DE69937771T2

DE69937771T2 - 1-Aryl-4-cycloalk(en)ylpyrazole als antiparasitäre Mittel

Info

Publication number: DE69937771T2
Application number: DE69937771T
Authority: DE
Inventors: Bernard Joseph Sandwich Banks; Richard Andrew Bentley Sandwich Webster
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1998-05-22
Filing date: 1999-05-05
Publication date: 2008-12-24
Anticipated expiration: 2019-05-06
Also published as: DE69937771D1; JPH11349571A; ATE381544T1; ES2296369T3; JP3575740B2; GB9811050D0; EP0959071A1; EP0959071B1; CA2272483C; JP2004262944A; CA2272483A1; JP4102774B2; BR9902096A; US6077859A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrazolderivate, spezifisch 4-Carbocyclyl-1-arylpyrazole, mit parasitiziden Eigenschaften.
Die internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 98/24767 , offenbart bestimmte antiparasitische 1-Aryl-4-cyclopropylpyrazol-Substanzen.
Die internationale Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer WO 97/07102 , offenbart inter alia bestimmte 1-Aryl-4-(cyclohex-1-enyl)pyrazol-Substanzen als antiparasitische Mittel. Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (IB)
worin
R¹ H, Halogen, NH₂, CONH₂, CN, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen und OH, C_2-6-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, oder C_2-6-Alkenyl, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, ist,
R² H, C_1-6-Alkyl, NH₂ oder Halogen ist,
Y ein unverzweigtes C_0-4-Alkylen ist, das gegebenenfalls Substituenten trägt, unabhängig ausgewählt aus Halogen und C_1-6-Alkyl,
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig H oder Halogen sind,
R¹¹ H, C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen oder C_1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, ist,
R³ Halogen ist,
R⁴ C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen, C_1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, S(O)_n(C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen), Halogen oder SF₅ ist,
m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist,
n 0, 1 oder 2 ist,
X N oder CR¹⁴ ist, wobei R¹⁴ Halogen ist,
oder ein pharmazeutisch, agrikulturell oder tiermedizinisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat einer/eines beliebigen solchen Verbindung oder Salzes (hiernach als „die erfindungsgemäßen Substanzen" bezeichnet) bereitgestellt.
Alkyl- und Alkenylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein, wenn die Zahl der Kohlenstoffatome dies zulässt. S(O)_nalkyl-, alkanoyl- und alkoxygruppen bauen derartige Alkylgruppierungen ein. „Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
Pharmazeutisch, agrikulturell oder tiermedizinisch annehmbare Salze sind auf dem Fachgebiet gut bekannt und umfassen z. B. jene, die von Berge et al. in J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977) erwähnt werden. Geeignete Säureadditionssalze werden aus Säuren gebildet, die nicht-toxische Salze bilden, und umfassen die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Hydroiodid-, Nitrat-, Sulfat-, Bisulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Acetat-, Gluconat-, Lactat-, Salicylat-, Citrat-, Tartrat-, Ascorbat-, Succinat-, Maleat-, Fumarat-, Formiat-, Benzoat-, Methansulfonat-, Ethansulfonat-, Benzolsulfonat- und p-Toluolsulfonatsalze. Geeignete Basenadditionssalze werden aus Basen gebildet, die nicht-toxische Salze bilden, und umfassen die Aluminium-, Calcium-, Lithium-, Magnesium-, Kalium-, Natrium-, Zink- und Diethanolaminsalze.
Solvate sind auf dem Fachgebiet allgemein gut bekannt.
Vorzugsweise ist R¹ CN oder C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen.
Stärker bevorzugt ist R¹ CN, CH₃ oder CF₃.
Vorzugsweise ist R² H; NH₂ oder Cl.
Stärker bevorzugt ist R² H oder NH₂.
Vorzugsweise ist R³ Cl.
Vorzugsweise ist R⁴ CF₃, OCF₃ oder SF₅.
Vorzugsweise ist Y ein unverzweigtes C_0-4-Alkylen.
Vorzugsweise ist X N oder C-Cl.
Vorzugsweise ist R⁵ H, Cl oder F.
Vorzugsweise ist R⁶ H, Cl oder F.
Vorzugsweise ist R⁷ H, Cl oder F.
Vorzugsweise ist R⁹ H.
Vorzugsweise ist R¹¹ H, CH₃ oder CF₃.
Vorzugsweise ist der 4-Substituent am Pyrazol eine Gruppe, ausgewählt aus Cyclopent-2-enyl und Cyclohept-2-enyl.
Die bevorzugten spezifischen Substanzen sind jene der nachstehenden Beispiele und die Salze und Solvate davon.
Die Verbindungen der Formel (IB) können ein oder mehrere Asymmetriezentren besitzen und so in zwei oder mehr stereoisomeren Formen existieren. Die vorliegende Erfindung soll alle individuellen Stereoisomere der Verbindungen der Formel (IB), Salze, Solvate und Gemische davon umfassen.
Die Abtrennung der Diastereomere kann mittels herkömmlicher Techniken erreicht werden, z. B. mittels fraktionierter Kristalliation, Chromatographie oder HPLC eines stereoisomeren Gemisches einer Verbindung der Formel (IB) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon. Ein individuelles Enantiomer einer Verbindung der Formel (IB) kann auch aus einem entsprechenden optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Trennung bzw. Aufspaltung, z. B. mittels HPLC, des entsprechenden Racemats unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder mittels fraktionierter Kristallisation der diastereomeren Salze, gebildet durch Reaktion des entsprechenden Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure oder Base, hergestellt werden.
Die Verbindungen der nachstehenden Beispiele und Zubereitungen können mittels einer Zahl von Methoden, wie der unten dargelegten Methoden, und einer geeigneten Anpassung davon hergestellt werden.
Sofern nicht anders angegeben, sind die in den unten stehenden Methoden genannten Substituenten wie oben für die Verbindungen der Formel (IB) definiert.
