ES2215231T3

ES2215231T3 - Pirazoles antiparasitarios.

Info

Publication number: ES2215231T3
Application number: ES97931943T
Authority: ES
Inventors: Bernard Joseph Pfizer Central Research BANKS
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Corp SRL
Priority date: 1996-07-25
Filing date: 1997-07-16
Publication date: 2004-10-01
Anticipated expiration: 2017-07-16
Also published as: BR9710563A; JP3432522B2; EP0918756A1; PT918756E; ID17666A; CA2260914C; AP9701048A0; CA2260914A1; US6028096A; ATE260260T1; EP0918756B1; DE69727812D1; WO1998004530A1; DE69727812T2; AU3552497A; JPH11514014A; DK0918756T3; HRP970418A2

Abstract

LA PRESENTE INVENCION DESCRIBE UN NUEVO GRUPO DE PIRAZOLES ANTIPARASITARIOS REPRESENTADOS POR LA FORMULA (I), DONDE R2 ES NH2 , H, HALOGENO, NH(ALQUILO C1-6) SUSTITU IDO OPCIONALMENTE POR UNO O MAS HALOGENOS), NH(ALILO SUSTITUIDO OPCIONALMENTE POR UNO O MAS HALOGENOS), NH(BENCILO SUSTITUIDO OPCIONALMENTE POR UNO O MAS HALOGENOS), NHSCF 3 , O R2 ES ALQUILO (C1-6) SUSTITUIDO OPCIONALMENTE POR UNO O MAS HALOGENOS; R3, R5 Y R7 SON, INDEPENDIENTEMENTE ENTRE SI, H, HALOGENO, SF5 , ALQUILO (C1-6) SUSTITUIDO OPCIONALMENTE POR UNO O MAS HALOGENOS, ALCOXI (C1-6) SUSTITUIDO OPCIONALMENTE POR UNO O MAS HALOGENOS, O S(O) N (ALQUILO (C1-6) SUSTITUIDO OPCIONALMENTE POR UNO O MAS HALOGENOS) EN DONDE, N ES 0, 1 O2; X ES O O NO Y; Y ES H O ALQUILO (C1-6) OPCIONALMENTE SUSTITUIDO POR UNO O MAS HALOGENOS; R8 ES H, ALQUILO (C1-8) SUSTITUIDO OPCIONALMENTE POR UNO O MAS HALOGENOS, O CICLOALQUILO (C3-8) SUSTITUIDO OPCIONALMENTE POR UNO O MAS HALOGENOS, O POR UNO O MAS ALQUILOS (C1-4) SUSTITUIDOS OPCIONALMENTE PORUNO O MAS HALOGENOS, O POR CICLOALQUILCARBONILO (C3-8); ASI COMO SUS SALES DE ADICION ACIDAS FARMACEUTICA O VETERINARIAMENTE ACEPTABLES, JUNTO CON LOS PROCESOS PARA PREPARARLOS Y LA UTILIZACION DE LOS MISMOS.

Description

Pirazoles antiparasitarios.

Esta invención se refiere a derivados de pirazol que tienen propiedades parasiticidas.

Ya se conocen algunos derivados de pirazol parasiticidas. Estos incluyen el fipronilo (5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluorometil sulfinilpirazol) y algunos análogos del mismo mencionados en la solicitud de patente internacional WO 87/03781. Algunos de los compuestos presentes se describen genéricamente en el documento WO 87/03781, pero ninguno se describe específicamente en ese documento.

Farina y col. describen la síntesis de 3-ciano-4-formil-1-fenilpirazol (Chemical Abstracts, vol. 102 (7), 62138j (1985), An. Quim. Ser. C (1983), 79 (3), 333).

El documento DE 19518054A1 describe diversos derivados 4-cetoxímicos de pirazoles con actividad insecticida.

La solicitud de patenta japonesa Kokai describe diversos derivados 4-cetónicos de pirazoles con actividad pesticida.

Se describen algunos 4-tiopentafluorofenilpirazoles insecticidas en la patente de Estados Unidos Nº 5.451.598.

El documento EP 0285947 describe diversos 3-halogenoalquil-1-arilpirazoles activos frente a artrópodos.

Ahora se ha encontrado un nuevo grupo de derivados de pirazol parasiticidas. De este modo, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I),

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en la que

R^{2} es NH_{2}, H, halógeno, NH(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos) o R^{2} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

R^{3}, R^{5} y R^{7} son, cada uno de ellos independientemente, H, halógeno, SF_{5}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alcoxilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos o S(O)_{n}(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), en el que n es 0, 1 ó 2;

X es O o NOY;

Y es H o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

R^{8} es H, alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, o por uno o más alquilos C_{1-4} opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o por cicloalquilcarbonilo C_{3-8};

con la condición de que el compuesto no sea 3-ciano-4-formil-1-fenilpirazol;

o una sal de adición ácida farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo (de aquí en adelante denominados en conjunto "los compuestos de la invención").

Generalmente, los compuestos de la invención son más eficaces o tienen un factor de resistencia reducido o tienen un espectro de acción más amplio o son más seguros (por ejemplo, menos tóxicos) o tienen otras propiedades más ventajosas que los compuestos de la técnica anterior.

Las sales farmacéutica y veterinariamente aceptables son bien conocidas por los expertos en la técnica y, por ejemplo, incluyen las mencionadas por Berge y col., en J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Las sales de adición ácida adecuadas están formadas a partir de ácidos que forman sales atóxicas e incluyen sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, gluconato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, ascorbato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, formato, benzoato, metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato y p-toluensulfonato. Las sales de adición básica se forman a partir de bases que forman sales atóxicas e incluyen sales de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio, cinc y dietanolamina.

Los grupos alquilo y alcoxilo pueden ser de cadena lineal o ramificada con el número de átomos de carbono permitido.

Preferentemente, R^{2} es NH_{2}, H, NH(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), NH(alilo opcionalmente sustituido con uno más halógenos), NH(bencilo opcionalmente sustituido con uno más halógenos), NHSCF_{3}, o R^{2} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

Más preferentemente, R^{2} es H, NHCH_{3}, NHCH_{2}Ph, NHCH_{2}CH=CH_{2}, NHCH(CH_{3})_{2}, NHSCF3 o NH_{2}.

Preferentemente, R^{3} y R^{7} son halógenos.

Más preferentemente, R^{3} y R^{7} son Cl.

Preferentemente, R^{5} es SF_{5}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno más halógenos o alcoxilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

Más preferentemente, R^{5} es OCF_{3}, CF_{3} o SF_{5}.

Preferentemente, X es O o NOY, en el que Y es H o alquilo C_{1-6};

Más preferentemente, X es O, NOH o NOCH_{3}.

Lo más preferentemente, X es O.

Preferentemente, R^{8} es H, alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido por uno o más alquilos C_{1-4}.

Más preferentemente, R^{8} es H, CH_{3}, CF_{3}, CH(CH_{3})_{2}, ciclobutilo, 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, C_{2}H_{5}, CF_{2}Cl, CCl_{2}F o ciclopropilo.

