ES2296369T3 - 1-aril-4-cicloalqu(en)ilpirazoles como agentes antiparasitarios. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (IA) Y (IB), Y A LAS SALES Y SOLVATOS DE LOS MISMOS, LOS CUALES SON UTILES COMO AGENTES ANTIPARASITARIOS.
Description
1-aril-4-cicloalqu(en)ilpirazoles
como agentes antiparasitarios.
Esta invención se refiere a derivados de
pirazol, específicamente 4
carbociclil-1-arilpirazoles, que
tienen propiedades parasiticidas.
La publicación de solicitud de patente
internacional número WO 98/24767 describe ciertas sustancias
antiparasitarias del tipo
1-aril-4-ciclopropirazol.
La publicación de solicitud de patente
internacional número WO 97/07102 describe, entre otras cosas,
ciertas sustancias del tipo
1-aril-4-(ciclohex-1-enil)-pirazol
como agentes antiparasitarios.
Según la presente invención, se proporcionan
compuestos de fórmula (IB)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} es H, halo, NH_{2}, CONH_{2}, CN,
alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente por uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente de halo y OH,
alcanoílo C_{2-6} sustituido opcionalmente por uno
o más átomos de halógeno, o alquenilo C_{2-6}
sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno,
R^{2} es H, alquilo C_{1-6},
NH_{2} o halo,
Y es un alquileno C_{0-4} no
ramificado que opcionalmente tiene sustituyentes seleccionados
independientemente de halo y alquilo C_{1-6},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{9} son cada uno independientemente
H o halo,
R^{11} es H, alquilo C_{1-4}
sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, o alcoxi
C_{1-4} sustituido opcionalmente por uno o más
átomos de halógeno,
R^{3} es halo,
R^{4} es alquilo C_{1-4}
sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, alcoxi
C_{1-4} sustituido opcionalmente por uno o más
átomos de halógeno, S(O)_{n}(alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente por uno o más
átomos de halógeno), halo o SF_{5},
m es 0,1 2, 3, ó 4,
n es 0, 1 ó 2,
X es N o CR^{14}, en el que R^{14} es
halo,
\newpage
o una de sus sales farmacéutica, agrícola o
veterinariamente aceptables, o un solvato de cualquiera de tales
compuestos o sales (a los que de aquí en adelante se hará referencia
como "las sustancias de la invención").
Los grupos alquilo y alquenilo pueden ser
lineales o ramificados donde el número de átomos de carbono lo
permita. Los grupos S(O)_{n} alquilo, alcanoílo y
alcoxi incorporan tales restos alquilo. "Halo" quiere decir
fluoro, cloro, bromo o yodo.
Las sales farmacéutica, agrícola o
veterinariamente aceptables se conocen perfectamente en la técnica e
incluyen, por ejemplo, aquellas mencionadas por Berge y cols. en J.
Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Las sales de adición
de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no
tóxicas e incluyen las sales de clorhidrato, bromhidrato,
yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, hidrogenofosfato,
acetato, gluconato, lactato, salicilato, citrato, tartrato,
ascorbato, succinato, maleato, fumarato, formiato, benzoato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato y
p-toluensulfonato. Las sales de adición de base adecuadas se
forman a partir de bases que forman sales no tóxicas e incluyen las
sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y
dietanolamina.
Los solvatos generalmente se conocen
perfectamente en la técnica.
R^{1} es preferiblemente CN o alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente por uno o más
átomos de halógeno.
R^{2} es preferiblemente H, NH_{2} o
CF_{3}.
R^{3} es preferiblemente Cl.
R^{4} es preferiblemente
CF_{3}-OCF_{3} o SF_{5}.
Y es preferiblemente un alquileno
C_{0-4} no ramificado.
X es preferiblemente N o
C-Cl.
R^{5} es preferiblemente H, Cl o F.
R^{6} es preferiblemente H, Cl o F.
R^{7} es preferiblemente H, Cl o F.
R^{9} es preferiblemente H.
R^{11} es preferiblemente H, CH_{3} o
CF_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
El sustituyente en la posición 4 en el pirazol
es preferiblemente un grupo seleccionado de
ciclopent-2-enil y
ciclohept-2-enil.
Las sustancias específicas preferidas son
aquellas de los Ejemplos a continuación, y las sales y solvatos de
las mismas.
Los compuestos de la Fórmula (IB) pueden poseer
uno o más centros asimétricos y de esta forma existen en dos o más
formas estereoisoméricas. La presente invención incluye todos los
estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (IB),
sales, solvatos y mezclas de los mismos.
La separación de diastereómeros puede lograrse
por técnicas convencionales, por ejemplo por cristalización
fraccionada, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de
un compuesto de fórmula (IB), o de una de sus sales o derivados.
Puede prepararse un enantiómero individual de un compuesto de
fórmula (IB) a partir de un correspondiente intermedio ópticamente
puro o por resolución, como por ejemplo por HPLC, del
correspondiente racemato usando un soporte quiral adecuado o por
cristalización fraccionada de las sales diastereoméricas formadas
por reacción del correspondiente racemato con un ácido o una base
ópticamente activos adecuados.
Los compuestos de los Ejemplos y Preparaciones a
continuación pueden prepararse por una serie de procedimientos,
como por ejemplo los procedimientos esquematizados y adaptación
adecuada de los mismos.
A menos que se especifique de otro modo, las
sustancias mencionadas en los procedimientos a continuación son tal
y como se definen anteriormente para los compuestos de fórmula
(IB).
