ES2315681T3 - Composicion de estearato mejorada y metodo de produccion. - Google Patents
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Abstract
Una composición de estearato de metal alcalino-térreo que comprende el producto de reacción de al menos un ácido graso en una solución acuosa básica con al menos un sulfato de metal alcalino-térreo, comprendiendo el ácido graso al menos 80% en peso de ácido esteárico y al menos 5% en peso de ácido palmítico.
Description
Composición de estearato mejorada y método de
producción.
Esta invención se refiere a la fabricación
industrial de composiciones de estearato de metal
alcalino-térreo útiles como lubricantes industriales
para usos que incluyen conformación de metales y formulación de
comprimidos de preparaciones farmacéuticas. Más en particular, esta
invención se refiere a un procedimiento para preparar lubricante de
estearato magnésico que exhiba propiedades mejoradas en la
lubricación y disolución de preparaciones farmacéuticas en forma de
comprimidos.
Numerosas patentes describen la utilidad de los
estearatos como lubricantes o mejoradores de la fluidez del polvo.
Las patentes de Estados Unidos 6.437.000, 5.032.632, 5.952.004,
5.447.729, 4.800.082 y 4.777.080, y la solicitud publicada
2002/0052411 proporcionan descripciones típicas de tal utilidad.
El uso de estearato magnésico como lubricante
para la formación de comprimidos farmacéuticos es muy conocido en la
técnica. Según la USP/NF (2004), el estearato magnésico se describe
como una sustancia que contiene al menos 40% de ácido esteárico, 90%
como suma de ácido esteárico y ácido palmítico y no mayor que 6% de
agua. El estearato magnésico usado comúnmente en aplicaciones
farmacéuticas es una mezcla de estearato magnésico y palmitato
magnésico puesto que las fuentes usadas para derivar el estearato
magnésico incluyen sebo, grasa, aceite de palma y aceite de soja,
todos los cuales son ésteres de glicerilo de ácidos grasos de
C_{16} y C_{18}. Además, el estado del estearato magnésico puede
ser amorfo o exhibir cualquiera de las siguientes formas
cristalinas-anhidra, monohidrato, dihidrato y
trihidrato. La descripción de USP/NF de la composición y atributos
del estearato magnésico no explica las diferencias de funcionalidad
de las diversas formas cristalinas. Además, el contenido de agua de
hasta 6,0% permite productos que contengan muchas combinaciones
posibles de formas hidratadas que satisfagan los requisitos en la
monografía de compendio.
Los fabricantes e investigadores farmacéuticos
han encontrado que de los tres hidratos polimórficos (mono-, di- y
tri-), se prefiere la forma de dihidrato porque proporciona
propiedades lubricantes superiores. También es sabido que el
contenido de agua y las formas cristalinas resultantes contribuyen a
la funcionalidad del estearato magnésico. Las composiciones de
estearato magnésico que contengan algo de dihidrato se perciben como
que tienen ventajas en la formulación y fabricación de formas de
dosificación sólidas. Se ha declarado de que las mejoras en la
desintegración, disolución, resistencia al aplastamiento y fuerza de
extrusión están relacionadas específicamente con la presencia de
dihidrato en comparación con otras formas hidratadas de estearato
magnésico. Se ha declarado que el dihidrato tiene las mejores
propiedades antiapelmazantes.
No obstante, la técnica anterior ha fallado en
describir la composición en términos de su contenido de ácido
esteárico/ácido palmítico y de un método para prepararla. Los ácidos
grasos comerciales no tienen necesariamente la composición correcta
para obtener el dihidrato puro, y la falta de consistencia en sus
composiciones hace desafiante controlar el contenido de dihidrato en
el producto terminado. El dihidrato no es una sustancia intermedia
en la formación del trihidrato a partir de la forma anhidra cuando
se expone a elevada humedad, y sólo se cristaliza de solución bajo
ciertas circunstancias.
Además, las composiciones de estearato magnésico
actualmente disponibles tienen el potencial de afectar negativamente
la actividad farmacológica proporcionando una barreada repelente del
agua para la disolución de fármacos, y puede tener una gran
influencia en la biodisponibilidad, particularmente en medicamentos
se liberación mantenida.