Los compuestos particularmente preferidos son los mencionados en los ejemplos.

Los compuestos de fórmula (I) en los que X es NOY pueden existir como isómeros geométricos E o Z. La presente invención incluye todos esos isómeros geométricos individuales y mezclas de los mismos.

Los compuestos de fórmula (I) pueden poseer uno o más centros asimétricos y, por tanto, existir en dos o más formas estereoisoméricas. La presente invención incluye todos los estereoisómeros individuales de los compuestos de fórmula (I) y mezclas de los mismos.

La separación de los diastereoisómeros puede conseguirse mediante técnicas ordinarias, por ejemplo, mediante cristalización fraccional, cromatografía o HPLC de una mezcla estereoisomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal o derivado adecuados del mismo. Un enantiómero individual de un compuesto de fórmula (I) también pueden prepararse a partir de la correspondiente sustancia intermedia ópticamente pura o mediante resolución, tal como mediante HPLC del correspondiente racemato, usando un soporte quiral apropiado, o mediante cristalización fraccional de las sales diastereoisoméricas formadas mediante reacción del correspondiente racemato con un ácido o base ópticamente activo apropiado.

La invención proporciona adicionalmente los métodos para la producción de los compuestos de la invención, que se describen más adelante y en los ejemplos. Los expertos en la técnica apreciarán que los compuestos de la invención pueden hacerse mediante métodos distintos a los descritos en el presente documento, mediante la adaptación de los métodos descritos en el presente documento y/o mediante la adaptación de métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, la técnica descrita en el presente documento.

En los métodos de más adelante, a no ser que se especifique de otro modo, los sustituyentes son como se define anteriormente en referencia a los compuestos de fórmula (I) anteriores.

También se mencionan diversas sustancias intermedias mencionadas más adelante en la publicación de solicitud de patente internacional Nº WO 97/07102.

Método 1

Los compuestos de fórmula (I) en los que X es oxígeno y R^{8} es CH_{2}R^{9}, en donde R^{9} es H o alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, pueden hacerse mediante hidratación de compuestos de fórmula (II).

Preferentemente, la reacción se lleva a cabo con un catalizador ácido tal

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como el ácido p-toluensulfónico en un disolvente orgánico miscible en agua tal como el acetonitrilo.

También pueden usarse otros métodos de hidratación de alquinos que serán obvios para los expertos en la técnica, tal como los descritos en "Advanced Organic Chemistry", J. March, edición 3ª, Wiley-Interscience, reacción 5-3 y en las referencias bibliográficas citadas en el presente documento y las adaptaciones apropiadas de los mismos.

Los 4-alquinilpirazoles de fórmula (II) pueden hacerse mediante una reacción de acoplamiento de los correspondientes 4-yodopirazoles con una especie alquinilo. Por ejemplo, la especie alquinilo puede ser R^{9}-C\equivCH, en cuyo caso la reacción se lleva a cabo convenientemente en presencia de una especie Pd^{II} tal como PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} y CuI, en un sistema disolvente / base apropiado tal como N,N-dimetilformamida (DMF) / trietilamina.

De un modo alternativo, los 4-alquinilpirazoles de fórmula (II), en la que R^{9} es alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, pueden hacerse mediante reacción de los correspondientes 4-acetilenilpirazoles con una especie R^{9}-Z, en la que R^{9} es como se define anteriormente y Z es un grupo saliente tal como Cl, Br, I, mesilato, tosilato o triflato, y se usa una base fuerte tal como NaNH_{2} para generar el anión acetiluro. Las variaciones de este método serán obvias para los expertos en la técnica, tal como las que se describen en "Advances Organic Chemistry", J. March, edición 3ª, Wiley-Interscience, reacción 0-102 y en las referencias bibliográficas citadas en el presente documento y las adaptaciones apropiadas de las mismas.

Los 4-acetilenilpirazoles mencionados anteriormente pueden prepararse convenientemente mediante reacción de los correspondientes 4-yodopirazoles con trimetilsililacetileno de una manera análoga a la descrita anteriormente para la preparación de los compuestos de fórmula (II). El 4-trimetilsililacetilenilpirazol producido de este modo puede hacerse reaccionar convenientemente con un agente de desprotección apropiado tal como K_{2}CO_{3}, en un disolvente prótico adecuado tal como metanol. De modo alternativo, la desililación para producir el 4-acetilenilpirazol deseado puede llevarse a cabo usando un fluoruro de tetra-n-alquilamonio en un disolvente adecuado tal como THF.

Los 4-yodopirazoles pueden hacerse mediante métodos ordinarios conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante reacción del correspondiente pirazol insustituido en 4 con una especie de yodación adecuada tal como N-yodosuccinimida.

Método 2

Todos los compuestos de fórmula (I), en los que X es oxígeno, pueden hacerse a partir de los correspondientes 4-yodopirazoles mediante reacción con un agente de litiación tal como n-butilitio, en presencia, opcionalmente, de otra base tal como hidruro sódico y en presencia, opcionalmente, de bromuro cuproso-sulfuro de dimetilo, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF), preferentemente, a una temperatura por debajo de 0ºC, seguido de adición de una especie de acilación R^{8}COZ, en donde Z es un grupo saliente adecuado tal como Cl, Br, I, mesilato, tosilato o triflato. Preferentemente, cuando R^{8} no es H, Z es OCOR^{8}, es decir, la especie de acilación es el anhídrido ácido pertinente, o Z es Cl, es decir, la especie de acilación es el cloruro ácido pertinente. Preferentemente, cuando R^{8} es H, la especie de acilación es una N,N-dialquilformamida tal como DMF.

Método 3

Los compuestos de fórmula (I), en los que X es oxígeno, pueden hacerse partir del correspondiente alcohol (III) mediante oxidación del mismo.

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La oxidación del alcohol (III) puede llevarse a cabo con sistemas de oxidación adecuados tales como los descritos en "Advanced Organic Chemistry", J. March, edición 3ª, Wiley-Interscience, y en las referencias bibliográficas citadas en el presente documento, y las adaptaciones adecuadas de los mismos. Convenientemente, cuando R^{8} no es H, la oxidación se lleva a cabo mediante reacción del alcohol (III) con clorocromato de piridinio (PCC) en diclorometano y a temperatura ambiente.

Los alcoholes de fórmula (III) en los que R^{8} no es H se preparan convenientemente a partir de aldehídos de fórmula (I) en los que R^{8} es H y X es O, mediante reacción con una especie capaz de reaccionar como un (R^{8})^{-} synthon, tal como una especie organometálica adecuada, por ejemplo un reactivo de Grignard R^{8}MgBr. Pueden usarse otros tipos de reactivos, tales como los descritos en "Advanced Organic Chemistry", J. March, edición 3ª, Wiley-Interscience, y en las referencias bibliográficas citadas en el presente documento, y las adaptaciones adecuadas de los mis-
mos.