\newpage
Procedimiento
1
Ciertos compuestos de fórmula (IB) en los que
R^{11} es H pueden producirse por ejemplo por la transformación
ejemplificada
\vskip1.000000\baselineskip
Los 4-yodopirazoles de fórmula
(IV) están disponibles por procedimientos conocidos y pueden hacerse
reaccionar con un agente litiante adecuado, como por ejemplo
n-butillitio, en condiciones adecuadas, como por
ejemplo en tetrahidrofurano a temperaturas reducidas, para dar la
correspondiente especie 4-litiada. Esta puede
hacerse reaccionar posteriormente con una cetona de fórmula (Vb)
para dar la especie alcohólica (VIb) tal y como se muestra
anteriormente.
Los alcoholes (VIb) pueden reducirse mediante
una serie de procedimientos, por ejemplo usando
trietilsilano/tri-
fluoruroeterato de boro.
fluoruroeterato de boro.
Las cetonas de fórmula (Vb) están disponibles en
el mercado o a través de procedimientos publicados.
Procedimiento
2(a)
Los compuestos de fórmula (IB) en la que R^{2}
es H pueden prepararse a partir de los correspondientes compuestos
de fórmula (IB) respectivamente en la que R^{2} es NH_{2}, por
reacción con un nitrito de alquilo como por ejemplo nitrito de
t-butilo, en N,N-dimetilformamida o
tetrahidrofurano. Este tipo de reacción se describe en J. March en
"Advanced Organic Chemistry" (3ª edición o posterior), Wiley
Interscience, en la sección de reacción 4-23 y
referencias en la misma, incorporadas como referencia en la presente
memoria descriptiva. Un ejemplo de este tipo de reacción se
describe posteriormente en el Ejemplo 8.
Procedimiento
2(b)
Los compuestos de fórmula (IB) en la que R^{2}
es halo pueden prepararse a partir de los correspondientes
compuestos de fórmula (IB) respectivamente en la que R^{2} es
NH_{3}, por reacción con un nitrito de alquilo como por ejemplo
nitrito de t-butilo, y una fuente de haluro. Este tipo de
reacción se describe, entre otros, en J. March en "Advanced
Organic Chemistry" (3ª edición o posterior), Wiley Interscience,
en las secciones de reacción 3-24,
3-25 y 4-24 y referencias en la
misma, incorporadas como referencia en la presente memoria
descriptiva. Un ejemplo de este tipo de reacción se describe
posteriormente en el Ejemplo 9.
Procedimiento
2(c)
Los compuestos de fórmula (IB) en la que R^{2}
es alquilo C_{1-6} pueden prepararse a partir de
los correspondientes compuestos de fórmula (IB) respectivamente en
la que R^{2} es NH_{2}, por reacción con un nitrito de alquilo
como por ejemplo nitrito de t-butilo, y un reactivo como por
ejemplo tetra(alquil C_{1-6})estaño.
Este tipo de reacción se describe, entre otros, en J. March en
"Advanced Organic Chemistry" (3ª edición o posterior), Wiley
Interscience, en la sección de reacción 4-29 y
referencias en la misma, incorporadas como referencia en la
presente memoria descriptiva.
\newpage
Procedimiento
3
Los compuestos de fórmula (IB) en los que
R^{7} y R^{9} son H pueden prepararse a partir de los compuestos
de fórmula (TV) (véase el Procedimiento 4 anterior) a través de una
reacción de acoplamiento cruzado catalizado por paladio con un
reactivo de fórmula (VII):
Este tipo de reacción se ejemplifica
posteriormente en el Ejemplo 1.
Ciertos compuestos de la invención pueden
transformarse en otros compuestos de la invención por
interconversiones de grupo funcional, etcétera, por procedimientos
generalmente conocidos en la técnica.
Se apreciará que todos los compuestos de la
invención estén disponibles a través de procedimientos conocidos en
la técnica y los procedimientos esquematizados en la presente
memoria descriptiva y adaptación adecuada de los mismos usando
procedimientos conocidos en la técnica. El químico experto hará
ejercicio de su habilidad y juicio en el caso de cualquier
adaptación necesaria, por ejemplo en la elección de reactivos,
condiciones, compatibilidad de materiales de partida y reactivos
con la reacción deseada, orden de reacción,
protección/desprotección, reacciones adicionales, etcétera.
Quedará claro para los expertos en la técnica
que los grupos funcionales sensibles pueden necesitar ser protegidos
y desprotegidos durante la síntesis de sustancias de la invención.
Esto puede lograrse por técnicas convencionales, por ejemplo tal y
como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis"
por T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc.
1991.
Los compuestos de fórmula (B) y las sales y
solvatos de los mismos pueden separarse y purificarse por
procedimientos convencionales.
Las sustancias de la invención son útiles porque
poseen actividad parasiticida en seres humanos, animales y plantas.
Son particularmente útiles en el tratamiento de ectoparásitos.
Con respecto al uso de las sustancias de la
invención en seres humanos, se proporciona:
- a)
- una formulación farmacéutica que comprende una sustancia de la invención a la que se administra mezclando un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable que puede adaptarse para administración tópica;
- b)
- una sustancia de la invención, para uso como medicamento;
- c)
- el uso de una sustancia de la invención en la fabricación de un medicamento parasiticida; y
- d)
- un procedimiento para tratar una infestación parasitaria en un paciente que comprende administrar una cantidad eficaz de una sustancia de la invención al paciente.