Con el fin de que la industria farmacéutica
estime los potenciales beneficios de la forma dihidrato con el fin
de crear nuevas formulaciones basadas en estos hallazgos, al final
deben hacerse comercialmente disponibles composiciones puras o al
menos bien definidas que contengan material dihidrato.
El estearato magnésico comercialmente disponible
es realmente una mezcla de estearato y palmitato magnésico, y la
hidratación y grado de cristalinidad varían significativamente
dependiendo del procedimiento de fabricación, así como de carga a
carga dependiendo de los materiales de partida. Aunque se han
preparado y caracterizado en el laboratorio formas de elevada pureza
de estearato magnésico dihidrato, no hay métodos comercialmente
disponibles para la preparación de la forma dihidrato preferida.
Las mejoras y eficiencias en la preparación
industrial de sales de estearato han sido el sujeto de considerable
investigación. A medida que el número y uso de medicaciones,
particularmente en forma de comprimido, se expanden, así lo hace la
demanda de ingredientes empleados en la formación de comprimidos
farmacéuticos así como en operaciones industriales. Una de tales
aplicaciones industriales es el trabajo con metales que también
tiene una demanda aumentada de lubricantes a precios razonables de
la clase de estearato, como se encuentra en la patente de Estados
Unidos nº 5.277.832.
Otro intento para ganar eficacia y un producto
mejorado está descrito en la patente de Estados Unidos nº 5.175.322.
Esta patente describe un procedimiento continuo pata fabricar
jabones de estearato de metal alcalino mediante el método de la
doble descomposición en el que una corriente de un jabón de metal
alcalino y una sal inorgánica de metal se dejan caer sobre una rueda
de paletas móvil de un mezclador, mezclando por ello
instantáneamente el reactante junto seguido por la rápida descarga
desde el reactor de la sal de estearato recién formada. Se da a
entender que este procedimiento crea un producto libre de materiales
de partida sin reaccionar y subproductos no deseados. En la patente
de Estados Unidos nº 5.434.277 se describió una reacción de doble
descomposición mejorada, en la que se describe que tales reacciones
no proporcionan productos de alta pureza debido a la presencia de
materiales de partida sin reaccionar presentes en el producto. La
solución a este problema según esta descripción es proporcionar
basificación-acidificación alterna de la mezcla de
reacción. La eficacia del tratamiento alterno de la mezcla de
reacción se mostró por análisis por DSC del producto que indica la
desaparición del material de partida de ácido esteárico después del
tratamiento alternativo.
Una publicación titulada "The Magnesium
Stearate Problem" presentada originalmente como una comunicación
en 1992 y publicada después en Manufacturing Chemist, diciembre de
1993, describe un estudio de las variaciones en las propiedades
lubricantes de productos a partir de diversas cargas industriales de
estearato que se han observado en la industria. Las variaciones
observadas fueron informadas por K. J. Steffens y J. Koglin en un
intento para determinar la causa inexplicada de la variación de
comportamiento de cargas de producción industrial de sal de
estearato producidas al parecer idénticamente. Las variaciones
observadas fueron con respecto a las propiedades de lubricación y de
los comprimidos.
Es, por lo tanto, deseable crear una composición
de estearato de metal alcalino-térreo y un método de
producción relacionado que tenga como resultado la producción
consistente de la forma dihidrato del estearato de metal
alcalino-térreo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto de la presente invención es crear una
composición mejorada de estearato de metal
alcalino-térreo compuesta del producto de reacción
de al menos un ácido graso en una solución básica con al menos un
sulfato de metal alcalino-térreo. El ácido graso
está compuesto de al menos alrededor de 80% en peso de ácido
esteárico y al menos alrededor de 5% en peso de ácido palmítico.
