DE69910633T2

DE69910633T2 - Parasitizide Pyrazole

Info

Publication number: DE69910633T2
Application number: DE69910633T
Authority: DE
Inventors: Bernard Joseph Sandwich Banks
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1998-01-29
Filing date: 1999-01-19
Publication date: 2004-07-29
Anticipated expiration: 2019-01-20
Also published as: ATE248151T1; GB9801851D0; CA2260412C; CA2260412A1; JPH11279155A; US6019986A; US6090394A; DK0933363T3; US20020173662A1; DE69910633D1; PT933363E; BR9900623A; ES2205710T3; EP0933363B1; EP0933363A1

Description

Diese Erfindung betrifft Pyrazolderivate mit parasitiziden Eigenschaften. Insbesondere betrifft sie 1-Aryl-4-cyclopropylpyrazole.
Bestimmte Pyrazolderivate, die unter anderem antiparasitische Wirkung besitzen, sind bereits bekannt. Beispielsweise offenbart EP-A-0234119 1-Arylpyrazole für die Bekämpfung von Arthropoden, Pflanzennematoden und Helminthenschädlingen. 1-Arylpyrazole werden auch in EP-A-0295117 offenbart, wobei diese Verbindungen, wie darin mitgeteilt, zusätzlich zu arthropodizider, Pflanzen-nematizider und anthelmintischer Wirkung Antiprotozoen-Eigenschaften zeigen. Ähnliche Wirkprofile zeigen auch die in EP-A-0295118 offenbarten 1-Arylpyrazole.
Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbindung der Formel (I)
oder ein pharmazeutisch, veterinär oder landwirtschaftlich verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch, veterinär oder landwirtschaftlich verträgliches Solvat (einschließlich Hydrat) von den beiden Einheiten bereit,
worin R¹ 2,4,6-trisubstituiertes Phenyl darstellt, worin die 2- und 6-Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen und der 4-Substituent ausgewählt ist aus C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Halogen und SF₅; oder 3,5-disubstituiertes Pyridin-2-yl, worin der 3-Substituent Halogen darstellt und der 5-Substituent ausgewählt ist aus C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Halogen und SF₅;
R³ Wasserstoff; C₂-C₅-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Halogen und mit Hydroxy; C₂-C₅-Alkanoyl, substituiert mit einem oder mehreren Halogen; C₂-C₆-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Halogen; Amino oder CONH₂, darstellt;
R⁵ Wasserstoff, Amino oder Halogen darstellt;
R² und R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Fluor, Chlor und Brom und
R⁷ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, darstellt.
In der vorstehend genannten Definition können, sofern nicht anders ausgewiesen, Alkyl- und Alkenylgruppen mit drei oder mehreren Kohlenstoffatomen und Alkanoylgruppen mit vier oder mehreren Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigtkettig sein; Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Die Verbindungen der Formel (I) können ein oder mehrere chirale Zentren enthalten und können deshalb als Stereoisomere vorliegen; das heißt als Enantiomere oder Diastereoisomere sowie als Gemische davon. Die Erfindung schließt die beiden einzelnen Stereoisomeren der Verbindungen der Formel (I), zusammen mit Gemischen davon, ein. Die Diastereoisomerentrennung kann durch übliche Techniken erreicht werden, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie (einschließlich HPLC) von einem Diastereoisomerengemisch einer Verbindung der Formel (I) oder eines geeigneten Salzes oder Derivats davon. Ein einzelnes Enantiomer einer Verbindung der Formel (I) kann aus einem entsprechend optisch reinen Zwischenprodukt oder durch Auftrennung des Racemats, entweder durch HPLC, unter Verwendung eines geeigneten chiralen Trägers oder, falls geeignet, durch frakti onierte Kristallisation der durch Reaktion des Racemats mit einer geeigneten optisch aktiven Säure gebildeten Diastereoisomerensalze hergestellt werden.
Weiterhin können Verbindungen der Formel (I), die Alkynylgruppen enthalten, als cis-Stereoisomere oder trans-Stereoisomere vorliegen. Wiederum schließt die Erfindung sowohl die getrennten einzelnen Stereoisomeren sowie Gemische davon ein.
Auch eingeschlossen in die Erfindung sind radiomarkierte Derivate der Verbindungen der Formel (I), die für biologische Studien geeignet sind.
Die pharmazeutisch, veterinär und landwirtschaftlich verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise nicht-toxische Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, mit Organocarbonsäuren oder mit Organoschwefelsäuren gebildet wurden. Für eine Übersicht über geeignete Salze siehe J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin R¹ 2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl, 2,6-Dichlor-4-pentafluorthiophenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl oder 3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl darstellt; R³ Wasserstoff, Hydroxytrihalogenethyl; Trihalogenacetyl; C₂-C₃-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen; Halogen; Amino oder CONH₂ darstellt; R⁵ Wasserstoff oder Amino darstellt; R² und R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Chlor und Brom; und R⁷ Wasserstoff oder Trifluormethyl darstellt.
Eine bevorzugtere Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin R¹ 2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl oder 3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl darstellt; R³ Wasserstoff; 1-Hydroxy-2,2,2-trifluorethyl; Trifluoracetal; Ethenyl; 2,2-Difluorethenyl; 2,2-Dibromethenyl; Propen-2-yl; Chlor; Brom; Jod; Amino oder CONH₂ darstellt und R² und R⁴ Brom darstellen.
Eine besonders bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist jene, worin R³ Wasserstoff; Ethenyl; 2,2-Difluorethenyl; Chlor; Brom oder CONH₂ darstellt.
In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch, veterinär oder landwirtschaftlich verträglichen Salzes davon, oder eines pharmazeutisch, veterinär oder landwirtschaftlich verträglichen Solvats (einschließlich Hydrat) von den beiden Einheiten, wie nachstehend erläutert, bereit. Es ist für den Fachmann selbstverständlich, dass innerhalb bestimmter der beschriebenen Verfahren die Reihenfolge der angewendeten Syntheseschritte variiert werden kann und unter anderem von Faktoren, wie der Art der anderen funktionellen Gruppen, die in dem jeweiligen Substrat vorliegen, der Verfügbarkeit von Schlüsselzwischenprodukten und der zu übernehmenden Schutzgruppenstrategie (falls überhaupt) abhängen wird. Natürlich werden auch solche Faktoren die Auswahl des Reagenz zur Verwendung in den Syntheseschritten beeinflussen. Es ist ebenfalls selbstverständlich, dass verschiedene übliche Umwandlungen und gegenseitige Umwandlungen an Substituenten oder funktionellen Gruppen in bestimmten Verbindungen der Formel (I) andere Verbindungen der Formel (I) bereitstellen werden.
Beispiele sind die Oxidation einer Verbindung, worin R³ C₂-C₅-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Halogen und mit Hydroxy zu der entsprechenden Carbonylverbindung (siehe Umwandlung von Beispiel 2 zu Beispiel 3), darstellt, die Umlagerung einer Verbindung, worin R³ CONH₂ darstellt, zu dem entsprechenden Amin (siehe Umwandlung von Beispiel 7 zu Beispiel 8) und die anschließende Überführung des Letzteren der Verbindungen der Formel I, worin R³ Wasserstoff oder Halogen darstellt (siehe Umwandlungen von Beispiel 8 zu Beispielen 9, 10, 11 und 12).
Somit werden die nachstehenden Verfahren die allgemeinen Syntheseverfahren erläutern, die übernommen werden können, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten. Es sollte angemerkt werden, dass es in verschiedenen der Verfahren vorteilhaft oder auch wesentlich sein kann, eine herkömmliche Aminschutzgruppenstrategie für jede vorliegende 5-Aminogruppe anzuwenden.

1. Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ C₂-C₅-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Halogen und mit Hydroxy, darstellt und R¹, R⁵, R², R⁴ und R⁷ wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, kann aus einer Verbindung der Formel (II)
worin R¹⁰ Wasserstoff oder C₁-C₃-Alkyl darstellt und R¹, R⁵, R², R⁴ und R⁷ wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, durch Reaktion mit einem Carbanion oder Carbanionäquivalent eines C₁-C₃-Alkans, worin das Alkan und R¹⁰ zusammen mindestens ein Halogen enthalten, erhalten werden.

Eine solche Überführung kann unter Verwendung eines klassischen organometallischen Reagenz, wie dem geeigneten Alkyllithium- oder Alkylgrignardreagenz, zusammen mit dem geforderten Aldehyd oder Keton der Formel (II) ausgeführt werden.
Ein Beispiel eines Carbanionäquivalents eines C₁-C₃-Alkans, enthaltend mindestens ein Halogen, ist (Trifluormethyl)trimethylsilan, welches eine zweckmäßige Quelle für das Trifluormethylcarbanion darstellt. Somit liefert Behandlung einer Lösung des geeigneten Aldehyd- oder Ketonsubstrats und des Silanreagenz in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, mit einer geeigneten Fluorionenquelle, wie Tetra-n-butylammoniumfluorid, bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur, den gewünschten sekundären bzw. tertiären Alkohol.

2. Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ C₂-C₅-Alkanoyl, substituiert mit einem oder mehreren Halogen, dar stellt und R¹, R⁵, R², R⁴ und R⁷ wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, kann durch Oxidation des entsprechenden sekundären Alkohols erhalten werden, welcher wiederum wie vorstehend beschrieben erhalten werden kann. Die Oxidation kann unter Verwendung von einem von einer Vielzahl von Reagenzien und Reaktionsbedingungen erreicht werden. Wenn beispielsweise R³ CH(OH)CF₃ darstellt, ist ein bevorzugtes Oxidationsreagenz Tetra-n-propylammoniumperruthenat (TPAP), welches ein mildes Oxidationsmittel darstellt und welches entweder stöchiometrisch oder katalytisch mit einem geeigneten Co-Oxidationsmittel verwendet werden kann. Somit liefert Behandlung einer Lösung des Alkoholsubstrats und 4-Methylmorpholin-n-oxid als Co-Oxidationsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, mit TPAP in Gegenwart von pulverförmigen Molekularsieben bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur das gewünschte Trifluoracetylderivat.
3. Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ C₂-C₆-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, darstellt und R¹, R⁵, R², R⁴ und R⁷ wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, kann auch aus einer Verbindung der Formel (II), worin R¹⁰ H oder C₁-C₄-Alkyl darstellt und R¹, R⁵, R², R⁴ und R⁷ wie vorstehend für Formel (II) definiert sind, durch klassische Wittig- oder modifizierte Wittig-Methodologie unter Verwendung des geeigneten Alkylphosphoniumsalzes bzw. Zwischenprodukt-Alkylphosphorans, worin die Alkylgruppe und R¹⁰ zusammen mindestens ein Halogen enthalten, erhalten werden.

Beispielsweise wird zur Einführung einer Methylengruppe ein Methylphosphoniumsalz, wie Methyltriphenylphosphoniumbromid, mit einer geeigneten Base in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt, um das geforderte Ylid in situ zu erzeugen, welches seinerseits mit dem angegebenen Aldehyd oder Keton der Formel (II), gegebenenfalls in dem gleichen oder einem verschiedenen geeigneten Lösungsmittel, bei etwa 0°C bis etwa 70°C umgesetzt wird. Eine geeignete Base ist Butyllithium, vorzugsweise n-Butyllithium, ein geeignetes Lösungs mittel ist Ether, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan oder 1,4-Dioxan, vorzugsweise Ether, und das Ylid kann bei etwa –75°C bis etwa 70°C, vorzugsweise etwa 0°C bis etwa 40°C, erzeugt werden.
Für die Einführung der Dihalogenmethylengruppe kann es besonders zweckmäßig sein, das erforderliche Dihalogenmethylenphosphoran in situ durch Umsetzen eines Tetrahalogenalkans mit einem geeigneten Phosphinderivat, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur zu erzeugen. Wenn die Dihalogenmethylengruppe Dichlormethylen, Dibrommethylen oder Dijodmethylen ist, dann sind Tetrachlorkohlenstoff, Tetrabromkohlenstoff bzw. Tetrajodkohlenstoff geeignete Vorstufen. Für Difluormethylen kann eine solche Vorstufe Dibromdifluormethan sein. Ein geeignetes Phosphin ist Hexamethylphosphortriamid oder ein Diarylphosphin, wie Triphenylphosphin, während ein geeignetes Lösungsmittel Dichlormethan oder Tetrahydrofuran darstellt.

4. Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ CONH₂ darstellt und R¹, R⁵, R², R⁴ und R⁷ wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, kann aus einer Verbindung der Formel (III)
worin R¹, R⁵, R², R⁴ und R⁷ wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, durch herkömmliche hydrolytische Verfahren erhalten werden. Ein besonders mildes Verfahren beinhaltet die Reaktion des Nitrils mit Harnstoff: Wasserstoffperoxidadditionsverbindung (Percarbamid) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie wässriges Aceton, bei etwa Raumtemperatur.
5. Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ Amino darstellt und R¹, R⁵, R², R⁴ und R⁷ wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, kann aus einer Verbindung der Formel (I), worin R³ CONH₂ darstellt und R¹, R⁵, R², R⁴ und R⁷ für Formel (I) definiert sind, durch die klassische Hofmann-Abbau-Reaktion unter Verwendung von Natriumhypochlorid oder Natriumhypobromid in wässriger Lösung mit einem geeigneten Co-Lösungsmittel, wie Methanol, erhalten werden.
6. Eine Verbindung der Formel (I), worin R³ Wasserstoff oder Halogen darstellt und R¹, R⁵, R², R⁴ und R⁷ wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, kann aus einer Verbindung der Formel (I), worin R³ Amino darstellt und R¹, R⁵, R², R⁴ und R⁷ wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, durch übliche Diazotierungs"hydridisierung"s- bzw. Diazotierungshalogenierungsverfahren erhalten werden. Wiederum sind milde Reaktionsbedingungen deutlich bevorzugt, wann immer verfügbar.

Um beispielsweise eine Verbindung der Formel (I), worin R³ Wasserstoff darstellt, zu erhalten, kann die 3-Aminopyrazolvorstufe mit t-Butylnitrit in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei etwa 0°C behandelt werden, wobei man dann das erhaltene Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen lässt, gefolgt von, falls erforderlich, Erwärmen unter Rückfluss.
Wenn R³ Chlor, Brom oder Jod darstellt, kann die Diazotierung in Gegenwart von beispielsweise Trimethylsilylchlorid, Bromoform bzw. Jod unter anschließendem Erhitzen, falls geeignet, durchgeführt werden. Ein geeignetes Lösungsmittel ist Dichlormethan oder Acetonitril.
Eine Verbindung der Formel (II) kann auch aus einer Verbindung der Formel (I), worin R³ Cyano darstellt und R¹, R⁵, R², R⁴ und R⁷ wie vorstehend für Formel (I) definiert sind, durch Standardverfahren erhalten werden.
Wenn beispielsweise R¹⁰ Wasserstoff darstellt, durch Teilreduktion des Nitrils unter Verwendung einer Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan, gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Co-Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, bei etwa 0°C bis etwa Raumtemperatur. Wenn R¹⁰ C₁-C₃-Alkyl darstellt, kann das Nitril mit einem C₁-C₃-Grignard-Reagenz in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ether, bei etwa 0°C bis etwa 40°C behandelt werden.