Con respecto al uso de las sustancias de la
invención en animales diferentes de seres humanos, las sustancias
pueden administrarse tal cual o en una formulación apropiada al uso
específico previsto y a la especie en particular de animal huésped
que se va a tratar y del parásito involucrado. Los procedimientos
mediante los cuales pueden administrarse las sustancias incluyen
administración oral por cápsula, bolos, comprimido o pulverizado, o
en forma de una formulación para unción o salpicado,
alternativamente, pueden administrarse por inyección (por ejemplo
por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa), pasta,
pulverización, crema batida, champú, polvo o en forma de
implante.
Tales formulaciones se preparan de un modo
convencional según la práctica veterinaria convencional. De esta
forma, pueden prepararse cápsulas, bolos o comprimidos mezclando
el/la compuesto/sustancia activo(a) con un diluyente o
vehículo finamente dividido adecuado que contiene adicionalmente un
agente disgregante y/o un aglutinante como por ejemplo almidón,
lactosa, talco, estearato de magnesio, etcétera. Las pulverizaciones
orales se preparan disolviendo o poniendo en suspensión el
ingrediente activo en un medio adecuado. Las formulaciones
inyectables pueden prepararse en forma de una solución estéril que
puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa
suficientes para hacer isotónica la solución con sangre. Vehículos
líquidos adecuados incluyen los aceites vegetales como por ejemplo
aceite de sésamo y similares, glicéridos como por ejemplo triacetina
y similares, ésteres como por ejemplo benzoato de bencilo,
miristato de isopropilo y derivados de ácidos grasos de
propilenglicol y similares, así como disolventes orgánicos como por
ejemplo pirrolidona, glicerol formal y similares. Las formulaciones
se preparan disolviendo o poniendo en suspensión el ingrediente
activo en el vehículo líquido de forma que la formulación final
contenga de un 0,01 a un 10% en peso del ingrediente activo.
Estas formulaciones variarán con respecto al
peso de la sustancia activa contenida en las mismas dependiendo de
la especie de animal huésped que se va a tratar, la gravedad y el
tipo de infección y el peso corporal del huésped. Para
administración parenteral, tópica (por ejemplo usando unción,
salpicado, pasta, pulverización, crema batida, champú o polvo para
administrar el compuesto) y oral, los intervalos de dosificación
típicos del ingrediente activo son 0,01 - 100 mg por kg de peso
corporal del animal. Preferiblemente el intervalo es 0,1 a 10 mg
por kg.
Como alternativa, las sustancias de la invención
pueden administrarse con el pienso animal y para este propósito
puede prepararse un aditivo o premezcla de alimento concentrado por
mezcla con el alimento normal del animal.
Las sustancias de la invención tienen utilidad
en el control de plagas por artrópodos, nemátodos en plantas,
helmintos o protozoos. Las sustancias de la invención pueden usarse,
en particular, en el campo de la medicina veterinaria y en la cría
de ganado y en el mantenimiento de la salud pública frente a
artrópodos, helmintos o protozoos, los cuales son parásitos
internos o externos en vertebrados, particularmente vertebrados de
sangre caliente, por ejemplo el ser humano y animales domésticos,
por ejemplo ganado vacuno, ovejas, cabras, equinos, cerdos, aves de
corral, perros, gatos y peces, por ejemplo Acarina, incluyendo
garrapatas (por ejemplo Ixodes spp., Boophilus spp., por
ejemplo Boophilus microplus, Amblyomma spp, Hyalomma spp.,
Rhipicephalus spp., por ejemplo Rhipicephalus
appendicularus, Haemaphylasis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus
spp. (por ejemplo Ornithodorus moubata) y ácaros (por
ejemplo Damalinia spp., Dermahyssus gallinae, Sarcoptes
spp., por ejemplo Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp.,
Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.); Diptera (por
ejemplo Aedes spp., Anopheles spp., Musca spp., Hypoderma spp.,
Gastrophilus spp., Simulium spp.); Hemiptera (por ejemplo
Triatoma spp.); Phthiriaptera (por ejemplo Damalinia spp.,
Linoquathus spp.); Siphonaptera (por ejemplo Ctenocephalides
spp.); Dictyoptera (por ejemplo Periplaneta spp., Blatella
spp.); Hymenoptera (por ejemplo Monomorium pharaonis);
por ejemplo frente a infecciones del tracto gastrointestinal
provocadas por gusanos nemátodos parasitarios, por ejemplo miembros
de la familia Trichostrongylidae, Nippostronylus brasiliensis,
Trichinella spiralis, Haemonchus contortus, Trichostrongylus
colubriformis, Nematodirus battus, Ostertogia circumcincta,
Trichostrongylus axei, Cooperia spp. e Hymenolepis nana, en el
control y tratamiento de enfermedades protozoicas provocadas por,
por ejemplo Eimeria spp., por ejemplo Eimeria tenella,
Eimeria acervulina, Eimeria brunetti, Eimeria maxima, Eimeria
necatrix, Eimeria bovis, Eimeria zuerni y Eimeria
ovinidalis; Trypanosoma cruzi, Leishmania spp., Plasmodium spp.,
Babesia spp., Trichomonadidae spp., Histonomas spp., Giardia spp.,
Toxoplasma spp., Entamoeba histolytica y Theileria spp.;
en la protección de productos almacenados, por ejemplo cereales,
incluyendo cereal y harina, cacahuetes, piensos animales, bienes de
madera y domésticos, por ejemplo alfombras y telas, frente al ataque
de artrópodos, más específicamente escarabajos, incluyendo
gorgojos, polillas y ácaros, por ejemplo Ephestia spp.