Los reactivos de Grignard R^{8}MgBr pueden hacerse mediante métodos ordinarios a partir del bromuro de alquilo opcionalmente sustituido apropiado. Las reacciones de tales aldehídos con tal especie organometálica se lleva a cabo, convenientemente, en un disolvente aprótico adecuado, tal como un disolvente de éter. Preferentemente, los éteres, tales como el éter dietílico o el tetrahidrofurano (THF) se usan como disolvente.

Los aldehídos de fórmula (I) en los que R^{8} es H pueden hacerse mediante ruptura oxidativa de los correspondientes 4-etenilpirazoles de fórmula (IV), que, a su vez, pueden hacerse a partir de los correspondientes alquinos de fórmula (II; R^{9} = H) mediante reducción con un sistema de reducción adecuado o, alternativamente, mediante reacción de los correspondientes 4-yodopirazoles mencionados anteriormente con una especie de vinilación tal como viniltributiltino en presencia de un catalizador de Pd^{II} o Pd^{0} tal como (PPh_{3})_{2}PdCl_{2} o Pd(PPh_{3})_{4}.

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Los sistemas de oxidación adecuados para la preparación de los aldehídos a partir de los compuestos etenílicos de fórmula (IV) incluyen los mencionados en "Advanced Organic Chemistry", J. March, edición 3ª, Wiley-Interscience, y en las referencias bibliográficas citadas en el presente documento, y las adaptaciones adecuadas de los mismos. Convenientemente, se usa como sistema oxidante tetróxido de osmio / metaperyodato de sodio / agua / acetona o tetróxido de osmio / N-óxido de N-metilmorfolina / metaperyodato de sodio / t-butanol / agua / acetona y la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.

Método 4

Todos los compuestos de fórmula (I) en los que X es NOY pueden hacerse mediante condensación de los correspondientes compuestos de fórmula (I) en los que X es O con reactivos adecuados de fórmula YONH_{2}, o una sal adecuada del mismo, en presencia, opcionalmente, de una base adecuada tal como trietilamina, piridina o acetato sódico. Convenientemente, el compuesto de fórmula (I) en el que X es O se mezcla con la sal clorhidrato del compuesto de fórmula YONH_{2} en piridina y la mezcla se calienta a temperatura elevada tal como la temperatura de reflujo de la piridina. Los reactivos de fórmula YONH_{2}, o las sales adecuadas del mismo, están disponibles comercialmente o mediante métodos ordinarios.

Método 5

Los compuestos de fórmula (I) en los que X es NOY e Y es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, pueden hacerse mediante alquilación de los correspondientes compuestos de fórmula (I) en los que X es NOY e Y es H con un agente de alquilación opcionalmente sustituido adecuado, en presencia, opcionalmente, de una base, usando métodos ordinarios de alquilación de oximas.

Método 6

Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es H pueden hacerse mediante reacción de los correspondientes compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es NH_{2} con un nitrito de alquilo tal como nitrito de t-butilo, en un disolvente adecuado tal como THF.

Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es NH_{2} pueden hacerse mediante los procedimientos descritos en el presente documento.

Método 7

Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es Cl, Br o I pueden hacerse mediante diazotación del correspondiente compuesto en el que R^{2} es NH_{2} en presencia de una fuente de cloro, bromo o yodo. El compuesto resultante de fórmula (I) en el que R^{2} es cloro, bromo o yodo puede convertirse adicionalmente, si se desea, en el correspondiente compuesto de fórmula (I) en el que R^{2} es F mediante reacción con una fuente de flúor tal como fluoruro de cesio, en un disolvente adecuado tal como DMF.

Método 8

Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, pueden hacerse mediante alquilación con un agente de alquilación adecuado, de un 5-litiopirazol de fórmula (V).

El 5-litiopirazol (V) puede hacerse mediante tratamiento del correspondiente 5-H pirazol con un agente de litiación tal como n-butilitio en condiciones adecuadas tales como en un disolvente inerte tal como THF en nitrógeno. El correspondiente 5-H pirazol ésta, a su vez, disponible a partir del correspondiente 5-aminopirazol mediante métodos estándar tales como la adaptación del descrito anteriormente en el método 6.

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El litio del compuesto de fórmula (V) puede intercambiarse con alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos mediante alquilación con (alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos)-Z^{1}, en el que Z^{1} es un grupo saliente adecuado, por ejemplo, yodo o mesilato.

6

El compuesto resultante de fórmula (VI; R* = alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos) puede convertirse, por medio de los métodos mencionados previamente, tales como por medio de los correspondientes compuestos 4-yodados, en los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

Método 9

Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es NH(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), NH(alilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), NH(bencilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos) o NHSCF_{3} pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es NH_{2} con el correspondiente haluro de [(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), (alilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, (bencilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos) o trifluorometilsulfenilo], preferentemente, en un disolvente polar tal como DMF, en presencia, opcionalmente, de una base tal como carbonato potásico.

Método 10

Los compuestos de fórmula (I) en los que X es O, R^{2} es NH_{2} y R^{8} es CF_{3} pueden hacerse mediante reacción, en un disolvente básico tal como en piridina, del correspondiente compuesto 4-H con ácido trifluoroacético anhidro.

Método 11

Cuando se desee o sea necesario, el compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal del mismo farmacéutica o veterinariamente aceptable. Una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse, convenientemente, mezclando soluciones de un compuesto de fórmula (I) y el ácido o la base deseado, como sea apropiado. La sal puede precipitarse a partir de la solución y recogerse mediante filtración o puede recogerse mediante otros medios tales como evaporación del disolvente.

Los compuestos de la invención están disponibles o bien mediante los métodos descritos en el presente documento en los métodos y los ejemplos o bien mediante la adaptación adecuada de los mismos, usando métodos conocidos en la técnica. Debe entenderse que los métodos de transformación sintéticos mencionados en el presente documento pueden llevarse a cabo en diversas secuencias diferentes para que los compuestos deseados puedan ser ensamblados eficazmente. El químico experto usará su juicio y destreza en lo que concierne a la secuencia más eficaz de reacciones para la síntesis de un compuesto diana dado.

Resultará evidente para los expertos en la técnica que los grupos funcionales sensibles pueden necesitar ser protegidos y desprotegidos durante la síntesis de un compuesto de la invención. Esto puede conseguirse mediante técnicas ordinarias, por ejemplo, según se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" de TW Greene y PGM Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991.

Los compuestos de la invención pueden separarse y purificarse mediante métodos ordinarios.

Los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad parasiticida en animales (incluidos los seres humanos) y plantas. Son particularmente útiles en el tratamiento contra ectoparásitos.