Methode 1
Bestimmte Verbindungen der Formel (IB), worin R¹¹ H ist, können z. B. durch die nachstehend beispielhaft dargelegte Umwandlung hergestellt werden:
4-Iodpyrazole der Formel (IV) sind mittels bekannter Verfahren erhältlich und können mit einem geeigneten Lithiierungsmittel, wie n-Butyllithium, unter geeigneten Bedingungen, wie in Tetrahydrofuran, bei verringerten Temperaturen umgesetzt werden, wobei die entsprechende 4-lithiierte Spezies erhalten wird. Diese kann mit einem Keton der Formel (Vb) umgesetzt werden, wobei die Alkoholspezies (VIb) erhalten wird, wie oben gezeigt.
Die Alkohole (VIb) können auf eine Zahl von Weisen reduziert werden, z. B. unter Verwendung von Triethylsilan/Bortrifluoridetherat.
Ketone der Formel (Vb) sind entweder im Handel oder über veröffentlichte Methoden erhältlich.
Methode 2(a)
Verbindungen der Formel (IB), worin R² H ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (IB) hergestellt werden, worin R² NH₂ ist, und zwar durch Umsetzung mit einem Alkylnitrid, wie tert.-Butylnitrid, in N,N-Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran. Dieser Reaktionstyp ist in J. March in „Advanced Organic Chemistry" (3. oder spätere Auflagen), Wiley Interscience, im Reaktionsabschnitt 4-23 und Referenzen darin beschrieben, hierin durch Bezugnahme aufgenommen. Ein Beispiel dieses Reaktionstyps wird nachstehend in Beispiel 8 beschrieben.
Methode (2b)
Verbindungen der Formel (IB), worin R² Halogen ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (IB) hergestellt werden, worin R² NH₂ ist, und zwar durch Umsetzung mit einem Alkylnitrit, wie tert.-Butylnitrit, und einer Halogenidquelle. Dieser Reaktionstyp ist inter alia in J. March in „Advanced Organic Chemistry" (3. oder spätere Auflagen), Wiley Interscience, in den Reaktionsabschnitten 3-24, 3-25 und 4-24 und Referenzen darin beschrieben, hierin durch Bezugnahme aufgenommen. Ein Beispiel dieses Reaktionstyps ist nachfolgend in Beispiel 9 beschrieben.
Methode (2c)
Verbindungen der Formel (IB), worin R² C_1-6-Alkyl ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (IB) hergestellt werden, worin R² NH₂ ist, und zwar durch Umsetzung mit einem Alkylnitrit, wie tert.-Butylnitrit, und einem Reagens, wie Tetra(C_1-6-alkyl)zinn, hergestellt werden. Dieser Reaktionstyp ist inter alia in J. March in „Advanced Organic Chemistry" (3. oder spätere Auflagen), Wiley Interscience, im Reaktionsabschnitt 4-29 und Referenzen darin beschrieben, hierin durch Bezugnahme aufgenommen.
Methode 3
Verbindung der Formel (IB), worin R⁷ und R⁹ H sind, können aus Verbindungen der Formel (IV) (siehe obige Methode 4) über eine Palladium-katalysierte Kreuzkopplungsreaktion mit einem Reagens der Formel (VII):
hergestellt werden.
Dieser Reaktionstyp ist unten stehend in Beispiel 1 beispielhaft dargelegt.
Bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen können in bestimmte andere erfindungsgemäße Verbindungen durch Interkonversionen funktioneller Gruppen usw. mittels Methoden, die auf dem Fachgebiet allgemein bekannt sind, umgewandelt werden.
Es wird verstanden werden, dass alle erfindungsgemäßen Verbindungen über im Fachgebiet bekannte Methoden und die hierin dargelegten Methoden und eine geeignete Anpassung davon unter Anwendung von Methoden, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, erhältlich sind. Der geschulte Chemiker wird seine Fähigkeiten und seine Urteilskraft bezüglich jeglicher notwendigen Anpassung ausüben, z. B. hinsichtlich der Wahl von Reagenzien, Bedingungen, der Kompatibilität von Ausgangsmaterialien und Reagenzien mit der gewünschten Reaktion, der Reaktionsordnung, des Schützens/Entschützens, weiterer Reaktionen usw.
Es wird für Fachleute auf dem Gebiet offensichtlich sein, dass empfindliche funktionelle Gruppen während der Synthese der erfindungsgemäßen Substanzen geschützt und entschützt werden müssen. Dies kann mittels herkömmlicher Techniken erreicht werden, z. B. wie in „Protective Groups in Organic Synthesis" von T W Greene und P G M Wuts, John Wiley and Sons, Inc., 1991 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (IB) und die Salze und Solvate davon können mittels herkömmlicher Methoden getrennt und gereinigt werden. Die erfindungsgemäßen Substanzen sind nützlich, da sie eine parasitizide Aktivität in Menschen, Tieren und Pflanzen besitzen. Sie sind insbesondere bei der Behandlung von Ektoparasiten nützlich.
Im Hinblick auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Substanzen bei Menschen wird bereitgestellt:

a) eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine erfindungsgemäße Substanz im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger, die für die topische Verabreichung angepasst sein kann;
b) eine erfindungsgemäße Substanz zur Verwendung als Medikament;
c) die Verwendung einer erfindungsgemäßen Substanz bei der Herstellung eines parasitiziden Medikaments; und
d) ein Verfahren zur Behandlung eines Parasitenbefalls in bzw. bei einem Patienten, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Substanz an den Patienten umfasst.