Otro aspecto de la presente invención es crear
un método para preparar la composición mejorada de estearato de
metal alcalino-térreo. Al menos un ácido graso
compuesto de al menos alrededor de 80% en peso de ácido esteárico y
al menos alrededor de 5% en peso de ácido palmítico se añade a una
solución acuosa básica. Se añade al menos un sulfato de metal
alcalino-térreo, y el al menos un sulfato de metal
alcalino-térreo reacciona con el al menos un ácido
graso para formar la composición mejorada de estearato de metal
alcalino-térreo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se crea una composición mejorada de estearato de
metal alcalino-térreo y un método de preparación
relacionado, en los que una porción sustancial del estearato está en
la forma de dihidrato.
Los métodos para hacer sales metálicas de ácidos
grasos son muy conocidos en la técnica. El método de la "doble
descomposición" implica un procedimiento en dos etapas. Primero,
el ácido graso se hace reaccionar con al menos una base, típicamente
al menos un hidróxido alcalino para formar un jabón alcalino.
Segundo, se añade al jabón al menos una solución acuosa de sal
metálica para formar sales metálicas del correspondiente ácido
graso.
La preparación farmacéutica convencional de
estearatos de metal alcalino-térreo, por ejemplo,
estearato magnésico y estearato cálcico, utilizan típicamente este
método. El ácido esteárico reacciona con un hidróxido alcalino, por
ejemplo, NaOH, para formar el jabón de sodio, que después reacciona
con una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo,
cloruro magnésico, como se muestra a continuación:
- 2 \
CH_{3}(CH_{2})_{16}COOH + 2 \ NaOH
\hskip0.3cm
\rightarrow - (1)
- 2 \ C_{18}H_{35}O_{2}Na
+ MgCl_{2}
\hskip0.3cm
\rightarrow - (2)
- C_{36}H_{70}O_{4}Mg + 2 \ NaCl
- (3)
Las composiciones de estearato producidas por
este método exhiben gran variación en calidad y propiedades. Se sabe
que el ácido esteárico comercialmente disponible típicamente
contiene también ácido palmítico. Aunque el ácido esteárico puro
tiene disponibilidad limitada, la purificación no es viable a escala
industrial.
Ahora se ha determinado, no obstante, que esta
impureza (ácido palmítico) puede llevar a la formación de una
composición mejorada de estearato. Manipulando los componentes del
material de partida del ácido esteárico, más específicamente la
relación de ácido esteárico a ácido palmítico, se puede formar una
cantidad significativa de la forma dihidrato del producto de
estearato. La forma dihidrato del estearato proporciona un producto
que es sustancialmente cristalino, con formación sustancial de
laminillas, que se cree que son responsables de las propiedades
lubricantes mejoradas y de la interferencia reducida con la
biodisponibilidad observada con el dihidrato de estearato.
En la presente invención se ha determinado que
un componente de ácido graso de al menos alrededor de 80% en peso de
ácido esteárico y al menos alrededor de 5% en peso de ácido
palmítico, siendo preferido 88% en peso de ácido esteárico hasta
alrededor de 10% en peso de ácido palmítico; siendo más preferido
90% en peso de ácido esteárico hasta 8% en peso de ácido palmítico;
y siendo óptimo alrededor de 93% en peso de ácido esteárico hasta
alrededor de 5% en peso de ácido palmítico.
En una realización alternativa, además de usar
composiciones preferidas de ácidos esteárico/palmítico, se define el
contenido de agua de los ácidos esteárico/palmítico. En esta
realización, la composición descrita está compuesta de
estearato-palmitato magnésico dihidrato que tiene
una relación de estearato/palmitato de al menos 10:1 y un contenido
total de agua menor que alrededor de 6%. De ese 6% de agua,
preferiblemente 15-100% del contenido total de agua
es dihidrato de agua cristalino, siendo agua libre menor que
alrededor de 10% del contenido total de agua, y siendo monohidrato
el resto del contenido de agua. El ácido graso usado en esta
realización alternativa contiene la suma de estearato y palmitato no
menor que 98% del contenido total de ácido. El contenido de agua y
el estado de hidratación del producto final varían a medida que se
varían la relación de ácido esteárico/ácido palmítico, el pH y las
condiciones de secado. El dihidrato deseado lo más probable es que
se forme cuando la relación de ácido esteárico/ácido palmítico sea
>10, cuando el pH esté próximo a neutro y cuando la temperatura
de secado no exceda de 60ºC.
