ES2205710T3 - Pirazoles parasiticidas. - Google Patents
Pirazoles parasiticidas.Info
- Publication number
- ES2205710T3 ES2205710T3 ES99300330T ES99300330T ES2205710T3 ES 2205710 T3 ES2205710 T3 ES 2205710T3 ES 99300330 T ES99300330 T ES 99300330T ES 99300330 T ES99300330 T ES 99300330T ES 2205710 T3 ES2205710 T3 ES 2205710T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- halo
- compound
- formula
- preparation
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I): O A SALES O SOLVATOS DE LOS MISMOS FARMACEUTICA, VETERINARIA O AGRICOLAMENTE ACEPTABLES DE CUALQUIER TIPO. EN DICHA FORMULA R SUP,1 ES FENILO 2,4,6 - TRISUSTITUIDO O PIRIDIN - 2 - ILO 3,5 DISUSTITUIDO; R 3 ES HIDROGENO; ALQUILO C 2 C 5 SUSTITUIDO POR UNO O MAS GRUPOS HALO Y POR HIDROXI; ALCANOILO C 2 - C 5 SUSTITUIDO POR UNO O MAS GRUPOS HALO; ALQUENILO C 2 - C 6 SUSTITUIDO OPCIONALMENTE POR UNO O M AS GRUPOS HALO; HALO; AMINO O CONH 2 ; R 5 ES HIDROGENO, AMINO O HALO; R 2 Y R 4 SE SELECCIONAN CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE A PARTIR DE HIDROGENO, FLUOR, CLORO Y BROMO; R 6 Y R 8 SON HIDROGENO; Y R 7 ES HIDROGENO O ALQUILO C 1 - C 4 OPCIONALMENTE SUSTITUIDO POR UNO O MAS GRUPOS HALO. DICHOS COMPUESTOS SON AGENTES PARASITICIDAS.
Description
Pirazoles parasiticidas.
Esta invención se refiere a derivados de pirazol
que tienen propiedades parasiticidas. Más particularmente, se
refiere a
1-aril-4-ciclopropilpirazoles.
Actualmente se conocen ciertos derivados de
pirazol que poseen, inter alia, actividad antiparasitaria.
Por ejemplo, el documento
EP-A-0234119 describe
1-arilpirazoles para el control de plagas de
artrópodos, de nematodos de plantas y helmintos. Los
1-arilpirazoles también se describen en el documento
EP-A-0295117; además de tener
actividad artropodicida, nematocida en plantas y antihelmíntica, se
ha informado que estos compuestos muestran propiedades
antiprotozoarias. También se muestran propiedades similares de
actividad por los 1-arilpirazoles descritos en el
documento EP-A-0295118.
La presente invención proporciona un compuesto de
fórmula (I):
o una sal farmacéutica, veterinaria o
agrícolamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutica,
veterinaria o agrícolamente aceptable (incluyendo un hidrato) de
cualquiera de
ellos,
donde R^{1} es fenilo
2,4,6-trisustituido donde cada uno de los
sustituyentes 2 y 6 se selecciona independientemente entre halo y el
sustituyente 4 se selecciona entre alquilo C_{1} a C_{4}
opcionalmente sustituido con uno o más halo, halo y SF_{5}; o
piridin-2-ilo
3,5-disustituido donde el sustituyente en 3 es halo
y el sustituyente en 5 se selecciona entre alquilo C_{1} a C_{4}
opcionalmente sustituido con uno o más halo, halo y SF_{5};
R^{3} es hidrógeno; alquilo C_{2} a C_{5}
sustituido con uno o más halo y con hidroxi; alcanoílo C_{2} a
C_{5} sustituido con uno o más halo; alquenilo C_{2} a C_{6}
opcionalmente sustituido con uno o más halo; halo; amino o
CONH_{2};
R^{5} es hidrógeno, amino o halo;
cada uno de R^{2} y R^{4} se selecciona
independientemente entre hidrógeno, flúor, cloro y bromo;
y R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1} a
C_{4} opcionalmente sustituido con uno o más halo.
En la definición anterior, a menos que se indique
otra cosa, los grupos alquilo y alquenilo tienen tres o más átomos
de carbono y los grupos alcanoílo que tienen cuatro o más átomos de
carbono pueden ser de cadena lineal o de cadena ramificada; halo
significa flúor, cloro, bromo o yodo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno
o más centros quirales y por lo tanto pueden existir en forma de
estereoisómeros, es decir, en forma de enantiómeros o
diastereómeros, así como en forma de mezclas de los mismos. La
invención incluye los estereoisómeros individuales de los compuestos
de fórmula (I) junto con mezclas de los mismos. La separación de
diastereoisómeros puede realizarse por técnicas convencionales, por
ejemplo por cristalización fraccionada o cromatografía (incluyendo
HPLC) de una mezcla diastereoisomérica de un compuesto de fórmula
(I) o una sal o derivado adecuado del mismo. Un enantiómero
individual de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse a partir
de un intermedio correspondiente ópticamente puro por resolución,
por HPLC del racemato usando un soporte quiral adecuado o, cuando
sea apropiado, por cristalización fraccionada de las sales
diastereoisoméricas formadas por reacción del racemato con un ácido
ópticamente activo adecuado.
Además, los compuestos de fórmula (I) que
contienen grupos alquenilo pueden existir en forma de
estereoisómeros cis o estereoisómeros trans. De nuevo, la invención
incluye los estereoisómeros individuales separados así, como mezclas
de los mismos.
\newpage
También se incluyen en la invención los derivados
radiomarcados de los compuestos de fórmula (I) que son adecuados
para estudios biológicos.
Las sales farmacéutica, veterinaria y
agrícolamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son, por
ejemplo, sales de adición de ácidos no tóxicas formadas con ácidos
inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y
fosfórico, con ácidos organo-carboxílicos, o con
ácidos organo-sulfónicos. Para un análisis de sales
adecuadas, véase J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I)
es aquel en el que R^{1} es
2-6-dicloro-4-trifluorometilfenilo,
2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenilo,
2,4,6-triclorofenilo o
3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilo;
R^{3} es hidrógeno; hidroxitrihaloetilo; trihaloacetilo;
alquenilo C_{2} a C_{3} opcionalmente sustituido con uno o más
halo; halo; amino o CONH_{2}; R^{5} es hidrógeno o amino; cada
uno de R^{2} y R^{4} se seleccionan independientemente entre
hidrógeno, cloro y bromo; y R^{7} es hidrógeno o
trifluorometilo.
Un grupo más preferido de compuestos de fórmula
(I) es aquel en el que R^{1} es
2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo
o
3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilo;
R^{3} es hidrógeno;
1-hidroxi-2,2,2-trifluoroetilo;
trifluoroacetilo; etenilo; 2,2-difluoroetenilo;
2,2-dibromoetenilo;
propen-2-ilo; cloro; bromo; yodo;
amino o CONH_{2}; y R^{2} y R^{4} son bromo.
Un grupo particularmente preferido de compuestos
de fórmula (I) es aquel en el que R^{3} es hidrógeno; etenilo;
2,2-difluoroetenilo; cloro; bromo o CONH_{2}.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona procesos para la preparación de un compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéutica, veterinaria o agrícolamente aceptable
del mismo, o un solvato farmacéutica, veterinaria o agrícolamente
aceptable (incluyendo hidrato) de cualquiera de ellos, como se
ilustra a continuación. Se apreciará por los especialistas en la
técnica que, en ciertos de los procesos descritos, el orden de las
etapas sintéticas empleado puede variar y dependerá inter
alia de factores tales como la naturaleza de otros grupos
funcionales presentes en el sustrato particular, la disponibilidad
de los intermedios clave y la estrategia de grupo protector (si
existe) que se adopte. Claramente, tales factores también
influenciarán la selección del reactivo para el uso en dichas
etapas sintéticas. También se apreciará que varios sustituyentes
convencionales o interconversiones y transformaciones de grupos
funcionales en ciertos compuestos de fórmula (I) proporcionarán
otros compuestos de fórmula (I).
Son ejemplos la oxidación de un compuesto en el
que R^{3} es alquilo C_{2} a C_{5} sustituido con uno o más
halo y con hidroxi en el correspondiente compuesto carbonilo (véase
la conversión del Ejemplo 2 al Ejemplo 3), la redisposición de un
compuesto en el que R^{3} es CONH_{2} en la correspondiente
amina (véase la conversión del Ejemplo 7 al Ejemplo 8) y la
posterior transformación del último en compuestos de fórmula I en
la que R^{3} es hidrógeno o halo (véanse las conversiones del
Ejemplo 8 en los Ejemplos 9, 10, 11 y 12).
De esta manera, los siguientes procesos son
ilustrativos de los procedimientos sintéticos generales que pueden
adoptarse con el fin de obtener los compuestos de la invención. Debe
apreciarse que, en varios de dichos procesos, puede emplearse de
manera ventajosa o incluso esencial una estrategia de grupo
protector de amina convencional para cualquier grupo
5-amino presente.
1. Un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3}
es alquilo C_{2} a C_{5} sustituido con uno o más halo y con
hidroxi, y R^{1}, R^{5}, R^{2}, R^{4} y R^{7} son como se
han definido previamente para la fórmula (I), puede obtenerse a
partir de un compuesto de fórmula (II):
en la que R^{10} es hidrógeno o alquilo C_{1}
a C_{3}, y R^{1}, R^{5}, R^{2}, R^{4} y R^{7} son como
se han definido previamente para la fórmula (I), por reacción con un
carbanión o equivalente de carbanión de un alcano C_{1} a C_{3},
donde dicho alcano y R^{10} juntos contienen al menos un
halo.
Tal transformación puede realizarse usando un
reactivo organometálico clásico, tal como reactivo de Grignard de
alquillitio o alquilo apropiado, junto con el aldehído o cetona
requerido de fórmula (II).
Un ejemplo de equivalente de carbanión de un
alcano C_{1} a C_{3} que contiene al menos un halo es
(trifluorometil)trimetilsilano, que es una fuente
conveniente del carbanión trifluorometilo. De esta manera, el
tratamiento de una solución del sustrato del aldehído o cetona
apropiado y el reactivo de silano en un disolvente adecuado tal
como tetrahidrofurano, con una fuente conveniente de ión fluoruro
tal como fluoruro de tetra-n-butilamonio, a una temperatura
de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente,
proporciona el alcohol secundario o terciario requerido,
respectivamente.
2. Un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3}
es alcanoílo C_{2} a C_{5} sustituido con uno o más halo, y
R^{1}, R^{5}, R^{2}, R^{4} y R^{7} son como se han
definido previamente para la fórmula (I), puede obtenerse por
oxidación del correspondiente alcohol secundario que, a su vez,
puede obtenerse como se ha descrito previamente. La oxidación puede
realizarse usando cualquiera de una serie de reactivos y condiciones
de reacción.
Por ejemplo, cuando R^{3} es
CH(OH)CF_{3}, un reactivo de oxidación preferida es
perrutenato de tetra-n-propilamonio (TPAP), que es un
oxidante moderado y que puede usarse estequiométrica o
catalíticamente con un co-oxidante adecuado. De esta
manera, el tratamiento de una solución del sustrato de alcohol y
N-óxido de 4-metilmorfolina como
co-oxidante en un disolvente adecuado tal como
acetonitrilo, con TPAP, en presencia de tamices moleculares en
polvo, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la
temperatura ambiente, proporciona el derivado de trifluoroacetilo
deseado.
3. Un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3}
es alquenilo C_{2} a C_{6} opcionalmente sustituido con uno o
más halo, y R^{1}, R^{5}, R^{2}, R^{4} y R^{7} son como
se han definido previamente para la fórmula (I), también
puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (II) en la que
R^{10} es H o alquilo C_{1} a C_{4}, y R^{1}, R^{5},
R^{2}, R^{4} y R^{7} son como se han definido previamente para
la fórmula (II), por metodología de Wittig clásica o de Wittig
modificada usando la sal de alquilfosfonio o alquilfosforano
intermedio apropiada, respectivamente, donde dicho grupo alquilo y
R^{10} juntos contienen al menos un halo.
Por ejemplo, para la introducción de un grupo
metileno, una sal de metilfosfonio tal como bromuro de
metiltrifenilfosfonio se trata con una base apropiada en un
disolvente adecuado para generar el ilido requerido in situ
que, a su vez, se hace reaccionar con el aldehído o cetona designado
de fórmula (II) opcionalmente en el mismo o en un disolvente
diferente adecuado, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 70ºC. Una base apropiada es
butil-litio, preferiblemente
n-butil-litio, un disolvente adecuado es
éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o
1,4-dioxano, preferiblemente éter, y el ilido puede
generarse a una temperatura de aproximadamente -75ºC a
aproximadamente 70ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a
aproximadamente 40ºC.
Para la introducción de un grupo dihalometileno,
puede ser particularmente conveniente generar el
dihalometilenofosforano requerido in situ haciendo reaccionar
un tetrahaloalcano con un derivado de fosfina apropiado,
opcionalmente en un disolvente adecuado, a una temperatura de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura ambiente.
Cuando el grupo dihalometileno es diclorometileno, dibromometileno o
diyodometileno, entonces los precursores convenientes son
tetracloruro de carbono, tetrabromuro de carbono y tetrayoduro de
carbono, respectivamente. Para el difluorometileno, dicho precursor
puede ser dibromodifluorometano. Una fosfina apropiada es triamida
de hexametilfósforo o una triarilfosfina tal como trifenilfosfina,
mientras que un disolvente adecuado es diclorometano o
tetrahidrofurano.
4. Un compuesto de fórmula (I) en al que R^{3}
es CONH_{2}, y R^{1}, R^{5}, R^{2}, R^{4} y R^{7} son
como se han definido previamente para la fórmula (I), puede
obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (III):
en la que R^{1}, R^{5}, R^{2}, R^{4} y
R^{7} son como se han definido previamente para la fórmula (I),
mediante procedimientos hidrolíticos convencionales. Un
procedimiento particularmente moderado implica la reacción del
nitrilo con la urea: peróxido de hidrógeno más el compuesto
(percarbamida) en un disolvente adecuado tal como acetona acuosa a
aproximadamente la temperatura
ambiente.
5. Un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3}
es amino, y R^{1}, R^{5}, R^{2}, R^{4} y R^{7} son como
se han definido previamente para la fórmula (I), puede obtenerse a
partir de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es
CONH_{2}, y R^{1}, R^{5}, R^{2}, R^{4} y R^{7} son
como se han definido previamente para la fórmula (I), mediante
reacción de degradación de Hofmann clásica usando hipoclorito sódico
o hipobromito sódico en solución acuosa, con un
co-disolvente adecuado tal como metanol.
6. Un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3}
es hidrógeno o halo, y R^{1}, R^{5}, R^{2}, R^{4} y R^{7}
son como se han definido previamente para la fórmula (I), puede
obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (I) en al que R^{3}
es amino, y R^{1}, R^{5}, R^{2}, R^{4} y R^{7} son como
se han definido previamente para la fórmula (I), mediante
procedimientos de diazotización-"hidridación" o
diazotización-halogenación convencionales,
respectivamente. De nuevo, son claramente preferidas las condiciones
de reacción moderadas, siempre que sea posible.
Por ejemplo, para obtener un compuesto de fórmula
(I) en la que R^{3} sea hidrógeno, el precursor
3-aminopirazol puede tratarse con nitrito de
t-butilo en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano
a aproximadamente 0ºC, y después la mezcla resultante dejarse
calentar a temperatura ambiente seguido, si es necesario, de
calentamiento a reflujo.
Cuando R^{3} es cloro, bromo o yodo, la
diazotización puede realizarse en presencia de, por ejemplo,
cloruro de trimetilsililo, bromoformo o yodo, respectivamente, con
el posterior calentamiento cuando sea apropiado. Un disolvente
adecuado es diclorometano o acetonitrilo.
Un compuesto de fórmula (II) también puede
obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3}
es ciano, y R^{1}, R^{5}, R^{2}, R^{4} y R^{7} son como
se han definido previamente para la fórmula (I), mediante
procedimientos convencionales.