(polillas de la harina), Anthrenus spp. (escarabajos de la
alfombra), Tribolium spp. (escarabajos de la harina).
Sitophilus spp. (gorgojos del cereal) y Acarus spp.
(ácaros) en el control de plagas de cucarachas, hormigas y termitas
y artrópodos similares en locales domésticos e industriales
infestados y en el control de larvas de mosquito en vías fluviales,
pozos, reservas u otras fuentes de agua corriente o estancada; para
el tratamiento de cimientos, estructura y suelo en la prevención del
ataque en edificaciones por termitas, por ejemplo Reticulitermes
spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp.; en agricultura,
frente a adultos, larvas y huevos de Lepidoptera (mariposas y
polillas), por ejemplo Heliothis spp. como por ejemplo
Heliothis virescens (gusano bellotero), Heliothis
armioera y Heliothis zea, Spodoptera spp. como por
ejemplo S. exempta, S. littoralis (gusano del algodón
egipcio), S. eridania (oruga militar del sur), Mamestra
configurata (oruga militar berta); Earias spp. como por
ejemplo E. insulana (gusano egipcio), Pectinophora spp. como
por ejemplo Pectinophora gossypiella (gusano rosado),
Ostrinia spp. como por ejemplo O. nubilatis (piral
del maíz europeo), Trichoplusia ni (gusano medidor del
repollo), Pieris spp. (gusanos del repollo). Laphyqma
spp. (gusanos de la armada), Agrotis y Amathes spp.
(gusanos cortadores), Wiseana spp. (polilla de la porina),
Chilo spp. (barrenador del arroz), Tryporyza spp. y
Diatraea spp. (barrenadores de la caña de azúcar y
barrenadores del arroz), Sparganothis pilleriana (polilla de
la uva), Cydia pomonella (polilla de la manzana), Archips
spp. (rodillo de la hoja de árboles frutales), Plutella
xylostella (polilla negra de diamante); frente al adulto y a
las larvas de Coleoptera (escarabajos), por ejemplo Hypothenemus
hampei (barrenador del grano de café), Hylesinus spp.
(barrenillos de la higuera), Anthonomus grandis (gorgojos
del algodón), Acalymma spp. (escarabajos del pepino), Lema
spp., Psylliodes spp., Leptinotarsa decemlineata (escarabajo de
la patata de Colorado), Diabrotica spp. (gusanos de las
raíces del maíz), Gonocephalum spp. (gusanos alambre
falsos), Agriotes spp. (gusanos alambre), Dermolepida y
Heteronychus spp. (larvas blancas), Phaedon
cochleariae (escarabajo de la mostaza), Lissorhoptrus
oryzophilus (gorgojo acuático del arroz), Melioethes
spp. (escarabajos del polen), Centorhynchus spp.,
Rhynchophoros y Cosmopolites spp. (gorgojos de las
raíces); frente a Hemiptera, por ejemplo Psylla spp., Bernisia
spp., Trialeurodes spp., Aphis spp., Myzus spp., Megoura viciae,
Phylloxera spp., Adelges spp., Phorodon humuli (pulgón del
lúpulo), Aeneolamia spp., Nephotettix spp. (saltahojas del
arroz). Empoasca spp., Nilaparvata spp., Perkinsiella spp.,
Pyrilla spp., Aonidiella spp. (piojos rojos). Coccus spp.,
Pseucoccus spp., Helopeltis spp. (chinches del mosquito).
Lygus spp., Dysdercus spp., Oxycarenus spp., Nezara spp.;
Nymenoptera, por ejemplo Athalia spp. y Cephus spp.
(moscas zumbonas), Atta spp., (hormigas cortadoras de hojas);
Diptera, por ejemplo Hylemya spp. (moscas de las raíces),
Atherigona spp. y Chlorops spp. (moscas de las yemas),
Phytomyza spp. (mineros de las hojas), Ceratitis spp
(moscas de la fruta); Thysanoptera como por ejemplo Thrips
tabaci; Orthoptera como por ejemplo Locusta y
Schistocerca spp. (langostas) y grillos, por ejemplo
Gryllus spp. y Acheta spp.; Collembola, por ejemplo
Sminthurus spp. y Onychiurus spp. (colémbolos),
Isoptera, por ejemplo Odontotermes spp. (termitas),
Dermaptera, por ejemplo Forficula spp. (tijeretas) y también
otros artrópodos de importancia en la agricultura como por ejemplo
Acari (ácaros), por ejemplo Tetranychus spp., panonychus
spp. y Briobya spp. (ácaros de la araña), Eriophyes
spp. (ácaros de las agallas), Polyphacotarsonemus spp.;
Blaniulus spp. (milpiés), Scutigerella spp.
(sinfílidos), Oniscus spp. (piojos de la madera) y Triops
spp. (crustáceos); nemátodos que atacan plantas y árboles de
importancia en la agricultura, silvicultura y horticultura
directamente o por propagación de enfermedades bacterianas,
víricas, micoplásmicas o fúngicas de las plantas, nemátodos del nudo
de la raíz como por ejemplo Melyodogine spp. (por ejemplo
M. incognita); nemátodos císticos como por ejemplo
Globodera spp. (por ejemplo G. rostochiensis); Heterodera
spp. (por ejemplo H. avenae); Rodopholus spp. (por
ejemplo R. similis); nemátodos de la lesión como por ejemplo
Pratylenchus spp. (por ejemplo P. pratensis);
Belonoliamus spp. (por ejemplo B. gracilis);
Tylenchulus spp. (por ejemplo T. semipenetrans);
Rotylenchulus spp. (por ejemplo R. reniformis);
Rotylenchus spp. (por ejemplo R. robustus); Helicotylenchus
spp. (por ejemplo H. multicinctus); Hemycicliophora spp.