Eine Verbindung der Formel (III) kann durch Cyclopropanierung eines Alkens der Formel (IV) hergestellt werden:
worin R¹, R⁵ und R⁷ wie vorstehend für Formel (III) definiert sind. Dies kann durch in-situ-Erzeugung der geforderten carbenoiden Spezies, in Gegenwart von (IV), durch ein geeignetes Verfahren erreicht werden. Solche Verfahren schließen Behandlung von Chloroform oder Bromoform mit Base, vorzugsweise unter Phasentransfer-Katalysebedingungen, Thermolyse einer geeigneten organometallischen Vorstufe, wie Aryltrichlormethyl- oder Tribrommethyl-Quecksilberderivat, Behandlung mit einem Diazoalkan in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators und Behandlung mit einem Diazoalkan in Abwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators, gefolgt von Thermolyse des Zwischenprodukt-Pyrazolins, ein.
Beispielsweise wird in dem ersten Verfahren, um eine Verbindung der Formel (III), worin R² und R⁴ beide Chlor oder beide Brom darstellen, herzustellen, Chloroform bzw. Bromoform mit einer konzentrierten wässerigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids in Gegenwart von (IV) und einem quaternären Ammoniumsalz in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa Raumtemperatur bis etwa der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums behandelt. Vorzugsweise sind die Reagenzien Natriumhydroxid bzw. Benzyltriethylammoniumchlorid, während das Lösungsmittel vorzugsweise Dichlormethan, gegebenenfalls in Gegenwart einer kleinen Menge Ethanol, ist.
In dem zweiten Verfahren wird, um beispielsweise eine Verbindung der Formel (III), worin sowohl R² als auch R⁴ entweder beide Chlor oder beide Brom darstellen, herzustellen, ein Gemisch von (IV) und entweder Phenyltrichlormethylqueck silber bzw. Phenyltribrommethylquecksilber von etwa 60°C bis etwa 75°C in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, Xylol oder einem Gemisch davon, erhitzt.
Das dritte Verfahren zeichnet sich durch Behandlung von (IV) mit einer etherischen Lösung von Diazomethan in Gegenwart von Palladium(II)acetat bei etwa Raumtemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ether, welches eine Verbindung der Formel (III), worin sowohl R² als auch R⁴ Wasserstoff darstellen, aus.
Eine alternative Variante zum Herstellen einer Verbindung der Formel (III), worin R² und R⁴ Wasserstoff darstellen, erfolgt über das durch Anwenden des vorangehenden Verfahrens in Abwesenheit von Palladium(II)acetat gebildete Pyrazolinzwischenprodukt. Anschließend erzeugt Thermolyse des isolierten Pyrazolins in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Xylol, bei etwa 135°C bis etwa 145°C die geforderte Verbindung.
Eine Verbindung der Formel (IV) kann aus einer Verbindung der Formel (V) erhalten werden:
worin X Brom oder Jod darstellt und R¹ und R⁵ wie vorstehend für Formel (IV) definiert sind, mit der Maßgabe, dass R⁵ nicht Brom oder Jod darstellt. Vorzugsweise ist X Jod. Die Umwandlung kann durch eine Übergangsmetall-katalysierte Kreuzkupplungsreaktion von (V) mit einem geeigneten Vinylierungsreagenz in einem geeigneten, gegebenenfalls entgasten Lösungsmittel, erreicht werden. Vorzugsweise ist das Übergangsmetall Palladium und das Vinylierungsreagenz ist ein Organozinnderivat. Beispielsweise wird (V) mit Tri-n-butyl(vinyl)zinn in Gegenwart von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) in Dimethylformamid bei etwa Raumtemperatur bis etwa 80°C behandelt, unter Bereitstellung einer Verbindung der Formel (IV), worin R⁷ Wasserstoff darstellt.
Alternativ kann eine Verbindung der Formel (IV), worin R⁵ Wasserstoff oder Halogen darstellt, unter Verwendung von üblicher Wittig-Technologie durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII):
worin R⁷ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren von Halogen, darstellt, R⁵ Wasserstoff oder Halogen darstellt, und R¹ wie vorstehend für Formel (IV) definiert ist, mit dem geeigneten Alkylphosphoniumsalz-abgeleiteten Phosphorylid erhalten werden.
Beispielsweise wird Behandlung eines Methyltriphenylphosphoniumhalogenids mit einer starken Base in einem geeigneten Lösungsmittel, gefolgt von der Zugabe von (VII), eine Verbindung der Formel (IV), worin sowohl R⁶ als auch R⁸ Wasserstoff darstellen, erzeugen. Vorzugsweise ist das Basenreagenz eine Lösung von n-Butyllithium in Hexan, das Lösungsmittel ist Ether oder Tetrahydrofuran und die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur bis etwa 35°C durchgeführt.
Eine Verbindung der Formel (V), worin R⁵ Wasserstoff oder Halogen darstellt, kann aus einer Verbindung der Formel (V), worin R⁵ Amino darstellt, durch übliche Desaminierung bzw. Desaminierungs-Halogenierungs-Verfahren erhalten werden. Wenn R⁵ Wasserstoff darstellt, schließt ein zweckmäßiges Verfahren Behandlung des Amins mit t-Butylnitrit in Tetrahydrofuran als Lösungsmittel bei etwa Raumtemperatur bis etwa 70°C ein. Wenn R⁵ beispielsweise Chlor darstellt, kann eine Lösung des Amins in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, mit einer Lösung von Nitrosylchlorid in Dichlormethan bei etwa 0°C behandelt werden, gefolgt von Erhitzen des Reaktionsgemisches auf die Rückflusstemperatur.
In analoger Weise kann eine Verbindung der Formel (VII), worin R⁵ Wasserstoff oder Halogen darstellt, aus einer Verbindung der Formel (VII), worin R⁵ Amino darstellt, erhalten werden. Das Letztere wiederum ist aus einer Verbindung der Formel (VI), worin R⁵ Amino darstellt und R¹ wie vorstehend für Formel (V) definiert ist, durch übliche Acylierung erhältlich.
Eine Verbindung der Formel (V), worin R⁵ Amino darstellt, kann auch aus einer Verbindung der Formel (VI):
worin R⁵ Amino darstellt und R¹ wie vorstehend für Formel (V) definiert ist, durch übliche Bromierungs- oder Jodierungsverfahren erhalten werden. Wenn beispielsweise X Jod darstellt, wird (VI) mit N-Jodsuccinimid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, von etwa Raumtemperatur bis etwa 85°C behandelt.
Eine Verbindung der Formel (VII), worin R⁷ Wasserstoff darstellt, kann zweckmäßigerweise aus einer Verbindung der Formel (IV), worin R⁷ Wasserstoff darstellt, R⁵ Wasserstoff oder Halogen darstellt und R¹ wie vorstehend für Formel (IV) definiert ist, durch Oxidation der Vinylgruppe durch eine beliebige Vielzahl von Standardverfahren erhalten werden. Beispielsweise beinhaltet ein solches Verfahren die Behandlung des Alkens mit Osmiumtetroxid in Gegenwart von 4-Methylmorpholin-N-oxid in einem geeigneten Lösungsmittel, dann anschließende Behandlung des Reaktionsgemisches mit Natriummetaperjodat. Vorzugsweise wird das Osmiumtetroxid als eine t-Butanollösung eingeführt, das Reaktionslösungsmittel ist 90%iges wässeriges Aceton und die Reaktion wird bei etwa Raumtemperatur durchgeführt.
Natürlich kann dieser Oxidationsansatz auch analog verwendet werden, um eine Verbindung der Formel (VII), worin R⁷ C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren von Halogen, darstellt, aus dem entsprechenden Alken herzustellen. Wenn R⁷ jedoch Methyl darstellt, ist ein alter nativer Weg zu (VII) über Hydratisierung einer Verbindung der Formel (VIII):
worin R¹¹ Wasserstoff darstellt und R¹ und R⁵ wie vorstehend für Formel (VII) definiert sind. Vorteilhafterweise kann dieses Verfahren auch angewendet werden, wenn R⁵ Amino darstellt.
Somit liefert die Behandlung des Alkins (VIII) mit Säure in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa Raumtemperatur das entsprechende 4-Acetylpyrazolderivat. Vorzugsweise ist die Säure p-Toluolsulfonsäure und das Lösungsmittel ist Acetonitril.
Wiederum ist (VIII) aus einer geeignet geschützten Vorstufe, beispielsweise einer Verbindung der Formel (VIII), worin R¹¹ Trimethylsilyl darstellt, erhältlich. In einem solchen Fall kann Schutzgruppenentfernung unter Verwendung einer milden Base, wie Kaliumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, bewirkt werden.
Wenn R⁵ nicht Brom oder Jod darstellt, ist das geschützte Alkin aus einer Verbindung der Formel (V) geeigneterweise über eine Übergangsmetall-katalysierte Kreuzkupplungsreaktion mit Trimethylsilylacetylen in Gegenwart von überschüssiger tertiärer Base in einem geeigneten Lösungsmittel zugänglich. Vorzugsweise ist das Übergangsmetall Palladium. Somit wird beispielsweise (V) mit Trimethylsilylacetylen in Gegenwart von Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid, Kupfer(I)jodid und Triethylamin in Dimethylformamid bei etwa 45°C bis etwa 65°C behandelt.
Eine Verbindung der Formel (III) kann auch durch eine alternative Cyclopropanierungsstrategie hergestellt werden, wobei die erforderliche carbenoide Spezies aus einer Pyrazol-enthaltenden Vorstufe in Gegenwart des geeigneten Alkens erzeugt wird. Eine solche Vorstufe wird durch ein Arylsulfonyl hydrazonderivat einer Verbindung der Formel (VII), das heißt einer Verbindung der Formel (IX), wiedergegeben:
worin Ar Phenyl oder Naphthyl darstellt, wobei jedes davon gegebenenfalls mit C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen substituiert ist und R¹, R⁵ und R⁷ wie vorstehend für Formel (VII) definiert sind. Vorzugsweise ist Ar 4-Methylphenyl (p-Tolyl).
Somit wird (IX) in Form eines Alkalimetallsalzderivats, vorzugsweise des Lithiumsalzes, welches leicht aus (IX) unter Verwendung einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei etwa –78°C bis etwa Raumtemperatur hergestellt wird, in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators und eines Alkens der Formel (X):
worin R² und R⁴ wie vorstehend für Formel (III) definiert sind, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und gegebenenfalls unter Druck thermisch zersetzt. Die Reaktion wird normalerweise in einem großen Überschuss von (X) bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 80°C und einem Druck von etwa 101 kPa (14,7 psi) bis etwa 2757 kPa (400 psi) durchgeführt. Natürlich ist es bei erhöhtem Druck notwendig, ein Druckgefäß (Bombe) anzuwenden, welches das bevorzugte Verfahren für schwach reaktive Alkene darstellt. Vorzugsweise ist der Übergangsmetallkatalysator Rhodium(II) in Form eines geeigneten Salzes, beispielsweise Rhodium(II)acetat.
Ein typisches Verfahren beinhaltet das Erhitzen eines Gemisches von dem Lithiumsalz einer Verbindung der Formel (IX), worin Ar 4-Methylphenyl darstellt und R¹, R⁵ und R⁷ wie vorstehend für Formel (IX), (X) definiert sind, und Rhodium(II)acetatdimer in wasserfreiem Dichlormethan bei etwa 50°C bis etwa 70°C.
Die Zwischenprodukte der Formel (VI) und (IX) können, falls nicht anschließend beschrieben, entweder in Analogie mit den im Herstellungsabschnitt beschriebenen Verfahren oder durch übliche Syntheseverfahren, gemäß den Standardlehrbüchern der organischen Chemie oder Literaturbeispielen, aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien unter Verwendung geeigneter Reagenzien und Reaktionsbedingungen, erhalten werden.
Darüber hinaus wird der Fachmann von Varianten von oder Alternativen zu diesen anschließend in den Beispielen und Herstellungsabschnitten beschriebenen Verfahren Kenntnis haben, welche es ermöglichen, die durch Formel (I) definierten Verbindungen zu erhalten.
Die pharmazeutisch, veterinär und landwirtschaftlich verträglichen Säureadditionssalze von bestimmten der Verbindungen der Formel (I) können auch in einer üblichen Weise hergestellt werden. Beispielsweise wird eine Lösung der freien Base mit einer geeigneten Säure entweder unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt und das erhaltene Salz entweder durch Filtration oder durch Verdampfung unter vermindertem Druck der Reaktionslösung isoliert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, das heißt jene der Formel (I), besitzen eine parasitizide Wirksamkeit bei Menschen, Tieren und Pflanzen. Sie sind besonders bei der Behandlung von Ectoparasiten verwendbar.
Bezüglich der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines beim Menschen anwendbaren Arzneimittels wird bereitgestellt:
eine pharmazeutische parasitizide Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat von den beiden Einheiten, zusammen mit ei nem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger, welche zur örtlichen Verabreichung ausgelegt sein kann;
eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat von den beiden Einheiten, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die Vorangehenden, zur Verwendung als ein Arzneimittel;
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, oder eines pharmazeutisch verträglichen Solvats von den beiden Einheiten, oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend beliebige der Vorangehenden, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Parasitenbefalls.
Bezüglich ihrer Verwendung bei Lebewesen außer Menschen können die Verbindungen einzeln oder in einer Formulierung, geeignet für die spezielle denkbare Verwendung, die jeweiligen Arten des zu behandelnden Wirtstiers und die einbezogenen Parasiten, verabreicht werden. Die Verfahren, durch die die Verbindungen verabreicht werden können, schließen orale Verabreichung durch Kapsel, Bolus, Tablette oder Trank, örtliche Verabreichung als eine Pour-on- (Begießungs-), Spoton- (Tupflösungs-), Tauch-, Spray- (Spritz-), Mousse- (Dickschaum-), Shampoo- oder Pulverformulierung ein, oder alternativ können sie durch Injektion (beispielsweise subkutan, intramuskulär oder intravenös) oder als ein Implantat verabreicht werden.