Im Hinblick auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Substanzen in bzw. bei nicht-menschlichen Tieren können die Substanzen alleine oder in einer Formulierung, die für die spezifische beabsichtigte Verwendung und für die spezielle Art des behandelten Wirtstiers und den beteiligten Parasiten geeignet ist, verabreicht werden. Die Methoden bzw. Verfahren, durch die die Substanzen verabreicht werden können, umfassen eine orale Verabreichung durch eine Kapsel, einen Bolus, eine Tablette oder ein einzuflößendes Mittel („drench") oder als Formulierung zum Daraufgießen oder Auftupfen („pour-on or spot-on formulation") oder sie können alternativ durch Injektion (z. B. subkutan, intramuskulär oder intravenös), ein Tauchbad, ein Spray, einen Schaum, ein Shampoo, ein Pulver oder als Implantat verabreicht werden.
Derartige Formulierungen werden auf eine herkömmliche Weise gemäß der tiermedizinischen Standardpraxis hergestellt. Somit können Kapseln, Bolusse oder Tabletten hergestellt werden, indem die aktive Verbindung/Substanz mit einem geeigneten fein verteilten Verdünnungsmittel oder Träger, gegebenenfalls enthaltend ein Zerfallsmittel und/oder ein Bindemittel, wie Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, usw., gemischt werden. Orale einzuflößende Mittel („oral drenches") werden hergestellt, indem der aktive Inhaltsstoff bzw. Wirkstoff in einem geeigneten Medium gelöst oder suspendiert wird. Injizierbare Formulierungen können in Form einer sterilen Lösung hergestellt werden, die andere Substanzen enthalten kann, beispielsweise genügend Salze oder Glucose, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen. Annehmbare flüssige Träger umfassen pflanzliche Öle, wie Sesamöl und dergleichen, Glyceride, wie Triacetin und dergleichen, Ester, wie Benzylbenzoat, Isopropylmyristat und Fettsäurederivate von Propylenglykol und dergleichen, sowie organische Lösungsmittel, wie Pyrrolidon, Glycerinformal ("glycerol formal") und dergleichen. Die Formulierungen werden hergestellt, indem der aktive Inhaltsstoff in dem flüssigen Träger gelöst oder suspendiert wird, so dass die endgültige Formulierung 0,01 bis 10 Gew.-% an aktivem Inhaltsstoff enthält.
Diese Formulierungen werden hinsichtlich des Gewichts der darin enthaltenen aktiven Substanz in Abhängigkeit von der Art des zu behandelnden Wirtstiers, der Schwere und des Typs der Infektion und dem Körpergewicht des Wirts variieren. Für parenterale, topische (z. B. unter Verwendung einer Aufgießung oder Auftupfung, eines Tauchbades, Sprays, Schaums, Shampoos oder Pulvers zur Abgabe der Verbindung) und orale Verabreichung sind typische Dosisbereiche des aktiven Inhaltsstoffs 0,01 bis 100 mg pro kg Körpergewicht des Tieres. Vorzugsweise ist der Bereich 0,1 bis 10 mg pro kg.
Als Alternative können die erfindungsgemäßen Substanzen mit dem Tierfuttermittel verabreicht werden und zu diesem Zweck kann ein konzentrierter Futterzusatzstoff oder eine konzentrierte Vormischung zum Mischen mit dem normalen Tierfutter hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Substanzen finden Anwendung in der Kontrolle bzw. Bekämpfung von Schädlingen, die Arthropoden, Pflanzennematoden, Helminthen oder Protozoen sind. Die erfindungsgemäßen Substanzen können insbesondere auf dem Gebiet der Tiermedizin und Viehhaltung bzw. Tierzüchtung („livestock husbandry") und bei der Aufrechterhaltung der öf fentlichen Gesundheit gegen Arthropoden, Helminthen oder Protozoen verwendet werden, die innerlich oder äußerlich parasitisch sind, an Vertebraten, insbesondere warmblütige Vertebraten, z. B. Menschen und domestizierte Tiere, z. B. Rinder, Schafe, Ziegen, Pferde, Schweine, Geflügel, Hunde, Katzen und Fische, verwendet werden, z. B. (gegen) Acarina, einschließlich Zecken (z. B. Ixodes spp., Boophilus spe., z. B. Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spe., Rhipicephalus spp., z. B. Rhipicephalus appendicularus, Hameaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (z. B. Ornithodorus moubata und Milben (z. B. Damalinia spe., Dermalhyssus gallinae, Sarcoptes spp., z. B. Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spe., Eutrombicula spp.), Dieters (z. B. Aedes spp., Anopheles spp., Musca spp., Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp.); Hemiptera (z. B. Triatoma spp.); Phthiraptera (z. B. Damalinia spp., Linoqnathus spp.), Siphonaptera (z. B. Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (z. B. Periplaneta spp., Blatella spp.); Hymenoptera (z. B. Monomorium pharaonis); zum Beispiel gegen Infektionen des Gastrointestintaltrakts, verursacht durch parasitische Nematodenwürmer, z. B. Mitglieder der Familie Trichostrongylidae, Nippostronylus brasiliensis, Trichinella spiralis, Haemonchus contortus, Trichostronylus colubriformis, Nematodirus battus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Cooperia spp. und Hymenolepis nana, bei der Bekämpfung und Behandlung von Protozoen-Krankheiten, verursacht z. B. durch Eimeria spp., z. B. Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria brunetti, Eimeria maxima, Eimeria necatrix, Eimeria bovis, Eimeria zuerni und Eimeria ovinoidalis; Trypanosoma cruzi, Leishmania spp., Plasmodium spp., Babesia spp., Trichomonadidae spp., Histomonas spp., Giardia spp., Toxoplasma spp., Entamoeba histolytica und Therileria spp.; beim Schützen gelagerter Produkte, z. B. Cerealien, einschließlich Getreide und Mehl, Erdnüsse, Tiernahrungsmittel, Holz und Haushaltswaren, z. B. Teppiche und Textilien, gegen Befall durch Arthropoden, spezieller Käfer („beetles"), einschließlich Rüssel- bzw. Samenkäfer („weevils"), Motten und Milben, zum Beispiel Ephestia spp. (Mehlmotten), Anthrenus spp. (Teppichkäfer), Tribolium spp. (Mehlkäfer) Sitophilus spp. (Kornkäfer) und Acarus spp. (Milben), bei der Bekämpfung von Kakerlaken, Ameisen und Termiten und ähnlichen Arthropoden-Schädlingen in befallenen Wohn- und Industriegebäuden und bei der Bekämpfung von Moskitolarven in Wasserwegen bzw. Wasserstraßen, Schächten, Speichern oder anderem fließendem oder stehendem Wasser; zur Behandlung von Fundamenten, Bauwerken bzw. Tragwerken und Boden bei der Verhinderung des Befalls auf Gebäude durch Termiten, z. B. Reticuliternes spp., Heteroternes spe., Coptoterermes spp.; in der Landwirtschaft, gegen adulte Tiere, Larven und Eier von Lepidoptera (Schmetterlinge und Motten), z. B. Heliothis spp., wie Heliothis virescens (Tabakeule), Heliothis armioera und Heliothis zea, Spodoptera spp., wie S. exempta, S. littoralis (Agyptische Baumwollraupe), S. eridania („southern army worm"), Mamestra configurata („Bertha-Heerwurm"), Earias spp., z. B. E. insulana (Ägyptischer Baumwollkapselwurm), Pectinophora spp., z. B. Pectinophora gossypiella (Rosa (Baumwoll)-Kapselwurm, Ostrinia spp., wie O. nubilalis (Europäischer Maistünsler), Trichoplusia ni (Kohlspanner bzw. Amerikanische Kohlente); Pieris spp. (Kohleulenlarven), Laphyqma spp. (Heerwürmer), Agrotis und Amathes spp. (Erd- bzw. Eulenraupen), Wiseana spp. („porina moth"), Chilo spp. (Reisstängelbohrer), Tryporyza spp. und Diatraea spp. (Zuckerrohrbohrer und Reisbohrer), Sparganothis pilleriana (Traubenwickler bzw. Springwurmwickler), Cydia pomonella (Apfelwickler) Archips spp. (Obstbaumwickler), Plutella xylostella (Kohlmotte bzw. Kohlschabe); gegen adulte Tiere und Larven von Coleoptera (Käfer bzw. „beetles"), z. B. Hypothenemus hampei (Kaffeekirschenkäfer), Hylesinus spp. (Borken- bzw. Splintkäfer), Anthonomus grandis (Baumwollkapselkäfer), Acalymma spp. („cucumber beetles"), Lema spp., Psylliodes spp., Leptinotarsa decemlineata (Colorado-Kartoffelkäfer), Diabrotica spp. (Maiswurzelbohrer), Gonocephalum spp. („false wire worms"), Agriotes spp. (Drahtwürmer), Dermolepida und Heteronychus spp. (weiße Engerlinge), Phaedon cochleariae (Meerrettichblattkäfer), Lissorhoptrus oryzophilus („rice water weevil"), Melioethes spp. („pollen beetles" bzw. Pflanzkäfer) Ceotorhynchus spp., Rhynchophorus und Cosmopolites spp. (Wurzelfüssler); gegen Hemiptera, z. B. Psylla spp., Bemisia spp., Trialleurodes spp., Aphis spp., Myzus spp., Megoura viciae, Phylloxera spp., Adelges spp., Phorodon humuli (Hopfenblattlaus, Acneolamia spp., Nephotettix spp. (Reissingzikaden), Empoasca spp., Nilaparvata spp., Perkinsiella spp., Pyrilla spp., Aonidiella spp. (Rote Schildläuse), Coccus spp., Pseucoccus spp., Helopeltis spp („mosquito bugs"), Lygus spp., Dysdercus spp., Oxycarenus spp., Nezara spp.; Nymenoptera spp. (Wurzelfliegen), Atherigona spp. und Chlorops spp. („shoot flies"), Phytomyza spp. (Blattminierer), Ceratitis spp. (Fruchtfliegen), Thysanoptera, wie Thrips tabaci; Orthoptera, wie Locusta und Schistocerca spp. (Heuschrecken) und Grillen, z. B. Gryllus spp. und Acheta spp.; Collembola, z. B. Sminthurus spp. und Onychiurus spp. (Springschwänze), Isoptera, z. B. Odontotermes spp. (Termiten) Dermaptera, z. B. Forficula spp. (Ohrwürmer) und auch andere Arthropoden von agrikultureller Bedeutung, wie Acari (Milben), z. B. Tetranychus spp., Panonychus spp. und Bryobia spp. (Spinnmilben), Eriophyses spp. (Gallmilben), Polyphacotarsonemus spp.; Blaniulus spp. (Tausendfüßler), Scutigerella spp. (Symphyle bzw. Zwergfüßer), Oniscus spp. („woodlice") und Triops spp. (Crustacea); Nematoden, die Pflanzen und Bäume von Bedeutung für die Landwirtschaft, Forstwirtschaft oder den Gartenbau entweder direkt angreifen oder indem sie Bakterien-, Virus-, Mycoplasma- oder Pilzkrankheiten der Pflanzen verbreiten, Wurzelgallennematoden, wie Meliodogyne spp. (z. B. M. incognita); Zystennematoden, wie Globodera spp. (z. B. G. rotochtensis); Heterodera spp. (z. B. H. avenae); Radopholus spp. (z. B. R. similis); Wandernde Wurzelnematoden, wie Pratylenchus spp. (z. B. P. pratensis); Belonoliamus spp. (z. B. B. gradlis); Tylenchulus spp. (z. B. T. semipenetrans); Rotylenchulus spp. (z. B. R. reniformis), Rotylenchus spp. (z. B. R. robustus); Helicotylenchus spp. (z. B. H. multicinctus); Hemicycliophora spp. (z. B. H. gracilis); Criconemoides spp. (z. B. C. similis); Trichodorus spp. (z. B. T. primitivus); Stilettälchen, wie Xiphinema spp. (z. B. X. diversicaudatum), Longidorus spp. (z. B. L. elongatus), Hoplolaimus spp. (z. B. H. coronatus); Aphelenchoides spp. (z. B. A. ritzema-basi, A. besseyi); Stängelnematoden bzw. Steckälchen („stem and bulb eelworms), wie Ditylenchus spp. (z. B. D. dipsaci).