Por ejemplo, cuando R^{10} es hidrógeno, por
reducción parcial del nitrilo usando una solución de hidruro de
diisobutilaluminio en hexano, opcionalmente en presencia de un
co-disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, a
una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la
temperatura ambiente. Cuando R^{10} es alquilo C_{1} a C_{3},
el nitrilo puede tratarse con un reactivo de Grignard de alquilo
C_{1} a C_{3}, en un disolvente adecuado tal como éter, a una
temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC.
Un compuesto de fórmula (III) puede prepararse
por ciclopropanación de un alqueno de fórmula (IV):
en la que R^{1}, R^{5} y R^{7} son como se
han definido previamente para la fórmula (III). Esto puede
realizarse por generación in situ de las especies carbenoides
requeridas, en presencia de (IV), mediante un procedimiento
apropiado. Tales procedimientos incluyen el tratamiento de
cloroformo o bromoformo con una base, preferiblemente en condiciones
de catálisis de transferencia de fase, termólisis de un precursor
organometálico adecuado tal como un derivado de ariltriclorometilo o
tribromometilmercurio, tratamiento con un diazoalcano en presencia
de un catalizador de un metal de transición y tratamiento con un
diazoalcano en presencia de un catalizador de un metal de transición
seguido de termólisis de la pirazolina
intermedia.
Por ejemplo en el primer procedimiento, para
preparar un compuesto de fórmula (III) en la que R^{2} y R^{4}
sean ambos cloro o ambos bromo, se trata cloroformo o bromoformo
respectivamente con una solución acuosa concentrada de un hidróxido
de metal alcalino en presencia de (IV) y una sal de amonio
cuaternario en un disolvente adecuado a una temperatura de
aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la
temperatura de reflujo del medio de reacción. Preferiblemente, los
reactivos son hidróxido sódico y cloruro de benciltrietilamonio
respectivamente, mientras que el disolvente es preferiblemente
diclorometano opcionalmente en presencia de una pequeña cantidad de
etanol.
En el segundo procedimiento, por ejemplo, para
preparar un compuesto de fórmula (III) en la que R^{2} y R^{4}
son ambos cloro o ambos bromo, una mezcla de (IV) y
feniltriclorometilmercurio o feniltribromometilmercurio se calientan
respectivamente a una temperatura de aproximadamente 60ºC a
aproximadamente 75ºC en un disolvente adecuado, preferiblemente
tolueno, xileno o una mezcla de los mismos.
El tercer procedimiento se realiza típicamente
por tratamiento de (IV) con una solución etérea de diazometano en
presencia de acetato de paladio (II) a aproximadamente la
temperatura ambiente en un disolvente adecuado, preferiblemente
éter, que proporciona un compuesto de fórmula (III) en la que
R^{2} y R^{4} son ambos hidrógeno.
\newpage
Una variación alternativa para preparar un
compuesto de fórmula (III) en la que R^{2} y R^{4} son hidrógeno
es mediante el intermedio de pirazolina formado empleando
el procedimiento previo en ausencia de acetato de paladio (II). La
posterior termólisis de la pirazolina aislada en un disolvente
adecuado, preferiblemente xileno, a una temperatura de
aproximadamente 135ºC a aproximadamente 145ºC, produce el compuesto
requerido.
Un compuesto de fórmula (IV) puede obtenerse a
partir de un compuesto de fórmula (V):
en la que X es bromo o yodo, y R^{1} y R^{5}
son como se han definido anteriormente para la fórmula (IV), con la
condición de que R^{5} no sea bromo o yodo. Preferiblemente X es
yodo. La transformación puede realizarse mediante una reacción de
acoplamiento cruzado catalizada con un metal de transición de (V)
con un reactivo de vinilación apropiado en un disolvente adecuado,
opcionalmente desgasificado. Preferiblemente, el metal de transición
es paladio y el reactivo de vinilación es un derivado de
organoestaño. Por ejemplo, (V) se trata con
tri-n-butil(vinil)estaño en presencia de
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en
dimetilformamida a una temperatura de aproximadamente la temperatura
ambiente a aproximadamente 80ºC, para producir un compuesto de
fórmula (IV) en la que R^{7} es
hidrógeno.
Como alternativa, un compuesto de fórmula (IV) en
la que R^{5} es hidrógeno o halo puede obtenerse usando
tecnología de Wittig convencional por reacción de un compuesto de
fórmula (VII):
en la que R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1}
a C_{4} opcionalmente sustituido con uno o más halo, R^{5} es
hidrógeno o halo, y R^{1} es como se ha definido previamente para
la fórmula (IV), con el iluro de fósforo derivado de la sal de
alquilfosfonio.
Por ejemplo, el tratamiento de un haluro de
metiltrifenilfosfonio con una base fuerte en un disolvente adecuado,
seguido de la adición de (VII), producirá un compuesto de fórmula
(IV) en al que R^{6} y R^{8} son ambos hidrógeno.
Preferiblemente, el reactivo básico es una solución de
n-butil-litio en hexano, el disolvente es
éter o tetrahidrofurano y la reacción se realiza a una temperatura
de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente
35ºC.
Un compuesto de fórmula (V) en la que R^{5} es
hidrógeno o halo puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula
(V) en la que R^{5} es amino mediante procedimientos de
desaminación o desaminación-halogenación
convencionales, respectivamente. Cuando R^{5} es hidrógeno, un
procedimiento conveniente implica el tratamiento de al amina con
nitrito de t-butilo en tetrahidrofurano como disolvente a una
temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a
aproximadamente 70ºC. Cuando R^{5} es, por ejemplo, cloro, una
solución de la amina en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo
puede tratarse con una solución de cloruro de nitrosilo en
diclorometano a aproximadamente 0ºC, seguido de calentamiento a las
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
De manera análoga, un compuesto de fórmula (VII)
en la que R^{5} es hidrógeno o halo puede obtenerse a partir de un
compuesto de fórmula (VII) en la que R^{5} es amino. El último, a
su vez, puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula (VI),
en la que R^{5} es amino y R^{1} es como se ha definido
previamente para la fórmula (V), por acilación convencional.
Un compuesto de fórmula (V) en la que R^{5} es
amino también puede obtenerse a partir de un compuesto de fórmula
(VI):
en la que R^{5} es amino y R^{1} es como se
ha definido previamente para la fórmula (V), mediante
procedimientos de bromación o yodación convencionales. Por ejemplo,
cuando X es yodo, (VI) se trata con N-yodosuccinimida en un
disolvente adecuado tal como acetonitrilo a una temperatura de
aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente
85ºC.
Un compuesto de fórmula (VII) en la que R^{7}
es hidrógeno puede obtenerse convenientemente a partir de un
compuesto de fórmula (IV) en la que R^{7} es hidrógeno, R^{5} es
hidrógeno o halo y R^{1} es como se ha definido previamente para
la fórmula (IV), por oxidación del grupo vinilo mediante cualquiera
de una diversidad de procedimientos convencionales. Por ejemplo, uno
de tales procedimientos implica el tratamiento del alqueno con
tetraóxido de osmio en presencia de N-óxido de
4-metilmorfolina en un disolvente adecuado y después
el posterior tratamiento de la mezcla de reacción con metaperyodato
sódico. Preferiblemente, el tetróxido de osmio se introduce en forma
de una solución en t-butanol, el disolvente de reacción es
acetona acuosa al 90% y la reacción se realiza a aproximadamente la
temperatura ambiente.
Claramente, por analogía, también puede usarse
este enfoque de oxidación para preparar un compuesto de fórmula
(VII) en al que R^{7} es alquilo C_{1} a C_{4} opcionalmente
sustituido con uno o más halo, a partir del correspondiente
alqueno. Sin embargo, cuando R^{7} es metilo, una vía alternativa
a (VII) es mediante la hidratación de un compuesto de fórmula
(VIII):
en la que R^{11} es hidrógeno, y R^{1} y
R^{5} son como se han definido previamente para la fórmula (VII).
De manera ventajosa, este procedimiento también puede emplearse
cuando R^{5} es
amino.
De esta manera, el tratamiento del alquino (VIII)
con ácido en un disolvente adecuado a aproximadamente la
temperatura ambiente proporciona el correspondiente derivado de
4-acetilpirazol.
A su vez, (VIII) puede obtenerse a partir del
precursor apropiadamente protegido, por ejemplo, un compuesto de
fórmula (VIII) en la que R^{11} es trimetilsililo. En tal caso, la
desprotección puede realizarse usando una base débil tal como
carbonato potásico en un disolvente adecuado tal como metanol.
De forma conveniente, cuando R^{5} no es bromo
o yodo, el alquino protegido puede obtenerse a partir de un
compuesto de fórmula (V) mediante una reacción de
acoplamiento cruzado catalizada con un metal de transición con
trimetilsililacetileno en presencia de un exceso de un base
terciaria en un disolvente adecuado. Preferiblemente, el metal de
transición es paladio. De esta manera, por ejemplo, se trata (V) con
trimetilsililacetileno en presencia de cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II), yoduro de cobre y
trietilamina en dimetilformamida a una temperatura de
aproximadamente 45ºC a aproximadamente 65ºC.
Un compuesto de fórmula (III) también puede
prepararse mediante una estrategia de ciclopropanación alternativa,
por lo que las especies carbenoides requeridas se generan a partir
de un precursor que contiene pirazol en presencia del alqueno
apropiado. Uno de tales precursores se representa mediante un
derivado de arilsulfonilhidrazona de un compuesto de fórmula (VII),
es decir, un compuesto de fórmula (IX):
en la que Ar es fenilo o naftilo, los cuales
están opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1} a C_{4},
alcoxi C_{1} a C_{4} o halo, y R^{1}, R^{5} y R^{7} son
como se han definido previamente para la fórmula (VII).
Preferiblemente, Ar es 4-metilfenilo
( p -tolilo).
De esta forma (IX), en forma de un derivado de
sal de metal alcalino, preferiblemente la sal de litio que se
prepara fácilmente a partir de (IX) usando una solución de
n-butil-litio en hexano en un disolvente
adecuado tal como tetrahidrofurano a una temperatura de
aproximadamente -78ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, se
descompone térmicamente en presencia de un catalizador de un metal
de transición y un alqueno de fórmula (X):
en la que R^{2} y R^{4} son como se han
definido previamente para la fórmula (III), opcionalmente en un
disolvente adecuado tal como diclorometano y opcionalmente a
presión. Normalmente, la reacción se realiza con un gran exceso de
(X) a una temperatura de aproximadamente 80ºC y a una presión de
aproximadamente 101 kPa (14,7 psi) a aproximadamente 2757 kPa (400
psi). Evidentemente, a presión elevada, será necesario usar un
recipiente de presión (bomba), que es el procedimiento preferido
para los alquenos débilmente reactivos. Preferiblemente, el
catalizador de metal de transición es rodio (II) en forma de una
sal adecuada, por ejemplo acetato de rodio
(II).
Un procedimiento típico implica calentar una
mezcla de la sal de litio de un compuesto de fórmula (IX), en la
que Ar es 4-metilfenilo y R^{1}, R^{5} y
R^{7} son como se han definido previamente para la fórmula (IX),
(X) y un dímero de acetato de rodio (II) en diclorometano anhidro a
una temperatura de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 70ºC.
Los intermedios de fórmulas (VI) y (IX), si no se
describen posteriormente, pueden obtenerse por analogía con los
procesos descritos en la sección Preparaciones o mediante
procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con libros de
texto convencionales sobre química orgánica o con la bibliografía
precedente, a partir de materiales de partida fácilmente adquiribles
usando reactivos y condiciones de reacción apropiadas.
Además, los especialistas en la técnica serán
conscientes de variaciones de, y alternativas a, aquellos procesos
descritos en lo sucesivo en las secciones de Ejemplos y
Preparaciones, que permitirán obtener los compuestos definidos por
la fórmula (I).
Las sales de adición de ácidos farmacéutica,
veterinaria y agrícolamente aceptables de ciertos compuestos de
fórmula (I) también pueden prepararse de una manera convencional.
Por ejemplo, una solución de la base libre se trata con el ácido
apropiado, puro o en un disolvente adecuado, y la sal resultante se
aísla por filtración o por evaporación a presión reducida del
disolvente de reacción.
Los compuestos de la invención, es decir, los de
fórmula (I), poseen actividad parasiticida en seres humanos,
animales y plantas. Son particularmente útiles en el tratamiento de
ectoparásitos.
Con respecto al uso de los compuestos de la
invención para la preparación de un medicamento aplicable a seres
humanos, se proporciona:
una composición parasiticida farmacéutica que
comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de
cualquiera de ellos, junto con un diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable, que puede adaptarse para la
administración tópica;
un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, o una
composición farmacéutica que contiene cualquiera de los anteriores,
para el uso en forma de un medicamento;
\newpage
el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, o una
composición farmacéutica que contiene cualquiera de los anteriores,
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una
infección parasitaria.
Con respecto a su uso en animales no humanos, los
compuestos pueden administrarse solos o en una formulación apropiada
para el uso específico previsto, la especie particular de animal
hospedador que se esté tratando y el parásito implicado. Los
procedimientos mediante los que pueden administrarse los compuestos
incluyen la administración oral por cápsulas, bolos, comprimidos o
pociones, la administración tópica como una formulación de vertido,
de aplicación puntual, de inmersión, de pulverización, de espuma,
champú o en polvo o, como alternativa, pueden administrarse por
inyección (por ejemplo subcutánea, intramuscular o intravenosa), o
como un implante.
Tales formulaciones se preparan de una manera
convencional de acuerdo con la práctica veterinaria convencional. De
esta manera, las cápsulas, bolos o comprimidos pueden prepararse
mezclando el ingrediente activo con un diluyente o vehículo adecuado
dividido finamente que contiene adicionalmente un agente disgregante
y/o aglutinante tal como almidón, lactosa, talco o estearato de
magnesio, etc. Las pociones orales se preparan disolviendo o
suspendiendo el ingrediente activo en un medio adecuado. Las
formulaciones de vertido o de aplicación local pueden prepararse
disolviendo el ingrediente activo en un vehículo excipiente líquido
aceptable tal como butildigol, parafina líquida o un éster no
volátil, opcionalmente con la adición de un componente volátil tal
como propan-2-ol. Como alternativa,
las formulaciones de vertido, de aplicación local o de
pulverización pueden prepararse por encapsulación, para dejar un
residuo de agente activo sobre la superficie del animal. Las
formulaciones inyectables pueden prepararse en forma de una solución
estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo suficientes
sales o glucosa para hacer que la solución sea isotónica con la
sangre. Los vehículos líquidos aceptables incluyen aceites vegetales
tales como aceite de sésamo, glicéridos tales como triacetina,
ésteres tales como benzoato de bencilo, miristato de isopropilo y
ácidos grasos derivados de propilenglicol, así como disolventes
orgánicos tales como
pirrolidin-2-ona y glicerol formal.
Las formulaciones se preparan disolviendo o suspendiendo el
ingrediente activo en el vehículo líquido de tal forma que la
formulación final contenga de un 0,01 a un 10% en peso del
ingrediente activo.
Estas formulaciones variarán con respecto al peso
de compuesto activo que contengan, dependiendo de la especie de
animal hospedador que se esté tratando, de la gravedad y del tipo de
infección y del peso corporal del hospedador. Para la administración
parenteral, tópica y oral, los intervalos de dosificación típicos
del ingrediente activo son de 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal
del animal. Preferiblemente, el intervalo es de 0,1 a 10 mg por
kg.
Como alternativa, los compuestos pueden
administrarse con la comida de los animales y para este propósito
puede prepararse un aditivo de comida concentrado o una premezcla
para mezclarse con la comida normal del animal.