Solche Formulierungen werden in einer üblichen Weise gemäß der Veterinär-Standardpraxis hergestellt. Somit können Kapseln, Boli oder Tabletten durch Vermischen des Wirkstoffs mit einem geeigneten fein verteilten Verdünnungsmittel oder Träger, zusätzlich enthaltend ein Sprengmittel und/oder Bindemittel, wie Stärke, Lactose, Talkum oder Magnesiumstearat, usw., hergestellt werden. Orale Tränke werden durch Auflösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in einem geeigneten Medium hergestellt. Begießungs- oder Tupf-Formulierungen können durch Auflösen des Wirkbestandteils in einem verträglichen flüssigen Trägervehikel, wie Butyldigol, flüssigem Paraffin oder einem nichtflüchtigen Ester, gegebenenfalls mit der Zugabe einer flüchtigen Komponente, wie Propan-2-ol, hergestellt werden. Alternativ können Begießungs- oder Tupf- oder Spritzformulierungen durch Einkapselung hergestellt werden, um einen Rückstand des Wirkstoffs auf der Oberfläche des Lebewesens zu hinterlassen. Injizierbare Formulierungen können in Form einer sterilen Lösung hergestellt werden, welche andere Substanzen, beispielsweise ausreichend Salze oder Glucose, enthalten können, um die Lösung mit Blut isotonisch zu machen. Annehmbare flüssige Träger schließen Pflanzenöle, wie Sesamöl, Glyceride, wie Triacetin, Ester, wie Benzoesäurebenzylester, Myristinsäureisopropylester, und Fettsäurederivate von Propylenglycol, sowie organische Lösungsmittel, wie Pyrrolidin-2-on und Glycerinformal, ein. Die Formulierungen werden durch Auflösen oder Suspendieren des Wirkbestandteils in dem flüssigen Träger hergestellt, sodass die Endformulierung 0,01 bis 10 Gewichtsprozent des Wirkbestandteils enthält.
Diese Formulierungen werden bezüglich des Gewichts des darin enthaltenen Wirkstoffs, in Abhängigkeit von den Arten des zu behandelnden Wirtstiers, der Schwere und Art der Infektion und dem Körpergewicht des Wirts variieren. Zur parenteralen, örtlichen und oralen Verabreichung sind typische Dosierungsbereiche des Wirkbestandteils 0,01 bis 100 mg pro kg Körpergewicht des Lebewesens. Vorzugsweise ist der Bereich 0,1 bis 10 mg pro kg.
Als eine Alternative können die Verbindungen mit der Tiernahrung verabreicht werden und für diesen Zweck kann ein konzentriertes Futteradditiv oder Premix zum Vermischen mit dem normalen Tierfutter hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung haben einen Nutzen bei der Bekämpfung von Arthropodenschädlingen. Sie können insbesondere auf den Gebieten der Veterinärmedizin, des Nutzviehbestands und der Aufrechterhaltung der allgemeinen Gesundheit eingesetzt werden: gegen Arthropoden, welche innen oder außen bei Vertebraten, insbesondere Warmblütervertebraten, ein schließlich Mensch und Haustieren, wie Rind, Schaf, Ziege, Pferde, Schwein, Geflügel, Hunde, Katzen und Fisch, parasitisch sind, beispielsweise Acarina, einschließlich Zecken (beispielsweise Ixodes spp., Boophilus spp. beispielsweise Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp. beispielsweise Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (beispielsweise Orntihodorus moubata), Milben (beispielsweise Damalinia spp., Dermanyssus gallinae, Sarcoptes spp. beispielsweise Sarcoptes scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula spp.); Diptera (beispielsweise Aedes spp., Anopheles spp., Muscidae spp. beispielsweise Stomoxys calcitrans und Haematobia irritans, Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium spp.); Hemiptera (beispielsweise Triatoma spp.); Phthiraptera (beispielsweise Damalinia spp., Linognathus spp.); Siphonaptera (beispielsweise Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (beispielsweise Periplaneta spp., Blatella spp.) und Hymenoptera (beispielsweise Monomorium pharaonis); beim Schutz von gelagerten Produkten, beispielsweise Getreide, einschließlich Korn und Mehl, Erdnüsse, Tiernahrungsmitteln, Verschalung und Haushaltsgütern, beispielsweise Teppichen und Textilien, gegen den Angriff von Arthropoden, insbesondere Käfer, einschließlich Rüsselkäfer, Motten und Milben, beispielsweise Ephestia spp. (Mehlmotten), Anthrenus spp. (Teppichkäfer), Tribolium spp. (Mehlkäfer), Sitophilus spp. (Getreiderüsselkäfer) und Acarus spp. (Milben); beim Bekämpfen von Kakerlaken, Ameisen und Termiten und ähnlichen Arthropodenschädlingen beim Befall von Haus- und Industriegrund; beim Bekämpfen von Moskitolarven in Wasserwegen, Teichen, Becken oder anderen fließenden oder stehenden Gewässern; bei der Behandlung von Fundamenten, Struktur und Boden für die Verhinderung des Befalls von Gebäuden durch Termiten, beispielsweise Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp.; in der Landwirtschaft gegen Adulte (Ausgewachsene), Larven und Eier von Lepidoptera (Schmetterlingen und Motten), beispielsweise Heliothis spp., wie Heliothis vires cens (tobacco budworm) [Tabakkapselwurm], Heliothis armioera und Heliothis zea, Spodoptera spp., wie S. exempta, S. littoralis (Egyptian cotton worm) [Ägyptischer Baumwollwurm], S. eridania (southern army worm) [Südlicher Heerwurm], Mamestra configurata (bertha army worm) [Kohleule], Earias spp., beispielsweise E. insulana (Egyptian bollworm) [Ägyptischer Baumwollkapselwurm], Pectinophora spp. beispielsweise Pectinophora gossypiella (pink bollworm) [Roter Kapselwurm], Ostrinia spp., wie O. nubilalis (European cornborer) [Maiszünsler], Trichoplusia ni (cabbage looper), Pieris spp. (cabbage worms) [Kohlweißling], Laphyqma spp. (army worms) [Heerwürmer], Agrotis und Amathes spp. (cutworms) [Erdeule], Wiseana spp. (porina moth), Chilo spp. (rice stem borer) [Reisstängelbohrer], Tryporyza spp. und Diatraea spp. (sugar cane borers und rice borers) [Zuckerrohrbohrer und Reisbohrer], Sparganothis pilleriana (grape berry moth) [Springwurmwickler], Cydia pomonella (codling moth) [Apfelwickler], Archips spp. (fruit tree tortrix moths) [ein Heckenwickler], Plutella xylostella (diamond black moth) [Kohlschabe]; gegen Ausgewachsene und Larven von Coleoptera (Käfer), beispielsweise Hypothenemus hampei (coffee berry borer) [Kaffeebohnenkäfer], Hylesinus spp. (bark beetles) [ein Eschenbastkäfer], Anthonomus grandis (cotton boll weevil) [ein Blütenstecher], Acalymma spp. (cucumber beetles), Lema spp., Psylliodes spp., Leptinotarsa decemlineata (Colorado potato beetle) [Colorado Kartoffelkäfer], Diabrotica spp. (corn rootworms) [Maiswurzelwurm], Gonocephalum spp. (false wire worms) [falscher Drahtwurm], Agriotes spp. (wireworms) [Drahtwürmer], Dermolepida und Heteronychus spp. (white grubs) [Gemeiner Maikäfer], Phaedon cochleariae (mustard beetles) [Senfkäfer], Lissorhoptrus oryzophilus (rice water weevil) [Reiswasserkäfer], Melioethes spp. (pollen beetles) [Rapsglanzkäfer], Ceutorhynchus spp., Rhynchophorus und Cosmopolites spp. (root weevils) [Liebstöckelrüssler]; gegen Hemiptera, beispielsweise Psylla spp., Bernisia spp., Trialeurodes spp., Aphis spp., Myzus spp., Megoura viciae, Phylloxera spp., Adelges spp., Phorodon humuli (hop damson aphid) [Hopfenblattlaus], Aeneolamia spp., Nephotettix spp. (rice leaf hoppers) [Grüne Reiszikade], Empoasca spp., Nilaparvata spp., Perkinsiella spp., Pyrilla spp., Aonidiella spp. (red scales) [Rote Orangenschildlaus], Coccus spp., Pseucoccus spp., Helopeltis spp. (mosquito bugs) [Helopeltiswanzen], Lygus spp., Dysdercus spp., Oxycarenus spp., Nezara spp., Nymenoptera, beispielsweise Athalia spp. und Cephus spp. (saw flies) [Blattwespen], Atta spp. (leaf cutting ants) [Blattschneiderameisen], Diptera, beispielsweise Hylemyia spp. (root flies) [eine Fliege], Atherigona spp. und Chlorops spp. (shoot flies) [eine Fliege], Phytomyza spp. (leaf miners) [Miniermotte], Ceratitis spp. (fruit flies) [Fruchtfliege], Thysanoptera, wie Thrips tabaci, Orthoptera, wie Locusta, und Schistocerca spp. (locusts) [Heuschrecken] und Grillen, beispielsweise Gryllus spp. und Acheta spp., Collembola, beispielsweise Sminthurus spp. und Onychiurus spp. (springtails), Isoptera, beispielsweise Odontotermes spp. (Termiten) [Termiten], Dermaptera, beispielsweise Forficula spp. (earwings) [Ohrwürmer], und ebenfalls gegen Arthropoden von landwirtschaftlicher Bedeutung, wie Acari (mites) [Milben], beispielsweise Tetranychus spp., Panonychus spp. und Bryobia spp. (spider mites) [Spinnmilben], Eriophyes spp. (gall mites) [Gallmilben], Polyphacotarsonemus spp., Blaniulus spp. (millipedes) [Tausendfüßler], Scutigerella spp. (symphilids), Oniscus spp. (woodlice) [Kugelasseln] und Triops spp. (crustacea) [Krustentiere].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch bei der Bekämpfung von Arthropodenschädlingen von Pflanzen nützlich. Der Wirkstoff wird im Allgemeinen auf den Ort, an dem der Arthropodenbefall zu bekämpfen ist, mit einer Rate von etwa 0, 005 kg bis etwa 25 kg Wirkstoff pro Hektar (ha) zu behandelndem Ort, vorzugsweise 0,02 bis 2 kg/ha, appliziert. Unter idealen Bedingungen kann in Abhängigkeit von dem zu behandelnden Schädling eine geringere Rate hinreichenden Schutz bieten. Andererseits können umgekehrt Wetterbedingungen und andere Faktoren erfordern, dass der Wirkbestandteil in höhe ren Anteilen verwendet wird. Zur Blattapplikation kann eine Rate von 0,01 bis 1 kg/ha angewendet werden.
Wenn der Schädling aus dem Boden stammt, wird die den Wirkstoff enthaltende Formulierung gleichmäßig über die zu behandelnde Fläche in zweckmäßiger Weise verteilt. Die Applikation kann im Allgemeinen, falls erwünscht, auf das Feld oder die Kulturanbaufläche, oder in enger Nähe zum Saatgut oder der Pflanze, die vor dem Angriff zu schützen sind, erfolgen. Die Wirkkomponente kann durch Sprühen mit Wasser über die Fläche in den Boden gewaschen werden oder kann der natürlichen Wirkung des Regens überlassen werden. Während oder nach Applikation kann die Formulierung, falls erwünscht, mechanisch, beispielsweise durch Pflügen oder Eggen, in den Boden eingearbeitet werden. Die Applikation kann vor dem Anbau, beim Anbau, nach dem Anbau, jedoch bevor ein Sprießen (Auflauf) stattgefunden hat, oder nach dem Sprießen erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von Wert beim Bekämpfen von Schädlingen, die vom Applikationspunkt beabstandete Teile der Pflanze fressen; beispielsweise können blattfressende Insekten durch Applizieren der vorliegenden Verbindungen auf Wurzeln getötet werden. Außerdem können die Verbindungen den Befall auf den Pflanzen durch die Fraßabweisenden oder abstoßenden Wirkungen vermindern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von besonderem Wert beim Schutz von Feld, Blattwerk, Anpflanzung, Gewächshaus, Obstplantagen und Weinkulturen oder Zierpflanzen oder Anpflanzung und Aufforsten von Bäumen, beispielsweise Getreide (wie Mais, Weizen, Reis, Hirse), Baumwolle, Tabak, Gemüse und Salat (wie Bohne, Kohlkulturen, Kürbis, Kopfsalat, Zwiebel, Tomate und Pfeffer), Ackerkulturen (wie Kartoffel, Zuckerrübe, Erdnuss, Sojabohne, Ölsamenraps), Zuckerrohr, Weideland und Futter (wie Mais, Hirse, Luzerne), Anpflanzungen (wie Tee, Kaffee, Kakao, Banane, Ölpalme, Kokosnuss, Kautschuk, Gewürze), Obstplantagen und Haine (wie von Stein- und Kernfrucht, Zitrusfrüchte, Kiwifrucht, Avocado, Mango, Olive und Walnuss), Weinstöcke, Zierpflanzen, Blumen und Sträucher unter Glas, in Gärten und in Parks, und Forstbäumen (sowohl Laub- als auch Nadelbäume) in Wäldern, Anpflanzungen und Baumschulen.
Sie sind auch von Wert beim Schutz von Nutzholz (stehend, gefällt, veredelt, gelagert oder strukturiert) vor dem Befall von Blattwespen (beispielsweise Urocerus), Käfern (beispielsweise Scolytids, Platypodids, Lyctids, Bostrychids, Cerambycids, Anobiids) oder Termiten (beispielsweise Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp.).
Darüber hinaus weisen sie Anwendung beim Schutz von gelagerten Produkten, wie Körner, Früchte, Nüsse, Gewürze und Tabak, ob als Ganzes, vermahlen oder in Produkte gemischt, vor Motten-, Käfer- und Milbenbefall auf. Geschützt werden auch gelagerte Tierprodukte, wie Häute, Haar, Wolle und Federn in natürlicher oder umgewandelter Form (beispielsweise als Teppiche oder Textilien) vor Motten- und Käferbefall, ebenso Fleisch und Fisch vor Käfer-, Milben- und Fliegenbefall.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von Wert bei der Bekämpfung von Arthropoden, die für Mensch und Haustier schädlich sind oder sich darin als Krankheitsvektoren verbreiten oder wirken, beispielsweise jene, die hierin vorstehend erwähnt wurden und insbesondere bei der Bekämpfung von Zecken, Milben, Läusen, Fliegen, Mücken und Stech-, Schmeiß- und Madenfliegen. Sie sind besonders verwendbar beim Bekämpfen von Arthropoden, die in Haustieren als Wirt vorkommen und die in oder auf der Haut fressen oder das Blut des Tieres saugen, wobei sie für den Zweck oral, parenteral, perkutan oder örtlich verabreicht werden können.
Deshalb wird gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung eine veterinäre oder landwirtschaftliche Formulierung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein veterinär oder landwirtschaftlich verträgliches Salz davon oder ein veterinär oder landwirtschaftlich verträgliches Solvat von den beiden Einheiten zusammen mit einem veterinär oder landwirtschaftlich verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger be reitgestellt. Vorzugsweise wird die Formulierung zur örtlichen Verabreichung angepasst.
Die Erfindung stellt weiterhin eine Verbindung der Formel (I) oder ein veterinär oder landwirtschaftlich verträgliches Salz davon oder ein veterinär oder landwirtschaftlich verträgliches Solvat von den beiden Einheiten oder eine veterinär oder landwirtschaftlich verträgliche Formulierung, enthaltend beliebige der Vorangehenden, zur Verwendung als ein Parasitizid bereit.
Test auf Insektizide Wirkung
Erwachsene Fliegen (Stomoxys calcitrans) werden gesammelt und unter Verwendung von CO₂ anästhetisiert. Eine Acetonlösung (1 μl), enthaltend die Testverbindung, wird direkt auf den Thorax jeder Fliege appliziert und dann werden die Fliegen vorsichtig in ein 50-ml-Röhrchen, bedeckt mit feuchter Gaze zum Entfernen des CO₂, angeordnet. Auf negative Kontrollen wurde Aceton (1 μl) dosiert. Die Mortalität wird 24 Stunden nach Dosieren bewertet.
