損傷の総和を潰瘍指数とし、被験薬物投与群、及び溶媒投与群それぞれ各群につき、潰瘍指数（平均値±標準誤差）を算出した。また、以下の式に従い、溶媒投与群の潰瘍指数の平均値を１００％とした場合における被験薬物による潰瘍抑制率（％）を算出した。

潰瘍抑制率（％）＝（溶媒投与群における潰瘍指数の平均値−被験薬物投与群における潰瘍指数の平均値）／溶媒投与群における潰瘍指数の平均値×１００

結果を表３に示す。なお、潰瘍指数は各群当りの平均値±標準誤差で表示した。

表３から明らかなように、抗ヒスタミン剤であるｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩が用量依存的にロキソプロフェンナトリウム水和物に起因する胃粘膜障害を抑制した。

試験例２−２ クレマスチン又はその塩による、ロキソプロフェン誘発消化管障害の抑制作用の検討
被験薬物としてクレマスチンフマル酸塩（以下、「ＣＦ」と表記する。）を０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁し、所定量（１ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ体重）を経口投与することにより、試験例２−１と同様に試験を実施した。結果を表４に示す。なお、潰瘍指数は各群当たりの平均値±標準誤差で表示した。

表４から明らかなように、抗ヒスタミン剤であるクレマスチンフマル酸塩がロキソプロフェンナトリウム水和物に起因する胃粘膜障害を抑制した。

試験例２−３ カルビノキサミン又はその塩による、ロキソプロフェン誘発消化管障害の抑制作用の検討
被験薬物としてカルビノキサミンマレイン酸塩（以下、「ＣＡＭ」と表記する。）を０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁し、所定量（０．７５、７５ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ体重）を経口投与することにより、試験例２−１と同様に試験を実施した。結果を表５に示す。なお、潰瘍指数は各群当たりの平均値±標準誤差で表示した。

表５から明らかなように、抗ヒスタミン剤であるカルビノキサミンマレイン酸塩が用量依存的にロキソプロフェンナトリウム水和物に起因する胃粘膜障害を抑制した。

試験例２−４ ジフェニルピラリン又はその塩による、ロキソプロフェン誘発消化管障害の抑制作用の検討
被験薬物としてジフェニルピラリン塩酸塩（以下、「ＰＰ」と表記する。）を０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁し、所定量（３、１０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ体重）を経口投与することにより、試験例２−１と同様に試験を実施した。結果を表６に示す。なお、潰瘍指数は各群当たりの平均値±標準誤差で表示した。

表６から明らかなように、抗ヒスタミン剤であるジフェニルピラリン塩酸塩が用量依存的にロキソプロフェンナトリウム水和物に起因する胃粘膜障害を抑制した。

試験例２−５ メキタジン又はその塩による、ロキソプロフェン誘発消化管障害の抑制作用の検討
被験薬物としてメキタジン（以下、「ＭＱ」と表記する。）を０．５％メチルセルロース溶液に溶解又は懸濁し、所定量（１、３、１０ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇ体重）を経口投与することにより、試験例２−１と同様に試験を実施した。結果を表７に示す。なお、潰瘍指数は各群当たりの平均値±標準誤差で表示した。

表７から明らかなように、抗ヒスタミン剤であるメキタジンが用量依存的にロキソプロフェンナトリウム水和物に起因する胃粘膜障害を抑制した。

試験例２−１〜２−５の試験結果から、クロルフェニラミン又はその塩、クレマスチン又はその塩、カルビノキサミン又はその塩、ジフェニルピラリン又はその塩、メキタジン又はその塩を含む抗ヒスタミン剤が、ロキソプロフェン又はその塩に起因する消化管障害に対し抑制作用を有することが明らかとなった。また、抗ヒスタミン剤は、ロキソプロフェンと同様に消化管障害を引き起こす他のＮＳＡＩＤに対しても、同様の抑制作用を有するものと考えられた。

［実施例１］
９錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物） ２０４．３ｍｇ
ｄ−クロルフェニラミンマレイン酸塩（金剛化学製：商品名 Ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン） ３．５ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」） ２４ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ７２．９ｍｇ
カルメロースカルシウム ２４３ｍｇ
結晶セルロース １８５８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２４．３ｍｇ

かぜに伴う諸症状（のどの痛み、頭痛、関節の痛み及び筋肉の痛み）を訴えている成人男性（３８歳）に、同意のうえ実施例１の錠剤を１回３錠 １日３回毎食後の用法で２日間投薬した。投薬後、上記諸症状に関しヒアリングしたところ、いずれの症状についても緩和された旨の回答が得られた。

［実施例２］
６錠（１日量）中に以下の成分を含有する錠剤を、第十五改正日本薬局方 製剤総則の「錠剤」の項に準じて、常法により製造した。
ロキソプロフェンナトリウム水和物（大和薬品工業製：商品名 日本薬局方 ロキソプロフェンナトリウム水和物） ２０４．３ｍｇ
クレマスチンフマル酸塩（ダイト製：商品名 クレマスチンフマル酸塩） １．３４ｍｇ
ジヒドロコデインリン酸塩（塩野義製薬製：商品名 リン酸ジヒドロコデイン「シオノギ」） ２４ｍｇ
ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩 ６０ｍｇ
トラネキサム酸 ７５０ｍｇ
ブロムヘキシン塩酸塩 １２ｍｇ
チアミン硝化物（ビタミンＢ１硝酸塩） ２５ｍｇ
リボフラビン（ビタミンＢ２） １２ｍｇ
トレハロース ６００ｍｇ
結晶セルロース ４６７．３６ｍｇ
マクロゴール６０００ ６０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ８０ｍｇ
ポリビニルアルコール １ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２４ｍｇ
硬化油 ６５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ４４ｍｇ

ロキソプロフェン又はその塩、クロルフェニラミン又はその塩及びコデイン類の３成分を併用すると、優れた鎮痛作用を奏する。従って、本発明によれば、優れた薬理作用を奏する医薬組成物を提供することができ、医薬品産業において好適に利用できる。

Claims (9)

1. ロキソプロフェン又はその塩、抗ヒスタミン剤及びコデイン類を含有する医薬組成物。
2. ロキソプロフェン又はその塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である請求項１記載の医薬組成物。
3. ロキソプロフェンナトリウム水和物を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、１０〜３００ｍｇを１日量として含有する請求項２記載の医薬組成物。
4. 抗ヒスタミン剤が、アゼラスチン、アリメマジン、イソチペンジル、イプロヘプチン、エバスチン、エピナスチン、エメダスチン、オキサトミド、オロパタジン、カルビノキサミン、クレマスチン、クロルフェニラミン、ケトチフェン、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、ジフェンヒドラミン、シプロヘプタジン、セチリジン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、フェキソフェナジン、フェネタジン、プロメタジン、ベポタスチン、ホモクロルシクリジン、メキタジン、メトジラジン、メブヒドロリン及びロラタジン並びにそれらの塩からなる群より選ばれる１種以上である請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
5. 抗ヒスタミン剤を、０．０１〜４００ｍｇを１日量として含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. コデイン類が、コデインリン酸塩水和物及びジヒドロコデインリン酸塩からなる群より選ばれる１種以上である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
7. コデインリン酸塩水和物を、４〜６０ｍｇを１日量として含有する請求項６記載の医薬組成物。
8. ジヒドロコデインリン酸塩を、２〜３０ｍｇを１日量として含有する請求項６記載の医薬組成物。
9. 鎮痛用である請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。