Los compuestos de la invención tienen utilidad en
el control de plagas de artrópodos. En particular, pueden usarse en
los campos de la medicina veterinaria, cría de ganado y
mantenimiento de la salud pública: contra artrópodos que son
parásitos internos o externos de vertebrados, particularmente
vertebrados de sangre caliente, incluyendo seres humanos y animales
domésticos tales como vacas, ovejas, cabras, caballos, cerdos, aves,
perros, gatos y peces, por ejemplo Acarina, incluyendo garrapatas
(por ejemplo Ixodes spp., Boophilus spp. por ejemplo
Boophilus microplus, Amblyomma spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus
spp. por ejemplo Rhipicephalus appendiculatus, Haemaphysalis
spp., Dermacentor spp., Ornithodorus spp. (por ejemplo,
Ornithodorus moubata), ácaros (por ejemplo Damalinia spp.,
Dermanyssus gallinae, Sarcoptes spp. por ejemplo Sarcoptes
scabiei, Psoroptes spp., Chorioptes spp., Demodex spp., Eutrombicula
spp.); Diptera (por ejemplo Aedes spp., Anopheles spp.,
Muscidae spp., por ejemplo Stomoxys calcitrans y
Haematobia irritans, Hypoderma spp., Gastrophilus spp., Simulium
spp.); Hemiptera (por ejemplo Triatoma spp.);
Phthiraptera (por ejemplo Damalinia spp., Linognathus spp.);
Siphonaptera (por ejemplo Ctenocephalides spp.);
Dictyoptera (por ejemplo Periplaneta spp., Blatella spp.)
e Hymenoptera (por ejemplo Monomorium pharaonis); en
la protección de productos almacenados, por ejemplo cereales
incluyendo los granos y la harina, cacahuetes, comida de animales,
artículos de madera y domésticos, por ejemplo alfombras y textiles,
contra el ataque de artrópodos, más especialmente escarabajos
incluyendo gorgojos, polillas y ácaros, por ejemplo Ephestia
spp. (polillas de la harina), Anthrenus spp. (escarabajos
de alfombras) Tribolium spp. (escarabajo de la harina),
Sitophilus spp. (gorgojos del grano) y Acarus spp.
(ácaros); en el control de cucarachas, hormigas y termitas y plagas
de artrópodos similares en edificios domésticos e industriales
infestados; en el control de larvas de mosquitos en conductos de
agua, pozos, depósitos u otras aguas corrientes o estancadas; en el
tratamiento de cimientos, estructuras y sustratos para la prevención
del ataque en construcciones por termitas, por ejemplo
Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes spp.; en
agricultura contra adultos, larvas y huevos de Lepidoptera
(mariposas y polillas) por ejemplo Heliothis spp. tal como
Heliothis virescens (gusano de los brotes del tabaco),
Heliothis arminoera y Heliothis zea, Spodoptera spp.
tal como S. exempta, S. littoralis (gusano del algodón
egipcio), S. eridania (noctuido meridional), Mamestra
configurata (polillero), Earias spp. por ejemplo E.
insulana (lagarta rosada), Ostrinia spp. tal como O.
nubilalis (perforador del maíz europeo), Trichoplusia ni
(falso medidor de la col), Pieris spp. (gusanos de la col),
Laphyqma spp. (noctuidos), Agrotis y Amathes
spp. (gusanos cortadores), Wiseana spp. (polilla
porina), Chilo spp. (perforador del tallo de arroz), Tryporyza
spp. y Diatraea spp. (perforadores de caña de azúcar y
perforadores de arroz), Sparganothis pilleriana (mariposa de
la uva), Cydia pomonella (mariposa de la pera y la manzana),
Archips spp. (polilla arrolladora de hojas de frutales),
Plutella xylostella (palomilla dorso de diamante); contra
adultos y larvas de Coleoptera (escarabajos) por ejemplo
Hypothenemus hampei (perforador del café), Hylesinus
spp. (escarabajos de corteza), Anthonomus grandis
(gorgojo de las bolas de algodón), Acalymma spp.
(escarabajos del pepino), Lema spp., Psylliodes spp.,
Leptinotarsa decemlineata (escarabajo de la patata de
Colorado), Diabrotica spp. (gusanos de la raíz del maíz),
Gonocephalum spp. (falsos gusanos alambre), Agriotes
spp. (gusanos alambre), Dermolepida y Heteronychus
spp. (gusanos blancos), Phaedon cochleariae (escarabajo
de la mostaza), Lissorhoptrus oryzophilus (gorgojo del agua
del arroz), Melioethes spp. (escarabajos del polen),
Ceutorhynchus spp., Rhynchophorus y Cosmopolites spp.
(gorgojos de raíces); contra Hemiptera por ejemplo Psylla
spp., Bemisia spp., Trialeurodes spp., Aphis spp. Myzus spp,
Megoura viciae, Phylloxera spp., Adelges spp., Phorodon humili
(áfido del lúpulo de la ciruela), Aeneolamia spp., Nephotettix
spp. (saltadores de las hojas de arroz), Empoasca spp.,
Nilaparvata spp., Perkinsiella spp., Pyrilla spp., Aonidiella
spp. (cochinilla roja), Coccus spp., Pseucoccus spp.,
Helopeltis spp. (chiches de mosquito), Lygus spp., Dysdercus
spp., Oxycarenus spp., Nezara spp., Nymenoptera por ejemplo
Athalia spp. y Cephus spp. (céfidos), Atta spp.
(hormigas cortadoras de hojas), Diptera por ejemplo Hylemyia
spp. (moscas de raíces), Atherigona spp. y Chlorops
spp. (moscas de vástagos), Phytomyza spp. (minadores de
hojas), Ceratitis spp. (moscas de fruta),
Thysanoptera tal como Thrips tabaci, Orthoptera tal
como Locusta y Schistocerca spp. (langostas) y
grillos por ejemplo Gryllus spp. y Acheta spp.,
Collembola por ejemplo Sminthurus spp. y Onychiurus spp.
(colémbolos), Isoptera por ejemplo Odontotermes spp.
(termitas), Dermaptera por ejemplo Forficula spp.
(tijeretas) y también contra otros artrópodos de importancia
agrícola tales como Acari (ácaros) por ejemplo Tetranychus spp.,
Panonychus spp. y Bryobia spp. (araña roja),
Eriophyes spp. (ácaros de agallas), Polyphacotarsonemus
spp., Blaniulus spp. (milpiés), Scutigeralla spp.
(sinfílidos), Oniscus spp. (cochinillas) y Triops
spp. (crustáceos).
Los compuestos de la invención también tienen
utilidad en el control de plagas de artrópodos de plantas. El
compuesto activo se aplica generalmente en el lugar en el que se va
a controlar la infestación por artrópodos en una proporción de
aproximadamente 0,005 kg a aproximadamente 25 kg de compuesto activo
por hectárea (ha) del lugar tratado, preferiblemente de 0,02 a 2
kg/ha. En condiciones ideales, dependiendo de la plaga que se
controle, una proporción inferior puede ofrecer una protección
adecuada. Por otro lado, las condiciones climáticas adversas y otros
factores pueden requerir que el ingrediente activo se use en
proporciones superiores. Para aplicación foliar, puede usarse una
proporción de 0,01 a 1 kg/ha.
Cuando la plaga está en el sustrato, la
formulación que contiene el compuesto activo se distribuye
uniformemente sobre el área a tratar de cualquier manera
conveniente. La aplicación puede realizarse, si se desea,
generalmente al campo o área de crecimiento de cultivo, o muy cerca
de la semilla o planta a proteger del ataque. El componente activo
puede introducirse en el sustrato por nebulización con agua sobre el
área o puede dejarse a la acción natural de la lluvia. Durante o
después de la aplicación, si se desea, la formulación puede
distribuirse mecánicamente en el sustrato, por ejemplo por arado o
escarificado. La aplicación puede realizarse antes de la plantación,
durante la plantación, después de la plantación pero antes de que
hayan salido los brotes, o después de que hayan salido los
brotes.
Los compuestos de la invención son valiosos en el
control de plagas que se alimentan de partes de la planta alejadas
del punto de aplicación, por ejemplo, los insectos que se alimentan
de hojas pueden destruirse por aplicación de los presentes
compuestos a las raíces. Además, los compuestos pueden reducir los
ataques a la planta por medio de efectos contra la alimentación o
repelentes.
Los compuestos de la invención son de un valor
particular en la protección del campo, forraje, plantaciones,
invernaderos, cultivos de huerto y viñedos, o plantas ornamentales,
y de plantaciones y árboles forestales, por ejemplo cereales (tales
como maíz, trigo, arroz, sorgo), algodón, tabaco, hortalizas y
verduras (tales como judías, cultivos de col, calabazas, lechuga,
cebolla, tomate y pimiento), cultivos de campo (tales como patata,
remolacha azucarera, cacahuete, soja, colza), caña de azúcar, pastos
y forraje (tal como maíz, sorgo, alfalfa), plantaciones (tales como
de té, café, cacao, plátano, aceite de palma, coco, caucho,
especias), huertos y arboledas (tales como fruta de hueso y de pipa,
cítricos, kiwi, aguacate, mango, oliva y nuez), viñedos, plantas
ornamentales, flores y arbustos de interior, en jardines y en
parques, y árboles forestales (tanto de hoja caduca como de hoja
perenne) en bosques, plantaciones y viveros.
También son valiosos en la protección de madera
(árboles en pie, talados, madera convertida, almacenada o
estructural) del ataque de céfidos (por ejemplo Urocerus),
escarabajos (por ejemplo escolítidos, platipódidos, líctidos,
bostríchidos, carambícidos, anobíidos) o termitas (por ejemplo
Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptotermes
spp.).
Además, tienen aplicaciones en la protección de
productos almacenados tales como granos, frutas, nueces, especias y
tabaco, enteros, triturados o mezclados en productos, del ataque de
polillas, escarabajos y ácaros. También se protegen los productos
animales almacenados tales como pieles, pelo, lana y plumas en forma
natural o convertida (por ejemplo como alfombras o tejidos) del
ataque de polillas y escarabajos, así como la carne y el pescado del
ataque de escarabajos, ácaros y moscas.
Los compuestos de la invención son valiosos en el
control de artrópodos que son nocivos para, o se propagan o actúan
como vectores de enfermedades en seres humanos y animales
domésticos, por ejemplo los mencionados anteriormente, y más
especialmente en el control de garrapatas, ácaros, piojos, pulgas,
mosquitos y moscas y moscas mordedoras, molestas y que producen
myiasis. Son particularmente útiles en el control de artrópodos que
están presentes en animales hospedadores domésticos o que se
alimentan en o sobre la piel o succionan la sangre del animal, para
cuyo propósito pueden administrarse por vía oral, parenteral,
percutánea o tópica.
Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la
invención, se proporciona una formulación veterinaria o agrícola que
comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal veterinaria o
agrícolamente aceptable del mismo, o un solvato vete-
\newpage
rinaria o agrícolamente aceptable de cualquiera
de ellos, junto con un diluyente o vehículo veterinaria o
agrícolamente aceptable. Preferiblemente, la formulación se adapta
para administración
tópica.
La invención también proporciona un compuesto de
fórmula (I), o una sal veterinaria o agrícolamente aceptable del
mismo, o un solvato veterinaria o agrícolamente aceptable de
cualquiera de ellos o una formulación veterinaria o agrícolamente
aceptable que contiene cualquiera de los anteriores, para el uso en
forma de parasiticida.
Se recogen moscas adultas (Stomoxys
calcitrans) y se anestesian usando CO_{2}. Se aplica una
solución en acetona (1 \mul) que contiene el compuesto de ensayo
directamente en el tórax de cada mosca y después las moscas se ponen
cuidadosamente en un tubo de 50 ml cubierto con una gasa húmeda para
que se recuperen de la anestesia con CO_{2}. Los controles
negativos tienen acetona (1 \mul) dispuesta sobre ellos. La
mortalidad se evalúa 24 horas después de la dosificación.
La Tabla 1 ilustra la actividad in vivo de
una selección de los compuestos de la invención frente a
Stomoxys calcitrans adultas. Las dosis requeridas para
producir una mortalidad del 100% se presentan en la columna final
como \mug/mosca.
| Ejemplo Nº | \muG/Mosca |
| 4 | 0,10 |
| 5 | 0,10 |
| 9 | 0,05 |
| 11 | 0,05 |
Se crea una dosis de 10 \mug/cm^{2}
introduciendo uniformemente por medio de una pipeta 0,5 ml de una
solución de 1 mg/ml del compuesto de ensayo en un disolvente
adecuado tal como acetona o etanol en un papel de filtro Whatman Nº
1 (Marca Comercial) cortado a un tamaño de 8 x 6,25 cm. Cuando se
seca, el papel se dobla por la mitad, se sella por dos lados usando
un dispositivo de plisado y se pone en un recipiente Kilner que
contiene una capa de algodón humedecido con agua. Después, el
recipiente se sella y se pone a 25ºC durante 24 horas. Luego se
introducen aproximadamente 50 larvas de Boophilus microplus
en el sobre de papel tratado que después se pliega a lo largo del
tercer lado para conseguir un sellado completo. El sobre de papel se
vuelve a poner en el recipiente Kilner, que se sella y se pone a
25ºC durante 48 horas más. Después, los papeles se retiran y se
evalúa la mortalidad. Los controles negativos se proporcionan
tratando un papel de filtro cortado apropiadamente con sólo 0,5 ml
de disolvente y siguiendo el mismo procedimiento. La actividad a
otras dosis se obtiene variando la concentración de la solución de
ensayo.
La Tabla 2 ilustra la actividad in vitro
de una selección de los compuestos de la invención contra la larva
de Boophilus microplus. Las dosis requeridas para producir
un 100% de mortalidad se presentan en la columna final como
\mug/cm^{2}.
| Ejemplo Nº | \mug/cm^{2} |
| 10 | 1,00 |
| 11 | 1,00 |
La síntesis de los compuestos de la invención y
de los intermedios para uso en la misma se ilustran mediante los
siguientes Ejemplos y Preparaciones.
Los puntos de fusión se determinaron usando un
aparato de punto de fusión Gallenkamp y están sin corregir.
Los datos de los espectros de resonancia
magnética nuclear (RMN) se obtuvieron usando un espectrómetro Bruker
AC300 o AM300, siendo los desplazamientos químicos observados
(\delta) coherentes con las estructuras propuestas.
Los datos de los espectros de masas (EM) se
obtuvieron en un espectrómetro Finnigan Mat. TSQ 7000 o Fisons
Instruments Trio 1000. Los iones calculados y observados citados se
refieren a la composición isotópica de menor masa.
HPLC significa cromatografía líquida de alta
resolución.
Temperatura ambiente significa de 20 a 25ºC.
Una solución 2,5 M de
n-butil-litio en hexano (0,43 ml) se añadió
gota a gota a una suspensión agitada, enfriada con hielo de bromuro
de metiltrifenilfosfonio (0,377 g) en éter anhidro (5 ml), la mezcla
se calentó a reflujo durante 1 hora y después se enfrió con hielo.
Se añadió gota a gota solución del compuesto del título de la
Preparación 62 (0,50 g) en éter (5 ml), manteniendo la temperatura
de reacción por debajo de 5ºC, la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 30 minutos y después se dejó enfriar. La mezcla
resultante se lavó sucesivamente con una solución acuosa de sulfato
sódico y agua y después los lavados combinados se extrajeron con
éter. Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida,
después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, usando una mezcla de hexano:éter (20:1) como
eluyente, seguido de trituración con hexano frío, formando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.
86,5-88,2ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,85 (t, 1H),
2,20 (dd, 1H),2,25 (s, 3H), 2,80 (dd, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,75 (s,
1H), 7,25 (s, 1H), 7,70 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z [M+H]
571,1; C_{16}H_{11}Br_{2}Cl_{2}F_{2}N_{2}+H requiere
516,87.
Una solución 1 M de fluoruro de
tetra-n-butilamonio en tetrahidrofurano (0,1 ml) se añadió a
una solución agitada, enfriada con hielo del compuesto del título
de la Preparación 63 (0,65 g) y
(trifluorometil)trimetilsilano (0,37 g) en tetrahidrofurano
(10 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente, se agitó durante 24 horas más y después se evaporó a
presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (10 ml), después
la solución se trató con ácido clorhídrico 2 M (0,2 ml), se agitó
durante 1 hora y se evaporó a presión reducida. La purificación de
este residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice,
usando una mezcla de hexano:acetato de etilo (9:1) como eluyente,
proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco,
p.f. 119-121ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,81 (t,
1H), 2,23 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H), 3,31 (d, 1H), 5,30 (dc, 1H),
7,38 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z [M+H] 574,5;
C_{15}H_{8}Br_{2}Cl_{2}F_{6}N_{2}O+H requiere
573,83.