Tabelle 1 erläutert die In-vitro-Wirksamkeit einer Selektion der Verbindungen der Erfindung gegen erwachsene Stomoxys calcitrans. Die zum Erzeugen von 100% Mortalität erforderlichen Dosierungen werden in der letzten Spalte als μg/Fliege angegeben.
TABELLE 1
Test auf acarizide Wirksamkeit
Eine Dosis von 10 μg/cm² wird durch gleichmäßiges Pipettieren von 0,5 ml einer 1 mg/ml-Lösung der Testverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Ethanol, auf einem whatman Nr. 1 (Handelsmarke) Filterpapier, geschnitten zu einer Größe von 8 × 6,25 cm, erzeugt. Wenn trocken, wird das Papier in der Hälfte gefaltet, an zwei Seiten unter Verwendung einer Klammervorrichtung verschlossen und in einem Kilner-Gefäß, enthaltend eine mit Wasser befechtete Wattelage, angeordnet. Das Gefäß wird dann verschlossen und 24 Stunden bei 25°C gelagert. Nun werden ungefähr 50 Boophilus microplus Larven in den behandelten Papierumschlag eingeführt, welcher dann entlang der dritten Seite zum Bewirken eines vollständigen Verschlusses festgeklammert wird. Der Papierumschlag wird in das Kilner-Gefäß zurückgeführt, welches verschlossen wird und bei 25°C für weitere 48 Stunden angeordnet wird. Die Papiere werden dann entfernt und die Mortalität bewertet. Negative Kontrollen werden durch Behandeln eines geeignet geschnittenen Filterpapiers mit nur 0,5 ml Lösungsmittel und gemäß dem gleichen Verfahren bereitgestellt. Die Wirkung jeglicher Dosis wird durch Variieren der Konzentration der Testlösung erhalten.
Tabelle 2 erläutert die In-vitro-Wirkung einer Selektion der Verbindungen der Erfindung gegen Boophilus microplus Larven. Die zum Herstellen von 100% Mortalität erforderlichen Dosierungen werden in der letzte Spalte als μg/cm² angegeben.
TABELLE 2
Die Synthesen der erfindungsgemäßen Verbindungen und die Zwischenprodukte zur Verwendung hierin werden in den nachstehenden Beispielen und Herstellungen erläutert.
Die Schmelzpunkte wurden unter Verwendung einer Gallenkamp-Schmelzpunktapparatur bestimmt und sind unkorrigiert.
Kernmagnetische Resonanz-(NMR)-Spektraldaten wurden unter Verwendung eines Bruker-AC300- oder -AM300-Spectrometers erhalten; die beobachteten chemischen Verschiebungen (δ) stimmten mit den vorgeschlagenen Strukturen überein.
Die Massenspektral-(MS)-Daten wurden an einem Finnigan Mat. TSQ 7000 oder einem Fisons Instruments Trio 1000 Spectrometer erhalten. Die berechneten und beobachteten angeführten Ionen beziehen sich auf die Isotopenzusammensetzung der niedrigsten Masse.
HPLC bedeutet Hochleistungs-Flüssigchromatographie.
Raumtemperatur bedeutet 20 bis 25°C.
BEISPIEL 1
4-(2,2-Dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-(propen-2-yl)pyrazol
Eine 2,5 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,43 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten eisgekühlten Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (0,377 g) in wasserfreiem Ether (5 ml) gegeben und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, dann eisgekühlt. Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 62 (0,50 g) in Ether (5 ml) wurde tropfenweise unter Halten der Reaktionstemperatur unter 5°C zugegeben und das Reaktionsgemisch 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, dann abkühlen lassen. Das erhaltene Gemisch wurde nacheinander mit wässriger Natriumsulfatlösung und Wasser gewaschen, dann die vereinigten Waschlaugen mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Hexan : Ether (20 : 1) als Elutionsmittel, gefolgt von Verreiben mit kaltem Hexan, gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 86,5– 88,2°C. δ (CDCl₃): 1,85 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,80 (dd, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 517, 1; C₁₆H₁₁Br₂Cl₂F₃N₂ + H erfordert 516,87.
BEISPIEL 2
4-(2,2-Dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-(1-hydroxy-2,2,2-trifluorethyl)pyrazol
Eine 1 M-Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (0,1 ml) wurde zu einer gerührten eisgekühlten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 63 (0,65 g) und (Trifluormethyl)trimethylsilan (0,37 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen, weitere 24 Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (10 ml) gelöst, dann die Lösung mit 2 M Chlorwasserstoffsäure (0,2 ml) behandelt, eine Stunde gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung dieses Rückstands durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Hexan : Essigsäureethylester (9 : 1) als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 119–121°C. δ (CDCl₃): 1,81 (t, 1H), 2,23 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,31 (d, 1H), 5,30 (dq, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z (M + H] 574,5; C₁₅H₈Br₂Cl₂F₆N₂O + H erfordert 573,83.
BEISPIEL 3
4-(2,2-Dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-trifluoracetylpyrazol
Tetra-n-propylammoniumperruthenat (50 mg) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Beispiel 2 (0,15 g) und 4-Methylmorpholin-N-oxid (50 mg) in Acetonitril (5 ml), enthaltend gepulverte Molekularsiebe 4 Å, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel, ge folgt von chromatographischem Verarbeiten unter Verwendung von Hexan und anschließend einem Gemisch von Hexan : Essigsäureethylester (19 : 1) als Elutionsmittel, ergab die Titelverbindung als ein farbloses Öl. δ (CDCl₃): 1,83 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 3,24 (dd, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,79 (s, 2H). IR (Dünnfilm): ν_max 1722,9 cm^–1.
BEISPIEL 4
4-(2,2-Dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-ethenylpyrazol
Eine 2,5 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,20 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten eisgekühlten Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (0,10 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wurde eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 63 (0,10 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 24 Stunden gerührt. Nun wurden Wasser (10 ml), Methanol (10 ml) und Ether (30 ml) zugegeben, dann wurde die organische Phase abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene gelbe Öl wurde durch wiederholte Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Gemischen von Hexan : Essigsäureethylester (19 : 1, dann 49 : 1, dann 99 : 1) als Elutionsmittel, gefolgt von Umkehrphasen-HPLC an C18-Silica unter Verwendung eines Gemisches von Acetonitril : Wasser : Methanol (60 : 30 : 10) als Elutionsmittel, gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein Öl. δ (CDCl₃): 1,84 (t, 1H), 2,22 (dd, 1H), 2,79 (dd, 1H), 5,60 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,72 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 503,1; C₁₅H₉Br₂Cl₂F₃N₂ + H erfordert 502,85.
BEISPIEL 5
4-(2,2-Dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-(2,2-difluorethenyl)pyrazol
Dibromdifluormethan (0,055 ml) wurde zu einer gerührten eisgekühlten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 63 (0,15 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe einer Lösung von Hexamethylphosphorsäuretriamid (0,14 ml) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (3 ml). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen, für weitere 24 Stunden gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Hexan/Essigsäureethylester (19 : 1) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 71–73°C. δ (CDCl₃): 1,80 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 2,66 (dd, 1H), 5,47 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 538,7; C₁₅H₇Br₂Cl₂F₅N₂ + H erfordert 538,83.
BEISPIEL 6
4-(2,2-Dibromcyclopropyl)-3-(2,2-dibromethenyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 63 (0,15 g) in Dichlormethan (2 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Tetrabromkohlenstoff (0,20 g) und Triphenylphosphin (0,315 g) in Dichlormethan (8 ml) gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt und dann auf eine Kieselgelsäule (10 g) aufgetragen. Elution mit Dichlormethan, gefolgt von Verreibung des geforderten Produkts mit Hexan, ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 106–107°C. δ (CDCl₃): 1,80 (t, 1H), 2,25 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,82 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 658,4; C₁₅H₇Br₄Cl₂F₃N₂ + H erfordert 658,68.
BEISPIEL 7
3-Carbamoyl-4-(2,2-dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Harnstoff : Wasserstoffperoxidadditionsverbindung (Percarbamid, 1,494 g) und Kaliumcarbonat (0,055 g) wurden zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 43 (2,0 g) in einem Gemisch von Aceton (10 ml) und Wasser (5 ml) gegeben. Nach weiteren 24 Stunden wurde der Niederschlag gesammelt und getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 186,2–187,3°C. δ (CDCl₃): 1,80 (t, 1H), 2,25 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 5,53 (br·s, 1H), 6,77 (br·s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,76 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 520,2; C₁₄H₈Br₂Cl₂F₃N₃O + H erfordert 519,84.
BEISPIEL 8
3-Amino-4-(2,2-dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
0,5 M wässrige Natriumhypochloritlösung (40 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Beispiel 7 (4,098 g) in Methanol (100 ml) gegeben und das Gemisch wurde 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt, abkühlen lassen und dann mit verdünnter Salzsäure neutralisiert. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ether (3 ×) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Gemischen von Hexan : Essigsäureethylester (9 : 1, dann 4 : 1) als Elutionsmittel, gefolgt von Kristallisation des geforderten Produkts aus Hexan-Toluol, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff gereinigt, Fp. 124,9–126°C. δ (CDCl₃): 1,70 (br·s, 1H), 1,80 (t, 1H), 2,15 (dd, 1H), 2,50 (dd, 1H), 3,90 (br·s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 491,9; C₁₃H₈Br₂Cl₂F₃N₂ + H erfordert 491,85.
BEISPIEL 9
4-(2,2-Dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
t-Butylnitrit (0,12 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten eisgekühlten Lösung der Titelverbindung von Beispiel 8 (0,25 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur erwärmen lassen, eine Stunde gerührt, 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt, abkühlen lassen und zwischen Ether und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und mit Ether extrahiert, dann wurden die vereinigten Etherlösungen mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches von Hexan : Essigsäureethylester (9 : 1) als Elutionsmittel lieferte die Titelverbindung als ein farbloses Öl. δ (CDCl₃): 1,85 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,78 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 476,7; C₁₃H₇Br₂Cl₂F₃N₂ + H erfordert 476,84.
BEISPIEL 10
3-Chlor-4-(2,2-dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
t-Butylnitrit (0,07 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Trimethylsilylchlorid (0,08 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (2,5 ml) bei etwa –5°C gegeben. Nach weiteren 5 Minuten wurde eine Lösung der Titelverbindung von Beispiel 8 (0,10 g) in wasserfreiem Dichlormethan (4,5 ml) tropfenweise zugegeben unter Halten der Reaktionstemperatur unter –5°C. Nun wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen, 45 Minuten weitergerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Gemischen von Hexan : Dichlormethan (9 : 1, dann 4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein farbloses Gummi. δ (CDCl₃): 1,85 (t, 1H), 2,25 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,75 (s, 2H). MS (Thermospray) M/Z [M + H] 570,7; C₁₃H₆Br₂Cl₃F₃N₂ + H erfordert 510,80.
BEISPIEL 11
3-Brom-4-(2,2-dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Bromuform (2 ml) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Beispiel 8 (0,25 g) in Acetonitril (2 ml) gegeben und das Gemisch auf etwa 0°C gekühlt. t-Butylnitrit wurde tropfenweise zugegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen lassen, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann eine Stunde unter Rückfluss erhitzt, abkühlen lassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Gemischen von Hexan : Ether (19 : 1, dann 9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein farbloses Gummi. δ (CDCl₃): 1,85 (t, 1H), 2,25 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 554,5; C₁₃H₆Br₃Cl₂F₃N₂ + H erfordert 554,75.
BEISPIEL 12
4-(2,2-Dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-jodpyrazol
Jod (0,55 g) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Beispiel 8 (0,40 g) in Dichlormethan (10 ml) gegeben, gefolgt von der tropfenweise Zugabe von t-Butylnitrit (0,21 g). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, dann zwischen Dichlormethan und wässriger Natriumthiosulfatlösung verteilt und die organische Phase abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan und dann Dichlormethan als Elutionsmittel, gefolgt von Umkehrphasen-HPLC an C18-Silica unter Verwendung eines Gemisches von Acetonitril : Wasser : Methanol (30 : 60 : 10) als Elutionsmittel, gereinigt unter Herstellung der Titelverbindung als einen weißlichen Schaum. δ (CDCl₃): 1,84 (t, 1H), 2,26 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,72 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 602,4; C₁₃H₆Br₂Cl₂F₃IN₂ + H erfordert 602,74.
HERSTELLUNG 1
5-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-jodpyrazol
N-Jodsuccinimid (3,52 g) wurde in Portionen innerhalb 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 5-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol (EP-A-0295117, 5,0 g) in Acetonitril (60 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach Rühren für eine Stunde wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung des geforderten Rohprodukts (8,2 g), welches trotzdem, dass es Succinimid enthält, ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte.
Falls erwünscht, kann Reinigung durch Verteilen des Rohprodukts zwischen Dichlormethan und Wasser, Abtrennen und Trocknen (MgSO₄) der organischen Phase und Eindampfen derselben unter vermindertem Druck, dann Verreiben des erhaltenen gelben Feststoffs mit Hexan unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 213°C (Zersetzung), bewirkt werden.
HERSTELLUNG 2
5-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-ethenylpyrazol
Tri-n-butyl(vinyl)zinn (4,25 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,03 g) wurden zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 1 (2,0 g) in Dimethylformamid (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch eine Stunde auf 75°C erhitzt, dann weitere 60 Stunden bei Raumtemperatur vor dem Verdünnen mit Wasser gerührt. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung des Rohprodukts (6,0 g) als ein schwarzes Öl, welches durch Säulenchromatographie an Kieselgel (200 g) unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 186–187°C. δ (CDCl₃): 3,85 (s, 2H), 5,41 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H) 347,0; C₁₃H₇Cl₂F₃N₄ + H erfordert 347,0.
HERSTELLUNG 3
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-jodpyrazol
t-Butylnitrit (144 ml) wurde innerhalb 30 Minuten zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 1 (90 g) in Tetrahydrofuran (720 ml) bei 65°C gegeben. Nach 3 Stunden bei 65°C wurde das Reaktionsgemisch abkühlen lassen und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand aus Propanol kristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 83–84°C. δ (CDCl₃): 7,70 (s, 1H), 7,79 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 448,8; C₁₁H₃Cl₂F₃IN₃ + NH₄ erfordert 448,9.
HERSTELLUNG 4
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-ethenylpyrazol
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 3 (58 g), Tri-n-butyl(vinyl)zinn (116 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (3,5 g) in Dimethylformamid (350 ml) wurde 3 Stunden bei 75°C gerührt und dann abkühlen lassen. Das Reaktionsgemisch wurde zwischen Ether (600 ml) und Wasser (600 ml) verteilt, dann die organische Phase nacheinander mit Wasser (5 ×) und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation des Rückstands aus Propan-2-ol lieferte die Titelverbindung als einen schwachbraunen Feststoff, Fp. 75–76°C. δ (CDCl₃): 5,50 (d, 1H), 5,94 (d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,77 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 349,5; C₁₃H₆Cl₂F₃N₃ + NH₄ erfordert 349,02.