Primero, respecto al uso de los compuestos de la invención en animales (incluidos los seres humanos), se proporciona:

(a): una formulación farmacéutica, veterinaria o agrícola parasiticida que comprende un compuesto o sal como se define anteriormente, sin condición, mezclado con un aditivo, diluyente o vehículo compatible;

(b): un compuesto o sal como se define anteriormente, sin condición, para el uso como medicamento;

(c): un método para tratar una infestación parasitaria en una localización, que comprende tratar la localización con una cantidad eficaz de un compuesto o sal o composición como se define anteriormente, sin condición;

(d): un método para matar un parásito mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o sal o composición como se define anteriormente, contra dicho parásito o la vecindad del mismo; y

(e): el uso de un compuesto o sal como se define anteriormente, sin condición, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infestación parasitaria.

Volviendo al uso de los compuestos de la invención en animales, los compuestos pueden administrarse solos o en una formulación apropiada para el uso específico concebido y para la especie particular de animal hospedador a ser tratado y para el parásito implicado. Los compuestos pueden administrarse oralmente en forma de una cápsula, píldora, comprimido o jarabe o en forma de una formulación tópica para aplicación puntual o superficial o, alternativamente, pueden administrarse mediante inyección (por ejemplo, subcutánea, intramuscular o intravenosa) o en forma de un implante.

Tales formulaciones pueden prepararse de una manera ordinaria de acuerdo con la práctica estándar. De este modo, las cápsulas, píldoras o comprimidos pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con un diluyente o vehículo adecuado finamente dividido que contiene, adicionalmente, un agente desintegrador y/o un aglutinante tal como almidón, lactosa, talco, estearato magnésico, etc. Los jarabes orales se preparan disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en un medio adecuado. Las formulaciones inyectables pueden prepararse en la forma de una solución estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o glucosa suficientes para hacer a la solución isotónica con respecto a la sangre. Los vehículos líquidos aceptables incluyen los aceites vegetales tales como el aceite de sésamo y similares, glicéridos tales como triacetina y similares, ésteres tales como benzoato de bencilo, miristato de isopropilo y derivados de ácidos grasos del propilenglicol y similares, así como disolventes orgánicos tales como pirrolidona, formalglicerol y similares. Las formulaciones se preparan disolviendo o suspendiendo el ingrediente activo en el vehículo líquido, preferentemente, de tal forma que la formulación final contiene del 0,5 al 60% en peso del ingrediente activo.

Estas formulaciones variarán con respecto al peso del compuesto activo dependiendo de la especie del animal hospedador a ser tratado, de la gravedad y tipo de infección y del peso corporal del hospedador. Para la administración parenteral, tópica y oral, los intervalos de dosis típicos del ingrediente activo son 0,1-50 mg por kg de peso corporal del animal (incluidos los seres humanos).

Como alternativa, los compuestos pueden administrarse con la comida del animal y, para este fin, puede prepararse un aditivo o premezcla alimentario concentrado mezclando con la comida normal del animal.