Se añadió perrutenato de
tetra-n-propilamonio (50 mg) a una
solución agitada del compuesto del título del Ejemplo 2 (0,15 g) y
N-óxido de 4-metilmorfolina (50 mg) en
acetonitrilo (5 ml) que contenía tamices moleculares 4\ring{A}.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas y después se evaporó a presión reducida. La purificación del
residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando
diclorometano como eluyente, seguida del reprocesamiento
cromatográfico, usando hexano y después una mezcla de hexano:acetato
de etilo (19:1) como eluyentes, dio el compuesto del título en forma
de un aceite incoloro. \delta (CDCl_{3}): 1,83 (t, 1H), 2,20
(dd, 1H),3,24 (dd, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,79 (s, 2H). IR (película
fina): \nu_{máx} 1722,9 cm^{-1}.
Una solución 2,5 M de
n-butil-litio en hexano (0,20 ml) se añadió
gota a gota a una suspensión agitada, enfriada con hielo de bromuro
de metiltrifenilfosfonio (0,10 g) en tetrahidrofurano anhidro (10
ml). Después de 30 minutos, se añadió una solución del compuesto
del título de la Preparación 63 (0,10 g) en tetrahidrofurano (5 ml)
y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas más. Luego, se
añadieron agua (10 ml), metanol (10 ml) y éter (30 ml), después la
fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4})
y se evaporó a presión reducida. El aceite amarillo resultante se
purificó por cromatografía en columna repetida sobre gel de sílice,
usando mezclas de hexano:acetato de etilo (19:1, después 49:1,
después 99:1) como eluyentes, seguido de HPLC de fase inversa sobre
sílice C18, usando una mezcla de acetonitrilo:agua:metanol
(60:30:10) como eluyente, para producir el compuesto del título en
forma de un aceite. \delta (CDCl_{3}): 1,84 (t, 1H), 2,22 (dd,
1H), 2,79 (dd,1H), 5,60 (d, 1H), 6,11 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,28
(s, 1H), 7,72 (s, 2H). EM(termonebulización): M/Z [M+H]
503,1; C_{15}H_{9}Br_{2}Cl_{2}F_{3}N_{2}+H requiere
502,85.
Se añadió dibromodifluorometano (0,055 ml) a una
solución agitada, enfriada con hielo del compuesto del título de la
Preparación 63 (0,15 g) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml), seguido
de la adición gota a gota de una solución de triamida de
hexametilfósforo (0,14 ml) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml). La
mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó
durante 24 horas más y después se evaporó a presión reducida. El
residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, usando una mezcla de hexano:acetato de etilo (19:1)
como eluyente, dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco, p.f. 71-73ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,80
(t, 1H), 2,20 (dd,1H), 2,66 (dd, 1H), 5,47 (d, 1H), 7,30 (s, 1H),
7,70 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z [M+H] 538,7;
C_{15}H_{7}Br_{2}Cl_{2}F_{5}N_{2}+H requiere 538,83.
Una solución del compuesto del título de la
Preparación 63 (0,15 g) en diclorometano (2 ml) se añadió a una
solución agitada de tetrabromuro de carbono (0,20 g) y
trifenilfosfina (0,315 g) en diclorometano (8 ml). La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente y después se aplicó a una
columna de sílice (10 g). La elución con diclorometano, seguida de
la trituración del producto requerido con hexano, produjo el
compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.
106-107ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,80 (t, 1H), 2,25
(dd, 1H), 2,80 (dd,1H),7,34 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,82 (s, 2H). EM
(termonebulización): M/Z [M+H]
658,4;C_{15}H_{7}Br_{4}Cl_{2}F_{3}N_{2}+H requiere
658,68.
Se añadieron compuesto de adición de
urea:peróxido de hidrógeno (percarbamida; 1,494 g) y carbonato
potásico (0,055 g) a una solución agitada del compuesto del título
de la Preparación 43 (2,0 g) en una mezcla de acetona (10 ml) y agua
(5 ml). Después de 24 horas, el precipitado se recogió y se secó,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco,
p.f. 186,2-187,3ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,80 (t,
1H), 2,25 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 5,53 (s a, 1H),6,77 (s a, 1H),
7,34 (s, 1H), 7,76 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z [M+H]
520,2; C_{14}H_{8}Br_{2}Cl_{2}F_{2}N_{3}O+H requiere
519,84.
Se añadió gota agota una solución 0,5 M de
hipoclorito sódico acuoso (40 ml) a una solución agitada del
compuesto del título del Ejemplo 7 (4,098 g) en metanol (100 ml) y
la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas, se dejó enfriar y
después se neutralizó con ácido clorhídrico diluido. La mezcla
resultante se extrajo (x 3) con éter y los extractos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, usando mezclas de hexano:acetato de
etilo (9:1, después 4:1) como eluyentes, seguido de cristalización
del producto requerido en hexano-tolueno, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.
124,9-126ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,70 (s a, 1H),
1,80 (t, 1H), 2,15 (dd, 1H), 2,50 (dd, 1H), 3,90 (s a, 1H), 7,10
(s, 1H), 7,70 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z [M+H] 491,9;
C_{13}H_{8}Br_{2}Cl_{2}F_{3}N_{2}+H requiere 491,85.
Se añadió gota a gota nitrito de t-butilo
a una solución agitada, enfriada con hielo del compuesto del
título del Ejemplo 8 (0,25 g) en tetrahidrofurano (5 ml). Después,
la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se
agitó durante 1 hora, se calentó a reflujo durante 30 minutos, se
dejó enfriar y se repartió entre éter y agua. La fase acuosa se
separó y se extrajo con éter, después las soluciones de éter
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporaron a presión reducida. La purificación del residuo por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando una mezcla de
hexano:acetato de etilo (9:1) como eluyente, produjo el compuesto
del título en forma de un aceite incoloro. \delta (CDCl_{3}):
1,85 (t, 1H), 2,20 (dd, 1H), 2,80 (dd, 1H),7,45 (s, 1H), 7,75 (s,
2H), 7,78 (s, 1H). EM (termonebulización): M/Z [M+H] 476,7;
C_{13}H_{7}Br_{2}Cl_{2}F_{3}N_{2}+H requiere
476,84.
Se añadió gota a gota nitrito de t-butilo
(0,07 ml) a una solución de cloruro de trimetilsililo (0,08 ml) en
diclorometano anhidro (2,5 ml) a aproximadamente -5ºC. Después de
5 minutos más, se añadió gota a gota una solución del compuesto del
título del Ejemplo 8 (0,10 g) en diclorometano anhidro (4,5 ml),
mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de -5ºC.
Luego, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente, se agitó durante 45 minutos más y después se evaporó a
presión reducida. EL residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, usando mezclas de hexano:diclorometano
(9:1, después 4:1) como eluyentes, produciendo el compuesto del
título en forma de una goma incolora. \delta (CDCl_{3}): 1,85
(t, 1H), 2,25 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,75 (s, 2H).
EM (termonebulización): M/Z [M+H] 510,7;
C_{13}H_{6}Br_{2}Cl_{3}F_{3}N_{2}+H requiere 510,80.
Se añadió bromoformo (2 ml) a una solución
agitada del compuesto del título del Ejemplo 8 (0,25 g) en
acetonitrilo (2 ml) y la mezcla se enfrió a aproximadamente 0ºC. Se
añadió gota a gota nitrito de t-butilo, después la mezcla de
reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 1
hora a temperatura ambiente y después durante 1 hora a reflujo, se
dejó enfriar y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando mezclas de
hexano:éter (19:1, después 9:1) como eluyentes, proporcionando el
compuesto del título en forma de una goma incolora. \delta
(CDCl_{3}): 1,85 (t, 1H), 2,25 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 7,25 (s,
1H), 7,70(s, 2H). EM (termonebulización): M/Z [M+H] 554,5;
C_{13}H_{6}Br_{3}Cl_{2}F_{3}N_{2}+H requiere
554,75.
Se añadió yodo (0,55 g) a una solución agitada
del compuesto del título del Ejemplo 8 (0,40 g) en diclorometano
(10 ml), seguido de la adición gota a gota de nitrito de
t-butilo (0,21 g). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, después se repartió entre
diclorometano y una solución acuosa de tiosulfato sódico y la fase
orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, usando hexano y después diclorometano como eluyentes,
seguido de HPLC de fase inversa sobre sílice C18, usando una mezcla
de acetonitrilo:agua:metanol (30:60:10) como eluyente, produciendo
el compuesto del título en forma de una espuma blanquecina. \delta
(CDCl_{3}): 1,84 (t, 1H), 2,26 (dd, 1H), 2,67 (dd, 1H, 7,20 (s,
1H), 7,72 (s, 1H). EM (termonebulización): M/Z [M+H] 602,4;
C_{13}H_{6}Br_{2}Cl_{2}F_{2}IN_{2}+H requiere
602,74.
Se añadió en porciones N-yodosuccinimida
(3,52 g), durante 5 minutos, a una solución agitada de
5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazol
(documento EP-A-0295117; 5,0 g) en
acetonitrilo (60 ml) a temperatura ambiente. Después de agitarse
durante 1 hora, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida
para proporcionar el producto bruto requerido (8,2 g) que, a pesar
de contener succinimida, puede usarse sin purificación
adicional.
Si se desea, puede realizarse purificación
repartiendo el producto bruto entre diclorometano y agua, separando
y secando (MgSO_{4}) la fase orgánica y evaporándola a presión
reducida, después triturando el sólido amarillo resultante con
hexano, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco,
p.f. 213ºC (descomp.).
Se añadieron
tri-n-butil(vinil)estaño (4,25 g) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,3 g) a una
solución agitada del compuesto del título de la Preparación 1 (2,0
g) en dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla
resultante se calentó a 75ºC durante 1 hora y después se agitó a
temperatura ambiente durante 60 horas más, antes de diluirse con
agua. La mezcla se extrajo con éter y los extractos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a
presión reducida, formando el producto bruto (6,0 g) en forma de un
aceite negro, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel
de sílice (200 g), usando hexano:diclorometano (1:1) como eluyente,
produciendo el compuesto del título en forma de un sólido de color
ante, p.f. 186-187ºC. \delta (CDCl_{3}): 3,85
(s, 2H), 5,41 (d, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,52 (dd, 1H), 7,80 (s, 2H).
EM (termonebulización): M/Z [M+H] 347,0;
C_{13}H_{7}Cl_{2}F_{3}N_{4}+H requiere 347,0.
Se añadió nitrito de t-butilo (144 ml)
durante 30 minutos a una solución agitada del compuesto del título
de la Preparación 1 (90 g) en tetrahidrofurano/20ml) a 65ºC. Después
de 3 horas a 65ºC, la mezcla de reacción se dejó enfriar y se
evaporó a presión reducida, después el residuo se cristalizó en
propanol, dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco, p.f. 83-84ºC. \delta (CDCl_{3}): 7,70
(s, 1H), 7,79 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z [M+NH_{4}]
448,8; C_{11}H_{3}Cl_{2}F_{3}IN_{3}+NH_{4} requiere
448,9.
Una solución del compuesto del título de la
Preparación 3 (58 g), tri-n-butil(vinil)estaño
(116 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (3,5
g) en dimetilformamida (350 ml) se agitó a 75ºC durante 3 horas y
después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se repartió entre
éter (600 ml) y agua (600 ml), después la fase orgánica se lavó
sucesivamente con agua (x 5) y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4})
y se evaporó a presión reducida. La cristalización del residuo en
propan-2-ol proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido pardo pálido, p.f.
75-76ºC. \delta (CDCl_{3}): 5,50 (d, 1H), 5,94
(d, 1H), 6,64 (dd, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,77 (s, 2H). EM
(termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 349,5;
C_{13}H_{6}Cl_{2}F_{3}N_{3}+NH_{4} requiere 349,02.
Se añadió en cuatro porciones
N-yodosuccinimida (11,5 g), durante 5 minutos, a una solución
agitada de
5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil)-pirazol
(documento WO-A-93/06089; 18,95 g)
en acetonitrilo (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 15
minutos más, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y
el sólido residual se trató con una mezcla de diclorometano y agua.
El material insoluble se recogió por filtración y se disolvió en
acetato de etilo, después esta solución se secó (Na_{2}SO_{4})
y se evaporó a presión reducida, formando el compuesto del título
en forma de un sólido de color ante, p.f. 253ºC. \delta
(CDCl_{3}): 3,94 (s a, 2H), 7,92 (s, 2H). EM
(termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 521,9;
C_{10}H_{4}Cl_{2}F_{5}IN_{4}S+NH_{4} requiere
521,88.
Se añadió
tri-n-butil(vinil)estaño (4,5 ml) a una
solución agitada, desgasificada del compuesto del título de la
Preparación 5 (5,05 g) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,175 g) en
dimetilformamida (32 ml) a temperatura ambiente y la mezcla
resultante se calentó a 70ºC durante 30 minutos. Después de 1 hora
más a 70ºC, se añadieron
tri-n-butil(vinil)estaño (4,5 ml) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,175 g) y la
mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 1 hora y después se
evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre éter y
agua, después la fase orgánica separada se combinó con los extractos
de éter de la fase acuosa, se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, dando una pasta parda
que se trituró con hexano. El sólido pardo resultante se trató con
acetato de etilo, la mezcla se filtró, el filtrado se evaporó a
presión reducida y el residuo cristalizó en tolueno, produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido de color ante, p.f.
227-228ºC. \delta (CDCl_{3}): 3,86 (s, 2H), 5,41
(d, 1H), 5,68 (d, 1H), 6,50 (dd,1H), 7,92 (s, 2H). EM
(termonebulización): M/Z [M+H] 405,1;
C_{12}H_{7}Cl_{2}F_{5}N_{4}S+H requiere 404,98.
Una solución de nitrito de t-butilo (3,1
g) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadió gota a gota durante 30
minutos a una solución agitada del compuesto del título de la
Preparación 5 (2,5 g) en tetrahidrofurano (35 ml) y después la
mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. La cristalización
del residuo en propan-2-ol produjo
el compuesto del título en forma de un sólido rosado, p.f.
179-180ºC. \delta (CDCl_{3}): 7,66 (s, 1H), 7,90
(s, 2H). EM (termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 506,4;
C_{10}H_{3}Cl_{2}F_{5}IN_{3}S+NH_{4} requiere
506,87.
Se añadió
tri-n-butil(vinil)estaño (4,2 ml) a una
solución agitada, desgasificada del compuesto del título de la
Preparación 7 (1,23 g) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,09 g) en
dimetilformamida (32 ml) a temperatura ambiente y la mezcla
resultante se calentó a 70ºC durante 1,5 horas, antes de evaporarse
a presión reducida. El residuo se trituró con hexano y el sólido
resultante se purificó por disolución en diclorometano y
cromatografía en columna de la solución sobre gel de sílice (60 g),
usando hexano y después hexano:diclorometano (80:20) como eluyentes,
produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco,
p.f. 156ºC. \delta (CDCl_{3}: 5,50 (d, 1H), 5,95 (d, 1H), 6,63
(dd, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,92 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z
[M+NH_{4}] 406,8; C_{12}H_{6}Cl_{2}F_{5}N_{3}S+NH_{4}
requiere 406,99.
Una solución del compuesto del título de la
Preparación 4 (0,1 g), una solución al 2,5% en peso de tetraóxido de
osmio en t-butanol (50 \mul) y N-óxido de
4-metilmorfolina (0,005 g) en acetona acuosa al 90%
(50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió
metaperyodato sódico (0,005 g) y la mezcla de reacción se agitó
durante 16 horas más y después se evaporó a presión reducida. El
residuo se repartió entre éter y una solución acuosa de bicarbonato
sódico, la fase acuosa se separó y se extrajo con éter, después los
extractos de éter combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (5 g) usando
diclorometano como eluyente, dando el compuesto del título en forma
de un sólido beige, p.f. 167,5-168,5ºC. \delta
(CDCl_{3}): 7,80 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 10,08 (s, 1H). EM
(termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 351,3;
C_{12}H_{4}Cl_{2}F_{3}N_{3}O+NH_{4} requiere 351,0.