HERSTELLUNG 5
5-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiophenyl)-4-jodpyrazol
N-Jodsuccinimid (11,5 g) wurde in vier Portionen innerhalb 5 Minuten zu einer gerührten Lösung von 5-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiophenyl)pyrazol (WO-A-93/06089, 18,95 g) in Acetonitril (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach weiteren 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der zurückbleibende Feststoff mit einem Gemisch von Dichlormethan und Wasser behandelt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration gesammelt und in Essigsäureethylester gelöst, dann wurde diese Lösung getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 253°C. δ (CDCl₃): 3,94 (br·s, 2H), 7,92 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 521,9; C₁₀H₄Cl₂F₅IN₄S + NH₄ erfordert 521,88.
HERSTELLUNG 6
5-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiophenyl)-4-ethenylpyrazol
Tri-n-butyl(vinyl)zinn (4,5 ml) wurde zu einer gerührten entgasten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 5 (5,05 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,175 g) in Dimethylformamid (32 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch innerhalb 30 Minuten auf 70°C erhitzt. Nach einer weiteren Stunde bei 70°C wurden Tri-n-butyl(vinyl)zinn (4,5 ml) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,175 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch eine Stunde auf 70°C erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser verteilt, dann die getrennte organische Phase mit den Etherextrakten der wässrigen Phase vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung einer braunen Paste, die mit Hexan verrieben wurde. Der erhaltene braune Feststoff wurde mit Es sigsäureethylester behandelt, das Gemisch filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Toluol kristallisiert unter Gewinnung der Titelverbindung als einen gelbbraunen Feststoff, Fp. 227–228°C. δ (CDCl₃): 3,86 (s, 2H), 5,41 (d, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 7,92 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 405,1; C₁₂H₇Cl₂F₅N₄S + H erfordert 404,98.
HERSTELLUNG 7
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiophenyl)-4-jodpyrazol
Eine Lösung von t-Butylnitrit (3,1 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde tropfenweise innerhalb 30 Minuten zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 5 (2,5 g) in Tetrahydrofuran (35 ml) gegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation des Rückstands aus Propan-2-ol lieferte die Titelverbindung als einen rosafarbenen Feststoff, Fp. 179– 180°C. δ (CDCl₃): 7,66 (s, 1H), 7,90 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 506,4; C₁₀H₃Cl₂F₅IN₃S + NH₄ erfordert 506,87.
HERSTELLUNG 8
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiophenyl)-4-ethenylpyrazol
Tri-n-butyl(vinyl)zinn (4,2 ml) wurde zu einer gerührten entgasten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 7 (1,23 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,09 g) in Dimethylformamid (32 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch für 1,5 Stunden auf 70°C erhitzt vor dem Eindampfen unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und der erhaltene Feststoff durch Auflösung in Dichlormethan und Säulenchromatographie der Lösung an Kieselgel (60 g) unter Verwendung von Hexan, dann Hexan : Dichlormethan (80 : 20) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 156°C. δ (CDCl₃): 5,50 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,92 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 406,8; C₁₂H₆Cl₂F₅N₃S + NH₄ erfordert 406,99.
HERSTELLUNG 9
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-formylpyrazol
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 4 (0,1 g), eine 2,5 Gew.-%ige Lösung von Osmiumtetroxid in t-Butanol (50 μl) und 4-Methylmorpholin-N-oxid (0,005 g) in 90%igem wässrigem Aceton (50 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Natriummetaperjodat (0,005 g) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ether und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt, die wässrige Phase abgetrennt und mit Ether extrahiert. Dann wurden die vereinigten Extrakte getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (5 g) unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen beigen Feststoff, Fp. 167,5–168,5°C. δ (CDCl₃): 7,80 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 10,08 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 351,3; C₁₂H₄Cl₂F₃N₃O + NH₄ erfordert 351,0.
HERSTELLUNG 10
5-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-trimethylsilylethinylpyrazol
Trimethylsilylacetylen (3 ml), Kupfer(I)jodid (150 mg) und Bis(triphenylphosphin)palladium(II)chlorid (300 mg) wurden zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 1 (6,96 g) in einem Gemisch von Triethylamin (30 ml) und Dimethylformamid (6 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das erhaltene Gemisch für 1 Stunde auf 50–60°C erhitzt. Weiteres Trimethylsilylacetylen (0,3 ml) wurde zugegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 50–60°C gerührt, abkühlen lassen und mit Wasser (250 ml) verdünnt. Dieses Ge misch wurde mit Ether (250 ml) unter Verwendung von Salzlösung, um die Phasentrennung zu erleichtern, extrahiert und die wässrige Phase abgetrennt und mit Ether (250 ml) extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung eines Gummis (4,67 g), welches durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (1 : 1) als Elutionsmittel, gefolgt von Kristallisation des geforderten Materials aus Hexan-Ether, gereinigt wurde, unter somit Bereitstellen der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 181–182°C. δ (CDCl₃): 0,20 (s, 9H), 4,10 (br·s, 2H), 7,70 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 434,2; C₁₆H₁₃Cl₂F₃N₄Si + NH₄ erfordert 434,0.
HERSTELLUNG 11
5-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-ethinylpyrazol
Kaliumcarbonat (1,0 g) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 10 (2,0 g) in Methanol (30 ml) gegeben. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ether (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt, dann wurde die organische Phase abgetrennt, mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel, gefolgt von Kristallisation aus Ether, gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 215–216°C. δ (CDCl₃): 3,49 (s, 1H), 4,20 (br·s, 2H), 7,80 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 362,4; C₁₃H₅Cl₂F₃N₄ + NH₄ erfordert 362,0.
HERSTELLUNG 12
4-Acetyl-5-amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
g-Toluolsulfonsäure (0,5 g) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 11 (0,345 g) in Acetonitril (5 ml) gegeben. Nach weiteren 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ether (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt, dann die organische Phase abgetrennt, nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (40 g) unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (1 : 10) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen kristallinen Feststoff, Fp. 200–201°C. δ (CDCl₃): 2,65 (s, 3H), 5,83 (br·s, 2H), 7,82 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 380,4; C₁₃H₇Cl₂F₃N₄O + NH₄ erfordert 380,03.
HERSTELLUNG 13
4-Acetyl-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
t-Butylnitrit (0,0262 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 12 (0,4 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann auf eine Kieselgelsäule (1,0 g) aufgetragen. Elution mit Tetrahydrofuran ergab die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 166–168°C. δ (CDCl₃): 2,67 (s, 3H), 7,80 (s, 2H), 8,12 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 365,0; C₁₃H₆Cl₂F₃N₃O + NH₄ erfordert 365,02.
HERSTELLUNG 14
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(1-methylethenyl)pyrazol
Eine 2,5 M-Lösung von n-Butyllithium in Tetrahydrofuran (0,64 ml) wurde zu einer gerührten Suspension von Methyltriphenylphosphoniumbromid (0,565 g) in wasserfreiem Ether (10 ml) gegeben unter Bereitstellung einer gelben Lösung, zu der eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 13 (0,5 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden auf 30°C erhitzt, abkühlen lassen und zwischen Ether (100 ml) und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (1 : 9) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 129–130°C. δ (CDCl₃): 2,16 (s, 3H), 5,29 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,88 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 362,9; C₁₄H₄ ₈Cl₂F₃N₃ + NH₄ erfordert 363,04.
HERSTELLUNG 15
N-[3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-pyrazol-4-ylmethyliden]-N'-(4-methylphenylsulfonyl)hydrazinlithiumsalz
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 9 (0,333 g) und p-Toluolsulfonylhydrazin (0,186 g) in Tetrahydrofuran wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurden aktivierte Molekularsiebe 3 A (2 Pellets, ca. 0,011 g) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff auf –78°C gekühlt und eine 2,5 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,4 ml) innerhalb 3 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen, filtriert und das Filtrat mit Hexan (40 ml) behandelt. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. δ (DMSO d₆): 2,28 (s, 3H), 7,10 (d, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,28 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 507,8; C₁₉H₁₁Cl₂F₃N₅O₂SLi + H erfordert 508,02.
HERSTELLUNG 16
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-trifluoracetylpyrazol
t-Butylnitrit (12,45 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 5-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-trifluoracetylpyrazol (JP-A-8-311036; 30 g) in Tetrahydrofuran (250 ml) gegeben und das Gemisch 16 Stunden bei 55°C gerührt. Weitere Mengen t-Butylnitrit zugegeben/anschließende Perioden des Rührens bei 55°C waren wie nachstehend: 9 ml/7 Stunden, 6 ml/16 Stunden, 9 ml/6 Stunden, 4,75 ml/16 Stunden, 6 ml/6 Stunden und 3,5 ml 22 Stunden. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen lassen und unter vermindertem Druck eingedampft, dann der Rückstand mit jenem, erhalten aus drei identischen Herstellungen, vereinigt. Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (1 kg) unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (6 : 4) und dann Dichlormethan als Elutionsmittel ergab ein gelbes Öl, das beim Verreiben mit Hexan (3 × 50 ml), gefolgt von Dichlormethan (100 ml), die Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 124–125°C lieferte. δ (CDCl₃): 7,83 (s, 2H), 8,30 (s, 1H). MS (Thermospray) M/Z (M + H] 401,7; C₁₃H₃Cl₂F₆N₃O + H erfordert 401,96.
HERSTELLUNG 17
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(3,3,3-trifluorpropen-2-yl)pyrazol
Eine 2,5 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,11 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Methyltriphenylphosphoniumjodid (111 mg) in Tetrahydrofuran (6 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Die erhaltene rötlichbraune Lösung wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 16 (100 mg) in Tetrahydrofuran (1 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Reaktionsgemisch 30 Minuten gerührt. Wasser (30 ml) wurde dann zugegeben, Extraktion mit Ether (50 ml) bewirkt und der organische Extrakt getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (10 g) unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 103–104°C. δ (CDCl₃): 6,20 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 399,8; C₁₄H₅Cl₂F₆N₃ + H erfordert 400,0.
HERSTELLUNG 18
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(3-trifluormethyl-1-pyrazolin-3-yl)pyrazol
Eine Lösung von Diazomethan (40 mMol) in Ether (100 ml) wurde langsam zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 17 (27 g) in Ether (150 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch 40 Minuten gerührt. Weiteres Diazomethan (50 mMol) in Ether (150 ml) wurde langsam zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Diazomethan wurde abdestilliert, dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. δ (CDCl₃): 2,23 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 7,78 (s, 2H), 8,15 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 458,8; C₁₅H₇Cl₂F₆N₅ + NH₄ erfordert 459,0.
HERSTELLUNG 19
5-Chlor-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-jodpyrazol
Eine ca. 1 M-Lösung von Nitrosylchlorid in Dichlormethan (2,7 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten eisgekühlten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 1 (1,0 g) in Acetonitril (15 ml) gegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch 10 Minuten unter Rückfluss erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan : Toluol (2 : 1) und dann Toluol als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen schwachorangen Fest stoff, Fp. 115,7–116,3°C. δ (CDCl₃): 7,80 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 466,0; C₁₁H₂Cl₃F₃IN₃ + H erfordert 465,84.
HERSTELLUNG 20
5-Chlor-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-ethenylpyrazol
Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,448 g) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 21 (6,0 g) in Dimethylformamid (75 ml) bei Raumtemperatur gegeben, gefolgt 5 Minuten später von der tropfenweise Zugabe von Tri-n-butyl(vinyl)zinn (11,3 ml). Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden auf 70°C erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Ether und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan und dann Hexan : Dichlormethan (2 : 1) als Elutionsmittel, gefolgt von Kristallisation aus Hexan, gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 69,8–70,4°C. δ (CDCl₃): 5,61 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,56 (dd, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 383,1; C₁₃H₅Cl₃F₃N₃ + NH₄ erfordert 382,98.
HERSTELLUNG 21
5-Amino-4-chlordifluoracetyl-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Chlordifluoressigsäureanhydrid (30,37 g) wurde tropfenweise zu einer gerührten eisgekühlten Lösung von 5-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol (EP-A-0295117, 20,0 g) in Pyridin (200 ml) gegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde durch Entfernen von Pyridin (150 ml) unter vermindertem Druck auf konzentriert, dann in gerührtes Eis/Wasser (500 ml) gegossen. Der pH-Wert dieses Gemisches wurde durch die tropfenweise Zugabe von konzentrierter Salzsäure (30 ml) unter Rühren auf 1 eingestellt und Extraktion mit Essigsäureethylester (2 × 500 ml) bewirkt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (500 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Tetrahydrofuran (200 ml) und Wasser (50 ml) gelöst, dann wurde die Lösung 16 Stunden auf 60°C erhitzt, abkühlen lassen und die Menge Tetrahydrofuran durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt. Extraktion mit Essigsäureethylester (2 × 300 ml) wurde bewirkt, dann wurden die vereinigten organischen Extrakte nacheinander mit Wasser (100 ml) und Salzlösung (2 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Propan-2-ol kristallisiert unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 225–226°C. δ (CDCl₃): 6,08 (br·s, 2H), 7,84 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 450,1; C₁₃H₄Cl₃F_SN₄O + NH₄ erfordert 450,0.
HERSTELLUNG 22
4-Chlordifluoracetyl-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
t-Butylnitrit (12,45 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 21 (13,7 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) gegeben und das Gemisch 22 Stunden auf 60°C erhitzt, abkühlen lassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (50 g) unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel, gefolgt von Verreibung mit Hexan (5 × 50 ml) und Kristallisation aus Dichlormethan, gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 124–125°C. δ (CDCl₃): 7,83 (s, 2H), 8,27 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 435,2; C₁₃H₃Cl₃F₅N₃O + NH₄ erfordert 435,0.
HERSTELLUNG 23
4-(3-Chlor-3,3-difluorpropen-2-yl)-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Eine 2,5 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (3,8 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von Methyltriphenylphosphoniumjodid (3,817 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) unter Stickstoff bei Raumtemperatur gegeben. Die erhaltene rötlichbraune Lösung wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 22 (3,95 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt. Wasser (50 ml) wurde dann zugegeben, Extraktion mit Ether (2 × 50 ml) bewirkt und die vereinigten organischen Extrakte getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (100 g) unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (1 : 1) als Elutionsmittel, gefolgt von Kristallisation aus Propan-2-ol, gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 113–114°C. δ (CDCl₃): 6,12 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,80 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 433,0; C₁₄H₅Cl₃F₅N₃ + NH₄ erfordert 433,0.
HERSTELLUNG 24
4-(3-Chlordifluormethyl-1-pyrazolin-3-yl)-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Eine Lösung von Diazomethan in Ether (7,0 ml, 2,3 mMol) wurde langsam zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 23 (800 mg) in Ether (10 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch eine Stunde gerührt. Das überschüssige Diazomethan und Lösungsmittel wurden unter einem stetigen Stickstoffstrom eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. δ (CDCl₃): 2,27 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 8,06 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 474,8; C₁₅H₇Cl₃F₅N₅ + NH₄ erfordert 475,0.