Los compuestos de la invención tienen utilidad en el control de las plagas de artrópodos, nematodos de plantas, helmintos o protozoos. En particular, los compuestos de la invención pueden usarse en el campo de la medicina veterinaria, en el de la cría de animales y en el mantenimiento de la sanidad pública frente a artrópodos, helmintos o protozoos que sean parásitos internos o externos de vertebrados, particularmente, vertebrados de sangre caliente, por ejemplo, el hombre y los animales domésticos, por ejemplo, ganado bovino, ovejas, cabras, equinos, cerdos, aves de corral, gatos y peces; por ejemplo, Acarina, incluidas las garrapatas (por ejemplo, Ixodes spp.; Boophilus spp., por ejemplo Boophilus microplus; Amblyomma spp.; Hyalomma spp.; Rhipicephalus spp., por ejemplo, Rhipicephalus appendiculatus; Haemaphysalis spp.; Dermacentor spp.; Ornithodorus spp., por ejemplo, Ornithodorus moubata y ácaros (por ejemplo, Damalinia spp.; Dermahyssus gallinae; Sarcoptes spp., por ejemplo, Sarcoptes scabiei; Psoroptes spp.; Chorioptes spp.; Demodex spp.; Eutrombicula spp.); Diptera (por ejemplo, Aedes spp.; Anopheles spp.; Musca spp.; Hypoderma spp.; Gastrophilus spp.; Simulium spp.); Hemiptera (por ejemplo, Triatoma spp.); Phthiraptera (por ejemplo, Damalinia spp.; Linoqnathus spp.); Siphonaptera (por ejemplo, Ctenocephalides spp.); Dictyoptera (por ejemplo, Periplaneta spp.; Blatella spp.); Hymenoptera (por ejemplo, Monomorium pharaonis); por ejemplo frente a infecciones del tracto gastrointestinal causadas por gusanos nematodos parásitos, por ejemplo, miembros de la familia Trichostrongylidae, Nippostronylus brasiliensis, Trichinella spiralis, Haemonchus contorus, Trichostronylus colubriformis, Nematodirus battus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Cooperia spp. e Hymenolepis nana; en el control y tratamiento de las enfermedades por protozoos causadas, por ejemplo, por Eimeria spp., por ejemplo, Eimeria tenella, Eimeria acervulina, Eimeria brunetti, Eimeria maxima, Eimeria necatrix, Eimeria bovis, Eimeria zuerni y Eimeria ovinoidalis; Trypanosoma cruzi, Leishmania spp., Plasmodium spp., Babesia spp., Trichomonadidae spp., Histomonas spp., Giardia spp., Toxoplasma spp., Entamoeba histolytica y Theileria spp.; en la protección de productos almacenados, por ejemplo, cereales, incluyendo grano y harina, cacahuetes, productos alimenticios animales, mercancías de madera de construcción y de la casa, por ejemplo, alfombras y tejidos, frente al ataque por artrópodos, más especialmente, escarabajos, incluyendo gorgojos, polillas y ácaros, por ejemplo, Ephestia spp. (polillas de la harina), Anthrenus spp. (escarabajos de las alfombras), Tribolium spp. (escarabajos de la harina), Sitophilus spp. (gorgojo del grano) y Acarus spp. (ácaros); en el control de las cucarachas, hormigas y termitas y plagas de artrópodos similares en establecimientos infestados domésticos e industriales y en el control de las larvas de mosquito en vías fluviales, pozos y embalses y otras zonas con agua corriente o estancada; para el tratamiento de cimientos, estructuras y suelos en la prevención del ataque de los edificios por termitas, por ejemplo, Reticulitermes spp., Heterotermes spp., Coptoterms spp.; en la agricultura, frente a adultos, larvas y huevos de Lepidoptera (mariposas y polillas), por ejemplo, Heliothis spp., tal como Heliothis virescens (oruga del tabaco), Heliothis armioera y Heliothis zea, Spodoptera spp., tal como S. exempta, S. littoralis (rosquilla negra del algodón); S. eridania (gusano meridional), Mamestra configurata ("bertha army worm"); Earias spp., por ejemplo, E. insulana (oruga espinosa), Pectinophora spp., por ejemplo, Pectinophora gossypiella (gusano rosado), Ostrinia spp., tal como O. nubilalis (taladro del maíz), Trichoplusia ni (gusano gris de la col), Pieris spp. (gusanos de la col), Laphyqma spp. ("army worm"), Agrotis y Amathes spp. (rosquillas), Wiseana spp. ("porina moth"), Chilo spp. (barrenador del arroz), Tryporyza spp. y Diatraea spp. (barrenadores de la caña de azúcar y del arroz), Sparganothis pilleriana (piral de la vid), Cydia pomonella (carpocapsa del manzano), Archips spp. (capuas de las pomáceas), Plutella xylostella (polilla de crucíferas); frente a adultos y larvas de Coleoptera (escarabajos), por ejemplo, Hypothenemus hampei (broca del café), Hylesinus spp. (barrenillo negro), Anthonomus grandis (gorgojo del algodón), Acalymma spp. (escarabajos del pepino), Lema spp., Psylliodes spp., Leptinotarsa decemlineata (escarabajo patatero), Diabrotica spp. (crisomélidos del maíz), Gonocephalum spp. (falso gusano del alambre), Agriotes spp. (gusanos del alambre), Dermolepida y Heteronychus spp. (gusanillos blancos), Phaedon cochleariae (escarabajo de la mostaza), Lissorhoptrus oryzophilus (gorgojo del arroz), Melioethes spp. (escarabajos del polen), Ceutorhynchus spp., Rhynchophorus y Cosmopolites spp. (gorgojos de las raíces); frente a Hemiptera, por ejemplo, Psylla spp., Hemisia spp., Trialeurodes spp., Aphis spp., Myzus spp., Megoura viciae, Phylloxera spp., Adelges spp., Phorodon humuli (pulgón del lúpulo), Aeneolamia spp., Nephotettix spp. (saltarín verde del arroz), Empoasca spp., Nilaparvata spp., Perkinsiella spp., Pyrilla spp., Aonidiella spp. (piojos rojos), Coccus spp., Pseucoccus spp., Helopeltis spp. (chinches), Lygus spp., Dysdercus spp., Oxycarenus spp., Nezara spp.; Hymenoptera, por ejemplo, Athalia spp. y Cephus spp. (tronchaespigas), Atta spp. (hormigas podadoras); Diptera, por ejemplo, Hylemyia spp. (moscas de las semillas), Atherigona spp. y Chlorops spp. (moscas de los tallos), Phytomyza spp. (minador foliar), Ceratitis spp. (moscas de la fruta); Thysanoptera, tales como Thrips tabaci; Orthoptera, tales como Locusta y Schistocerca spp. (langostas) y grillos, por ejemplo, Gryllus spp. y Acheta spp.; Collembola, por ejemplo, Sminthurus spp. y Onychiurus spp. (colémbolos), Isoptera, por ejemplo, Odontotermes spp. (termitas), Dermaptera, por ejemplo, Forficula spp. (tijeretas) y también otros artrópodos de significación agrícola tales como Acari (ácaros), por ejemplo, Tetranychus spp., Panonychus spp. y Bryobia spp. (arañuelas), Eriophyes spp. (ácaros de las agallas), Polyphacotarsonemus spp.; Blaniulus spp. (milpiés), Scutigerella spp. (sinfílidos), Oniscus spp. (cochinillas) y Triops spp. (crustáceos); nematodos que atacan plantas y árboles de importancia en la agricultura, silvicultura y horticultura o bien directamente o transmitiendo enfermedades de las plantas por bacterias, virus, micoplasmas u hongos, nematodos de las raíces tales como Meliodogyne spp. (por ejemplo, M. incognita); nematodos quísticos tales como Globodera spp. (por ejemplo, G. rostochiensis); Heterodera spp. (por ejemplo, H. avenae); Radopholus spp. (por ejemplo, R. similis); nematodos de los prados tales como Pratylenchus spp. (por ejemplo, P. pratensis); Belonoliamus spp. (por ejemplo, B. gracilis); Tylenchulus spp. (por ejemplo, T. semipenetrans); Rotylenchulus spp. (por ejemplo, R. reniformis); Rotylenchus spp. (por ejemplo, R. robustus); Helicotylenchus spp. (por ejemplo, H. multicinctus); Hemicycliophora spp. (por ejemplo, H. gracilis); Criconemoides spp. (por ejemplo, C. similis); Trichodorus spp. (por ejemplo, T. primitivus); nematodos daga tales como Xiphinema spp. (por ejemplo, X. diversicaudatum), Longidorus spp. (por ejemplo, L. elongatus); Hoplolaimus spp. (por ejemplo, H. coronatus); Aphelenchoides spp. (por ejemplo, A. ritzema-bosi, A. besseyi); anguilulas de los tallos y bulbos tales como Ditylenchus spp. (por ejemplo, D. dipsaci).

Los compuestos de la invención también tienen utilidad en el control de plagas de artrópodos o nematodos en las plantas. Generalmente, el compuesto activo se aplica en la localización en la que la infestación por artrópodos o nematodos debe ser controlada a una tasa de, aproximadamente, 0,1 kg a, aproximadamente, 25 kg de compuesto activo por hectárea de localización tratada. En condiciones ideales, dependiendo de la plaga que debe controlarse, la tasa inferior puede ofrecer una protección adecuada. Por otro lado, las condiciones adversas del tiempo, resistencia de la plaga y otros factores pueden requerir que el ingrediente activo sea usado en proporciones mayores. En la aplicación foliar, puede usarse una tasa de 1 g a 1000 g / ha.

Cuando la plaga es transportada en el suelo, la formulación que contiene el compuesto activo se distribuye uniformemente sobre el área que debe tratarse de cualquier manera conveniente. Si se desea, la aplicación puede hacerse, generalmente, en el campo o en el área de crecimiento del cultivo o muy cerca de la semilla o la planta que debe ser protegida del ataque. El suelo puede ser irrigado con el componente activo mediante pulverización con agua sobre el área o puede dejarse a merced de la acción natural del agua de lluvia. Si se desea, durante o después de la aplicación, la formulación puede distribuirse mecánicamente en el suelo, por ejemplo, mediante roturación o rastreo con grada de discos. La aplicación puede ser antes de la siembra, en la siembra, después de la siembra pero antes de que tenga lugar la germinación o después de la germinación.

Los compuestos de la invención pueden aplicarse en forma de composiciones sólidas o líquidas en el suelo, principalmente, para controlar aquellos nematodos que residan en él pero, también, en el follaje, principalmente, para controlar aquellos nematodos que ataquen las partes aéreas de las plantas (por ejemplo, Aphelenchoides spp. y Ditylenchus spp., enumerados anteriormente).

Los compuestos de la invención tienen valor a la hora de controlar plagas que se alimentan en partes de la planta distantes del punto de aplicación, por ejemplo, los insectos que se alimentan de hojas mueren por los compuestos sujetos de la invención aplicados en las raíces. Además, los compuestos pueden reducir los ataques sobre la planta mediante medios antialimentarios o efectos repelentes.