La composición descrita en esta realización
alternativa exhibe funcionalidades beneficiosas que incluyen mejorar
las características de fluidez del polvo, reducir la relación de
fuerza de eyección/fuerza de compresión, y minimizar cualquier
retardo de las velocidades de desintegración y disolución de
fármacos hidrófobos o poco solubles en agua tales como dilantín,
modafinilo, zolpidem y similares, que se observan frecuentemente
cuando se usó estearato magnésico convencional como lubricante para
hacer los comprimidos.
Según la presente invención, el componente de
ácido graso se dispersa en una solución acuosa básica, por lo cual
el componente de ácido graso reacciona con la base para formar un
jabón. Opcionalmente, la solución acuosa básica se puede calentar
antes de incorporar el componente de ácido graso para ayudar a
impedir que se congele el componente de ácido graso. La sal de metal
alcalino-térreo, típicamente sulfato magnésico o
sulfato cálcico, se añade después y se ajusta el pH para
proporcionar un ambiente alcalino para elevar el ensaye del producto
por precipitación de cualquier exceso de Mg como MgO.
Los siguientes ejemplos se dan sólo con fines
ilustrativos y no tienen la intención de limitar el alcance de la
presente invención en modo alguno.
Se fabrica una composición de estearato
magnésico que contiene una relación variable de polimorfos
discretos de monohidrato y dihidrato a partir de una "solución de
jabón" vía precipitación, como es muy conocido en la técnica. La
sal de este ejemplo ilustrativo se forma mediante mezcla de al menos
un ácido graso y al menos una base fuerte, NaOH, y una sal de
magnesio, MgSO_{4}. En la presente invención, la solución de jabón
se produce a partir de una mezcla de ácidos grasos de composición
apropiada de ácido esteárico/palmítico para obtener una cantidad
apreciable de la forma dihidrato del estearato resultante. La
adición de la sal de metal alcalino-térreo a una
"solución de jabón" alcalina tiene como resultado la
precipitación de estearato magnésico que contiene la fase dihidrato.
El precipitado se separa de las aguas madres y se seca hasta un
contenido de agua de 3,5-6,0%, predominantemente
agua de hidratación. Se obtiene un sólido en partículas finas. El
producto está diseñado para uso como lubricante farmacéutico/agente
de desmoldeo, pero se puede usar para otras aplicaciones, como se
conoce en la técnica.
El siguiente es un ejemplo ilustrativo de un
procedimiento de fabricación industrial para un producto que
contiene el estearato magnésico dihidrato deseado y no tiene la
intención de limitar la presente invención a la producción de
estearato/palmitato magnésico para usos farmacéuticos:
Una solución acuosa, ya sea agua o un resto de
una carga previa, se calentó hasta una temperatura a la que el ácido
graso no se congelaba cuando se introdujo en la solución acuosa,
como es bien sabido. Se añadió una solución de hidróxido sódico al
50% en al menos una relación molar 1:1 con el ácido graso, de forma
que sustancialmente todo el ácido graso se convirtió en jabón de
sodio. Después se añadió el componente de ácido graso hasta que la
solución estuvo ligeramente alcalina al indicador de fenolftaleína.
En este ejemplo ilustrativo, se usó un componente de ácido graso de
alrededor de 93% en peso de ácido esteárico hasta alrededor de 5% en
peso de ácido palmítico.
Después se añadió una solución de sulfato
magnésico, sin agitación, en una cantidad para precipitar
sustancialmente el jabón de sodio, formando por ello el
estearato/palmitato magnésico. La mezcla de reacción se mezcló
después para crear una mezcla homogénea y asegurar la reacción con
el sulfato magnésico, típicamente alrededor de 20 minutos. La mezcla
de reacción permaneció calentada a lo largo de ésta y las restantes
etapas para impedir cualquier solidificación de la mezcla de
reacción, proporcionando por ello facilidad de manejo. El pH se
ajustó después con hidróxido sódico para precipitar cualquier exceso
de magnesio como MgO. Un intervalo de pH ilustrativo es desde
alrededor de 9,0 hasta alrededor de 9,5. Se llevó a cabo una
separación de sólido-líquido, y el producto sólido
resultante se secó, y se desaglomeró por métodos convencionales
apropiados. Estas etapas y las condiciones de reacción son muy
conocidas para los expertos en la técnica.
