ES2314188T3 - Formulaciones acuosas de 1-sulfonato de (2-hidroximetilindanil-4-oxi) fenil-4,4,4-trifluorobutano. - Google Patents

Formulaciones acuosas de 1-sulfonato de (2-hidroximetilindanil-4-oxi) fenil-4,4,4-trifluorobutano. Download PDF

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Abstract

Formulaciones acuosas que contienen 4,4,4-trifluorobutano-1-sulfonato de (-)-(R)-3-(2-hidroximetilindanil-4oxi)-fenilo (I) y ciclodextrina.

Description

Formulaciones acuosas de 1-sulfonato de (2-hidroximetilindanil-4-oxi)fenil-4,4,4-trifluorobutano.
La presente invención se refiere a formulaciones acuosas que contienen 1-sulfonato de (-)-(R)-3-(2-hidroximetilindanil-4-oxi)fenil-4,4,4-trifluorobutano que son adecuadas como soluciones de infusión o como concentrado para la preparación de dichas soluciones de infusión.
El 4,4,4-trifluorobutano-1-sulfonato de (-)-(R)-3-(2-hidroximetilindanil-4-oxi)-fenilo es un compuesto de fórmula
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El compuesto (I) es adecuado como agonista de receptor de cannabinoides para la prevención y el tratamiento de apoplejía y traumatismo craneoencefálico; se ha descrito por primera vez en el ejemplo 278 del documento WO 98/37061. Sin embargo, no se dan a conocer preparados farmacéuticos acuosos adecuados para administración parenteral en el documento WO 98/37061. Ya que en el tratamiento agudo de apoplejía y traumatismo craneoencefálico se administra el medicamento ventajosamente en forma de solución de infusión, existe la necesidad de formulaciones acuosas que contengan el compuesto (I) y satisfagan este propósito de uso.
Las formulaciones acuosas del compuesto (I) muestran extrañamente una distribución heterogénea de la concentración. Por ello, particularmente a bajas concentraciones de pocos miligramos por litro, ha de partirse de que no puede garantizarse una velocidad de infusión constante referida a la dosis durante el tiempo de infusión total. Las desventajas ligadas a ello resultan obvias.
Para formas farmacéuticas monodosis, entre otras polvos y suspensiones parenterales para inyección, las farmacopeas (Ph. Eur. 4, 2002) requieren la comprobación de la uniformidad de contenido, una desviación lo menor posible de cómo máximo \pm 15% de la media del contenido de principio activo.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la adición de ciclodextrina a las formulaciones acuosas conducía a una concentración uniforme.
Son por tanto objeto de la invención formulaciones acuosas que contienen el compuesto (I) y ciclodextrina.
Son conocidas ciclodextrinas y procedimientos para su preparación por los documentos US 3.453.259,
US 3.459.731, WO 97/39770, US 5.670.530, WO 96/32135, EP-B 149.197 y US 4.727.064. Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos que se forman por la degradación de almidón mediante ciclodextrina-glucosiltrans ferasas.
Las \beta-ciclodextrinas contienen 7 unidades de glucosa \alpha-1,4- ligadas. Los 21 grupos hidroxilo contenidos en esta molécula pueden estar sustituidos total o parcialmente, por ejemplo con grupos alifáticos C_{2}-C_{6} eventualmente sustituidos, preferiblemente con grupos hidroxipropilo o sulfobutilo. Las ciclodextrinas usadas presentan a este respecto un grado de sustitución medio (GS) por molécula de 1 a 10, particularmente de 3 a 8.
El término "ciclodextrina" en el sentido de la invención comprende las ciclodextrinas no sustituidas, las parcial y totalmente sustituidas, particularmente \beta-ciclodextrinas sustituidas con hidroxipropilo y sulfobutilo.
Sorprendentemente, se muestra además que los ácidos fisiológicamente compatibles pueden aumentar la estabilidad al almacenamiento de las formulaciones acuosas.
Los ejemplos de dichos ácidos fisiológicamente compatibles comprenden ácidos minerales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos C_{2}-C_{10} saturados e insaturados mono- a tetrabásicos como, por ejemplo, ácido acético, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácidos hidroxicarboxílicos C_{2}-C_{6} como, por ejemplo, ácido málico, ácido cítrico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cinámico, ácidos cetocarboxílicos C_{3}-C_{6} como, por ejemplo, ácido pirúvico, aminoácidos C_{2}-C_{10} mono- o dibásicos como, por ejemplo, alanina, ácido aspártico, ácido glutámico, glicina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, valina, ácidos amidocarboxílicos C_{6}-C_{12} como, por ejemplo, ácido hipúrico, lactonas C_{4}-C_{10} como, por ejemplo, ácido ascórbico, y sus mezclas. Se prefieren ácido láctico y cítrico, se prefiere especialmente el ácido cítrico.
Un intervalo de pH preferido para las formulaciones acuosas según la invención asciende a 2 a 6, particularmente a 3 a 5, y especialmente a aproximadamente 3,5 a 4,5.
Para la preparación de una solución isotónica, las formulaciones según la invención pueden contener con este propósito compuestos adecuados como, por ejemplo, glucosa o manita, preferiblemente cloruro de sodio. Se designa como isotónica una solución cuando presenta una presión osmótica de 250 a 500, preferiblemente 270 a 350 mOsmol/kg.
Las formulaciones isotónicas preferidas según la invención contienen 5 a 15, preferiblemente 7 a 13 y con especial preferencia 8 a 10 g/l de cloruro de sodio, referido a la formulación lista para empleo.
Pueden añadirse a las formulaciones según la invención además disolventes orgánicos fisiológicamente compatibles, por ejemplo, polietilenglicoles, propilenglicol, glicofurol, glicerol o, preferiblemente, alcoholes, particularmente etanol.