Se añadieron trimetilsililacetileno (3 ml),
yoduro de cobre (150 mg) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II) (300 mg) a una
solución agitada del compuesto del título de la Preparación 1 (6,96
g) en una mezcla de trietilamina (30 ml) y dimetilformamida (6 ml) a
temperatura ambiente y la mezcla resultante se calentó a
50-60ºC durante 1 hora. Se añadió más
trimetilsililacetileno (0,3 ml), después la mezcla de reacción se
agitó durante 30 minutos a 50-60ºC, se dejó enfriar
y se diluyó con agua (250 ml). Esta mezcla se extrajo con éter (250
ml), usando salmuera para facilitar la separación de fases, y la
fase acuosa se separó y se extrajo con éter (250 ml). Los extractos
de éter combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a
presión reducida, formando una goma (4,67 g) que se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando
hexano:diclorometano (1:1) como eluyente, seguido de cristalización
del material requerido en hexano-éter, produciendo así el compuesto
del título en forma de un sólido blanco, p.f.
181-182ºC. \delta (CDCl_{3}): 0,20 (s, 9H), 4,10
(s a, 2H), 7,70 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z [M+NH_{4}]
434,2; C_{16}H_{13}Cl_{2}F_{3}N_{4}Si+NH_{4} requiere
434,0.
Se añadió carbonato potásico (1,0 g) a una
solución agitada del compuesto del título de la Preparación 10 (2,0
g) en metanol (30 ml). Después de 10 minutos a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre éter (100 ml) y
agua (100 ml), después la fase orgánica se separó, se lavó con
salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, usando diclorometano como eluyente, seguido de
cristalización en éter, dando el compuesto del título en forma de
un sólido blanco, p.f. 215-216ºC. \delta
(CDCl_{3}): 3,49 (s, 1H), 4,20 (s a, 2H), 7,80 (s, 2H). EM
(termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 362,4;
C_{13}H_{5}Cl_{2}F_{3}N_{4}+NH_{4} requiere 362,0.
Se añadió ácido p -toluenosulfónico
(0,5 g) a una solución agitada del compuesto del título de la
Preparación 11 (0,345 g) en acetonitrilo (5 ml). Después de 2 horas
más a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre
éter (100 ml) y agua (100 ml), después la fase orgánica se separó,
se lavó sucesivamente con una solución acuosa saturada de
bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (40 g), usando
hexano:diclorometano (1:10) como eluyente, proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco, p.f.
200-201ºC. \delta (CDCl_{3}): 2,65 (s, 3H),
5,83 (s a, 2H), 7,82 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z
[M+NH_{4}] 380,4; C_{13}H_{7}Cl_{2}F_{3}N_{4}+NH_{4}
requiere 380,03.
Se añadió gota a gota nitrito de t-butilo
(0,0262 ml) a una solución agitada del compuesto del título de la
Preparación 12 (0,4 g) en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 30 minutos y se aplicó a una
columna de gel de sílice (1,0 g). La elución con tetrahidrofurano
produjo el compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.
166-168ºC. \delta (CDCl_{3}): 2,67 (s, 3H),
7,80 (s, 2H), 8,12 (s, 1H). EM (termonebulización): M/Z
[M+NH_{4}] 365,0; C_{13}H_{6}Cl_{2}F_{3}N_{3}O+NH_{4}
requiere 365,02.
Una solución 2,5 M de
n-butil-litio en tetrahidrofurano (0,64 ml)
se añadió a una suspensión agitada de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (0,565 g) en éter anhidro (10 ml),
proporcionando una solución amarilla, a la que se le añadió una
solución del compuesto del título de la Preparación 13 (0,5 g) en
tetrahidrofurano anhidro (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a
30ºC durante 4 horas, se dejó enfriar y se repartió entre éter (100
ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml).
La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida,
después el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, usando hexano:diclorometano (1:9) como eluyente,
formando el compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.
129-130ºC. \delta (CDCl_{3}): 2,16 (s, 3H), 5,29
(s, 1H), 5,80 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,88 (s, 2H). EM
(termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 362,9;
C_{14}H_{8}Cl_{2}F_{3}N_{3}+NH_{4} requiere 363,04.
Una solución del compuesto del título de la
Preparación 9 (0,333 g) y p -toluenosulfonilhidrazina
(0,186 g) en tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente
durante 10 minutos y después se añadieron tamices moleculares 3
\ring{A} (2 perlas, aprox. 0,011 g). La mezcla se enfrió a
-78ºC en una atmósfera de nitrógeno y se añadió una solución 2,5 M
de n-butil-litio en hexano (0,4 ml) durante
3 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura
ambiente, se filtró y el filtrado se trató con hexano (40 ml). El
precipitado blanco resultante se recogió por filtración y se secó,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco.
\delta (DEMO-d_{6}): 2,28 (s, 3H), 7,10 (d,
2H), 7,45 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,28 (s, 2H). EM
(termonebulización): M/Z [M+H] 507,8;
C_{19}H_{11}Cl_{2}F_{3}N_{5}O_{2}SLi+H requiere
508,02.
Se añadió gota a gota nitrito de t-butilo
(12,45 ml) a una solución agitada de
5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluoroacetilpirazol
(documento
JP-A-8-311036; 30 g)
en tetrahidrofurano (250 ml) y la mezcla se agitó a 55ºC durante 16
horas. Las cantidades adicionales de nitrito de t-butilo
añadido/periodos posteriores de agitación a 55ºC fueron como se
indica a continuación: 9 ml/7 horas, 6 ml/16 horas, 9 ml/6 horas,
4,75 ml/16 horas, 6 ml/6 horas y 3,5 ml/22 horas. La mezcla de
reacción se dejó enfriar y se evaporó a presión reducida, después el
residuo se combinó con el obtenido de las tres preparaciones
idénticas. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (1 kg), usando hexano:diclorometano (6:4) y después
diclorometano como eluyentes, dio un aceite amarillo que, después de
la trituración con hexano (3 x 50 ml) seguido de diclorometano (100
ml), proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido
blanco, p.f. 124-125ºC. \delta (CDCl_{3}): 7,83
(s, 2H), 8,30 (s, 1H). EM (termonebulización): M/Z [M+H] 401,7;
C_{13}H_{3}Cl_{2}F_{6}N_{3}O+H requiere 401,96.
Una solución 2,5 M de
n-butil-litio en hexano (0,11 ml) se añadió
gota a gota a una suspensión agitada de yoduro de
metiltrifenilfosfonio (111 mg) en tetrahidrofurano (6 ml) en una
atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La solución parda
rojiza resultante se añadió gota a gota, en una atmósfera de
nitrógeno, a una solución agitada del compuesto del título de la
Preparación 16 (100 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura
ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos.
Después, se añadió agua (30 ml), se realizó la extracción con éter
(50 ml) y el extracto orgánico se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (10 g), usando hexano:diclorometano
(1:1) como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de
un sólido blanco, p.f. 103-104ºC. \delta
(CDCl_{3}): 6,20 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,78 (s, 1H),7,80 (s,
2H). EM (termonebulización): M/Z [M+H] 399,8;
C_{14}H_{5}Cl_{2}F_{6}N_{3}+H requiere 400,0.
Se añadió lentamente una solución de diazometano
(40 mmol) en éter (100 ml) a una solución agitada del compuesto del
título de la Preparación 17 (27 g) en éter (150 ml) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó durante 40 minutos. Se añadió
lentamente más diazometano (50 mmol) en éter (150 ml) y la mezcla de
reacción se agitó durante 16 horas más a temperatura ambiente. El
exceso de diazometano se retiró por destilación y después el
disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando el
compuesto de título en forma de un sólido blanco. \delta
(CDCl_{3}): 2,23 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 7,78 (s,
2H), 8,15 (s, 1H). EM (termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 458,8;
C_{15}H_{7}Cl_{2}F_{6}N_{5}+NH_{4} requiere 459,0.
Una solución aprox. 1 M de cloruro de
nitrosilo en diclorometano (2,7 ml) se añadió gota a gota a una
solución agitada, enfriada con hielo del compuesto del título de la
Preparación 1 (1,0 g) en acetonitrilo (15 ml), después la mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 10 minutos y se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, usando hexano:tolueno (2:1) y después
tolueno como eluyentes, dando el compuesto del título en forma de un
sólido naranja, p.f. 115-7-116,3ºC.
\delta (CDCl_{3}): 7,80 (s,2H). EM (termonebulización): M/Z
[M+H] 466,0; C_{11}H_{2}Cl_{3}F_{3}IN_{3}+H requiere
465,84.
Se añadió
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,448 g) a una
solución agitada del compuesto del título de la Preparación 21 (6,0
g) en dimetilformamida (75 ml) a temperatura ambiente seguido, 5
minutos después, de la adición gota a gota de
tri-n-butil(vinil)estaño (11,3 ml). La mezcla
resultante se calentó a 70ºC durante 18 horas, después se evaporó a
presión reducida y el residuo se repartió entre éter y agua. La fase
orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida, después
el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre
gel de sílice, usando hexano y después hexano:diclorometano (2:1)
como eluyentes, seguido de la cristalización en hexano, produciendo
el compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.
69,8-70,4ºC. \delta (CDCl_{3}): 5,61 (d, 1H),
6,20 (d, 1H),6,56 (dd, 1H), 7,80 (s, 2H). EM (termonebulización):
M/Z [M+NH_{4}] 383,1;
C_{13}H_{5}Cl_{3}F_{3}N_{3}+NH_{4} requiere 382,98.
Se añadió gota a gota anhídrido
clorodifluoroacético (30,37 g) a una solución agitada, enfriada con
hielo de
5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)pirazol
(documento EP-A-0295117; 20,0 g) en
piridina (200 ml) y después la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se
concentró retirando la piridina (150 ml) a presión reducida y
después se vertió en hielo/agua agitado (500 ml). El pH de la mezcla
se ajustó a 1 mediante la adición gota a gota de ácido clorhídrico
concentrado (30 ml), con agitación, y se realizó la extracción con
acetato de etilo (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
(500 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida. El residuo se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano
(200 ml) y agua (50 ml), después la solución se calentó a 60ºC
durante 16 horas, se dejó enfriar y la masa de tetrahidrofurano se
retiró por evaporación a presión reducida. Se realizó la extracción
con acetato de etilo (2 x 300 ml), después los extractos orgánicos
combinados se lavaron secuencialmente con agua (100 ml) y salmuera
(2 x 100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida. El residuo resultante se cristalizó en
propan-2-ol, proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.
225-226ºC. \delta (CDCl_{3}): 6,08 (s a, 2H),
7,84 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 450,1;
C_{13}H_{4}Cl_{3}F_{5}N_{4}O+NH_{4} requiere 450,0.
Se añadió gota a gota nitrito de t-butilo
(12,45 ml) a una solución agitada del compuesto del título de la
Preparación 21 (13,7 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y la mezcla se
calentó a 60ºC durante 22 horas, se dejó enfriar y se evaporó a
presión reducida. EL residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (50 g), usando diclorometano como
eluyente, seguido de trituración con hexano (5 x 50 ml) y
cristalización en diclorometano, formando el compuesto del título en
forma de un sólido blanco, p.f. 124-125ºC. \delta
(CDCl_{3}): 7,83 (s, 2H), 8,27 (s, 1H). EM (termonebulización):
M/Z [M+NH_{4}] 435,2;
C_{13}H_{3}Cl_{3}F_{5}N_{3}O+NH_{4} requiere 435,0.
Una solución 2,5 M de
n-butil-litio en hexano (3,8 ml) se añadió
gota a gota a una suspensión de yoduro de metiltrifenilfosfonio
(3,817 g) en tetrahidrofurano (20 ml) en una atmósfera de nitrógeno
a temperatura ambiente. La solución parda rojiza resultante se
añadió gota a gota, en una atmósfera de nitrógeno, a una solución
agitada del compuesto del título de la Preparación 22 (3,95 g) en
tetrahidrofurano (30 ml) a temperatura ambiente y la mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora. Después, se añadió agua (50 ml),
se realizó la extracción con éter (2 x 50 ml) y los extractos
orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (100 g), usando hexano:diclorometano
(1:1) como eluyente, seguido de cristalización en
propan-2-ol, produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.
113-114ºC. \delta (CDCl_{3}): 6,12 (s, 1H),6,20
(s, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,80 (s, 1H). EM (termonebulización): M/Z
[M+NH_{4}] 433,0; C_{14}H_{5}Cl_{3}F_{5}N_{3}+NH_{4}
requiere 433.0.
Una solución de diazometano en éter (7,0 ml, 2,3
mmol) se añadió lentamente a una solución agitada del compuesto del
título de la Preparación 23 (800 mg) en éter (10 ml) a temperatura
ambiente y la mezcla se agitó durante 1 hora. El exceso de
diazometano y el disolvente se evaporaron en una corriente constante
de nitrógeno, dando el compuesto del título en forma de un sólido
blanco. \delta (CDCl_{3}): 2,27 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 4,90 (m,
2H), 7,75 (s, 2H), 8,06 (s, 1H). EM (termonebulización): M/Z
[M+NH_{4}] 474,8; C_{15}H_{7}Cl_{3}F_{5}N_{5}+NH_{4}
requiere 475,0.
Se añadió ácido p -toluenosulfónico
monohidrato (2,92 g) a una solución agitada de
5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(prop-1-in-l-il)pirazol
(documento WO-A-97/07102; 2,1 g) en
acetonitrilo (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadió más ácido
p -toluenosulfónico monohidrato (1,0) y esta mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron más
acetonitrilo (20 ml) y aún más ácido
p -toluenosulfónico monohidrato (1,0 g) y la agitación
se continuó durante 1 hora, después la mezcla de reacción se vertió
en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (500 ml) y se
extrajo con éter (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron a presión reducida, después el residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (70 g), usando
diclorometano como eluyente, produciendo el compuesto del título en
forma de un sólido pardo pálido, p.f. 167-169ºC.
\delta (CDCl_{3}): 1,26 (t, 3H), 3,03 (c, 2H), 5,83 (s a, 2H),
7,80 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z [M+H] 377,3;
C_{14}H_{9}Cl_{2}F_{3}N_{4}O+H requiere 377,0.
Se añadió gota a gota nitrito de t-butilo
(0,66 ml) a una solución agitada del compuesto del título de la
Preparación 25 (1,2 g) en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió más nitrito
de t-butilo (0,3 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Luego, la mezcla de reacción se calentó a
60ºC durante 10 minutos, se dejó enfriar y se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó pro cromatografía en columna sobre
gel de sílice (50 g), usando diclorometano como eluyente,
proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo muy pálido, p.f. 143ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,28 (m,
3H), 3,01 (c, 2H), 7,80 (s, 2H), 8,15 (s, 1H). EM
(termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 379,3;
C_{14}H_{8}Cl_{2}F_{3}N_{3}O+NH_{4} requiere 379,0.
Se obtuvo a partir del compuesto del título de la
Preparación 27, por analogía con la Preparación 23 pero usando
hexano:diclorometano (2:3) como eluyente cromatográfico y sin
posterior cristalización, en forma de un sólido blanco, p.f.
104-105ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,19 (t, 3H), 2,47
(c, 2H), 5,29 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,79 (s, 2H). EM
(termonebulización): M/Z [M+H] 360,1;
C_{15}H_{10}Cl_{2}F_{3}N_{3}+H requiere 360,0.
Una solución 2,5 M de
n-butil-litio en hexano (2,78 ml) se añadió a
una solución agitada del compuesto del título de la Preparación 3
(3,0 g) en tetrahidrofurano (80 ml) a -80ºC, en una atmósfera de
nitrógeno, a tal velocidad que la temperatura de la reacción no
excedió los -73ºC. La mezcla se agitó a -73ºC durante 10 minutos y
después se añadió una solución de pentafluoropropionato de metilo
(0,89 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) a tal velocidad que la
temperatura de reacción no excedió los -75ºC. Después de que se
completase la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente durante un periodo de 1,5 horas, después se añadió agua
(100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x
80 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4})
y se evaporaron a presión reducida, después el residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice (150 g), usando
hexano:diclorometano (1:9) como eluyente, y se realizó otra
purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (50
g), usando hexano:éter (9:1) como eluyente, formando el compuesto
del título en forma de un sólido blanco, p.f. 120ºC. \delta
(CDCl_{3}): 7,80 (s, 2H), 8,25 (s, 1H). EM (termonebulización):
M/Z [M+NH_{4}] 468,9;
C_{14}H_{3}Cl_{2}F_{8}N_{3}O+NH_{4} requiere 469,0.