Este producto resultante se caracterizó como que
contenía una mezcla de estearato magnésico y palmitato magnésico
como hidratos mixtos como sigue:
- 1.
- El producto tenía una pérdida al secar de 3,5-6,0%, indicando que está presente una cantidad significativa de la forma dihidrato.
- 2.
- El análisis por DSC mostró 2 transiciones endotérmicas entre 100ºC-135ºC (ca. 118ºC y 128ºC para estearato de Mg) como resultado de 2 seudo-polimorfos que se derivan cada uno de hidratos únicos.
- 3.
- La difracción de rayos X mostró cristalinidad (no amorfo) y exhibió un modelo de DRX característico que indicaba que la forma dihidrato está presente.
El producto tenía morfología de laminillas
regulares o irregulares (por ejemplo, fragmentadas).
Otras características del procedimiento de
fabricación que se consideran relevantes para la fabricación de
estearato magnésico son obvias para los expertos en la técnica.
Se prepara una composición de estearato
magnésico según el método del ejemplo 1 utilizando ácido graso que
tiene una relación de ácido esteárico/palmítico de al menos
alrededor de 10:1 y un contenido total de agua menor que alrededor
de 6%. De ese 6% de agua, preferiblemente 15-100%
del contenido total de agua es dihidrato de agua cristalina, siendo
agua libre menor que alrededor de 10% del contenido total de agua, y
siendo monohidrato el resto del contenido de agua. La corriente de
ácido graso usada en esta realización alternativa contiene la suma
de estearato y palmitato no menor que 98% del contenido total de
ácido. El ajuste del pH se hace para hacer sustancialmente neutra la
mezcla de reacción. El producto se seca a una temperatura de o por
debajo de 60ºC para eliminar la mayor parte del agua en masa dando
como resultado un polvo cristalino fino que contiene la fase
dihidrato como se evidencia por TGA/DSC.
Se prepara una solución de sulfato magnésico
disolviendo 98 granos de sulfato magnésico heptahidrato en 643 ml
de agua. La mezcla se agita a 80ºC hasta que se disuelve la sal. En
un recipiente separado se añaden 34 ml de NaOH al 50% (p/p) a 1,13
litros de agua y se calienta a 90ºC. Se hace un estearato sódico
alcalino (jabón) añadiendo 181 gramos de ácido graso que contiene
93% de ácido esteárico y 5% de ácido palmítico a la solución de NaOH
manteniendo la temperatura a 90ºC, mientras se agita. Se añaden 681
ml de agua a la solución de jabón, bajando su temperatura hasta
75ºC. La solución de sulfato magnésico se añade a la solución de
jabón y se agita para asegurar la completa reacción. Una vez que se
completa la precipitación, se ajusta la carga hasta un pH de 9,0
usando NaOH al 50%. Los sólidos resultantes se lavan con agua para
eliminar el subproducto de sulfato sódico. Los sólidos se secan a
60ºC. El producto contiene una combinación de las formas monohidrato
y dihidrato de estearato-palmitato magnésico.
Habiendo descrito la invención en detalle, los
expertos en la técnica apreciarán que se pueden hacer modificaciones
de la invención sin apartarse de su alcance. Por lo tanto, no se
tiene la intención de que el alcance de la invención se limite a las
realizaciones específicas descritas. Más bien, se tiene la intención
de que las reivindicaciones adjuntas y sus equivalentes determinen
el alcance de la invención.
Claims (19)
1. Una composición de estearato de metal
alcalino-térreo que comprende el producto de
reacción de al menos un ácido graso en una solución acuosa básica
con al menos un sulfato de metal alcalino-térreo,
comprendiendo el ácido graso al menos 80% en peso de ácido esteárico
y al menos 5% en peso de ácido palmítico.