(por ejemplo H. gracilis); Criconernoides spp. (por ejemplo
C. similis); Trichodorus spp. (por ejemplo T.
primitivus); nemátodos daga como por ejemplo Xiphinerma
spp. (por ejemplo X. diversicaudatum), Longidorus spp.
(por ejemplo L. elongatus); Hoplolaimus spp. (por ejemplo
H. coronatus); Aphelenchoides spp. (por ejemplo A.
ritzema-bosi, A. basseyi); nemátodos del tallo
como por ejemplo Ditylenchus spp. (por
ejemplo D. dipsaci).
ejemplo D. dipsaci).
Las sustancias de la invención también tienen
utilidad en el control de plagas de artrópodo o nemátodo en
plantas. La sustancia activa se aplica generalmente en el lugar en
el que tiene que controlarse la infestación por artrópodo o
nemátodo a una tasa de aproximadamente 0,005 kg a aproximadamente 25
kg de compuesto activo por hectárea de región tratada,
preferiblemente 0,02 a 2 kg/ha. Bajo condiciones ideales,
dependiendo de la plaga que tenga que ser controlada, la menor tasa
puede ofrecer protección adecuada. Por otro lado, las condiciones
climatológicas adversas, resistencia de la plaga y otros factores
pueden requerir que el ingrediente activo sea usado en mayores
proporciones. Para aplicación foliar puede usarse una tasa de 0,01 a
1 kg/ha.
Cuando la plaga se extiende por el suelo, la
formulación que contiene la sustancia activa se distribuye
regularmente sobre el área que se va a tratar de cualquier modo
conveniente. La aplicación puede llevarse a cabo, si se desea,
generalmente en el campo o sobre el área de crecimiento de cultivo o
muy próximo a la semilla o planta que se va a proteger del ataque.
La sustancia activa puede lavarse en el interior del suelo mediante
pulverización con agua sobre el área o puede dejarse a expensas de
la acción natural de las precipitaciones de lluvia. Durante o
después de a aplicación, la formulación puede distribuirse, si se
desea, de manera mecánica en el suelo, por ejemplo mediante arado o
laboreo por grada de discos. La aplicación puede ser antes que la
plantación, durante la plantación, después de la plantación pero
antes de que tenga lugar la brotación o después de la
brotación.
Las sustancias de la invención pueden aplicarse
en composiciones sólidas o líquidas al suelo principalmente para
controlar aquellos nemátodos que habitan el mismo, pero también al
follaje principalmente para controlar aquellos nemátodos que atacan
las partes aéreas de las plantas (por ejemplo Aphelenchoides
spp. y Ditylenchus spp. recogidos en la lista
anterior).
Las sustancias de la invención son valiosas a la
hora de controlar plagas que se alimentan de partes de la planta
lejanas del punto de aplicación, por ejemplo los insectos que se
alimentan de hojas son eliminados por las sustancias de estudio
aplicadas en las raíces. Además, las sustancias pueden reducir los
ataques sobre la planta por medio de efectos antagónicos con la
alimentación o repelentes.
Las sustancias de la invención muestran un valor
particular a la hora de la protección del campo, forraje,
plantación, invernadero, cultivos de huerta y viñedo, o árboles
ornamentales o de plantación y bosque, por ejemplo cereales (como
por ejemplo maíz, trigo, arroz, sorgo), algodón, tabaco, hortalizas
y verduras (como por ejemplo judías, cultivos de coles,
cucurbitáceas, lechuga, cebollas, tomates, pimientos), productos del
campo (como por ejemplo patata, remolacha azucarera, cacahuetes,
soja, colza), caña de azúcar, pastos y forraje (como por ejemplo
maíz, sorgo, alfalfa), plantaciones (como por ejemplo de té, café,
chocolate, plátano, aceite de palma, coco, caucho, especias),
huertas y arboledas (como por ejemplo fruta de hueso y pipos,
cítricos, kiwi, aguacate, mango, aceitunas y nueces), viñedos,
plantas ornamentales, flores y arbustos bajo invernaderos y en
jardines y parques, árboles forestales (de hoja caduca y perenne) en
bosques, plantaciones y viveros.
Son también valiosos en la protección de la
madera (en el árbol, talada, transformada, almacenada o estructural)
del ataque de (por ejemplo Urocerus) o escarabajos (por ejemplo
escolítidos, platipódidos, líctidos, bostríquidos, cerambícidos,
anóbidos) o termitas, por ejemplo Reticulitermes spp.,
Heterotermes spp., Coptotermes spp.
Tienen aplicaciones en la protección de
productos almacenados como por ejemplo cereales, frutas, nueces,
especias y tabaco tanto enteros, molidos o formando parte de otros
productos, del ataque por polilla, escarabajo o ácaros. También
resultan protegidos productos almacenados de origen animal como por
ejemplo pieles, pelo, lana y plumas en forma natural o transformada
(por ejemplo como en el caso de alfombras, tejidos) del ataque de
polilla y escarabajo; también carne y pescado almacenados del ataque
por escarabajo, ácaros y mosca.