Los compuestos de la invención tienen un valor particular en la protección de cultivos de campo, forrajeros, plantaciones, de invernadero, hortícolas y viñas, u ornamentales y árboles de silvicultura y forestales, por ejemplo, cereales (tales como maíz, trigo, arroz y sorgo), algodón, tabaco, hortalizas (tales como judías verdes, cultivos de repollos, cucurbitáceas, lechuga, cebollas, tomates y pimientos), cultivos de campo (tales como patatas, remolacha azucarera, apio, soja, planta de colza), caña de azúcar, pastizales y forrajeras (tales como maíz, sorgo y alfalfa), plantaciones (tales como té, café, cacao, banana, palma oleaginosa, coco, árboles del caucho, especias), hortícolas y plantaciones de árboles (tales como frutales de hueso y de pepita, cítricos, de kivi, aguacate, mango, olivos y nogales), viñas, plantas ornamentales, flores y arbustos de invernadero y de jardines y parques, árboles forestales (tanto de hoja caduca como perenne) de bosques, plantaciones y viveros.

También tienen valor en la protección de la madera (existencias, cortada, convertida, almacenada o de construcción) frente al ataque por moscas de sierra (por ejemplo, Urocerus) o escarabajos (por ejemplo, escolítidos, platipódidos, líctidos, bostríquidos, cerambícidos y anóbidos) o termitas, por ejemplo, Reticulitermes spp., Heterotermes spp. y Coptotermes spp.

Tienen aplicaciones en la protección de productos almacenados tales como granos, frutas, nueces, especias y tabaco, o bien enteros, molidos o transformados en productos, frente al ataque de polillas, escarabajos y ácaros. También son protegidos los productos de origen animal almacenados tales como pieles, pelo, lana y plumas en forma natural o convertida (por ejemplo, alfombras o tejidos) frente al ataque de polillas y escarabajos; también carne y pescado almacenados frente al ataque de escarabajos, ácaros y moscas.

Los compuestos de la invención tienen valor en el control de artrópodos, helmintos o protozoos que son dañinos o propagan o actúan como vectores de enfermedades del hombre y los animales domésticos, por ejemplo, los mencionados anteriormente y, más especialmente, en el control de garrapatas, ácaros, piojos, pulgas, mosquitos y moscas picadoras, molestas y que provocan miasis. Los compuestos de la invención son particularmente útiles en el control de artrópodos, helmintos o protozoos que están presentes dentro de animales domésticos hospedadores o que se alimentan dentro o sobre la piel o que chupan la sangre del animal, para cuyo fin se pueden administrar oralmente, parenteralmente, percutáneamente o tópicamente.

La coccidiosis, una enfermedad provocada por infecciones de parásitos protozoos del género Eimeria, es una importante causa potencial de pérdida económica en los animales y pájaros domésticos, particularmente, de aquellos criados o mantenidos en condiciones intensivas. Por ejemplo, ganado bovino, ovejas, cerdos y conejos pueden verse afectados, pero la enfermedad es especialmente importante en las aves de corral y, en particular, en los pollos.

Generalmente la enfermedad en las aves de corral se extiende por las mismas aves que recogen el organismo infeccioso de los excrementos que hay sobre los desperdicios o la tierra contaminados o mediante la comida o el agua de la bebida. La enfermedad se manifiesta por hemorragia, acumulación de sangre en el apéndice cecal, paso de la sangre a los excrementos, debilidad y trastornos digestivos. Frecuentemente, la enfermedad termina en la muerte del animal pero el ave de corral que sobrevive a infecciones graves tiene su valor de mercado sustancialmente reducido como resultado de la infección.

La administración de una pequeña cantidad de un compuesto de la invención, preferentemente, mediante combinación con la comida de las aves de corral es eficaz en prevenir o reducir mucho la incidencia de la coccidiosis. Los compuestos son eficaces frente a la forma cecal (provocada por E. tenella) y las formas intestinales (provocadas, principalmente, por E. acervulina, E. brunetti, E. maxima y E. necatrix).

Los compuestos de la intención también ejercen un efecto inhibidor sobre los ovoquistes reduciendo mucho el número y/o la esporulación de éstos.

Por tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una formulación parasiticida que comprende un compuesto de la invención, mezclado con un aditivo, diluyente o vehículo compatible. Preferentemente, la formulación está adaptada para la administración tópica.

La invención proporciona adicionalmente un compuesto de la invención para uso como parasiticida; y un método para tratar una infestación parasitaria en una localización, que comprende tratar la localización con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. Preferentemente, la localización es la piel o el pelaje de un ser humano o un animal no humano, o la superficie o vecindad de una planta.

Debe apreciarse que la referencia al tratamiento incluye la profilaxis así como la mitigación de los síntomas establecidos de una infestación parasitaria.

Ensayo de la actividad insecticida

Se recogieron moscas adultas (Stomoxys calcitrans) y se anestesiaron usando CO_{2}. Se aplicó directamente en el tórax de la mosca 1 \mul de una solución de acetona que contiene el compuesto de ensayo. Seguidamente, las moscas se colocaron cuidadosamente en un tubo de 50 ml cubierto con una gasa húmeda para que se recuperaran del CO_{2}. Los controles negativos tienen 1 \mul de acetona administrada sobre ellos. Se determinó la mortalidad 24 horas después de la dosificación.

Los siguientes datos ilustran la eficacia de los compuestos de la invención en comparación con algunos de los compuestos (MB-cpd) descritos en el documento WO 87/03781. Las cifras de la última columna son las dosis requeridas para proporcionar una mortalidad del 100% en el ensayo anterior. Los compuestos de la tabla siguiente tienen la fórmula:

7

8

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplos y preparaciones

Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato Gallenkamp de puntos de fusión y están sin corregir. Los datos de la resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron usando un Broker AC300 o AM300 y están expresados en partes por millón a partir del tetrametilsilano. Los datos del espectro de masas se obtuvieron en un Finnigan Mat. TSQ 7000 o un Fisons Instruments Trio 1000. Los iones calculados y observados se refieren a la composición isotópica de la masa más pequeña. La referencia a "éter" en esta sección debe leerse como éter dietílico, a no ser que se especifique de otro modo. La purificación mediante HPLC se realizó en una columna de fase inversa Dynamax^{TM} 5\mu ODS de 21x250 eluyendo, a 10 ml / minuto, con acetonitrilo: ácido heptanosulfónico acuoso 0,005 M : metanol (50:40:10). Las fracciones se procesaron mediante evaporación de los componentes no acuosos seguido de sometimiento a partición entre éter y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Seguidamente, la fase orgánica se separó, se secó y se evaporó.

Preparación A1

5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-yodopirazol

Se añadió N-yodosuccinimida (3,52 g) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil) pirazol (5,0 g) en acetonitrilo (60 ml) a temperatura ambiente, porción a porción a lo largo de un período de cinco minutos. El agitar siguió durante 1 hora y, seguidamente, la mezcla se evaporó hasta sequedad para proporcionar el producto bruto (8,2 g), que todavía contiene succinimida. Éste puede usarse sin purificación adicional o, si se desea, purificarse mediante partición entre diclorometano y agua, separarse, secarse (MgSO_{4}) y evaporar la fase orgánica para producir un sólido amarillo. La trituración con hexano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 213ºC (con descomposición).