Die erfindungsgemäßen Substanzen finden auch Anwendung bei der Bekämpfung von Arthropoden- oder Nematodenschädlingen von Pflanzen. Die aktive Substanz wird im Allgemeinen auf den Ort angewendet, in bzw. an dem ein Arthropoden- oder Nematodenbefall zu bekämpfen ist, und zwar mit einer Rate von etwa 0,005 kg bis etwa 25 kg aktive Verbindung pro Hektar behandelter Ort, vorzugsweise 0,02 bis 2 kg/ha. Unter idealen Bedingungen, abhängig von dem zu bekämpfenden Schädling, kann die geringere Rate einen zweckdienlichen Schutz bieten. Andererseits können es nachteilige Wetterbedingungen, Widerstandsfähigkeit bzw. Resistenz des Schädlings und anderen Faktoren erforderlich machen, dass der aktive Inhaltsstoff in höheren Anteilen verwendet wird. Für eine Anwendung auf das Blattwerk bzw. Laub kann eine Rate von 0,1 bis 1 kg/ha verwendet werden.
Wenn der Schädling bodenbärtig bzw. bodenübertragbar ist, wird die die aktive Substanz enthaltende Formulierung gleichmäßig auf der zu behandelnden Fläche auf eine zweckdienliche Weise verteilt. Die Anwendung kann, sofern gewünscht, am Feld oder der Nutzpflanzen-Anbaufläche („crop-growing area") allgemein oder in der engen bzw. nahen Umgebung zu dem Samen oder der Pflanze, der/die vor Befall zu schützen ist, erfolgen. Die aktive Substanz kann dann durch Besprühen mit Wasser auf der ganzen Fläche in den Boden gewaschen werden oder kann der natürlichen Wirkung des Regens überlassen werden. Während oder nach der Anwendung kann die Formulierung, sofern gewünscht, mechanisch im Boden verteilt werden, z. B. mittels Pflügen oder Scheibenpflügen („disking"). Die Anwendung kann vor dem Pflanzen, beim Pflanzen, nach dem Pflanzen, aber bevor das Treiben stattgefunden hat, oder nach dem Treiben erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Substanzen können in flüssigen oder festen Zusammensetzungen auf dem Boden angewendet werden, hauptsächlich um jene Nematoden, die sich darin befinden, zu bekämpfen, können aber auch auf das Blattwerk angewendet werden, hauptsächlich um jene Nematoden zu bekämpfen, die die in Luft befindlichen Pflanzenteile befallen (z. B. Aphelenchiodes spp. und Ditylenchus spp., oben aufgelistet).
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind wertvoll bei der Bekämpfung von Schädlingen, die an Teilen der Pflanze nagen, die vom Punkt der Anwendung entfernt liegen, z. B. werden blattnagende bzw. blattfressende Insekten durch die auf die Wurzeln angewendeten entsprechenden Substanzen abgetötet. Weiterhin können die Substanzen den Befall der Pflanze mittels Antifraß- oder Abschreckungswirkungen verringern.
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind von besonderem Wert beim Schützen von Feldkultur-, (Feld-)Futter, Plantagen-, Gewächshaus-, Obst- und Rebflächenpflanzen oder Zierpflanzen und Plantagen- und Waldbäumen, z. B. Cerealien (wie Mais, Weizen, Reis, Sorghum), Baumwolle, Tabak, Gemüse und Salate (wie Bohnen, Kohl- bzw. Rapspflanzen („cole crops"), Kürbisgewächse, Salat, Zwiebeln, Tomaten und Paprika („peppers")), Feldkulturpflanzen (wie Kartoffel, Zuckerrübe, Erdnüsse, Sojabohne, Ölraps), Zuckerrohr, Grünland und Feldfutter (wie Mais, Sorghum, Luzerne), Plantagen (wie für Tee, Kaffee, Kakao, Banane, Ölpalme, Kokosnuss, Gummi, Gewürze), Obstpflanzungen und Hainen (wie für Stein- und Kernobst, Citrus, Kiwi, Avokado, Mango, Oliven und Walnüsse), Rebflächen, Zierpflanzen, Blumen und Sträucher bzw. Stauden unter Glas und in Gärten und Parks, Waldbäumen (sowohl laubabwerfend als auch immergrün) in Wäldern, Plantagen und Baumschulen.
Sie sind auch wertvoll beim Schützen von Holz (stehend, gefällt, verarbeitet, gelagert oder baulich bzw. als Bauteil) vor einem Befall durch Sägewespen bzw. Pflanzenwespen („saw flies") (z. B. Urocerus) oder Käfer (z. B. Scolytidae, Platypodidae, Lyctiolae, Bostrychidae, Cerambycidae, Anobiidae) oder Termiten, z. B. Reticuliterns spp., Heteroternes spp., Coptoternes spp.
Sie finden Anwendung im Schutz von gelagerten Produkten, wie Getreide, bzw. Körner, Früchte, Nüsse, Gewürze und Tabak, gleich ob ganz, gemahlen oder in Produkte eingearbeitet, vor Motten-, Käfer- und Milbenbefall. Geschützt werden auch Tierprodukte, wie Häute, Haar, Wolle und Federn in natürlicher oder umgewandelter Form (z. B. als Teppiche oder Textilien) vor Motten- und Käferbefall, auch gelagertes Fleisch und gelagerter Fisch vor Käfer-, Milben und Fliegenbefall.