Las sustancias de la invención resultan valiosas
en el control de artrópodos, helmintos o protozoos que son dañinos
para, o se extienden o actúan como vectores de enfermedades en el
hombre y en otros animales, por ejemplo animales domésticos como
por ejemplo aquellos mencionados anteriormente en la presente
memoria descriptiva, y más especialmente en el control de
garrapatas, ácaros, piojos, pulgas y moscas enanas y mordedoras,
moscas molestas y causantes de la miiasis. Las sustancias de la
invención son útiles también a la hora de controlar artrópodos,
helmintos o protozoos que están presentes, por ejemplo, en el
interior de animales domésticos huésped o que se alimentan en o
sobre la piel o chupan la sangre del animal, para los que existe el
propósito de poder ser administrados por vía oral, parenteral,
percutánea o tópica.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una formulación parasiticida que comprende una
sustancia de la invención, mezclada con un adyuvante, diluyente o
vehículo compatible. Preferiblemente, la formulación se adapta para
administración tópica.
La invención proporciona además una sustancia de
la invención para usar como parasiticida; y un procedimiento para
tratar una infestación parasitaria en una localización, que
comprende el tratamiento de la localización con una cantidad eficaz
de una sustancia de la invención. Preferiblemente, la localización
es la piel o el pelo de un animal, o la superficie de una planta o
el suelo alrededor de la planta que se va a tratar.
La invención proporciona además:
los procedimientos descritos en la presente
memoria descriptiva para preparar los compuestos de fórmula (B) y
sales y solvatos de los mismos; formulaciones parasiticidas
farmacéuticas, veterinarias o agrícolas que comprenden un compuesto
de fórmula (IB) o una de sus sales y/o solvatos farmacéutica,
agrícola o veterinariamente aceptables, formando una mezcla con un
adyuvante, diluyente o vehículo compatible, un compuesto de fórmula
(IB) y sales y/o solvatos farmacéutica o veterinariamente aceptables
y formulaciones del mismo, para usarse como medicamento.
un procedimiento para tratar una infestación
parasitaria en una localización que comprende tratar la localización
con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IB), o una sal
o solvato de cualquier entidad, o formulación del mismo.
el uso de un compuesto de fórmula (IB) o de un
de sus sales farmacéutica o veterinariamente aceptables, o una de
sus formulaciones, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una infestación parasitaria;
un procedimiento para eliminar o dañar un
parásito en una localización;
y
cualesquier intermedios novedosos descritos en
la presente memoria descriptiva.
Debe apreciarse que la referencia al tratamiento
incluye profilaxis así como alivio de los síntomas establecidos de
una afección, como por ejemplo una infección por parásitos.
Se capturan moscas adultas (Stomoxys
calcitrans) y se anestesian usando CO_{2}, aplicándose
directamente 1 \mul de una solución de acetona que contiene el
compuesto de ensayo en el tórax de la mosca. Las moscas se colocan
entonces cuidadosamente en un tubo de 50 ml cubierto con una gasa
húmeda para recuperarse del CO_{2}. Los controles negativos
tienen 1 \mul de acetona dispensada sobre ellas. La mortalidad se
determina 24 horas después de la administración de la dosis. La
tabla a continuación ilustra la actividad in vivo de una
selección de las sustancias de la invención frente a dichas moscas.
Las dosis requeridas para producir un 100% de mortalidad se
expresan en \mug/mosca.
Se crea una dosis de 10 \mug/cm^{2}
pipeteando igualmente 0,5 ml de una solución de 1 mg/ml del
compuesto de ensayo en un disolvente adecuado, como por ejemplo
acetona o etanol, sobre un papel de filtro Whatman nº 1 (marca
comercial) cortado a un tamaño de 8 x 6,25 cm. Cuando está seco, el
papel se dobla por la mitad, se sellan en dos de los lados usando
un dispositivo de ondulación y se colocan en un recipiente Kilner
que contiene una almohadilla de de algodón humedecida con agua. El
recipiente se cierra herméticamente entonces y se coloca a 25ºC
durante 24 horas. Después, se introducen aproximadamente 50 larvas
de Boophilus microplus en el interior del sobre de papel
tratado, el cual es ondulado después a lo largo del tercer lado para
formar un sellado completo. El sobre de papel se devuelve al
recipiente Kilner, el cual se cierra herméticamente y se coloca a
25ºC durante 48 horas adicionales. Se retiran entonces los papeles y
se determina la mortalidad. Los controles negativos se proporcionan
tratando un papel de filtro apropiadamente cortado con solamente 0,5
ml de disolvente y siguiendo el mismo procedimiento. La actividad a
otras dosis se obtiene variando la concentración de la solución de
ensayo.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.
En los Ejemplos y Preparaciones, los puntos de fusión se
determinaron usando un aparato de punto de fusión Gallenkamp y no
están corregidos. Los datos de resonancia magnética nuclear (RMN)
se obtuvieron usando un Bruker AC300 o AM300 y son dados en partes
por millón usando como referencia disolvente o tetrametilsilano.
Los datos de espectros de masas (EM) se obtuvieron en un Finnigan
Mat. TSQ 7000 o en un Fisons Instruments Trio 1000. Los iones
calculados y observados citados se refieren a la composición
isotópica de la masa más baja. La purificación por HPLC se llevó a
cabo en una columna de fase inversa Dynamax^{TM} 5 ODS de 21 x
250 mm eluida a razón de 10 ml/min con mezclas de
acetonitrilo:agua:metanol. Las fracciones se procesaron por
evaporación de los componentes no acuosos seguida de reparto entre
éter y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio.