HERSTELLUNG 25
5-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-propanoylpyrazol
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (2,92 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 5-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(prop-1-in-1-yl)pyrazol (WO-A-97/07102, 2,1 g) in Acetonitril (40 ml) gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,0) wurde zugegeben und dieses Gemisch bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Weiteres Acetonitril (20 ml) und noch weiteres p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,0 g) wurden zugegeben und das Rühren 1 Stunde fortgesetzt, dann wurde das Reaktionsgemisch in gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung (500 ml) gegossen und mit Ether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (70 g) unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen schwachbraunen Feststoff, Fp. 167–169°C. δ (CDCl₃): 1,26 (t, 3H), 3,03 (q, 2H), 5,83 (br·s, 2H), 7,80 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 377,2; C₁₄H₉Cl₂F₃N₄O + H erfordert 377,0.
HERSTELLUNG 26
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-propanoylpyrazol
t-Butylnitrit (0,66 ml) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 25 (1,2 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) gegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres t-Butylnitrit (0,3 ml) wurde zugegeben und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 10 Minuten auf 60°C erhitzt, abkühlen lassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (50 g) unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen sehr schwachgelben Feststoff, Fp. 143°C. δ (CDCl₃): 1,28 (m, 3H), 3,01 (q, 2H), 7,80 (s, 2H), 8,15 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 379,3; C₁₄H₄ ₈Cl₂F₃N₃O + NH₄ erfordert 379,0.
HERSTELLUNG 27
4-(But-1-en-2-yl)-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Erhalten aus der Titelverbindung von Herstellung 27 in Analogie mit Herstellung 23, jedoch unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (2 : 3) als ein chromatographisches Elutionsmittel und ohne anschließende Kristallisation als einen weißen Feststoff, Fp. 104–105°C. δ (CDCl₃): 1,19 (t, 3H), 2,47 (q, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,79 (s, 2H). MS (Elektrospray): M/Z [M + H] 360,1; C₁₅H₁₀Cl₂F₃N₃ + H erfordert 360,0.
HERSTELLUNG 28
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-pentafluorpropanoylpyrazol
Eine 2,5 M-Lösung von n-Butyllithium in Hexan (2,78 ml) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 3 (3,0 g) in Tetrahydrofuran (80 ml) bei –80°C unter Stickstoff mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches –73°C nicht überstieg. Das Gemisch wurde 10 Minuten bei –73°C gerührt und dann wurde eine Lösung von Pentafluorpropionsäuremethylester (0,89 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches –75°C nicht überstieg. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch innerhalb eines Zeitraums von 1,5 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen lassen, dann wurde Wasser (100 ml) zugegeben und das erhaltene Gemisch mit Essigsäureethylester (2 × 80 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel (150 g) unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (1 : 9) als Elutionsmittel gereinigt und durch Säulenchromatographie an Kieselgel (50 g) unter Verwendung von Hexan : Ether (9 : 1) als Elutionsmittel weitergereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 120°C. δ (CDCl₃): 7,80 (s, 2H), 8,25 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 468,9; C₁₄H₃Cl₂F₈N₃O + NH₄ erfordert 469,0.
HERSTELLUNG 29
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(3,3,4,4,4-pentafluorbut-1-en-2-yl)pyrazol
Erhalten aus der Titelverbindung von Herstellung 28 in Analogie mit Herstellung 23, jedoch ohne die nachchromatographische Kristallisation als einen weißen Feststoff, Fp. 107–108°C. δ (CDCl₃): 6,23 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,79 (s, 2H). MS (Elektrospray): M/Z [M + H] 450,0; C₁₅H_SCl₂F₈N₃ + H erfordert 450,0.
HERSTELLUNG 30
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(3-pentafluorethyl-1-pyrazolin-3-yl)pyrazol
Erhalten aus der Titelverbindung von Herstellung 29 in Analogie mit Herstellung 24 als einen weißen Feststoff. δ (CDCl₃): 2,26 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 4,83 (m, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,98 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 491,8; C₁₆H₇Cl₂F₈N₅ + H erfordert 492,0.
HERSTELLUNG 31
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-heptafluorbutanoylpyrazol
Erhalten aus der Titelverbindung von Herstellung 3 und Heptafluorbuttersäuremethylester in Analogie mit Herstellung 28, jedoch unter Verwendung von Hexan : Ether (2 : 3) als Elutionsmittel in dem ersten chromatographischen Reinigungs schritt und einem Elutionsgradienten von Hexan : Ether (19 : 1 bis 9 : 1) in dem zweiten solchen Schritt als einen schwachgelben Feststoff, Fp. 102–103°C. δ (CDCl₃): 7,80 (s, 2H), 8,24 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 518,7; C₁₅H₃Cl₂F₁₀N₃O + NH₄ erfordert 519,0.
HERSTELLUNG 32
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(3,3,4,4,5,5,5-heptafluorpent-1-en-2-yl)pyrazol
Erhalten aus der Titelverbindung von Herstellung 31 in Analogie mit Herstellung 23, jedoch unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel in einem ersten chromatographischen Reinigungsschritt und Hexan : Dichlormethan (1 : 1) als Elutionsmittel in einem zweiten solchen Schritt ohne anschließende Kristallisation als einen weißen Feststoff, Fp. 109–110°C. δ (CDCl₃): 6,24 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (Elektrospray): M/Z [M + H] 500,0; C₁₆H₅Cl₂F₁₀N₃ + NH erfordert 500,0.
HERSTELLUNG 33
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(3-heptafluorpropyl-1-pyrazolin-3-yl)pyrazol
Erhalten aus der Titelverbindung von Herstellung 32 in Analogie mit Herstellung 24 als einen weißen Feststoff. δ (CDCl₃): 2,36 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,98 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 559,3; C₁₇H₇Cl₂F₁₀N₅ + NH₄ erfordert 559,0.
HERSTELLUNG 34
5-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(3,3,3-trifluorpropen-2-yl)pyrazol
Eine Lösung von 3,3,3-Trifluorpropen-2-ylzinkbromid N,N,N',N'-Tetramethylethylendiaminkomplex in Tetrahydrofuran (J. Org. Chem., 1991, 56, 7336, 4,5 ml, 5 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 1 (1,0 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (60 mg) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (1,0 ml) unter Stickstoff gegeben und das Reaktionsgemisch 20 Stunden auf 55°C erhitzt, abkühlen lassen und in gerührtes Hexan (50 ml) gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde filtriert, die Filterlage mit Ether (50 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Lösungen unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographievorgänge an Kieselgel (40 g, dann 10 g) zuerst unter Verwendung von Hexan : Ether : Dichlormethan (4 : 1 : 1) als Elutionsmittel, dann nacheinander Hexan, Hexan : Ether (4 : 1) und Hexan : Ether : Dichlormethan (4 : 1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen sehr schwachgelben Feststoff, Fp. 147– 148°C. δ (CDCl₃): 3,93 (br·s, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 415,0; C₁₄H₆Cl₂F₆N₄ + H erfordert 415,0.
HERSTELLUNG 35
5-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(3-trifluormethyl-l-pyrazolin-3-yl)pyrazol
Erhalten aus der Titelverbindung von Herstellung 34 in Analogie mit Herstellung 24 als einen weißen Feststoff. δ (CDCl₃): 2,28 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 4,77 (br·s, 2H), 4,77 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 457,0; C₁₅H₈Cl₂F₆N₆ + H erfordert 457,0.
HERSTELLUNG 36
5-Amino-1-[(3-chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yl]-3-cyano-4-jodpyrazol
N-Jodsuccinimid (10 g) wurde zu einer gerührten Lösung von 5-Amino-1-[(3-chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yl]-3-cyanopyrazol (EP-A-0500209, 7,91 g) in Acetonitril (100 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der zurückbleibende Feststoff in Dichlormethan gelöst und die erhaltene Lösung nacheinander mit wässriger Natriumthiosulfatlösung (2 ×), Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung der Titelverbindung als einen rosafarbenen Feststoff, Fp. 107–108°C. δ (CDCl₃): 5,15 (br·s, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 413,1; C₁₀H₄ClF₃IN₅ + H erfordert 412,9.
HERSTELLUNG 37
1-[(3-Chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yl]-3-cyano-4-jodpyrazol
Eine Lösung von t-Butylnitrit (7,2 ml) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise zu einem gerührten Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 36 (12,5 g) in Tetrahydrofuran (90 ml), mild unter Rückfluss erhitzt, gegeben, dann wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen lassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan : Essigsäureethylester (4 : 1) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen gelben Feststoff, Fp. 104–107°C. δ (CDCl₃): 8,20 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 397,8; C₁₀H₃ClF₃IN₄ + H erfordert 397,9.
HERSTELLUNG 38
1-[(3-Chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yl]-3-cyano-4-ethenylpyrazol
Tri-n-butyl(vinyl)zinn (9,19 g) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,3 g) wurden zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 37 (10,50 g) in Dimethylformamid (100 ml) bei Raumtemperatur unter Stickstoff gegeben und das erhaltene Gemisch 16 Stunden auf 75°C erhitzt, dann abkühlen lassen. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, dann die getrennte organische Phase nacheinander mit Wasser (3 ×) und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchroma tographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan : Essigsäureethylester (9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 57,5–58,5°C. δ (CDCl₃): 5,50 (d, 1H), 5,97 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 297,9; C₁₂H₆ClF₃N₄ + H erfordert 298,0.
HERSTELLUNG 39
5-Amino-3-cyano-4-jod-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol
N-Jodsuccinimid (17,67 g) wurde portionsweise zu einer gerührten Lösung von 5-Amino-3-cyano-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol ( US 5232940 ; 22,5 g) in Acetonitril (300 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde teilweise durch Säulenchromatographie an Kieselgel (800 g) unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Dichlormethan : Essigsäureethylester (100 : 0 bis 0 : 100) gereinigt unter Erzeugung eines schwachbraunen Feststoffs, der wie folgt weitergereinigt wurde. Verreibung mit Hexan (25 ml) lieferte einen Rückstand, der in Dichlormethan (500 ml) gelöst wurde. Diese Lösung wurde mit Wasser (500 ml) gewaschen, die wässrige Waschlauge mit Essigsäureethylester (500 ml) zurückgewaschen und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen schwachbraunen Feststoff. δ (DMSO d₆): 6,28 (br·s, 2H), 7,98 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 413,0; C₁₀HgCl₃IN₄ + H erfordert 412,9.
HERSTELLUNG 40
3-Cyano-4-jod-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol
t-Butylnitrit (7,13 ml) wurde tropfenweise innerhalb 5 Minuten zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 39 (15,5 g) in Tetrahydrofuran (400 ml) gegeben, dann wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, innerhalb 40 Minuten auf 60°C erwärmt, abkühlen lassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene schwachrote Feststoff wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (500 g) unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen sehr schwachgelben Feststoff. δ (CDCl₃): 7,52 (s, 2H), 7,67 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 414,8; C₁₀H₃Cl₃IN₃ + NH₄ erfordert 414,9.
HERSTELLUNG 41
3-Cyano-4-ethenyl-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol
Ein Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 40 (10,8 g), Tri-n-butyl(vinyl)zinn (20 ml), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,0 g) und Dimethylformamid (60 ml) wurde 3 Stunden bei 75°C gerührt, abkühlen lassen und in gerührtes Wasser (100 ml) gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde mit Ether (2 × 150 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit Wasser (50 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Hexan (3 × 25 ml) verrieben, gefolgt von Säulenchromatographie an Kieselgel (200 g) unter Verwendung eines Elutionsgradienten von Hexan : Essigsäureethylester (100 : 0 bis 50 : 50), dann Kristallisation aus Hexan-Dichlormethan gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen sehr schwachgrauen Feststoff. δ (CDCl₃): 5,46 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,62 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 315,0; C₁₂H₆Cl₃N₃ + NH₄ erfordert 315,0.
HERSTELLUNG 42
5-Amino-3-cyano-4-(2,2-dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Ein heftig gerührtes Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 2 (1,0 g), Bromoform (13 ml), Benzyltriethylammoniumchlorid (0,075 g), 60%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (2 ml), Dichlormethan (12 ml) und Ethanol (0,5 ml) wurde 10 Tage unter Rückfluss erhitzt, dann abkühlen lassen und mit Wasser verdünnt. Die getrennte organische Phase wurde auf ei ne Kieselgelsäule (10 g) aufgetragen und Elution mit Dichlormethan bewirkt. Das aus den geeigneten Fraktionen erhaltene Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC an C18-Silica unter Verwendung von Acetonitril : Wasser : Methanol (50 : 40 : 10) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff, Fp. 178–179°C. δ (CDCl₃): 2,28 (d, 2H), 2,61 (t, 1H), 3,80 (br·s, 2H), 7,8 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 516,4; C₁₄H₇Br₂Cl₂F₃N₄ + H erfordert 516,84.
HERSTELLUNG 43
3-Cyano-4-(2,2-dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Ethanol (0,1 ml) und eine Lösung von Natriumhydroxid (0,29 g) in Wasser (0,5 ml) wurden zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 4 (0,6 g) und Bromoform (1,83 g) in Dichlormethan (2 ml), gefolgt von Benzyltriethylammoniumchlorid (0,01 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt, nacheinander 18 Stunden bei Raumtemperatur, 5 Stunden bei 50°C, 48 Stunden bei Raumtemperatur, 4 Stunden bei 50°C und 18 Stunden bei Raumtemperatur, dann zwischen Dichlormethan (100 ml) und Wasser (100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung eines Öls, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel (10 g) unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (3 : 7) als Elutionsmittel, gefolgt von Kristallisation des geforderten Materials aus Hexan, gereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde so als ein weißer Feststoff, Fp. 121–123°C, erhalten. δ (CDCl₃): 2,02 (t, 1H), 2,34 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 518,9; C₁₄H₆Br₂Cl₂F₃N₃ + NH₄ erfordert 518,86.
HERSTELLUNGEN 44A und 44B
A. (–)-3-Cyano-4-(2,2-dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol und
B. (+)-3-Cyano-4-(2,2-dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Die Titelverbindung von Herstellung 43 (28,5 mg) wurde durch chirale HPLC unter Verwendung einer Chiralpak (Handelsmarke) AD-Säule (25 cm × 2 cm), einem Gemisch von Hexan : Propan-2-ol (93 : 7) als Elutionsmittel und einer Elutionsgeschwindigkeit von 9 mm/Minute getrennt.
Das (–)-Enantiomer (A) eluierte zuerst und wurde als ein weißer kristalliner Feststoff, Fp. 132,5–135°C, erhalten.
[α]²⁵ _D –42,54° (c = 1,5 mg/ml, Methanol).
Das (+)-Enantiomer (B) eluierte als Zweites und wurde als ein weißer kristalliner Feststoff, Fp. 132,5–134°C, erhalten.
[α]²⁵ _D +44,02 (c = 3,5 mg/ml, Methanol).
Es wurde durch röntgenkristallographische Analyse bestimmt, dass dieses letzte Enantiomer die R-Konfiguration besitzt.