Die erfindungsgemäßen Substanzen sind wertvoll bei der Kontrolle von Arthropoden, Helminthen oder Protozoen, die für Menschen und andere Tiere, z. B. Haustiere, schädlich sind oder bei diesen Krankheitsüberträger verbreiten oder als Krankheitsüberträger wirken, wie jene, die hierin zuvor genannt wurden, und insbesondere bei der Bekämpfung von Zecken, Milben, Läusen, Flöhen, Mücken und beißenden bzw. saugenden, störenden und Myiasis-Fliegen. Die erfindungsgemäßen Substanzen sind auch nützlich beim Bekämpfen von Arthropoden, Helminten oder Protozoen, die z. B. in domestizierten Wirtstieren vorhanden sind oder die in oder an der Haut fressen oder das Blut des Tieres saugen, wobei sie zu diesem Zwecke oral, parenteral, perkutan oder topisch verabreicht werden können.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine parasitizide Formulierung bereitgestellt, umfassend eine erfindungsgemäße Substanz im Gemisch mit einem kompatiblen Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger. Vorzugsweise ist die Formulierung für eine topische Verabreichung adaptiert.
Die Erfindung stellt ferner eine erfindungsgemäße Substanz zur Verwendung als Parasitizid und ein Verfahren zur Behandlung eines Parasitenbefalls an einem Ort, welches die Behandlung des Ortes mit einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Substanz umfasst, bereit. Vorzugsweise ist der Ort die Haut oder das Fell eines Tieres oder eine Pflanzenoberfläche oder der Boden um die zu behandelnde Pflanze.
Die Erfindung stellt ferner bereit:
die hierin beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (IB) und der Salze und Solvate davon; pharmazeutische, tiermedizinische oder agrikulturelle parasitzide Formulierungen, umfassend eine Verbindung der Formel (IB) oder ein pharmazeutisch, agrikulturell oder tiermedizinisch annehmbares Salz und/oder Solvat davon, im Gemisch mit einem kompatiblen Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger, und Formulierungen davon zur Verwendung als Medikament;
ein Verfahren zur Behandlung eines Parasitenbefalls an einem Ort, welches die Behandlung des Ortes mit einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (IB) oder eines Salzes oder Solvats davon oder mit einer Formulierung davon umfasst;
die Verwendung einer Verbindung der Formel (IB) oder eines pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Salzes davon oder einer Formulierung davon bei der Herstellung eines Medikaments bei der Behandlung eines Parasitenbefalls;
ein Verfahren zum Abtöten oder Schädigen eines Parasiten an einem Ort; und
jegliches neues Intermediat, das hierin beschrieben ist.
Es ist zu verstehen, dass die Bezugnahme auf eine Behandlung Prophylaxe sowie die Linderung von etablierten Symptomen eines Zustandes, wie einer Parasiteninfektion, umfasst.
Test auf insektizide Aktivität
Adulte Fliegen (Stomoxys calcitrans) werden gesammelt und unter Verwendung von CO₂ anästhesiert. 1 μl einer Acetonlösung, die die Testverbindung enthält, wird direkt auf den Thorax der Fliege aufgebracht. Die Fliegen werden dann vorsichtig in ein 50 ml-Röhrchen, abgedeckt mit feuchter Gaze, eingebracht, um sich von dem CO₂ zu erholen. Negativkontrollen erhalten eine Abgabe von 1 μl Aceton. Die Mortalität wird 24 Stunden nach der Dosierung festgestellt. Die nachstehende Tabelle erläutert die in vivo-Aktivität einer Auswahl der erfindungsgemäßen Substanzen gegen solche Fliegen. Dosierungen, die zum Erzeugen einer 100%igen Mortalität nötig waren, sind in μg/Fliege ausgedrückt.

Beispiel Nr. Dosierung

3 0,05
Test auf akarizide Aktivität
Eine Dosis von 10 μg/cm² wird durch gleichmäßiges Pipettieren von 0,5 ml einer 1 mg/ml-Lösung der Testverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, auf ein Filterpapier vom Typ Whatman Nr. 1 (Marke), zugeschnitten auf eine Größe von 8 × 6,25 cm, geschaffen. Wenn es trocken ist, wird das Papier hälftig gefaltet, auf zwei Seiten unter Verwendung einer Falzvorrichtung bzw. Klammervorrichtung („crimping device") verschlossen und in einen Trockenbehälter („Kilner jar"), enthaltend ein mit Wasser angefeuchtetes Wattekissen, eingegeben. Der Behälter wird dann verschlossen und für 24 Stunden bei 25°C verwahrt. Als Nächstes werden etwa 50 Boophilus-micropolus-Larven in den behandelten Papierumschlag eingeführt, der dann entlang der dritten Seite gefalzt bzw. geklammert wird, um einen kompletten Verschluss zu bewirken. Der Papierumschlag wird wieder in den Trockenbehälter gegeben, der verschlossen wird und für weitere 48 Stunden bei 25°C verwahrt wird. Die Papiere werden dann entfernt und die Mortalität wird festgestellt. Negativkontrollen werden bereitgestellt, in dem ein in geeigneter Weise zugeschnittenes Filterpapier mit 0,5 ml-Lösungsmittel alleine behandelt und der gleichen Verfahrensweise gefolgt wird. Die Aktivität bei anderen Dosen wird erhalten, indem die Konzentration der Testlösung variiert wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. In den Beispielen und Herstellungen wurden die Schmelzpunkte unter Verwendung eines Gallenkamp-Schmelzpunktgeräts festgestellt und sind unkorrigiert. Kernmagnetische Resonanz (NMR)-Daten wurden unter Verwendung eines Geräts mit der Bezeichnung Bruker AC300 oder AM300 erhalten und sind in parts per million angegeben, wobei Lösungsmittel oder Tetramethylsilan als Referenz verwendet werden. Massenspektrometrie (MS)-Daten wurden an einem Gerät mit der Bezeichnung Finnigan Mat. TSQ 7000 oder einem Gerät mit der Bezeichnung Fisons Instruments Trio 1000 erhalten. Die berechneten und beobachteten Ionen, die angegeben sind, beziehen sich auf die Isotopenzusammensetzung der geringsten Masse. Die HPLC-Aufreinigung wurde an einer Umkehrphasensäule vom Typ Dynamax^TM 5μ ODS mit den Abmessungen 21 × 250 mm durchgeführt, die bei 10 ml/Minute mit Acetonitril:Wasser:Methanol-Gemischen eluiert wurde. Die Fraktionen wurden mittels Verdampfung der nicht-wässrigen Komponenten, gefolgt von Verteilung zwischen Ether und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, bearbeitet. Die organische Phase wurde dann abgetrennt, getrocknet und verdampft.