Las formulaciones según la invención pueden contener en general de 0,05 a 2, preferiblemente de 0,1 a 1,5 y particularmente de aproximadamente 0,6 a 1,0 g/l de disolvente orgánico, referido a la formulación lista para
empleo.
Las formulaciones según la invención pueden presentarse en forma de soluciones de infusión listas para empleo o en forma de concentrados acuosos a partir de los cuales pueden prepararse entonces las soluciones de infusión mediante la adición de agua o solución electrolítica isotónica. Estos concentrados según la invención pueden contener el compuesto (I) a una concentración de 0,002 a 9,0, preferiblemente de 0,01 a 0,05, con especial preferencia de 0,025 g/l. Los concentrados pueden contener ciclodextrina a concentraciones de 4 a 550, preferiblemente de 20 a 100, con especial preferencia de 50 g/l. A partir de los concentrados, puede prepararse fácil y rápidamente en condiciones estériles una solución homogénea que es adecuada directamente para aplicación, por ejemplo en forma de solución de infusión.
La formulación según la invención puede contener ciclodextrina de 0,1 a 60, preferiblemente de 1 a 30, con especial preferencia de 1 a 10, particularmente a 2 g/l referido a la formulación lista para empleo.
La solubilidad del compuesto (I) en agua asciende a 25ºC a 0,002 g/l.
La formulación para infusión lista para empleo según la invención puede contener una concentración de principio activo de 0,00005 a 0,002, preferiblemente de 0,0001 a 0,002, particularmente de 0,0005 a 0,0015 y muy especialmente de aproximadamente 0,001 g de compuesto (I)/l de solución.
Las formulaciones según la invención pueden prepararse fácilmente mediante mezclado y disolución de los componentes.
En general, se ha demostrado ventajoso administrar el compuesto (I) en cantidades totales de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 240, preferiblemente de 0,01 a 24 \mug/kg de peso corporal cada 24 horas, eventualmente en forma de varias tomas individuales, para conseguir los resultados deseados.
Sin embargo, puede ser eventualmente ventajoso apartarse de las cantidades citadas y, ciertamente dependiendo del tipo y peso corporal del paciente a tratar, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo y gravedad de la enfermedad, del tipo de preparado y administración, así como del momento o intervalo en el que se realiza la administración
Es un objeto adicional de la invención un kit de administración compuesto por un envase que contiene la formulación acuosa y un dispositivo de infusión. El dispositivo de infusión está compuesto en el caso más sencillo por una cánula, tubos conectores y una cámara de goteo. Puede acoplarse a los tubos conectores una bomba de infusión así como válvulas de regulación. Además, puede realizarse la administración mediante bombas de inyección a partir de jeringuillas de infusión con tubos de conexión acoplados.
Los materiales en contacto con el producto del kit de administración pueden estar compuestos por polietileno (PE), polipropileno (PP), poliamidas, poliésteres o sus copolimerizados, copolímeros de acrilonitrilo-butadieno-estireno, polipropileno/estireno-etileno-butileno-estireno, preferiblemente de poliolefinas, con especial preferencia de polietileno.
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Ejemplos 1) Ejemplo de una formulación de infusión lista para empleo basada en hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
Composición (en g/l)
Compuesto (I)
0,001
Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (®Cavitron 82004, Cerestar)
2
Cloruro de sodio
9
Etanol para iny.
0,8
Ácido cítrico
0,016
Agua
993,383
Preparación: Se añade una solución del compuesto (I) en etanol con agitación a una solución acuosa de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y cloruro de sodio. Se ajusta el valor de pH con ácido cítrico aproximadamente a 4. Se esteriliza por filtración la solución, se envasa en frascos de vidrio hasta 250 ml, se cierran con tapones de goma y cápsulas con reborde y a continuación se esterilizan en autoclaves a vapor a 121ºC durante 20 min.
2) Ejemplo de una solución de infusión lista para empleo basada en sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina
Composición (en g/l)
Compuesto (I)
0,001
Sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina (®Captisol, CyDex)
2
Cloruro de sodio
9
Etanol para iny.
0,8
Ácido cítrico
0,016
Agua
993,383
Preparación: Se añade una solución del compuesto (I) en etanol con agitación a una solución acuosa de sulfobutiléter-\beta-ciclodextrina y cloruro de sodio. Se ajusta el valor de pH con ácido cítrico a aprox. 4. Se esteriliza por filtración la solución, se envasa en frascos de vidrio hasta 250 ml, se tapan con tapones de goma y cápsulas con reborde y a continuación se esterilizan en autoclaves a vapor a 121ºC durante 20 min.
3) Ejemplo de un concentrado para la preparación de una formulación de infusión
Composición (en g/l)
Compuesto (I)
0,025
Hidroxipropil-\beta-ciclodextrina (®Cavitron 82004, Cerestar)
50
Cloruro de sodio
9
Etanol para iny.
0,8
Ácido cítrico
0,016
Agua Hasta
1,0 l
Preparación: Se añade una solución del compuesto (I) en etanol con agitación a una solución acuosa de hidroxipropil-\beta-ciclodextrina y cloruro de sodio. Se ajusta el valor de pH con ácido cítrico aproximadamente a 4. Se esteriliza por filtración la solución, se envasa en frascos de vidrio hasta 10 ml, se tapan con tapones de goma y cápsulas con reborde y a continuación se esterilizan en autoclaves a vapor a 121ºC durante 20 min..
Antes de la aplicación, se mezclan 10 ml de concentrado con 240 ml de solución de sal común. Resulta una solución de infusión lista para empleo con una concentración de principio activo de 0,001 g/l.