Preparación A2

5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trimetilsililetinilpirazol

Se añadió trimetilsililacetileno (3 ml), yoduro cuproso (150 mg) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (300 mg) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-yodopirazol (6,96 g, bruto del ejemplo A1) en trietilamina (30 ml) y dimetilformamida (6 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 50-60ºC durante una hora, seguidamente, se añadió trimetilsililacetileno (0,3 ml) y el agitar y el calentamiento siguieron durante un periodo adicional de 30 minutos. La mezcla de la reacción enfriada se diluyó con agua (250 ml) y se extrajo con éter (250 ml). La fase orgánica se separó (con la ayuda de la adición de salmuera). La fase acuosa se re-extrajo con éter (250 ml). Los extractos de éter combinados se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para proporcionar el producto bruto en forma de una goma (4,67 g).

La purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano: hexano (1:1), seguido de recristalización a partir de éter / hexano proporcionó el compuesto del título en forma de sólido blanco; punto de fusión: 181-182ºC.

RMN (CDCl_{3}): 0,2 (s, 9 H), 4,1 (br.s, 2 H), 7,7 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 434,2; C_{16}H_{13}Cl_{2}F_{3}N_{4}Si+ NH_{4} requiere 434,0.

Preparación A3

5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-etinilpirazol

Se añadió carbonato potásico (1 g) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trimetilsililetinilpirazol (2,0 g, bruto del ejemplo 2) en metanol (30 ml). Después de diez minutos a temperatura ambiente la mezcla de reacción se sometió a partición entre éter (100 ml) y agua (100 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano seguido de recristalización a partir de éter para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 215-216ºC.

RMN (CDCl_{3}): 3,49 (s, 1 H), 4,2 (br.s, 2 H), 7,8 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 362,4; C_{13}H_{5}Cl_{2}F_{3}N_{4}+NH_{4} requiere 362,0.

Ejemplo A4 4-acetil-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazol

Se añadió ácido p-toluensulfónico (0,5 g) a una solución de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-etinilpirazol (0,345 g) en acetonitrilo (5 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y, seguidamente, se vertió en agua (100 ml) y éter (100 ml). Se separó la fase orgánica, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml), con salmuera (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (40 g) eluyendo con diclorometano: hexano (10:1). La combinación y la evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido cristalino blanco; punto de fusión: 200-1ºC.

RMN (CDCl_{3}): 2,65 (s, 3 H), 5,83 (br.s, 2 H), 7,82 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 380,4; C_{13}H_{7}Cl_{2}F_{3}N_{4}O+NH_{4} requiere 380,03.

Ejemplo A5 4-acetil-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil) pirazol

Se añadió gota a gota t-butilnitrito (0,0262 ml) a una solución agitada de 4-acetil-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazol (0,4 g) en tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se aplicó a una columna de gel de sílice (1 g) y se eluyó con tetrahidrofurano para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 166-168ºC.

RMN (CDCl_{3}): 2,67 (s, 3 H), 7,8 (s, 2 H), 8,12 (s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 365,0; C_{13}H_{6}Cl_{2}F_{3}N_{3}O+NH_{4} requiere 365,02.

Ejemplo A6 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(1-oximinoetil) pirazol

Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,05 g) a una solución agitada de 4-acetil-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-pirazol (0,25 g) en piridina (5 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 horas la mezcla se calentó a 50ºC durante 3 horas, después de lo cual se evaporó. El residuo se capturó en éter y se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico (1 M), con agua y, seguidamente, se secó y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanol / hexano y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano. La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido marrón amarillento; punto de fusión: 105-110ºC.

RMN (CDCl_{3}): 2,62 y 2,68 (s + s, 3 H), 5,02 (br.s, 1 H), 5,82 (br.s, 2 H), 7,8 y 7,82 (s + s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 395,9; C_{13}H_{8}Cl_{2}F_{3}N_{5}O+NH_{4} requiere 395,04.

Ejemplo A7 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(1-metoximinoetil) pirazol

Se añadió clorhidrato de metoxilamina (0,086 g) a una solución agitada de 4-acetil-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil) pirazol (0,25 g) en piridina (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, seguidamente, se enfrió y se diluyó con éter (100 ml). La solución se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico (1 M), con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml), con salmuera (50 ml) y, seguidamente, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano y, seguidamente, con diclorometano: metanol (99:1). La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 214-216ºC.

RMN (CDCl_{3}): 2,4 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 5,28 (br.s, 2 H), 7,79 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+H] 391,9; C_{14}H_{10}Cl_{2}F_{3}N_{5}O+H requiere 392,03.

Preparación A8

5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-etenilpirazol

Se añadió viniltri-n-butiltino (4,25 g) y tetra-kis-trifenilfosfinapaladio (0) (0,3 g) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-yodopirazol (2 g) en dimetilformamida (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 75ºC durante una hora y, seguidamente, se enfrió y se dejó a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar el producto bruto en forma de un aceite negro (6 g) que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (200 g) eluyendo con diclorometano: hexano (1:1). La combinación y evaporación de las fracciones apropiadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido del color del cuero; punto de fusión: 186-7ºC.

RMN (CDCl_{3}): 3,85 (s, 2 H), 5,41 (d, 1 H), 5,7 (d, 1 H), 6,52 (dd, 1 H), 7,8 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+H] 347,0; C_{13}H_{7}Cl_{2}F_{3}N_{4}+H requiere 347,0.

Ejemplo A9 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-formilpirazol

Se añadió agua (1 ml), tetraóxido de osmio (0,1 ml de una solución al 2,5% en t-butanol) y, seguidamente, metaperyodato sódico (0,136 g, en tres porciones a lo largo de 5 minutos) a una solución agitada de 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-etenilpirazol (0,1 g) en acetona (9 ml). Después de 1 hora se añadió metaperyodato sódico (0,136 g) y después de 30 minutos adicionales la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se sometió a partición entre agua y diclorometano. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano. Después de la combinación y evaporación de las fracciones adecuadas el residuo se cristalizó a partir de 2-propanol / agua para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 194-197ºC.

RMN (CDCl_{3}): 5,7 (br.s, 2 H), 7,84 (s, 2 H), 9,9 (s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 366,5; C_{12}H_{5}Cl_{2}F_{3}N_{4}O+NH_{4} requiere 366,01.

Ejemplo A10 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-oximinometilpirazol

Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,075 g), acetato sódico (0,1 g) y agua (0,1 ml) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-formilpirazol (0,25 g) en etanol (3 ml). Después de agitar a temperatura ambiente toda una noche la mezcla se evaporó. El residuo se capturó en éter y se lavó con agua, seguidamente, con salmuera y, seguidamente, se secó y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de 2-propanol / agua y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano y, seguidamente, con diclorometano: metanol (99:1). Después de la combinación y evaporación de las fracciones adecuadas el residuo se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con éter. La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 175-178ºC.