La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó después.
A
5-amino-3-ciano-4-yodo-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)pirazol
(2,23 g, 5 mmol, documento WO 97/07102) y ciclopenteno (1 g, 15
mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) seca, bajo
atmósfera de nitrógeno, se añadió dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (175 mg, 0,25 mmol),
yoduro cuproso (100 mg) y trietilamina (2 ml). La mezcla se calentó
a 70ºC durante 4 horas. Se añadió 1 g adicional de ciclopenteno y la
mezcla se calentó a 70ºC durante 8 horas. La mezcla enfriada se
repartió entre DCM (75 ml) y agua (75 ml), la fase orgánica se lavó
con agua (2 x 75 ml) y se secó (MgSO_{4}). Después de la
filtración el disolvente se eliminó a vacío dejando un aceite
marrón. Éste se purificó por cromatografía sobre sílice (eluyendo
con DCM). El sólido crema resultante se recristalizó a partir de
ciclohexano dando 564 mg del compuesto del título en forma de un
sólido crema.
P. f. 143-146ºC.
RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,80 (m, 1H),
2,45-2,65 (m, 1H), 3,60 (a, 2H), 4,00 (m, 1H), 5,80
(m, 1H), 6,10 (m, 1H), 7,80 (s, 2H).
EM (termonebulización): M/Z 387,2;
C16H11Cl2F3N4+H requiere 387,2.
A
5-amino-3-ciano-4-(ciclopent-2-enil)-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)pirazol
(300 mg, 0,77 mmol, Ejemplo 1) en tetrahidrofurano (THF) seco (8
ml) calentado a 65ºC se añadió gota a gota nitrito de
terc-butilo (239 mg, 2,3 mmol) en THF seco (2 ml) durante 30
minutos. La solución se calentó durante otras tres horas a
65-70ºC. El disolvente se eliminó a vacío y el
aceite marrón resultante se purificó por cromatografía sobre sílice
(eluyendo con DCM) dando 170 mg del compuesto del título en forma de
un sólido blanco.
P. f. 76-80ºC.
RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,80 (m, 1H),
2,40-2,60 (m, 3H), 4,05 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 6,00
(m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,80 (s, 2H).
EM (termonebulización): M/Z 372,0;
C16H10Cl2F3N3+H requiere 372,18.
A
3-ciano-4-(ciclopent-2-enil)-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)pirazol
(500 mg, 1,3 mmol, Ejemplo 2) y cloruro cúprico (520 mg, 3,9 mmol)
en acetonitrilo seco (10 ml) a temperatura ambiente se añadió gota a
gota nitrito de terc-butilo (239 mg, 2,3 mmol) en THF seco
(5 ml) durante 10 minutos. La solución se agitó durante otras 2
horas. El disolvente se eliminó a vacío y el sólido resultante se
trituró con éter dietílico (25 ml) seguido de DCM (20 ml). Las
fases orgánicas combinadas se evaporaron hasta sequedad y de nuevo
se trituraron con éter dietílico. La mezcla se filtró y el filtrado
se evaporó hasta sequedad. El sólido se repartió entre agua (15 ml)
y éter dietílico (25 ml). La fase orgánica se separó y se lavó con
agua (10 ml) seguido de salmuera (10 ml). La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se eliminó a vacío el disolvente dando un
sólido marrón. El material se purificó por cromatografía sobre
sílice (eluyendo con éter dietílico al 10% en hexano) dando 200 mg
del compuesto del título en forma de un sólido blanco. Éste se
cristalizó a partir de isopropanol.
P. f. 118-121ºC.
RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,85 (m, 1H),
2,40-2,60 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 5,75
(m, 1H), 6,10 (m, 1H), 7,80 (s, 2H).
EM (termonebulización): M/Z 423,0;
C16H9Cl3F3N3+NH4 requiere 423,01.
A
5-cloro-3-ciano-4-(ciclopent-2-enil)-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)pirazol
(2,23 g, 5 mmol, documento WO 97/07102) y ciclohepteno (3 mml) en
DMF seca, bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió dicloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (100 mg, 0,13 mmol),
yoduro cuproso (100 mg) y trietilamina (2 ml). La mezcla se calentó
a 65ºC durante 18 horas. Se añadieron otros 3 ml de ciclohepteno y
la mezcla se calentó a 70ºC durante 82 horas. La mezcla enfriada se
vertió en agua (500 ml) y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La fase
orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se eliminó
a vacío dejando un aceite marrón. Éste se purificó por cromatografía
sobre sílice (eluyendo con hexano/éter dietílico 1/1
volumen/volumen). El sólido crema resultante se purificó
adicionalmente por cromatografía sobre sílice (eluyendo con hexano,
hexano/éter dietílico 19/1, hexano/éter dietílico 9/1 y finalmente
hexano/éter dietílico 3/1) dando 564 mg del compuesto del título en
forma de un sólido crema.
P. f. 158-159ºC.
RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,45 (m, 1H),
1,80-2,40 (m, 6H), 2,55-2,85 (m,
2H), 3,50 (a, 1,33H), 3,61 (a, 0,66H), 5,80-6,02
(m, 2H), 7,77 (s, 2H).
EM (termonebulización): M/Z 415,0;
C18H15Cl2F3N4+H requiere 415,25.