Se obtuvo a partir del compuesto del título de la
Preparación 28, por analogía con al Preparación 23 pero sin
cristalización post-cromatográfica, en forma de un
sólido blanco, p.f. 107-108ºC. \delta
(CDCl_{3}): 6,23 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,79 (s,
2H). EM (termonebulización): M/Z [M+H] 450,0;
C_{15}H_{5}Cl_{2}F_{8}N_{3}+H requiere 450,0.
Se obtuvo a partir del compuesto del título de la
Preparación 29, por analogía con al Preparación 24 en forma de un
sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 2,26 (m, 1H), 2,61 (m, 1H),
4,83 (m, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,98 (s, 1H). EM (termonebulización):
M/Z [M+H] 491,8; C_{16}H_{7}Cl_{2}F_{8}N_{5}+H requiere
492,0.
Se obtuvo a partir del compuesto del título de la
Preparación 3 y heptafluoroborato de metilo, por analogía con la
Preparación 28 pero usando hexano:éter (2:3) como eluyente en la
primera etapa de purificación cromatográfica y un gradiente de
elución de hexano:éter (19:1 a 9:1) en la segunda etapa, en forma de
un sólido amarillo pálido, p.f. 102-103ºC. \delta
(CDCl_{3}): 7,80 (s, 2H), 8,24 (s, 1H). EM (termonebulización):
M/Z [M+NH_{4}] 518,7;
C_{15}H_{3}Cl_{2}F_{10}N_{3}O+NH_{4} requiere
519,0.
Se obtuvo a partir del compuesto del título de la
Preparación 31, por analogía con la Preparación 23 pero usando
diclorometano como eluyente en la primera etapa de purificación
cromatográfica y hexano:diclorometano (1:1) como eluyente en la
segunda etapa, sin cristalización posterior, en forma de un sólido
blanco, p.f. 109-110ºC. \delta (CDCl_{3}): 6,24
(s, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,73 (s, 1H),7,80 (s, 2H). EM
(termonebulización): M/Z [M+H] 500,0;
C_{16}H_{5}Cl_{2}F_{10}N_{3}+NH requiere 500,0.
Se obtuvo a partir del compuesto del título de la
Preparación 32, por analogía con la Preparación 24, en forma de un
sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 2,36 (m, 1H), 2,58 (m, 1H),
4,80 (m, 1H), 4,87 (m, 1H), 7,77 (s, 2H), 7,98 (s, 1H). EM
(termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 559,3;
C_{17}H_{7}Cl_{2}F_{10}N_{5}+NH_{4} requiere 559,0.
Una solución de bromuro de
3,3,3-trifluoropropen-2-il
cinc: complejo de N,N,N',N'-tetrametiletilenodiamina en
tetrahidrofurano (J. Org. Chem., 1991, 56, 7336; 4,5 ml, 5
mmol) se añadió a una solución agitada del compuesto del título de
la Preparación 1 (1,0 g) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (60 mg) en
tetrahidrofurano anhidro (1,0 ml), en una atmósfera de nitrógeno, y
la mezcla de reacción se calentó a 55ºC durante 20 horas, se dejó
enfriar y se vertió en hexano agitado (50 ml). La mezcla resultante
se filtró, la capa de filtro se lavó con éter (50 ml) y las
soluciones orgánicas combinadas se evaporaron a presión reducida. El
residuo se purificó mediante dos operaciones de cromatografía en
columna sobre gel de sílice (40 g, después 10 g), usando
primeramente hexano:éter:diclorometano (4:1:1) como eluyente y
después, secuencialmente, hexano, hexano:éter (4:1) y
hexano:éter:diclorometano (4:1:1) como eluyentes, produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido amarillo muy pálido,
p.f. 147-148ºC. \delta (CDCl_{3}): 3,93 (s a,
2H), 5,96 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). EM
(termonebulización): M/Z [M+H] 415,0;
C_{14}H_{6}Cl_{2}F_{6}N_{4}+H requiere 415,0.
Se obtuvo a partir del compuesto del título de la
Preparación 34, por analogía con la Preparación 24, en forma de un
sólido blanco. \delta (CDCl_{3}): 2,28 (m, 1H), 2,60 (m, 1H),
4,77 (s a, 2H), 4,77 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,82 (s,
1H). EM (termonebulización): M/Z [M+H] 457,0;
C_{15}H_{8}Cl_{2}F_{6}N_{6}+H requiere 457,0.
Se añadió N-yodosuccinimida (10 g) a una
solución agitada de
5-amino-1-[(3-cloro-5-trifluorometil)piridin-2-il]-3-cianopirazol
(documento EP-A-0500209; 7,91 g) en
acetonitrilo (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 16 horas,
la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, el sólido
residual se disolvió en diclorometano y la solución resultante se
lavó sucesivamente con una solución acuosa de tiosulfato sódico (x
2), agua y salmuera saturada, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a
presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un
sólido rosa, p.f. 107-108ºC. \delta (CDCl_{3})
515 (s a, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). EM (termonebulización):
M/Z [M+H] 413,1; C_{10}H_{4}ClF_{3}IN_{5}+H requiere
412,9.
Una solución de nitrito de t-butilo (7,2
ml) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió gota a gota a una mezcla
agitada del compuesto del título de la Preparación 36 (12,5 g) en
tetrahidrofurano (90 ml) calentada suavemente a reflujo, después la
mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice, usando hexano:acetato de etilo (4:1)
como eluyente, produciendo el compuesto del título en forma de un
sólido amarillo, p.f. 104-107ºC. \delta
(CDCl_{3}): 8,20 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). EM (termonebulización):
M/Z [M+H] 397,8; C_{10}H_{3}ClF_{3}IN_{4}+H requiere
397,9.
Se añadieron
tri-n-butil(vinil)estaño (9,19 g) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,3 g) a una
solución agitada del compuesto del título de la Preparación 37
(10,50 g) en dimetilformamida (100 ml) a temperatura ambiente, en
una atmósfera de nitrógeno, la mezcla resultante se calentó a 75ºC
durante 16 horas y después se dejó enfriar. La mezcla se evaporó a
presión reducida, después la fase orgánica separada se lavó
sucesivamente con agua (x 3) y salmuera saturada, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando
hexano:acetato de etilo (9:1) como eluyente, proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.
57,5-58,5ºC. \delta (CDCl_{3}): 5,50 (d, 1H),
5,97 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,70 (s,
1H). EM (termonebulización): M/Z [M+H] 297,9;
C_{12}H_{6}ClF_{3}N_{4}+H requiere 298,0.
Se añadió en porciones N-yodosuccinimida
(17,67 g) a una solución agitada de
5-amino-3-ciano-1-(2,4,6-triclorofenil)pirazol
(documento US 5.232.940; 22,5 g) en acetonitrilo (300 ml) y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y
después se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
parcialmente por cromatografía sobre gel de sílice (800 g), usando
un gradiente de elución de diclorometano:acetato de etilo (100:0 a
0:100), produciendo un sólido pardo pálido que se purificó de nuevo
como se indica a continuación. La trituración con hexano (25 ml)
proporcionó un residuo que se disolvió en diclorometano (500 ml).
Esta solución se lavó con agua (500 ml), el lavado acuoso se lavó de
nuevo con acetato de etilo (500 ml) y las soluciones orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida, formando el compuesto del título en forma de un sólido
pardo pálido. \delta (DEMO_{d6}): 6,28 (s a, 2H), 7,98 (s, 2H).
EM (termonebulización): M/Z [M+H] 413,0;
C_{10}H_{4}Cl_{3}IN_{4}+H requiere 412,9.
Se añadió gota a gota nitrito de t-butilo
(7,13 ml) durante 5 minutos a una solución agitada del compuesto
del título de la Preparación 39 (15,5 g) en tetrahidrofurano (400
ml), después la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora, se calentó a 60ºC durante 40 minutos, se dejó enfriar y se
evaporó a presión reducida. El sólido rojo pálido resultante se
purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (500 g),
usando diclorometano como eluyente, produciendo el compuesto del
título en forma de un sólido amarillo muy pálido. \delta
(CDCl_{3}): 7,52 (s, 2H), 7,67 (s, 1H). EM (termonebulización):
M/Z [M+ÑH_{4}] 414,8; C_{10}H_{3}Cl_{3}IN_{3}+NH_{4}
requiere 414,9.
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 40 (10,8 g),
tri-n-butil(vinil)estaño (20 ml),
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,0 g) y
dimetilformamida (60 ml) se agitó a 75ºC durante 3 horas, se dejó
enfriar y se vertió en agua agitada (100 ml). La mezcla resultante
se extrajo con éter (2 x 150 ml) y los extractos combinados se
lavaron con agua (50 ml) y se evaporaron a presión reducida. El
residuo se purificó por trituración con hexano (3 x 25 ml), seguido
de cromatografía en columna sobre gel de sílice (200 g) usando un
gradiente de elución de hexano:acetato de etilo (100:5 a 50:50),
después cristalización en hexano-diclorometano,
dando el compuesto del título en forma de un sólido gris muy pálido.
\delta (CDCl_{3}). 5,46 (d, 1H), 5,92 (d, 1H), 6,63 (dd, 1H),
7,51 (s, 2H), 7,62 (s, 1H). EM (termonebulización): M/Z [M+NH_{4}]
315,0; C_{12}H_{6}Cl_{3}N_{3}+NH_{4} requiere 315,0.
Una mezcla agitada vigorosamente del compuesto
del título de la Preparación 2 (1,0 g), bromoformo (13 ml), cloruro
de benciltrietilamonio (0,075 g), solución acuosa al 60% de
hidróxido sódico (2 ml), diclorometano (12 ml) y etanol (0,5 ml) se
calentó a reflujo durante 10 días, después se dejó enfriar y se
diluyó con agua. La fase orgánica separada se aplicó a una columna
de gel de sílice (10 g) y se realizó la elución con diclorometano.
El producto bruto obtenido de las fracciones apropiadas se purificó
por HPLC de fase inversa sobre sílice C18, usando
acetonitrilo:agua:metanol (50:40:10) como eluyente, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino, p.f.
178-179ºC. \delta (CDCl_{3}): 2,28 (d, 2H), 2,61
(t, 1H), 3,80 (s a, 2H), 7,8 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z
[M+H] 516,4; C_{14}H_{7}Br_{2}Cl_{21}F_{3}N_{4}+H
requiere 516,84.
Se añadieron metanol (0,1 ml) y una solución de
hidróxido sódico (0,29 g) en agua (0,5 ml) a una solución agitada
del compuesto del título de la Preparación 4 (0,6 g) y bromoformo
(1,83 g) en diclorometano (2 ml), seguido de cloruro de
benciltrietilamonio (0,01 g). La mezcla de reacción se agitó,
sucesivamente, a temperatura ambiente durante 18 horas, a 50ºC
durante 5 horas, a temperatura ambiente durante 48 horas, a 50ºC
durante 4 horas y a temperatura ambiente durante 18 horas, y después
se repartió entre diclorometano (100 ml) y agua (100 ml). La fase
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión
reducida, proporcionando un aceite que se purificó por cromatografía
en columna sobre gel de sílice (10 g), usando hexano:diclorometano
(3:7) como eluyente, seguido de cristalización del material
requerido en hexano. El compuesto del título se obtuvo de esta
manera en forma de un sólido blanco, p.f. 121-123ºC.
\delta (CDCl_{3}): 2,02 (t, 1H), 2,34 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H),
7,53 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z
[M+NH_{4}] 518,9;
C_{14}H_{6}Br_{2}Cl_{2}F_{3}N_{3}+NH_{4} requiere
518,86.
Preparaciones 44A y
44B
El compuesto del título de la Preparación 43
(28,5 mg) se resolvió por HPLC quiral usando una columna Chiralpak
(Marca Comercial) AD (25 cm x 2 cm), una mezcla de
hexano:propan-2-ol (93:7) como
eluyente y una velocidad de elución de 9 ml/minuto.
El (-)-enantiómero (A) eluyó
primero y se obtuvo en forma de un sólido cristalino blanco, p.f.
132,5-135ºC.
[\alpha]^{25}_{D} -42,54ºC (c = 1,5
mg/ml, metanol).
El (+)-enantiómero (B) eluyó el
segundo y se obtuvo en forma de un sólido cristalino blanco, p.f.
132,5-134ºC.
[\alpha]^{25}_{D} +44,02ºC (c = 3,5
mg/ml, metanol).
Se determinó por análisis cristalográfico de
rayos X que este último enantiómero poseía la configuración R.
Se añadieron cloruro de benciltrietilamonio (0,01
g) y etanol (0,015 ml) a una solución agitada del compuesto del
título de la Preparación 4 (0,46 t) en cloroformo (0,66 ml).
Después, se añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (0,25 ml)
y la mezcla de reacción se agito a 60ºC durante 1 mes. La mezcla
resultante se repartió entre diclorometano y agua, después la fase
orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión
reducida. La goma parda obtenida de esta manera se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 g), usando
diclorometano como eluyente, seguido de HPLC de fase inversa sobre
sílice C18, usando acetonitrilo:agua:metanol (50:40:10) como
eluyente. La cristalización del material requerido en hexano formó
el compuesto del título en forma de placas incoloras, p.f.
123-126ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,84 (t, 1H),
2,20 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). EM
(termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 430,6;
C_{14}H_{6}Cl_{4}F_{3}N_{3}+NH_{4} requiere 430,96.
Se añadió bromoformo (6,4 ml), seguido de etanol
(0,1 ml) y una solución de hidróxido sódico (0,29 g) en agua (0,5
ml), a una solución agitada del compuesto del título de la
Preparación 6 (0,35 g) en diclorometano (2 ml). Luego, se añadió
cloruro de benciltrietilamonio (0,01 g) y la mezcla de reacción se
agitó a 50ºC durante 13 días y después se dejó enfriar. La mezcla
resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió
entre diclorometano y agua. La fase orgánica se separó y se combinó
con los extractos de acetato de etilo de la fase acuosa, después las
soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando diclorometano
como eluyente, seguido de HPLC de fase inversa sobre gel de sílice
C18, usando acetonitrilo:agua:metanol (60:30:10) como eluyente,
produciendo el compuesto del título en forma de un sólido blanco,
p.f. 178-180ºC. \delta (CDCl_{3}): 2,29 (d,
2H), 2,60 (t, 1H), 3,89 (s a, 2H), 7,93 (d, 2H). EM
(termonebulización): M/Z [M+H] 574,7;
C_{13}H_{7}Br_{2}Cl_{2}F_{5}N_{4}S+H requiere
574,81.
Se obtuvo en forma de una espuma blanca a partir
del compuesto del título de la Preparación 8 por analogía con el
Ejemplo 5, pero usando hexano:diclorometano (1:1) como eluyente en
la etapa de purificación cromatográfica inicial. \delta
(CDCl_{3}): 2,01 (t, 1H), 2,34 (dd, 1H), 2,88 (dd, 1H), 7,54 (s,
1H), 7,91 (d, 2H). EM (termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 576,8;
C_{13}H_{6}Br_{2}Cl_{2}F_{5}N_{3}S+NH_{4} requiere
576,83.
Se añadió una solución 0,2 M de diazometano en
éter (25 ml) durante 25 minutos a una solución agitada del compuesto
del título de la Preparación 4 (0,332 g) y acetato de paladio (II)
(0,01 g) en éter (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se trató con más
cantidades de solución etérea de diazometano (25 ml) y acetato de
paladio (II) (0,01 g), se agitó durante 24 horas, se trató de nuevo
con la solución etérea de diazometano (50 ml) y acetato de paladio
(II) (0,01 g), se agitó durante 24 horas más y después se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice (5 g), usando diclorometano como
eluyente, seguido de HPLC de fase inversa sobre sílice C18, usando
acetonitrilo:agua:metanol (50:45:5) como eluyente, dando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f. 124ºC.
\delta (CDCl_{3}): 0,77 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 1,89 (m, 1H),
7,29 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z
[M+NH_{4}] 362,8; C_{14}H_{8}Cl_{2}F_{3}N_{3}+NH_{4}
requiere 363,04.