HERSTELLUNG 45
3-Cyano-4-(2,2-dichlorcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Benzyltriethylammoniumchlorid (0,01 g) und Ethanol (0,015 ml) wurden zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 4 (0,46 g) in Chloroform (0,66 ml) gegeben. 50%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (0,25 ml) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch einen Monat bei 60°C gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt, dann wurde die organische Phase abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das so erhaltene braune Gummi wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (10 g) unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel, gefolgt von Umkehrphasen-HPLC an C18-Silica unter Verwendung von Acetonitril : Wasser : Me thanol (50 : 40 : 10) als Elutionsmittel gereinigt. Kristallisation des geforderten Materials aus Hexan lieferte die Titelverbindung als farblose Plättchen, Fp. 123–126°C. α (CDCl₃): 1,84 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7, 78 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 430,6; C₁₄H₆Cl₄F₃N₃ + NH₄ erfordert 430,96.
HERSTELLUNG 46
5-Amino-3-cyano-4-(2,2-dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiophenyl)pyrazol
Bromoform (6,4 ml), gefolgt von Ethanol (0,1 ml) und einer Lösung von Natriumhydroxid (0,29 g) in Wasser (0,5 ml) wurden zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 6 (0,35 g) in Dichlormethan (2 ml) gegeben. Benzyltriethylammoniumchlorid (0,01 g) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch 13 Tage bei 50°C gerührt, dann abkühlen lassen. Das erhaltene Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Essigsäureethylesterextrakten der wässrigen Phase vereinigt, dann wurden die vereinigten organischen Lösungen mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel unter Verwendung von Umkehrphasen-HPLC an C18-Kieselgel unter Verwendung von Acetonitril : Wasser : Methanol (60 : 30 : 10) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 178–180°C. δ (CDCl₃): 2,29 (d, 2H), 2,60 (t, 1H), 3,89 (br·s, 2H), 7,93 (d, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 574,7; C₁₃H₇Br₂Cl₂F₅N₄S + H erfordert 574,81.
HERSTELLUNG 47
3-Cyano-4-(2,2-dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiophenyl)pyrazol
Erhalten als ein weißer Schaum aus der Titelverbindung von Herstellung 8 in Analogie mit Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (1 : 1) als Elutionsmittel in dem Anfangssäulenchromatographiereinigungsschritt. δ (CDCl₃): 2,01 (t, 1H), 2,34 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,91 (d, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 576,8; C₁₃H₆Br₂Cl₂F₅N₃S + NH₄ erfordert 576,83.
HERSTELLUNG 48
3-Cyano-4-cyclopropyl-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Eine 0,2 M-Lösung von Diazomethan in Ether (25 ml) wurde innerhalb 25 Minuten zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 4 (0,332 g) und Palladium(II)acetat (0,01 g) in Ether (10 ml) gegeben und das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit weiteren Mengen etherischer Diazomethanlösung (25 ml) und Palladium(II)acetat (0,01 g) behandelt, 24 Stunden gerührt, mit etherischer Diazomethanlösung (50 ml) und Palladium(II)acetat (0,01 g) weiterbehandelt, weitere 24 Stunden gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (5 g) unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel, gefolgt von Umkehrphasen-HPLC an C18-Silica unter Verwendung von Acetonitril : Wasser : Methanol (50 : 45 : 5) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 124°C. δ (CDCl₃): 0,77 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 362,8; C₁₄H₈Cl₂F₃N₃ + NH₄ erfordert 363,04.
HERSTELLUNG 49
3-Cyano-4-(2,2-dibrom-1-methylcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 14 (0,25 g) und Phenyltribrommethylquecksilber (0,575 g) in Toluol (5 ml) wurde 4 Stunden auf 70°C erhitzt, abkühlen lassen, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (1 : 1) als Elutionsmittel, gefolgt von Umkehrphasen-HPLC an C18-Silica unter Verwendung von Acetonitril : Wasser : Methanol (60 : 30 : 10) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 133–134°C. δ (CDCl₃): 1,83 (s, 3H), 1,92 (d, 1H), 2,28 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 533,0; C₁₅H₈Br₂Cl₂F₃N₃ + NH₄ erfordert 532,88.
HERSTELLUNG 50
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(1-methylcyclopropyl)pyrazol
Eine 0,007 M-Lösung von Diazomethan in Ether (20 ml) wurde in zwei gleichen Portionen zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 14 (0,346 g) und Palladium(II)acetat (0,01 g) in Ether (10 ml) gegeben und das Gemisch 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert. Das Reaktionsgemisch wurde mit weiteren Mengen etherischer Diazomethanlösung (20 ml) und Palladium(II)acetat (0,01 g) behandelt, 24 Stunden gerührt und filtriert, dann wurde dieser Zyklus wiederholt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etherischer Diazomethanlösung (20 ml) und Palladium(II)acetat (0,01 g) weiterbehandelt, 5 Tage gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Kristallisation des Rückstands auf Cyclohexan lieferte die Titelverbindung als einen gelben Feststoff, Fp. 138–139°C. δ (CDCl₃): 0,86 (m, 2H), 1,04 (m, 2H), 1,50 (s, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 359,8; C₁₅H₁₀Cl₂F₃N₃ + H erfordert 360,03.
HERSTELLUNG 51
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(2,2-difluorcyclopropyl)pyrazol
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 15 (0,507 g) und Rhodium(II)acetatdimer (0,045 g) in wasserfreiem Dichlormethan (7 ml) wurde in eine glasausgekleidete Bombe (Fassungsvermögen 50 ml) gegeben, welche zweimal mit Stickstoff gespült wurde. Das Reaktionsgefäß wurde mit 1,1-Difluorethylen beschickt und das Reaktionsgemisch auf 50°C erhitzt und 2068 kPa (300 psi) für 24 Stunden, dann 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen lassen. Das erhaltene Gemisch wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (50 g) unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel, gefolgt von wiederholter Umkehrphasen-HPLC an C18-Silica unter Verwendung von Acetonitril : Wasser (55 : 45) als Elutionsmittel, gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen amorphen Feststoff. δ (CDCl₃): 1,58 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (APCI): M/Z [M + H] 382,0; C₁₄H₆Cl₂F₅N₃ + H erfordert 381,99.
HERSTELLUNGEN 52A und 52B
A. 4-(c-2-Brom-r-1-cyclopropyl)-3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol und
B. 4-(t-2-Brom-r-1-cyclopropyl)-3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Tri-n-butylzinnhydrid (0,9 g) wurde tropfenweise über eine Spritze zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 43 (0,504 g) in Toluol (10 ml) bei –10°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen, 5 Stunden gerührt, 3 Tage bei –20°C belassen, auf Raumtemperatur erneut erwärmen lassen und dann mit weiterem Tri-n-butylzinnhydrid (0,9 g) behandelt. Dieses Gemisch wurde weitere 24 Stunden gerührt, mit Wasser behandelt und anschließend nach 30 Minuten wurde die wässrige Phase abgetrennt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft unter Bereitstellung eines braunen Öls, welches durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (4 : 1) und dann Dichlormethan als Elutionsmittel, gefolgt von Kristallisation des geforderten Produkts aus Diprop-2-ylether, gereinigt wurde unter Gewinnung von Isomer A als einen gräulichweißen Feststoff, Fp. 120,5–121°C. δ (CDCl₃): 1,22 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 441,0; C₁₄H₇BrCl₂F₃N₃ + NH₄ erfordert 440,95.
Reinigung der Kristallisationsmutterlauge durch Umkehrphasen-HPLC an C18-Silica unter Verwendung von Acetonitril : Wasser : Methanol (50 : 40 : 10) als Elutionsmittel lieferte Isomer B als einen gräulichweißen Feststoff, Fp. 126°C. δ (CDCl₃): 1,59 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 441,4; C₁₄H₇BrCl₂F₃N₃ + NH₄ erfordert 440,95.
HERSTELLUNG 53
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(1-trifluormethylcyclopropyl)pyrazol
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 18 (27 g) in Xylol (250 ml) wurde 16 Stunden unter mildem Rückfluss erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (1 kg) unter Verwendung von Hexan, dann Hexan : Ether (8 : 1) als Elutionsmittel, gefolgt von Kristallisation aus Cyclohexan, gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 141°C. δ (CDCl₃): 1,24 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 431,3; C₁₅H₇Cl₂F₆N₃ + NH₄ erfordert 431,0.
HERSTELLUNG 54
5-Chlor-3-cyano-4-(2,2-dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 20 (0,288 g) in Dichlormethan (1 ml) wurde Bromoform (0,275 ml), gefolgt von einer Lösung von Natriumhydroxid (0,126 g) in Wasser (0,25 ml) und Ethanol (0,05 ml) gegeben. Benzyltriethylammoniumchlorid (0,006 g) wurde dann zugegeben und das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 48 Stunden heftig gerührt, 7 Stunden auf 50°C erhitzt und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach weiterem Erhitzen auf 50°C für 24 Stunden wurden Bromoform (0,275 ml), eine Lösung von Natriumhydroxid (0,126 g) in Wasser (0,25 ml) und Ethanol (0,05 ml) zugegeben und das Erhitzen 72 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, zwischen Ether und Wasser verteilt und die wässrige Phase abgetrennt und mit Ether (2 ×) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft, dann wurde der Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (3 : 2) als Elutionsmittel, gefolgt von Kristallisation aus Hexan, gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 103,5–104,2°C. δ (CDCl₃): 2,31 (dd, 1H), 2,42 (t, 1H), 2,78 (dd, 1H), 7,80 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 552,9; C₁₄H₅Br₂Cl₃F₃N₃ + NH₄ erfordert 552,82.
HERSTELLUNG 55
4-(1-Chlordifluormethylcyclopropyl)-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Erhalten aus der Titelverbindung von Herstellung 24 in Analogie mit Herstellung 53, jedoch unter Erhitzen für 4 Stunden unter Verwendung von Hexan : Ether (8 : 1) als chromatisches Elutionsmittel und ohne anschließende Kristallisation als einen weißen Feststoff, Fp. 124–125°C. δ (CDCl₃): 1,24 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 446,9; C₁₅H₇Cl₃F₅N₃ + NH₄ erfordert 447,0.
HERSTELLUNG 56
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(1-ethylcyclopropyl)pyrazol
Eine 0,467 M-Lösung von Diazomethan in Ether (30 ml) wurde innerhalb 2 Minuten zu einer gerührten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 27 (3 g) und Palladium(II)acetat (0,025 g) in Ether (5 ml) gegeben und das erhaltene Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, mit zusätzlichen Mengen der etherischen Diazomethanlösung (30 ml) und Palladium(II)acetat (0,025 g) behandelt, weitere 4 Stunden gerührt, filtriert, dann weiter mit etherischer Diazomethanlösung (30 ml) und Palladium(II)acetat (0,025 g) behandelt, weitere 40 Stunden gerührt, filtriert, dann mit der etherischen Diazomethanlösung (30 ml) und Palladium(II)acetat (0,025 g) weiterbehandelt, weitere 88 Stunden gerührt, filtriert, dann mit der etherischen Diazomethanlösung (30 ml) und Palladium(II)acetat (0,025 g) weiterbehandelt, weitere 2 Stunden gerührt, filtriert, dann mit der etherischen Diazomethanlösung (30 ml) und Palladium(II)acetat (0,025 g) weiterbehandelt, weitere 18 Stunden gerührt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Umkehrphasen-HPLC an C18-Silica unter Verwendung von Acetonitril : Wasser (60 : 40) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 118–119°C. δ (CDCl₃): 0,80 (m, 2H), 0,90 (m, 5H), 1,63 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,77 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 390,8; C₁₆H₁₂Cl₂F₃N₃ + NH₄ erfordert 391,1.
HERSTELLUNG 57
3-Cyano-4-(2,2-dibrom-1-ethylcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 27 (105 mg) und Phenyltribrommethylquecksilber (160 mg) in Toluol (4 ml) wurde 2 Stunden auf 70°C erhitzt, dann wurde eine Lösung von Phenyltribrommethylquecksilber (180 mg) in Toluol (2 ml) zugegeben und das Gemisch 16 Stunden auf 70°C erhitzt, weiteres Phenyltribrommethylquecksilber (230 mg) wurde zugegeben und das Gemisch 4 Stunden auf 70°C erhitzt, noch weiteres Phenyltribrommethylquecksilber (310 mg) wurde zugegeben und das Gemisch 2 Stunden auf 70°C erhitzt, noch weiteres Phenyltribrommethylquecksilber (310 mg) wurde zugegeben und das Gemisch 16 Stunden auf 70°C erhitzt, anschließend abkühlen lassen. Das erhaltene Gemisch wurde durch Kieselgel (10 g) unter Verwendung von Hexan und dann Dichlormethan als Elutionsmittel filtriert und die geforderten Eluatfraktionen unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (10 g) unter Verwendung von Dichlormethan : Hexan (1 : 4) als Elutionsmittel, gefolgt von Umkehrphasen-HPLC an C18-Silica unter Verwendung von Acetonitril : Wasser : Methanol (60 : 30 : 10) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 107–108°C. δ (CDCl₃): 1,04 (t, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,79 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H) 530,0; C₁₆H₁₀Br₂Cl₂F₃N₃ + H erfordert 529,9.
HERSTELLUNG 58
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(1-pentafluorethylcyclopropyl)pyrazol
Erhalten aus der Titelverbindung von Herstellung 30 in Analogie mit Herstellung 55, jedoch unter Verwendung von Umkehrphasen-HPLC an C18-Silica mit Acetonitril : Wasser : Methanol (60 : 30 : 10) als Elutionsmittel als einen weißen Feststoff, Fp. 105–106°C. δ (CDCl₃): 1,24 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,77 (s, 2H). MS (Elektrospray): M/Z [M + H] 464,0; C₁₆H₇Cl₂FeN₃ + H erfordert 464,0.
HERSTELLUNG 59
3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(1-heptafluorpropylcyclopropyl)pyrazol
Erhalten aus der Titelverbindung von Herstellung 33 in Analogie mit Herstellung 55, jedoch unter Erhitzen für 3 Stunden und Bewirken von nachchromatographischer Kristallisation aus Cyclohexan als einen weißen Feststoff, Fp. 95–96°C. δ (CDCl₃): 1,23 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 514,2; C₁₇H₇Cl₂F₁₀N₃ + H erfordert 514,0.
HERSTELLUNG 60
5-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-4-(1-trifluormethylcyclopropyl)pyrazol
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 35 (130 mg) in einem Gemisch von Xylol (8 ml) und Toluol (1 ml) wurde 7 Stunden unter mildem Rückfluss erhitzt, dann bei Raumtemperatur 16 Stunden stehen lassen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfung unter vermindertem Druck entfernt und der erhaltene Rückstand durch Umkehrphasen-HPLC an C18-Silica unter Verwendung von Acetonitril : Wasser : Methanol (45 : 45 : 10) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 178–179°C. δ (CDCl₃): 1,13 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 3,91 (br·s, 2H), 7,80 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 429,1; C₁₅H₈Cl₂F₆N₄ + H erfordert 429,0.