A
5-amino-3-ciano-1-(ciclohept-2-enil)-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)pirazol
(208 mg, 0,5 mmol, Ejemplo 4) en THF seco (8 ml) calentado a 65ºC se
añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (160 mg, 1,5 mmol)
en THF seco (2 ml) durante 30 minutos. La solución se calentó
durante otras 2 horas a 65-70ºC. El disolvente se
eliminó a vacío y el aceite marrón resultante se purificó por
cromatografía sobre sílice (eluyendo con hexano, hexano/éter
dietílico 19/1, hexano/éter dietílico 9/1 y finalmente hexano/éter
dietílico 4/1, hexano/éter dietílico 1/1, finalmente éter
dietílico). El sólido naranja resultante se recristalizó a partir de
hexano dando 80 mg del compuesto del título en forma de un sólido
crema.
P. f. 106-107ºC.
RMN ^{1}H \delta (CDCl_{3}): 1,55 (m, 1H),
1,70-2,00 (m, 3H), 2,15-2,30 (m,
3H), 2,40-2,60 (m, 1,5H), 3,00 (m, 0,75H), 3,80 (m,
0,25H), 5,82 (m, 1H), 5,90 (m, 1H), 7,44 (2 x s, 1H), 7,75 (s,
2H).
EM (termonebulización): M/Z 417,0;
C16H13Cl2F3N4+NH4 requiere 417,26.
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula (IB)
en la
que
R^{1} es H, halo, NH_{2}, CONH_{2}, CN,
alquilo C_{1-6} sustituido opcionalmente por uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente de halo y OH,
alcanoílo C_{2-6} sustituido opcionalmente por uno
o más átomos de halógeno, o alquenilo C_{2-6}
sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno,
R^{2} es H, alquilo C_{1-6},
NH_{2} o halo,
Y es un alquileno C_{0-4} no
ramificado que opcionalmente tiene sustituyentes seleccionados
independientemente de halo y alquilo C_{1-6},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{9} son cada uno independientemente
H o halo,
R^{11} es H, alquilo C_{1-4}
sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, o alcoxi
C_{1-4} sustituido opcionalmente por uno o más
átomos de halógeno,
R^{3} es halo,
R^{4} es alquilo C_{1-4}
sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, alcoxi
C_{1-4} sustituido opcionalmente por uno o más
átomos de halógeno, S(O)_{n}(alquilo
C_{1-4} sustituido opcionalmente por uno o más
átomos de halógeno), halo o SF_{5},
m es 0,1 2, 3, ó 4,
n es 0, 1 ó 2,
X es N o CR^{14}, en el que R^{14} es
halo,
o una de sus sales farmacéutica, agrícola o
veterinariamente aceptables, o un solvato de cualquiera de tale
compuesto o sal.
2. Un compuesto, sal o solvato según la
reivindicación 1, en el que R^{1} es CN, CH_{3} o CF_{3}.
3. Un compuesto, sal o solvato según cualquier
reivindicación precedente, en el que R^{2} es H, NH_{2} o
Cl.
4. Un compuesto, sal o solvato según cualquier
reivindicación precedente, en el que R^{3} es Cl.
5. Un compuesto, sal o solvato según cualquier
reivindicación precedente, en el que R^{4} es CF_{3}, OCF_{3}
o SF_{5}.
\newpage
6. Un compuesto, sal o solvato según cualquier
reivindicación precedente, en el que Y es un alquileno
C_{0-4} no ramificado.
7. Un compuesto, sal o solvato según cualquier
reivindicación precedente, en el que X es N o
C-Cl.
8. Un compuesto, sal o solvato según cualquier
reivindicación precedente, en el que R^{5} es H, Cl o F.
9. Un compuesto, sal o solvato según cualquier
reivindicación precedente, en el que R^{6} es H, Cl o F.
10. Un compuesto, sal o solvato según cualquier
reivindicación precedente, en el que R^{7} es H, Cl o F.
11. Un compuesto, sal o solvato según cualquier
reivindicación precedente, en el que R^{9} es H.
12. Un compuesto, sal o solvato según cualquier
reivindicación precedente, en el que R^{11} es H, CH_{3} o
CF_{3}.
13. Un compuesto, sal o solvato según la
reivindicación 1, en el que el sustituyente en la posición 4 en el
pirazol es un grupo seleccionado de
ciclopent-2-enil y
ciclohept-2-enil.
14. Un compuesto, sal o solvato según la
reivindicación 1, seleccionado de
5-amino-3-ciano-4-(ciclopent-2-enil)-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)pirazol;
3-ciano-4-(ciclopent-2-enil)-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)pirazol;
5-cloro-3-ciano-4-(ciclopent-2-enil)-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)pirazol;
5-amino-3-ciano-1-(ciclohept-2-enil)-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)pirazol;
3-ciano-1-(ciclohept-2-enil)-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)pirazol;
y sus sales y solvatos.
15. Una formulación farmacéutica o veterinaria
que comprende una sustancia según cualquier reivindicación
precedente, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéutica o veterinariamente aceptable.
16. Una formulación según la reivindicación 15,
la cual está adaptada para administración tópica.
17. Una sustancia según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 para usarse como un medicamento.
18. El uso de una sustancia según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento
parasiticida.
19. Un procedimiento para tratar una infestación
parasitaria en una localización, por ejemplo en un paciente animal,
que comprende administrar una cantidad eficaz de una sustancia según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la
localización.
20. Un procedimiento para matar o dañar un
parásito que comprende administrar una cantidad eficaz de una
sustancia según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 a la
localización del parásito.
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