Una solución del compuesto del título de la
Preparación 14 (0,25 g) y feniltribromometilmercurio (0,575 g) en
tolueno (5 ml) se calentó a 70ºC durante 4 horas, se dejó enfriar,
se filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando
hexano:diclorometano (1:1) como eluyente, seguido de HPLC de fase
inversa sobre sílice C18, usando acetonitrilo:agua:metanol
(60:30:10) como eluyente, produciendo el compuesto del título en
forma de un sólido blanco, p.f. 133-134ºC. \delta
(CDCl_{3}): 1,83 (s, 3H), 1,92 (d, 1H), 2,28 (d, 1H), 7,59 (s,
1H), 7,78 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 533,0;
C_{15}H_{8}Br_{2}Cl_{2}F_{3}N_{3}+NH_{4} requiere
532,88.
Una solución 0,007 M de diazometano en éter (20
ml) se añadió en dos porciones iguales a una solución agitada del
compuesto del título de la Preparación 14 (0,346 g) y acetato de
paladio (II) (0,1 g) en éter (10 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 48 horas y después se filtró. La mezcla
de reacción se trató con más cantidades de la solución etérea de
diazometano (20 ml) y acetato de paladio (II) (0,01 g), se agitó
durante 24 horas, se filtró y después se repitió el ciclo. La
mezcla de reacción se trató de nuevo con la solución etérea de
diazometano (20 ml) y acetato de paladio (II) (0,01 g), se agitó
durante 5 días, se filtró y se evaporó a presión reducida. La
cristalización del residuo en ciclohexano proporcionó el compuesto
del título en forma de un sólido amarillo, p.f.
138-139ºC. \delta (CDCl_{3}): 0,86 (m, 2H), 1,04
(m, 2H), 1,50 (s, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). EM
(termonebulización): M/Z [M+H] 359,8;
C_{15}H_{10}Cl_{2}F_{3}N_{3}+H requiere 360,03.
Una solución del compuesto del título de la
Preparación 15 (0,507 g) y dímero de acetato de rodio (II) (0,045 g)
en diclorometano anhidro (7 ml) se puso en una bomba revestida de
vidrio (capacidad de 50 ml) que después se lavó abundantemente dos
veces con nitrógeno. El recipiente de reacción se cargó con
1,1-difluoroetileno y la mezcla de reacción se
calentó a 50ºC y a 2068 kPa (300 psi) durante 24 horas, después se
dejó en reposo a temperatura ambiente, durante 18 horas. La mezcla
resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (50 g), usando diclorometano como eluyente, seguido de HPLC
de fase inversa repetida sobre sílice C18, usando acetonitrilo:agua
(55.45) como eluyente, proporcionando el compuesto del título en
forma de un sólido blanco amorfo. \delta (CDCl_{3}): 1,58 (m,
1H), 2,16 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). EM
(APCl): M/Z [M+H] 382,0; C_{14}H_{6}Cl_{2}F_{5}N_{3}+H
requiere 381,99.
Preparaciones 52A y
52B
Se añadió gota a gota hidruro de
tri-n-butilestaño (0,9 g), mediante una jeringa, a una
solución agitada del compuesto del título de la Preparación 43
(0,504 g) en tolueno (10 ml) a -10ºC. La mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 5 horas, se
mantuvo a -20ºC durante 3 días, se dejó calentar a temperatura
ambiente de nuevo y después se trató con más hidruro de
tri-n-butilestaño (0,9 g). Esta mezcla se agitó durante 24
horas más, se trató con agua y luego, después de 30 minutos, la fase
acuosa se separó y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida,
proporcionando un aceite pardo que se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, usando hexano:diclorometano (4:1) y
después diclorometano como eluyentes, seguido de cristalización del
producto requerido en diprop-2-il
éter, produciendo el isómero A en forma de un sólido
grisáceo-blanco, p.f. 120,5-121ºC.
\delta (CDCl_{3}): 1,22 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,29 (m, 1H),
3,40 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). EM (termonebulización):
M/Z [M+NH_{4}] 441,0;
C_{14}H_{7}BrCl_{2}F_{3}N_{3}+NH_{4} requiere
440,95.
La purificación de la cristalización de las aguas
madre por HPLC de fase inversa sobre sílice C18, usando
acetonitrilo:agua:metanol (50:40:10) como eluyente, formó el isómero
B en forma de un sólido grisáceo-blanco, p.f.
126ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,59 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 2,40 (m,
1H), 3,14 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). EM
(termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 441,4;
C_{14}H_{7}BrCl_{2}F_{3}N_{3}+NH_{4} requiere
440,95.
Una solución del compuesto del título de la
Preparación 18 (27 g) en xileno (250 ml) se calentó a suave reflujo
durante 16 horas y después el disolvente se retiró por evaporación a
presión reducida. El residuo resultante se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (1 kg), usando hexano y
después hexano:éter (8:1) como eluyentes, seguido de cristalización
en ciclohexano, formando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco, p.f. 141ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,24 (m, 2H),
1,52 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (s, 2H). EM (termonebulización):
M/Z [M+NH_{4}] 431,3;
C_{15}H_{7}Cl_{2}F_{6}N_{3}+NH_{4} requiere 431,0.
A una solución agitada del compuesto del título
de la Preparación 20 (0,288 g) en diclorometano (1 ml) se le añadió
bromoformo (0,275 ml) seguido de una solución de hidróxido sódico
(0,126 g) en agua (0,25 ml) y etanol (0,05 ml). Después se añadió
cloruro de benciltrietilamonio (0,006 g) y la mezcla de reacción se
agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 48 horas, se
calentó a 50ºC durante 7 horas y después se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. Después de calentar más a 50ºC durante 24
horas, se añadieron bromoformo (0,275 ml), una solución de hidróxido
sódico (0,126 g) en agua (0,25 ml) y etanol (0,05 ml) y el
calentamiento se continuó durante 72 horas. La mezcla de reacción
se enfrió, se repartió entre éter y agua y la fase acuosa se separó
y se extrajo con éter (x 2). Los extractos combinados se lavaron con
salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión
reducida, después el residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice, usando hexano:diclorometano (3:2) como
eluyente, seguido de cristalización en hexano, produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.
103,5-104,2ºC. \delta (CDCl_{3}): 2,31 (dd, 1H),
2,42 (t, 1H), 2,78 (dd, 1H), 7,80 (s, 2H). EM (termonebulización):
M/Z [M+NH_{4}] 552,9;
C_{14}H_{5}Br_{2}Cl_{3}F_{3}N_{3}+NH_{4} requiere
552,82.
Se obtuvo a partir del compuesto del título de la
Preparación 24, por analogía con la Preparación 53 pero calentando
durante 4 horas, usando hexano:éter (8:1) como eluyente
cromatográfico y sin cristalización posterior, en forma de un
sólido blanco, p.f. 124-125ºC. \delta
(CDCl_{3}): 1,24 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,74 (s,
2H). EM (termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 446,9;
C_{15}H_{7}Cl_{3}F_{5}N_{3}+NH_{4} requiere 447,0.
Una solución 0,467 M de diazometano en éter (30
ml) se añadió durante 2 minutos a una solución agitada del compuesto
del título de la Preparación 27 (3 g) y acetato de paladio (II)
(0,025 g) en éter (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
filtró, se trató con más cantidades de solución etérea de
diazometano (30 ml) y acetato de paladio (II) (0,025 g), se agito
durante 4 horas más, se filtró y después se trató de nuevo con la
solución etérea de diazometano (30 ml) y acetato de paladio (II)
(0,025 g), se agitó durante 88 horas más, se filtró y después se
trató de nuevo con la solución etérea de diazometano (30 ml) y
acetato de paladio (II) (0,025 g), se agitó durante 2 horas más, se
filtró y se trató de nuevo con la solución etérea de diazometano
(30 ml) y acetato de paladio(II) (0,025 g), se agitó durante
18 hora más y después se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por HPLC de fase inversa sobre sílice C18, usando
acetonitrilo:agua (60:40) como eluyente, proporcionando el
compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.
118-119ºC. \delta (CDCl_{3}): 0,80 (m, 2H), 0,90
(m, 5H), 1,63 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,77 (s, 2H). EM
(termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 390,8;
C_{16}H_{12}Cl_{2}F_{3}N_{3}+NH_{4} requiere 391,1.
Una solución del compuesto del título de la
Preparación 27 (105 mg) y feniltribromometilmercurio (160 mg) en
tolueno (4 ml) se calentó a 70ºC durante 2 horas, después se añadió
una solución de feniltribromometilmercurio (180 mg) en tolueno (2
ml) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 16 horas, se añadió más
feniltribromometilmercurio (230 mg) y la mezcla se calentó a 70ºC
durante 4 horas, se añadió aún más feniltribromometilmercurio (310
mg) y la mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas, se añadió aún más
feniltribromometilmercurio (310 mg) y la mezcla se calentó a 70ºC
durante 16 horas, después se dejó enfriar. La mezcla resultante se
filtró a través de gel de sílice (10 g), usando hexano y después
diclorometano como eluyentes, y las fracciones de eluido requeridas
se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice (10 g), usando
diclorometano:hexano (1:4) como eluyente, seguido de HPLC de fase
inversa sobre sílice C18, usando acetonitrilo:agua:metanol
(60:30:10) como eluyente, formando el compuesto del título en forma
de un sólido blanco, p.f. 107-108ºC. \delta
(CDCl_{3}): 1,04 (t, 3H), 1,90 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 7,62 (s,
2H), 7,79 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z [M+H] 530,0;
C_{16}H_{10}Br_{2}Cl_{2}F_{3}N_{3}+H requiere 529,9.
Se obtuvo a partir del compuesto del título de la
Preparación 30, por analogía con la Preparación 55 pero usando HPLC
de fase inversa sobre sílice C18 con acetonitrilo:agua:metanol
(60:30:10) como eluyente, en forma de un sólido blanco, p.f.
105-106ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,24 (m, 2H), 1,55
(m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,77 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z
[M+H] 464,0; C_{16}H_{7}Cl_{2}F_{8}N_{3}+N requiere
464,0.
Se obtuvo a partir del compuesto del título de la
Preparación 33, por analogía con la Preparación 55 pero calentando
durante 3 horas y realizando una cristalización
post-cromatográfica en ciclohexano, en forma de un
sólido blanco, p.f. 95-96ºC. \delta (CDCl_{3}):
1,23 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,74 (s, 2H). EM
(termonebulización): M/Z [M+H] 514,2;
C_{17}H_{7}Cl_{2}F_{10}N_{3}+H requiere 514,0.
Una solución del compuesto del título de la
Preparación 35 (130 mg) en una mezcla de xileno (8 ml) y tolueno (1
ml) se calentó a suave reflujo durante 7 horas y después se dejó en
reposo a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se
retiró por evaporación a presión reducida y el residuo resultante
se purificó por HPLC de fase inversa sobre sílice C18, usando
acetonitrilo:agua:metanol (45:45:10) como eluyente, produciendo el
compuesto del título en forma de un sólido blanco, p.f.
178-179ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,13 (m, 2H),
1,48 (m, 2H), 3,91 (s a, 2H), 7,80 (s, 2H). EM (termonebulización):
M/Z [M+H] 429,1; C_{15}H_{8}Cl_{2}F_{6}N_{4}+H requiere
429,0.
Una solución del compuesto del título de la
Preparación 38 (0,50 g) y feniltribromometilmercurio (1,0 g) en
tolueno (5 ml) se calentó a 70ºC en una atmósfera de nitrógeno
durante 1,5 horas. Se añadió más feniltribromometilmercurio (0,50 g)
y el calentamiento se continuó durante 72 horas más. La mezcla
resultante se dejó enfriar, se repartió entre éter y agua, y la
fase acuosa se separó y se extrajo con éter (2 x). Los extractos
combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera saturada,
se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a presión reducida. El
producto bruto (0,50 g), un aceite pardo, se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando hexano:acetato
de etilo (9:1) como eluyente, dando el compuesto del título en forma
de un sólido amarillo, p.f. 81-83ºC. \delta
(CDCl_{3}): 2,05 (t, 1H), 2,33 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 8,20 (s,
1H), 8,23 (s, 1H), 8,70 (s, 1H). EM (termonebulización): M/Z [M+H]
467,9; C_{13}H_{6}Br_{2}ClF_{3}N_{4}+H requiere 467,9.
Una solución del compuesto del título de la
Preparación 43 (3,42 g) en éter (25 ml) se añadió a una mezcla
agitada, enfriada con hielo de una solución 3,0 M de yoduro de
metilmagnesio en éter (2,26 ml) y éter anhidro (25 ml) en una
atmósfera de nitrógeno, mientras se mantenía la temperatura de
reacción por debajo de 2ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a
temperatura ambiente, se calentó a reflujo durante 2 horas y después
se trató con más (0,5 ml) de la solución etérea 2 M de yoduro de
metilmagnesio. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y
después se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió
una cantidad más (1 ml) de solución etérea de yoduro de
metilmagnesio y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3
horas, después se vertió en una mezcla agitada de ácido clorhídrico
concentrado (2 ml) y hielo (10 g). La extracción con éter (x 3),
seguido del lavado de los extractos combinados con salmuera, secado
(MgSO_{4}) y evaporación a presión reducida, dieron el producto
bruto que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice, usando hexano:diclorometano (1:1) como eluyente, seguido de
cristalización en hexano, proporcionando el compuesto del título en
forma de un sólido amarillo pálido, p.f.
149,5-150,3ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,78 (dd, 1H),
2,24 (dd, 1H), 2,69 (s, 3H), 3,37 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,78 (s,
2H). EM (termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 536,3;
C_{15}H_{9}Br_{2}Cl_{2}F_{3}N_{2}O+NH_{4} requiere
535,88.
Una solución 1 M de hidruro de diisobutilamonio
en hexano (1,5 ml) se añadió gota a gota durante 5 minutos a una
solución agitada, enfriada con hielo del compuesto del título de la
Preparación 43 (0,50 g) en tetrahidrofurano anhidro (15 ml).
Después de 1 hora, la mezcla de reacción se trató con una cantidad
más (2,25 ml) de la solución de hidruro, se agitó durante 18 horas y
después se vertió en metanol acuoso acidificado. Esta mezcla se
extrajo con éter (x 2), después los extractos combinados se lavaron
sucesivamente con agua y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se purificó
por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando
hexano:acetato de etilo (9:1) como eluyente, produciendo el
compuesto del título en forma de un aceite. \delta (CDCl_{3}):
1,80 (dd, 1 H), 2,28 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,78
(s, 2H), 10,19 (s, 1H). EM (termonebulización): M/Z [M+H] 504,7;
C_{14}H_{7}Br_{2}Cl_{2}F_{3}N_{2}O+H requiere
504,83.
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 41 (2,0 g), bromoformo al 96% estabilizado con etanol
del 1 al 3% (6,5 ml), hidróxido sódico (1,0 g), agua (1,0 ml) etanol
(0,14 ml), diclorometano (6,5 ml) y cloruro de benciltrimetilamonio
(80 mg) se agitó rápidamente a suave reflujo a aproximadamente 40ºC
durante 6 horas, después a temperatura ambiente durante 18 horas y
de nuevo a aproximadamente 40ºC durante 6 horas. Se añadieron más
hidróxido sódico (0,3 g), agua (0,6 ml) y catalizador de sal
amónica cuaternaria (130 mg) y la mezcla de reacción se agitó
vigorosamente a aproximadamente 40ºC durante 6 horas y después a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió más catalizador
(100 mg) y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 40ºC
durante 6 horas y después a temperatura ambiente durante 66 horas.
Se añadieron aún más catalizador (100 mg) y más diclorometano (2,0
ml) y la mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 40ºC durante
6 horas, a temperatura ambiente durante 18 horas, a aproximadamente
40ºC durante 7 horas, a temperatura ambiente durante 18 horas, a
aproximadamente 40ºC durante 7 horas y a temperatura ambiente
durante 18 horas. Finalmente, se añadieron más bromoformo al 96%
(3,0 ml), solución acuosa al 50% de hidróxido sódico (0,5 ml),
diclorometano (3,0 ml) y catalizador (150 mg) y la mezcla resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 1 semana y después se
repartió entre diclorometano (100 ml) y agua (50 ml). La fase
orgánica separada se lavó con agua (50 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida para producir una
goma negra que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (100 g), usando hexano y después hexano:éter:diclorometano
(8:1:1) como eluyentes, produciendo el compuesto del título en forma
de un sólido amarillo muy pálido, p.f. 164ºC. \delta
(CDCl_{3}): 2,02 (t, 1H), 2,34 (d, 1H), 2,87 (dd, 1H), 7,48 (s,
1H), 7,51 (s, 2H). EM M/Z (termonebulización): M/Z [M+NH_{4}]
484,6; C_{13}H_{6}Br_{2}Cl_{3}N_{3}+NH_{4} requiere
484,8.