Claims (10)

1. Formulaciones acuosas que contienen 4,4,4-trifluorobutano-1-sulfonato de (-)-(R)-3-(2-hidroximetilindanil-4-oxi)-fenilo (I) y ciclodextrina.
2. Formulaciones según la reivindicación 1 que contienen 0,00005 a 9,0 g/l del compuesto (I) y 0,1 a 550 g/l de ciclodextrina.
3. Formulaciones según una de las reivindicaciones precedentes, que contienen 0,0001 a 0,050 g/l del compuesto (I) y 0,2 a 200 g/l de ciclodextrina.
4. Formulaciones según una de las reivindicaciones precedentes, que contienen 0,0005 a 0,025 g/l del compuesto (I) y 1 a 50 g/l de ciclodextrina.
5. Formulaciones según una de las reivindicaciones precedentes, que presentan un valor de pH de 2 a 6.
6. Formulaciones según una de las reivindicaciones precedentes, que contienen al menos un ácido fisiológicamente compatible.
7. Formulaciones según la reivindicación 6, que contienen como ácido fisiológicamente compatible ácido cítrico.
8. Formulaciones según una de las reivindicaciones precedentes, que contienen 8 a 10 g/l de cloruro de sodio referido a la formulación lista para empleo.
9. Formulaciones según una de las reivindicaciones precedentes, que contienen 0,05 a 2 g/l de etanol referido a la formulación lista para empleo.
10. Kit de administración compuesto por
a) un envase que contiene la formulación acuosa según las reivindicaciones 1 a 9,
b) dispositivo de infusión en el que al menos las partes en contacto con el producto están compuestas por polietileno, polipropileno, poliéster, poliamida, copolímeros de acrilonitrilo-butadieno-estireno, polipropileno/estireno-etileno-butileno-estireno o sus copolimerizados.
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