2. La composición de la reivindicación 1, en la
que el ácido graso comprende 88% en peso de ácido esteárico y 10% en
peso de ácido palmítico, o 90% en peso de ácido esteárico y 8% en
peso de ácido palmítico, o 93% en peso de ácido esteárico y 5% en
peso de ácido palmítico.
3. Un método para preparar una composición de
estearato de metal alcalino-térreo que comprende:
proporcionar una solución acuosa básica; incorporar al menos un
ácido graso que comprende al menos 80% en peso de ácido esteárico y
al menos 5% en peso de ácido palmítico en la solución acuosa básica;
y añadir al menos un sulfato de metal
alcalino-térreo para formar la composición de
estearato de metal alcalino-térreo.
4. Un método según la reivindicación 3, en el
que el al menos un ácido graso comprende al menos 88% en peso de
ácido esteárico y al menos 10% en peso de ácido palmítico.
5. Un método según la reivindicación 3, en el
que el al menos un ácido graso comprende al menos 90% en peso de
ácido esteárico y al menos 8% en peso de ácido palmítico.
6. Un método según la reivindicación 3, en el
que el al menos un ácido graso comprende 93% en peso de ácido
esteárico y 5% en peso de ácido palmítico.
7. Un método según la reivindicación 3, en el
que el metal alcalino-térreo es magnesio y el al
menos un ácido graso comprende al menos 93% en peso de ácido
esteárico y al menos 5% en peso de ácido palmítico.
8. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones 3-7, que incluye además ajustar el
pH hasta un pH alcalino después de que se añada el al menos un
sulfato de metal alcalino-térreo.
9. El método de la reivindicación 7, en el que
el pH se ajusta a desde 9,0 hasta 9,5.
10. Una composición de estearato de metal
alcalino-térreo que comprende el producto de
reacción de al menos un ácido graso en una solución acuosa básica
con al menos un sulfato de metal alcalino-térreo, en
la que el ácido graso comprende al menos una relación de 10:1 en
peso de ácido esteárico a ácido palmítico y un contenido total de
agua menor que 6%.
11. La composición de la reivindicación 10, en
la que el contenido total de agua está compuesto de 15% hasta 100%
de dihidrato de agua cristalina; menor que 10% de agua libre y
siendo monohidrato un resto.
12. La composición de una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 2, 10 u 11, en la que el sulfato de metal
alcalino-térreo se selecciona del grupo que consiste
en sulfato magnésico y sulfato cálcico.
13. Un método para preparar una composición de
estearato de metal alcalino-térreo que comprende:
proporcionar una solución acuosa básica; incorporar al menos un
ácido graso que comprenda al menos una relación 10:1 en peso de
ácido esteárico a ácido palmítico y un contenido total de agua menor
que 6% en la solución acuosa básica; y añadir al menos un sulfato de
metal alcalino-térreo para formar la composición de
estearato de metal alcalino-térreo.
14. El método de la reivindicación 13, en el que
el contenido total de agua del ácido graso está compuesto de
alrededor de 15% hasta alrededor de 100% de dihidrato de agua
cristalina; menor que alrededor de 10% de agua libre y siendo
monohidrato un resto.
15. El método de la reivindicación 13 o 14, que
incluye además ajustar el pH hasta un pH sustancialmente neutro
después de que se añada el al menos un sulfato de metal
alcalino-térreo.
16. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones 13-15, que incluye además secar la
composición de estearato de metal alcalino-térreo a
una temperatura no mayor que 60ºC.
17. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones 3-5, 7 ó 13, que incluye además
llevar a cabo una separación de líquido-sólido para
recuperar la composición de estearato de metal
alcalino-térreo.
18. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones 3-8 ó 13-17, en el
que la solución acuosa básica se calienta hasta una temperatura a la
que el al menos un ácido graso se disperse dentro de la solución
acuosa básica.
19. El método de una cualquiera de las
reivindicaciones 3-6, 8 ó 13-18, en
el que el metal alcalino-térreo se selecciona del
grupo que consiste en magnesio y calcio.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49059603P | 2003-07-28 | 2003-07-28 | |
| US490596P | 2003-07-28 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2315681T3 true ES2315681T3 (es) | 2009-04-01 |
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ID=34115413
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