Una mezcla del compuesto del título de la
Preparación 41 (2,0 g), cloroformo (6,0 ml), hidróxido sódico (1,0
g), agua (1,0 ml), etanol (0,2 ml), diclorometano (6,5 ml) y cloruro
de benciltrietilamonio (150 mg) se agitó rápidamente a
aproximadamente 40ºC durante 66 horas. Se añadieron más hidróxido
sódico (0,5 g), agua (1,0 ml), diclorometano (4 ml) y catalizador de
sal amónica cuaternaria (180 mg) y la mezcla de reacción se agitó a
aproximadamente 40ºC durante 90 horas. Se añadieron todavía más
catalizador (150 mg), diclorometano (5,0 ml), solución acuosa al 50%
de hidróxido sódico (0,5 ml) y cloroformo (3,0 ml) y la mezcla
resultante se agitó a aproximadamente 36ºC durante 10 días, después
se repartió entre diclorometano (100 ml) y agua (50 ml). La fase
orgánica separada se lavó con agua (50 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida, produciendo una
goma negra que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (80 g), usando hexano:éter:diclorometano (8:1:1) como
eluyente, dando el compuesto del título en forma de un sólido
amarillo pálido, p.f. 157,8ºC. \delta (CDCl_{3}): 1,85 (t,
1H), 2,19 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,52 (s, 2H). EM
(termonebulización): [M/Z+NH_{4}] 396,8;
C_{13}H_{6}Cl_{5}N_{3}+NH_{4} requiere 396,9.
Una mezcla agitada vigorosamente de
5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-pentafluorofenil)-4-etenilpirazol
(documento WO-A-97/07102; 0,50 g),
cloroformo (3,0 ml), una solución de hidróxido sódico (0,25 g) en
agua (0,25 ml), etanol (2 gotas), diclorometano (2,0 ml) y cloruro
de benciltrietilamonio (25 mg) se calentó a reflujo durante 18
horas, después se añadieron más cloroformo (3,0 ml) y catalizador de
sal amónica cuaternaria (25 mg) y la agitación a reflujo se
continuó durante 78 horas. Se añadieron aún más cloroformo (3,0 ml)
y catalizador (25 mg) y la mezcla resultante se agitó a reflujo
durante 4 días más, después se repartió entre diclorometano (30 ml)
y agua (30 ml). La fase orgánica separada se lavó con agua (2 x 20
ml) y salmuera saturada (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó a presión reducida, dando un aceite pardo oscuro. Este
material bruto se purificó como se indica a continuación: (i)
pre-absorción en gel de sílice (1,5 g) usando
diclorometano como disolvente, seguido de cromatografía en columna
sobre gel de sílice (20 g) usando hexano:acetato de etilo (7:3) como
eluyente; (ii) HPLC de fase inversa sobre sílice C18,usando
acetonitrilo:agua (70:30) como eluyente; y (iii) otra HPLC de fase
inversa sobre sílice C18, usando acetonitrilo:metanol:agua
(50:10:40) como eluyente, proporcionando el compuesto del título en
forma de un sólido blanquecino, p.f. 90-95ºC.
\delta (CDCl_{3}): 2,23 (m, 2H), 2,56 (t, 1H), 3,84 (s a, 2H),
7,83 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 487,3;
C_{13}H_{7}Cl_{4}F_{5}N_{4}S + H requiere 486,9.
La reacción se realizó usando el procedimiento de
la Preparación 66 y
3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenil)-4-etenilpirazol
(documento WO-A-97/07102) como
material de partida. El aceite pardo oscuro bruto se purificó como
se indica a continuación: (i) pre-absorción en gel
de sílice (1,5 g) usando diclorometano como disolvente, seguido de
cromatografía en columna sobre gel de sílice (15 g) usando
hexano:éter:diclorometano (8:1:1) como eluyente; (ii) trituración
del aceite amarillo pálido resultante con éter diisopropílico,
seguido de filtración y evaporación a presión reducida del filtrado,
dando un aceite amarillo que solidificó tras el reposo; (iii) HPLC
de fase inversa sobre sílice C18, usando acetonitrilo:agua (70:30)
como eluyente; (iv) otra HPLC de fase inversa sobre sílice C18
lavada previamente con hexano, usando hexano y después diclorometano
como eluyentes; y (v) disolución del aceite resultante en metanol y
después adición de agua a la solución hasta que se hizo turbia
seguido de refrigeración; formando el compuesto del título en forma
de un sólido blanco, p.f. 78-80ºC. \delta
(CDCl_{3}): 1,87 (t, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 7,53 (s,
1H), 7,93 (s, 2H). EM (termonebulización): M/Z [M+NH_{4}] 489,1;
C_{13}H_{6}Cl_{4}F_{5}N_{3}S + NH_{4} requiere
488,9.
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéutica, veterinaria o
agrícolamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéutico,
veterinario o agrícolamente aceptable (incluyendo un hidrato) de
cualquiera de
ellos,
donde R^{1} es fenilo
2,4,6-trisustituido donde cada uno de los
sustituyentes 2 y 6 se selecciona independientemente entre halo y el
sustituyente 4 se selecciona independientemente entre alquilo
C_{1} a C_{4} opcionalmente sustituido con uno o más halo, halo
y SF_{5}; o piridin-2-ilo
3,5-disustituido donde el sustituyente en 3 es halo
y el sustituyente en 5 se selecciona entre alquilo C_{1} a
C_{4} opcionalmente sustituido con uno o más halo, halo y
SF_{5};
R^{3} es hidrógeno; alquilo C_{2} a C_{5}
sustituido con uno o más halo y con hidroxi; alcanoílo C_{2} a
C_{5} sustituido con uno o más halo; alquenilo C_{2} a C_{6}
opcionalmente sustituido con uno o más halo; halo; amino o
CONH_{2};
R^{5} es hidrógeno, amino o halo;
cada uno de R^{2} y R^{4} se selecciona
independientemente entre hidrógeno, flúor, cloro y bromo;
y R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1} a
C_{4} opcionalmente sustituido con uno o más halo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, donde R^{1} es
2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo,
2,6-dicloro-4-pentafluorotiofenilo,
2,4,6-triclorofenilo o
3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilo;
R^{3} es hidrógeno; hidroxitrihaloetilo; trihaloacetilo;
alquenilo C_{2} a C_{3} opcionalmente sustituido con uno o más
halo; halo; amino o CONH_{2}; R^{5} es hidrógeno o amino; cada
uno de R^{2} y R^{4} se selecciona independientemente entre
hidrógeno, cloro y bromo; y R^{7} es hidrógeno o
trifluorometilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R^{1} es
2,6-dicloro-4-trifluorometilfenilo
o
3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-ilo;
R^{3} es hidrógeno;
1-hidroxi-2,2,2-trifluoroetilo;
trifluoroacetilo; etenilo; 2,2-difluoroetenilo;
2,2-dibromoetenilo;
propen-2-ilo; cloro; bromo; yodo;
amino o CONH_{2}; y R^{2} y R^{4} son bromo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, donde R^{3} es hidrógeno; etenilo;
2,2-difluoroetenilo; cloro; bromo o CONH_{2}.
5. Una formulación veterinaria o agrícola que
comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal veterinaria o
agrícolamente aceptable del mismo, o un solvato veterinaria o
agrícolamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, junto con un diluyente o
vehículo veterinaria o agrícolamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de
ellos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. Una formulación veterinaria o agrícola de
acuerdo con la reivindicación 5, o una composición farmacéutica de
acuerdo con la reivindicación 6, que está adaptada para la
administración tópica.
8. Un compuesto de fórmula (I), o una sal
veterinaria o agrícolamente aceptable del mismo, o un solvato
veterinaria o agrícolamente aceptable de cualquiera de ellos, de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una
formulación veterinaria o agrícolamente aceptable que contiene
cualquiera de los anteriores, de acuerdo con la reivindicación 5 o
la reivindicación 7, para uso como un parasiticida.
9. Un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato
farmacéuticamente aceptable de cualquiera de ellos, de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una composición
farmacéutica que contiene cualquiera de los anteriores, de acuerdo
con la reivindicación 6 o con la reivindicación 7, para uso como un
medicamento.
10. El uso de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo, o un
solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de cualquiera de
ellos, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
o una composición farmacéutica o una formulación veterinaria que
contiene cualquiera de los anteriores, de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 5 a 7, para la fabricación de un medicamento
parasiticida humano o animal.
11. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula (I), o una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable
del mismo, o un solvato farmacéutica o veterinariamente aceptable de
cualquiera de ellos, de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, o una composición farmacéutica
o una formulación veterinaria que contiene cualquiera de los
anteriores, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
5-7 para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de una infestación por parásitos en un animal
(incluyendo un ser humano).
12. El uso de una cantidad eficaz de un compuesto
de fórmula (I), o una sal veterinaria o agrícolamente aceptable del
mismo, o un solvato veterinaria o agrícolamente aceptable de
cualquiera de ellos, de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, o una formulación veterinaria
o agrícola que contiene cualquiera de los anteriores, de acuerdo
con la reivindicación 5 o con la reivindicación 7, para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una infestación
por parásitos en un sitio.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12,
donde el sitio está en la piel o el pelo de un animal, o la
superficie de una planta, o el sustrato que rodea a la planta a
tratar.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9801851.8A GB9801851D0 (en) | 1998-01-29 | 1998-01-29 | Parasiticidal agents |
| GB9801851 | 1998-01-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2205710T3 true ES2205710T3 (es) | 2004-05-01 |
Family
ID=10826064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99300330T Expired - Lifetime ES2205710T3 (es) | 1998-01-29 | 1999-01-19 | Pirazoles parasiticidas. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6090394A (es) |
| EP (1) | EP0933363B1 (es) |
| JP (1) | JPH11279155A (es) |
| AT (1) | ATE248151T1 (es) |
| BR (1) | BR9900623A (es) |
| CA (1) | CA2260412C (es) |
| DE (1) | DE69910633T2 (es) |
| DK (1) | DK0933363T3 (es) |
| ES (1) | ES2205710T3 (es) |
| GB (1) | GB9801851D0 (es) |
| PT (1) | PT933363E (es) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9916052D0 (en) * | 1999-07-08 | 1999-09-08 | Pfizer Ltd | Anthelmintic compositions |
| DE10300124A1 (de) * | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Arylalkinen |
| WO2005023773A1 (en) * | 2003-09-04 | 2005-03-17 | Pfizer Limited | Process for the preparation of substituted aryl pyrazoles |
| US7514464B2 (en) * | 2003-12-18 | 2009-04-07 | Pfizer Limited | Substituted arylpyrazoles |
| GB0329314D0 (en) * | 2003-12-18 | 2004-01-21 | Pfizer Ltd | Substituted arylpyrazoles |
| US20060069310A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Couvillon Lucien A Jr | Programmable brake control system for use in a medical device |
| US20080146643A1 (en) * | 2005-06-15 | 2008-06-19 | Pfizer Limited | Combination |
| DE602006012042D1 (de) | 2005-06-15 | 2010-03-18 | Pfizer Ltd | Substituierte arylpyrazole zur verwendung gegen parasiten |
| US20080176865A1 (en) * | 2005-06-15 | 2008-07-24 | Pfizer Limited | Substituted arylpyrazoles |
| US7645786B2 (en) | 2005-06-15 | 2010-01-12 | Pfizer Inc. | Substituted arylpyrazoles |
| DE102006061537A1 (de) | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Bayer Healthcare Ag | Mittel zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren |
| DE102006061538A1 (de) * | 2006-12-27 | 2008-07-03 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationsprodukt zur Bekämpfung von Parasiten an Tieren |
| KR101136251B1 (ko) * | 2007-02-09 | 2012-04-25 | 화이자 리미티드 | 구충제 |
| CN103929964A (zh) | 2011-09-23 | 2014-07-16 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 4-取代的1-苯基吡唑-3-甲酸衍生物作为对抗非生物植物胁迫的活性物质的用途 |
| JO3626B1 (ar) | 2012-02-23 | 2020-08-27 | Merial Inc | تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها |
| CN111116478B (zh) * | 2019-12-18 | 2021-10-26 | 浙江金伯士药业有限公司 | 一种兽用抗生素维吉霉素中间体的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8531485D0 (en) * | 1985-12-20 | 1986-02-05 | May & Baker Ltd | Compositions of matter |
| DE3712934A1 (de) * | 1987-04-16 | 1988-11-03 | Bayer Ag | Substituierte 1-arylpyrazole |
| GB9601128D0 (en) * | 1995-08-11 | 1996-03-20 | Pfizer Ltd | Parasiticidal compounds |
| GB9625045D0 (en) * | 1996-11-30 | 1997-01-22 | Pfizer Ltd | Parasiticidal compounds |
| TW524667B (en) * | 1996-12-05 | 2003-03-21 | Pfizer | Parasiticidal pyrazoles |
-
1998
- 1998-01-29 GB GBGB9801851.8A patent/GB9801851D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-01-19 PT PT99300330T patent/PT933363E/pt unknown
- 1999-01-19 JP JP11010416A patent/JPH11279155A/ja active Pending
- 1999-01-19 ES ES99300330T patent/ES2205710T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-19 AT AT99300330T patent/ATE248151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-19 EP EP99300330A patent/EP0933363B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-19 DK DK99300330T patent/DK0933363T3/da active
- 1999-01-19 DE DE69910633T patent/DE69910633T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-22 US US09/235,957 patent/US6090394A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-27 CA CA002260412A patent/CA2260412C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-28 BR BR9900623-5A patent/BR9900623A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-01 US US09/346,161 patent/US6019986A/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-04-29 US US10/134,887 patent/US20020173662A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11279155A (ja) | 1999-10-12 |
| CA2260412A1 (en) | 1999-07-29 |
| CA2260412C (en) | 2002-12-10 |
| BR9900623A (pt) | 2000-05-09 |
| US6090394A (en) | 2000-07-18 |
| DE69910633D1 (de) | 2003-10-02 |
| DE69910633T2 (de) | 2004-07-29 |
| GB9801851D0 (en) | 1998-03-25 |
| US6019986A (en) | 2000-02-01 |
| EP0933363A1 (en) | 1999-08-04 |
| DK0933363T3 (da) | 2003-09-29 |
| US20020173662A1 (en) | 2002-11-21 |
| ATE248151T1 (de) | 2003-09-15 |
| PT933363E (pt) | 2004-01-30 |
| EP0933363B1 (en) | 2003-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3950483B2 (ja) | 寄生生物駆除性ピラゾール類 | |
| DE69020600T2 (de) | Pestizide 3-Cyano-5-alkoxy-1-arylpyrazole. | |
| US6255333B1 (en) | Parasiticidal compounds | |
| ES2205710T3 (es) | Pirazoles parasiticidas. | |
| EP0418016B1 (en) | N-phenylpyrazole derivatives as insecticides | |
| HU203083B (en) | Compositions against arthropoda and nematoda comprising n-phenyl pyrazole derivatives and process for producing n-phenylpyrazole derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| IE67073B1 (en) | N-phenylpyrazole derivatives | |
| HRP970703A2 (en) | Pesticidal 1-arylpyrazoles | |
| CA1330088C (en) | N-phenylpyrazole derivatives | |
| DE69727812T2 (de) | Parasitizide pyrazole | |
| AU615081B2 (en) | N-phenylpyrazol-4-yl ether derivatives | |
| CA2018403C (en) | N-phenylpyrazole derivatives | |
| ES2296369T3 (es) | 1-aril-4-cicloalqu(en)ilpirazoles como agentes antiparasitarios. | |
| MXPA99004767A (es) | Pirazoles | |
| MXPA99005968A (es) | 1-arilpirazoles plaguicidas | |
| MXPA99005963A (es) | Derivados de 1-aril y piridilpirazol plaguicidas | |
| IE84607B1 (en) | Derivatives of N-Phenylpyrazoles |