HERSTELLUNG 61
1-[(3-Chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yl]-3-Cyano-4-(2,2-dibromcyclopropyl)pyrazol
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 38 (0,50 g) und Phenyltribrommethylquecksilber (1,0 g) in Toluol (5 ml) wurde unter Stickstoff 1,5 Stunden auf 70°C erhitzt. Weiteres Phenyltribrommethylquecksilber (0,50 g) wurde zugegeben und das Erhitzen weitere 72 Stunden fortgesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde abkühlen lassen, zwischen Ether und Wasser verteilt und die wässrige Phase abgetrennt und mit Ether (2 ×) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Das Rohprodukt (0,50 g), ein braunes Öl, wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan : Essigsäureethylester (9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt unter Gewinnung der Titelverbindung als einen gelben Feststoff, Fp. 81–83°C. δ (CDCl₃): 2,05 (t, 1H), 2,33 (dd, 1H), 2, 85 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + H) 467,9; C₁₃H₆Br₂ClF₃N₄ + H erfordert 467,9.
HERSTELLUNG 62
3-Acetyl-4-(2,2-dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)pyrazol
Eine Lösung der Titelverbindung von Herstellung 43 (3,42 g) in Ether (25 ml) wurde zu einem gerührten eisgekühlten Gemisch einer 3,0 M-Lösung von Methylmagnesiumjodid in Ether (2,26 ml) und wasserfreiem Ether (25 ml) unter Stickstoff unter Halten der Reaktionstemperatur unter 2°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen, 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und dann mit weiterer (0,5 ml) 3 M etherischer Methylmagnesiumjodidlösung behandelt. Dieses Gemisch wurde eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Eine weitere Menge (1 ml) der etherischen Methylmagnesiumjodidlösung wurde zugegeben und das erhaltene Gemisch 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann in ein gerührtes Gemisch von konzentrierter Salzsäure (2 ml) und Eis (10 g) gegossen. Extraktion mit Ether (3 ×), gefolgt von Waschen der vereinigten Extrakte mit Salzlösung, Trocknen (MgSO₄) und Eindampfen unter vermindertem Druck ergab das Rohprodukt, welches durch Säulenchroma tographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan : Dichlormethan (1 : 1) als Elutionsmittel, gefolgt von Kristallisation aus Hexan, gereinigt wurde unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen schwachgelben Feststoff, Fp. 149,5–150,3°C. δ (CDCl₃): 1,78 (dd, 1H), 2,24 (dd, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,37 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 536,3; C₁₅H₉Br₂Cl₂F₃N₂O + NH₄ erfordert 535,88.
HERSTELLUNG 63
4-(2,2-Dibromcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-formylpyrazol
Eine 1 M-Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan (1,5 ml) wurde tropfenweise innerhalb 5 Minuten zu einer gerührten eisgekühlten Lösung der Titelverbindung von Herstellung 43 (0,50 g) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) gegeben. Nach einer Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit einer weiteren Menge (2,25 ml) der Hydridlösung behandelt, 18 Stunden gerührt und dann in angesäuertes wässriges Methanol gegossen. Dieses Gemisch wurde mit Ether (2 ×) extrahiert, dann wurden die vereinigten Extrakte nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Hexan : Essigsäureethylester (9 : 1) als Elutionsmittel gereinigt unter Bereitstellung der Titelverbindung als ein Öl. δ (CDCl₃): 1,80 (dd, 1H), 2,28 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,78 (s, 2H), 10,19 (s, 1H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 504,7; C₁₄H₇Br₂Cl₂F₃N₂O + H erfordert 504,83.
HERSTELLUNG 64
3-Cyano-4-(2,2-dibromcyclopropyl)-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol
Ein Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 41 (2,0 g), 96%iges Bromoform, stabilisiert mit 1 bis 3% Ethanol (6,5 ml), Natriumhydroxid (1,0 g), Wasser (1,0 ml), Ethanol (0,14 ml), Dichlormethan (6,5 ml) und Benzyltriethylammo niumchlorid (80 mg) wurde unter mildem Rückfluss 6 Stunden bei etwa 40°C, dann 18 Stunden bei Raumtemperatur und erneut 6 Stunden bei etwa 40°C schnell gerührt. Weiteres Natriumhydroxid (0,3 g), Wasser (0,6 ml) und quaternärer Ammoniumsalzkatalysator (130 mg) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei etwa 40°C und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur kräftig gerührt. Weiterer Katalysator (100 mg) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei etwa 40°C und dann 66 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Noch weiterer Katalysator (100 mg) und weiteres Dichlormethan (2,0 ml) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei etwa 40°C, 18 Stunden bei Raumtemperatur, 7 Stunden bei etwa 40°C, 18 Stunden bei Raumtemperatur, 7 Stunden bei etwa 40°C und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Schließlich wurden weiteres 96%iges Bromoform (3,0 ml), 50%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (0,5 ml), Dichlormethan (3,0 ml) und Katalysator (150 mg) zugegeben und das erhaltene Gemisch eine Woche bei Raumtemperatur gerührt, dann zwischen Dichlormethan (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Erzeugung eines schwarzen Gummis, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel (100 g) unter Verwendung von Hexan und dann Hexan : Ether:Dichlormethan (8 : 1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen sehr schwachgelben Feststoff, Fp. 164°C. δ (CDCl₃): 2,02 (t, 1H), 2,34 (dd, 1H), 2,87 (dd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,51 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 484,6; C₁₃H₆Br₂Cl₃N₃ + NH₄ erfordert 484,8.
HERSTELLUNG 65
3-Cyano-4-(2,2-dichlorcyclopropyl)-1-(2,4,6-trichlorphenyl)pyrazol
Ein Gemisch der Titelverbindung von Herstellung 41 (2,0 g), Chloroform (6,0 ml), Natriumhydroxid (1,0 g), Wasser (1,0 ml), Ethanol (0,2 ml), Dichlormethan (6,5 ml) und Ben zyltriethylammoniumchlorid (150 mg) wurde 66 Stunden bei etwa 40°C schnell gerührt. Weiteres Natriumhydroxid (0,5 g), Wasser (1,0 ml), Dichlormethan (4 ml) und quaternärer Ammoniumsalzkatalysator (180 mg) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch 90 Stunden bei etwa 40°C gerührt. Noch weiterer Katalysator (150 mg), Dichlormethan (5,0 ml), 50%ige wässrige Natriumhydroxidlösung (0,5 ml) und Chloroform (3 ml) wurden zugegeben und das erhaltene Gemisch 10 Tage bei etwa 36°C gerührt, dann zwischen Dichlormethan (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die getrennte organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines schwarzen Gummis, das durch Säulenchromatographie an Kieselgel (80 g) unter Verwendung von Hexan : Ether : Dichlormethan (8 : 1 : 1) als Elutionsmittel gereinigt wurde, unter Gewinnung der Titelverbindung als einen schwachgelben Feststoff, Fp. 157,8°C. δ (CDCl₃): 1,85 (t, 1H), 2,19 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,52 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 396,8; C₁₃H₆Cl₅N₃ + NH₄ erfordert 396,9.
HERSTELLUNG 68
5-Amino-3-cyano-4-(2,2-dichlorcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiophenyl)pyrazol
Ein heftig gerührtes Gemisch von 5-Amino-3-cyano-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiophenyl)-4-ethenylpyrazol (WO-A-97/07102, 0,50 g), Chloroform (3,0 ml), eine Lösung von Natriumhydroxid (0,25 g) in Wasser (0,25 ml), Ethanol (2 Tropfen), Dichlormethan (2,0 ml) und Benzyltriethylammoniumchlorid (25 mg) wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann weiteres Chloroform (3,0 ml) und quaternärer Ammoniumsalzkatalysator (25 mg) zugegeben und das Rühren unter Rückfluss 78 Stunden fortgesetzt. Noch weiteres Chloroform (3,0 ml) und Katalysator (25 mg) wurden zugegeben und das erhaltene Gemisch 4 Tage unter Rückfluss gerührt, dann zwischen Dichlormethan (30 ml) und Wasser (30 ml) verteilt. Die abgetrennte organische Phase wurde mit Wasser (2 × 20 ml) und ge sättigter Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na₂SO₄) und unter vermindertem Druck eingedampft unter Gewinnung eines dunkelbraunen Öls. Dieses Rohmaterial wurde wie nachstehend gereinigt: (i) Vorabsorption an Kieselgel (1,5 g) unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel, gefolgt von Säulenchromatographie an Kieselgel (20 g) unter Verwendung von Hexan : Essigsäureethylester (7 : 3) als Elutionsmittel; (ii) Umkehrphasen-HPLC an C18-Silica unter Verwendung von Acetonitril : Wasser (70 : 30) als Elutionsmittel; und (iii) weitere Umkehrphasen-HPLC an C18-Silica unter Verwendung von Acetonitril : Methanol : Wasser (50 : 10 : 40) als Elutionsmittel unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißlichen Feststoff, Fp. 90–95°C. δ (CDCl₃): 2,23 (m, 2H), 2,56 (t, 1H), 3,84 (br·s, 2H), 7,83 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + H] 487,3; C₁₃H₇Cl₄F₅N₄S + H erfordert 486,9.
HERSTELLUNG 67
3-Cyano-4-(2,2-dichlorcyclopropyl)-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiophenyl)pyrazol
Die Reaktion wurde unter Verwendung des Verfahrens von Herstellung 66 und 3-Cyano-1-(2,6-dichlor-4-pentafluorthiophenyl)-4-ethenylpyrazol (WO-A-97/07102) als Ausgangsmaterial durchgeführt. Das rohe dunkelbraune Öl wurde wie nachstehend gereinigt: (i) Vorabsorption an Kieselgel (1,5 g) unter Verwendung von Dichlormethan als Lösungsmittel, gefolgt von Säulenchromatographie an Kieselgel (15 g) unter Verwendung von Hexan : Ether : Dichlormethan (8 : 1 : 1) als Elutionsmittel; (ii) Verreibung des erhaltenen schwachgelben Öls mit Diisopropylether, gefolgt von Filtration und Eindampfung unter vermindertem Druck des Filtrats unter Gewinnung eines Öls, das beim Stehen verfestigte; (iii) Umkehrphasen-HPLC an C18-Silica unter Verwendung von Acetonitril : Wasser (70 : 30) als Elutionsmittel; (iv) weitere Umkehrphasen-HPLC an C18-Silica, vorgewaschen mit Hexan, unter Verwendung von Hexan und dann Dichlormethan als Elutionsmittel und (v) Auflösung des erhaltenen Öls in Methanol, dann Zugabe von Wasser zu der Lösung bis Trübheit, gefolgt von Kühlen, unter Bereitstellung der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Fp. 78–80°C. δ (CDCl₃): 1,87 (t, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,93 (s, 2H). MS (Thermospray): M/Z [M + NH₄] 489,1; C₁₃H₆Cl₄F₅N₃S + NH₄ erfordert 488,9.

Claims

Verbindung der Formel (I):
oder ein pharmazeutisch, veterinär oder landwirtschaftlich verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch, veterinär oder landwirtschaftlich verträgliches Solvat von den beiden Einheiten, worin R¹ 2,4,6-trisubstituiertes Phenyl darstellt, worin die 2- und 6-Substituenten jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Halogen und der 4-Substituent ausgewählt ist aus C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Halogen und SF₅; oder 3,5-disubstituiertes Pyridin-2-yl, worin der 3-Substituent Halogen darstellt und der 5-Substituent ausgewählt ist aus C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, Halogen und SF₅; R³ Wasserstoff; C₂-C₅-Alkyl, substituiert mit einem oder mehreren Halogen und mit Hydroxy; C₂-C₅-Alkanoyl, substituiert mit einem oder mehreren Halogen; C₂-C₆-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen; Halogen; Amino oder CONH₂, darstellt; R⁵ Wasserstoff, Amino oder Halogen darstellt; R² und R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Fluor, Chlor und Brom und R⁷ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen, darstellt.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R¹ 2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl, 2,6-Dichlor-4-pentafluorthiophenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl oder 3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl darstellt; R³ Wasserstoff; Hydroxytrihalogenethyl; Trihalogenacetyl; C₂-C₃-Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Halogen; Halogen; Amino oder CONH₂ darstellt; R⁵ Wasserstoff oder Amino darstellt; R² und R⁴ jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Chlor und Brom; und R⁷ Wasserstoff oder Trifluormethyl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 2, worin R¹ 2,6-Dichlor-4-trifluormethylphenyl oder 3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl darstellt; R³ Wasserstoff; 1-Hydroxy-2,2,2-trifluorethyl; Trifluoracetal; Ethenyl; 2,2-Difluorethenyl; 2,2-Dibromethenyl; Propen-2-yl; Chlor; Brom; Jod; Amino oder CONH₂ darstellt und R² und R⁴ Brom darstellen.
Verbindung nach Anspruch 3, worin R³ Wasserstoff; Ethenyl; 2,2-Difluorethenyl; Chlor; Brom oder CONH₂ darstellt.
Veterinäre oder landwirtschaftliche Formulierung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein veterinär oder landwirtschaftlich verträgliches Salz davon oder ein veterinär oder landwirtschaftlich verträgliches Solvat von den beiden Einheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zusammen mit einem veterinär oder landwirtschaftlich verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat von den beiden Einheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 4, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Träger.
Veterinäre oder landwirtschaftliche Formulierung nach Anspruch 5 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, die zur örtlichen Verabreichung ausgelegt ist.
Verbindung der Formel (I) oder ein veterinär oder landwirtschaftlich verträgliches Salz davon oder ein veterinär oder landwirtschaftlich verträgliches Solvat von den beiden Einheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eine veterinär oder landwirtschaftlich verträgliche Formulierung, enthaltend beliebige der Vorangehenden, nach Anspruch 5 oder Anspruch 7 zur Verwendung als ein Parasitizid.
Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Solvat von den beiden Einheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend beliebige der Vorangehenden, nach Anspruch 6 oder Anspruch 7 zur Verwendung als ein Arzneimittel.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Salzes davon oder eines pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Solvats von den beiden Einheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung oder veterinäre Formulierung, enthaltend beliebige der Vorangehenden, nach einem der Ansprüche 5 bis 7 zur Herstellung eines Human- oder Tier-parasitiziden Arzneimittels.
Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Salzes davon oder eines pharmazeutisch oder veterinär verträglichen Solvats von den beiden Einheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung oder veterinäre Formulierung, enthaltend beliebige der Vorangehenden nach einem der Ansprüche 5 bis 7, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Parasitenbefalls bei einem Lebewesen (einschließlich eines Menschen).
Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines veterinär oder landwirtschaftlich verträglichen Salzes davon oder eines veterinär oder landwirtschaftlich verträglichen Solvats von den beiden Einheiten nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder eine veterinäre oder landwirtschaftliche Formulierung, enthaltend beliebige der Vorangehenden nach Anspruch 5 oder Anspruch 7, zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung eines Parasitenbefalls auf einem Ort.
Verwendung wie in Anspruch 12 definiert, wobei der Ort die Haut oder das Fell eines Lebewesens oder eine Pflanzenoberfläche oder der Boden um die zu behandelnde Pflanze herum ist.