BEISPIELE
BEISPIEL 1: 5-Amino-3-cyano-4-(cyclopent-2-enyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Zu 5-Amino-3-cyano-4-iod-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol (2,23 g, 5 mmol, WO 97/07102 ) und Cyclopenten (1 g, 15 mmol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (DMF) (25 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Bis(triphienylphosphin)palladiumdichlorid (175 mg, 0,25 mmol), Kupfer(I)-iodid (100 mg) und Triethylamin (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 4 h auf 70°C erhitzt. Ein weiteres 1 g Cyclopenten wurde zugegeben und das Gemisch wurde für 8 h auf 70°C erhitzt. Das abgekühlte Gemisch wurde zwischen DCM (75 ml) und Wasser (75 ml) verteilt, die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 75 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Nach Filtration wurde das Lösungsmittel in vacuo unter Zurückbleiben eines braunen Öls entfernt. Dieses wurde mittels Kieselgelchromatographie aufgereinigt (wobei mit DCM eluiert wurde). Der resultierende cremefarbene Feststoff wurde aus Cyclohexan rekristallisiert, wobei 564 mg der Titelverbindung als cremefarbener Feststoff erhalten wurden.
Fp. 143–146°C
¹H-NMR δ (CDCl₃): 1.80 (m, 1H), 2.45-2.65 (m, 3H), 3.60 (br, 2H), 4.00 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 7.80 (s, 2H).
MS (Thermospray: M/Z 387,2; Cl6H11Cl12F3N4+H setzt 387,2 voraus.
BEISPIEL 2: 3-Cyano-4-(cyclopent-2-enyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Zu 5-Amino-3-cyano-4-(cyclopent-2-enyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol (300 mg, 0,77 mmol, Beispiel 1) in trockenem Tetrahydrofuran (THF) (8 ml), erhitzt auf 65°C, wurde tert.-Butylnitrit (239 mg, 2,3 mmol) in trockenem THF (2 ml) tropfenweise über 30 min zugegeben. Die Lösung wurde für weitere 3 h auf 65–70°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und des resultierende braune Öl wurde mittels Kieselgelchromatographie (wobei mit DCM eluiert wurde) aufgereinigt, wobei 170 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden.
Fp. 76–80°C.
¹H-NMR δ (CDCl₃): 1.80 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 3H), 4.05 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 6.00 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.80 (s, 2H).
MS (Thermospray): M/Z 372,0; Cl6H10Cl2F3N3+H setzt 372,18 voraus.
BEISPIEL 3: 5-Chlor-3-cyano-4-(cyclopent-2-enyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Zu 5-Amino-3-cyano-4-(cyclopent-2-enyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol (500 mg, 1,3 mmol, Beispiel 2) und Kupfer(II)-chlorid (520 mg, 3,9 mmol) in trockenem Acetonitril (10 ml) bei Raumtemperatur wurde tert.-Butylnitrit (239 mg, 2,3 mmol) in trockenem THF (5 ml) über 10 min tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde für weitere 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und der resultierende Feststoff wurde mit Diethylether (25 ml), gefolgt von DCM (20 ml) verrieben. Die kombinierten organischen Phasen wurden bis zur Trockne verdampft und es wurde wieder mit Diethylether verrieben. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde bis zur Trockne abgedampft. Der Feststoff wurde zwischen Wasser (15 ml) und Diethylether (25 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Wasser (10 ml), gefolgt von Sole (10 ml), gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und das Lösungsmittel wurde in vacuo unter Erhalt eines braunen Feststoffs entfernt. Das Material wurde mit Kieselgelchromatographie (wobei mit 10% Diethylether in Hexan eluiert wurde) aufgereinigt, wobei 200 mg der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. Dieser wurde aus Isopropanol kristallisiert.
Fp. 118–121°C
¹H-NMR δ (CDCl₃): 1.85 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 7.80 (s, 2H).
MS (Thermospray): M/Z 423,0; Cl6H9Cl3F3N3+NH4 setzt 423,01 voraus.
BEISPIEL 4: 5-Amino-3-cyano-4-(cyclohept-2-enyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Zu 5-Amino-3-cyanoiod-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol (2,23 g, 5 mmol, WO 97/07102 ) und Cyclohepten (3 ml) in trockenem DMF (25 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre wurden Bis(triphenylphosphin)palladiumchlorid (100 mg, 0,13 mmol), Kupfer(I)-iodid (100 mg) und Triethylamin (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde für 18 h auf 65°C erhitzt. Weitere 3 ml Cyclohepten wurden zugegeben und das Gemisch wurde für 82 h auf 70°C erhitzt.
Das abgekühlte Gemisch wurde in Wasser (500 ml) eingegossen und mit DCM (2 × 100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt, wobei ein braunes Öl zurückblieb. Dieses wurde mittels Kieselgelchromatographie (wobei mit Hexan/Ethylether 1/1 V/V) eluiert wurde) aufgereinigt. Der resultierende cremefarbene Feststoff wurde weiter aufgereinigt mittels Kieselgelchromatographie (wobei mit Hexan, Hexan/Dietyhlether 9/1, Hexan/Diethylether 9/1 und schließlich Hexan/Diethylether 3/1 eluiert wurde), wobei 564 mg der Titelverbindung als cremefarbener Feststoff erhalten wurden.
Fp. 158–159°C.
¹H-NMR δ (CDCl₃): 1.45 (m, 1H), 1.80-2.40 (m, 6H), 2.55-2.85 (m, 2H), 3.50 (br, 1.33H), 3.61 (br, 0.66H), 5.80-6.02 (m, 2H), 7.77 (s, 2H).
MS (Thermospray): M/Z 415,0; Cl8H15Cl2F3N4+H setzt 415,25 voraus.
BEISPIEL 5: 3-Cyano-4-(cyclohept-2-enyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Zu 5-Amino-3-cyano-4-(cyclohepta-2-enyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol (208 mg, 0,5 mmol, Beispiel 4) in trockenem THF (8 ml), erhitzt auf 65°C, wurde tert.-Butylnitrit (160 mg, 1,5 mmol) in trockenem THF (2 ml) über 30 min tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde für weitere 2 h auf 65–70°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde in vacuo entfernt und das resultierende braune Öl wurde mittels Kieselgelchromatographie (wobei mit Hexen, Hexan/Diethylether 19/1, Hexan/Diethylether 9/1, Hexan/Dietyhlether 4/1, Hexan/Dietyhlether 1/1, schließlich Diethylether eluiert wurde) aufgereinigt. Der resultierende orangefarbene Feststoff wurde aus Hexen rekristallisiert, wobei 80 mg der Titelverbindung als cremefarbener Feststoff erhalten wurden.
Fp. 106–107°C.
¹H-NMR δ (CDCl₃): 1.55 (m, 1H), 1.70-2.00 (m, 3H), 2.15-2.30 (m, 3H), 2.40-2.60 (m, 1.5H), 3.00 (m, 0,75h), 3.80 (m, 0,25H), 5.82 (m, 1H), 5.90 (m, 1H), 7.44 (2 × s, 1H), 7.75 (s, 2H). MS (Thermospray):
M/Z 417,0; Cl6H13Cl2F3N4+NH4 setzt 417,26 voraus.

Claims

Verbindung der Formel (IB)
worin R¹ H, Halogen, NH₂, CONH₂, CN, C_1-6-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Halogen und OH, C_2-6-Alkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, oder C_2-6-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, ist, R² H, C_1-6-Alkyl, NH₂ oder Halogen ist, Y ein unverzweigtes C_0-4-Alkylen ist, das gegebenenfalls Substituenten trägt, unabhängig ausgewählt aus Halogen und C_1-6-Alkyl, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁹ jeweils unabhängig H oder Halogen sind, R¹¹ H, C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, oder C_1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatome, ist, R³ Halogen ist, R⁴ C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, C_1-4-Alkoxy, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, S(O)_n(C_1-4-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen), Halogen oder SF₅ ist, m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist, n 0, 1 oder 2 ist, X N oder CR¹⁴ ist, wobei R¹⁴ Halogen ist, oder ein pharmazeutisch, agrikulturell oder tiermedizinisch annehmbares Salz davon oder ein Solvat einer/eines beliebigen solchen Verbindung oder Salzes.
Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 1, worin R¹ CN, CH₃ oder CF₃ ist.
Verbindung, Salz oder Solvat nach einem vorstehenden Anspruch, worin R² H, NH₂ oder Cl ist.
Verbindung, Salz oder Solvat nach einem vorstehenden Anspruch, wobei R³ Cl ist.
Verbindung, Salz oder Solvat nach einem vorstehenden Anspruch, worin R⁴ CF₃, OCF₃ oder SF₅ ist.
Verbindung, Salz oder Solvat nach einem vorstehenden Anspruch, worin Y ein unverzweigtes C_0-9-Alkylen ist.
Verbindung, Salz oder Solvat nach einem vorstehenden Anspruch, worin X N oder C-Cl ist.
Verbindung, Salz oder Solvat nach einem vorstehenden Anspruch, worin R⁵ H, Cl oder F ist.
Verbindung, Salz oder Solvat nach einem vorstehenden Anspruch, worin R⁶ H, Cl oder F ist.
Verbindung, Salz oder Solvat nach einem vorstehenden Anspruch, worin R⁷ H, Cl oder F ist.
Verbindung, Salz oder Solvat nach einem vorstehenden Anspruch, worin R⁹ H ist.
Verbindung, Salz oder Solvat nach einem vorstehenden Anspruch, worin R¹¹ H, CH₃ oder CF₃ ist.
Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 1, worin der 4-Substituent am Pyrazol eine Gruppe ist, ausgewählt aus Cyclopent-2-enyl und Cyclohept-2-enyl.
Verbindung, Salz oder Solvat nach Anspruch 1, ausgewählt aus: 5-Amino-3-cyano-4-(cyclopent-2-enyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol; 3-Cyano-4-(cyclopent-2-enyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol; 5-Chlor-3-cyano-4-(cyclopent-2-enyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol; 5-Amino-3-cyano-4-(cyclohept-2-enyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol; 3-Cyano-4-(cyclohept-2-enyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol; und den Salzen und Solvaten davon.
Pharmazeutische oder tiermedizinische Formulierung, umfassend eine Substanz gemäß einem vorstehenden Anspruch im Gemisch mit einem pharmazeutisch oder tiermedizinisch annehmbaren Adjuvans, Verdünnungsmittel oder Träger.
Formulierung nach Anspruch 15, die für topische Verabreichung angepasst ist.
Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung als Medikament.
Verwendung einer Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung eines parasitiziden Medikaments.
Verfahren zur Behandlung eines Parasitenbefalls an einem Ort, zum Beispiel bei bzw. in einem tierischen Patienten, welches die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 14 an den Ort umfasst.
Verfahren zur Abtötung oder Schädigung eines Parasiten, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Substanz nach einem der Ansprüche 1 bis 14 an den Ort des Parasiten umfasst.