RMN (CDCl_{3}): 5,09 (br.s, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 7,82 (s, 2 H), 8,25 (s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+H] 364,2; C_{12}H_{6}Cl_{2}F_{3}N_{5}O+H requiere 364,0.

Ejemplo A11 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metoximinometilpirazol

Se añadió clorhidrato de metoxilamina (0,025 g) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-formilpirazol (0,07 g) en piridina (2 ml). La mezcla se calentó a 90ºC durante 1,5 horas, seguidamente, se enfrió y se diluyó con éter. La solución se lavó con una solución acuosa de ácido cítrico (1 M), con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, con salmuera y, seguidamente, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante recristalización a partir de 2-propanol para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 208-210ºC.

RMN (CDCl_{3}): 3,97 (s, 3 H), 5,11 (br.s, 2 H), 7,8 (s, 2 H), 8,19 (s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+H] 377,7; C_{13}H_{8}Cl_{2}F_{3}N_{5}O+H requiere 378,0.

Ejemplo A14 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluoroacetilpirazol

Se añadió hidruro sódico (1,07 g de una dispersión al 60% en aceite mineral) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-yodopirazol (6 g) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) a -5ºC. La mezcla se agitó durante diez minutos y, seguidamente, se enfrió hasta -70ºC. Se añadió gota a gota n-butilitio (5,637 ml de una solución 2,5 M en hexanos) a una velocidad tal para mantener la temperatura por debajo de -65ºC. Después de 30 minutos adicionales se añadió complejo de sulfuro de dimetilo y bromuro cuproso (2,765 g) y la mezcla se calentó hasta -30ºC a lo largo de un período de 1,5 horas. Seguidamente, se enfrió hasta -65ºC y se añadió gota a gota anhídrido trifluoroacético (5,68 ml) a una velocidad tal para mantener la temperatura por debajo de -65ºC. Seguidamente, se permitió que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente a lo largo de un período de 2 horas y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro amónico (150 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml x 2), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (400 g) eluyendo con hexano: diclorometano (80: 20) cambiándose en aumento hasta diclorometano y, seguidamente, de nuevo en aumento hasta diclorometano: acetato de etilo (50:50). La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas se siguieron de purificación adicional mediante cromatografía de alta resolución de fase inversa sobre sílice C18 eluyendo con metanol: tampón PIC B7 0,005 M (60: 40). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron. Su residuo se sometió a partición entre éter y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja claro; punto de fusión: 226ºC.

RMN (CDCl_{3}): 6,1 (br.s, 2 H), 7,86 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 433,7; C_{13}H_{4}Cl_{2}F_{6}N_{4}O+NH_{4} requiere 434,0.

Preparación A15 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-yodopirazol

Se añadió t-butilnitrito (144 ml) a lo largo de un período de 0,5 horas a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-yodopirazol (90 g) en tetrahidrofurano (720 ml) calentada hasta 65ºC. El agitar y el calentamiento se continuaron durante 3 horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó y el residuo se recristalizó a partir de propanol para proporcionar compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 83-4ºC.

RMN (CDCl_{3}): 7,7 (s, 1 H), 7,79 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 448,8; C_{11}H_{3}Cl_{2}F_{3}N_{3}I+NH_{4} requiere 448,9.

Preparación A16 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-etenilpirazol

Se agitó a 75ºC durante 3 horas una solución de 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-yodopirazol (58 g) en dimetilformamida (350 ml) que contiene viniltri-n-butiltino (116 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (3,5 g). La mezcla de reacción se vertió en agua (600 ml) y éter (600 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua (x 5), con salmuera (700 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}) y evaporó. El residuo se recristalizó a partir de 2-propanol para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro; punto de fusión: 75-6ºC.

RMN (CDCl_{3}): 5,5 (d, 1 H), 5,94 (d, 1 H), 6,64 (dd, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,77 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 349,5; C_{13}H_{6}Cl_{2}F_{3}N_{3}+NH_{4} requiere 349,02.

Ejemplo A17 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-formilpirazol

Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas una solución de 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-etenilpirazol (0,1 g), óxido de N-metilmorfolina (0,005 g), tetróxido de osmio (50 \mul de una solución al 2,5% en t-butanol) en agua (5 ml) y acetona (45 ml). Se añadió metaperyodato sódico (0,005 g) y se siguió agitando durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se sometió a partición entre éter y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase acuosa se separó y se extrajo con éter. Los extractos de éter combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (5 g) eluyendo con diclorometano. La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido beige; punto de fusión: 167,5-168,5ºC.

RMN (CDCl_{3}): 7,8 (s, 2 H), 8,18 (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 351,3; C_{12}H_{4}Cl_{2}F_{3}N_{3}O+NH_{4} requiere 351,0.

Ejemplo A18 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-oximinometilpirazol

Se agitó toda una noche una mezcla de 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-formilpirazol (0,4 g), clorhidrato de hidroxilamina (0,4 g), tetrahidrofurano (5 ml), metanol (5 ml) y agua (2,5 ml). La mezcla se sometió a partición entre éter (50 ml) y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml), con agua (50 ml) y, seguidamente, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 170ºC.

RMN (CDCl_{3}): 7,54 y 7,86 (s + s, 1 H), 7,79 (s, 2 H), 8,15 y 8,79 (br.s + br.s, 1 H), 8,2 y 8,6 (s + s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 366,3; C_{12}H_{5}Cl_{2}F_{3}N_{4}O+NH_{4} requiere 366,01.

Ejemplo A19 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(2-metilpropanoil) pirazol

Se añadió porción a porción t-butóxido potásico (0,2444 g) seguido, después de 5 minutos, de yoduro de metilo (0,121 ml) a una solución agitada de 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-acetilpirazol (0,69 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 30 minutos adicionales la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y éter (100 ml). La fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar un aceite que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (20 g) eluyendo con diclorometano: hexano (4:1). La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 168-169ºC.

RMN (CDCl_{3}): 1,2 (d, 6 H), 3,32 (h, 1 H), 7,8 (s, 2 H), 8,13 (s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 393,7; C_{15}H_{10}Cl_{2}F_{3}N_{3}O+NH_{4} requiere 393,1.

Ejemplo A20 3-ciano-4-ciclopropilcarbonil-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil) pirazol

Se añadió n-butilitio (0,21 ml de una solución 2,5 M en hexanos), a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción no excedió -65ºC, a una solución agitada de 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-yodopirazol (0,22 g) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 5 minutos adicionales se añadió cloruro de ciclopropancarbonilo (0,13 ml) y se permitió que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (5 ml) y se extrajo dos veces con éter (25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para proporcionar un aceite marrón que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (40 g) eluyendo con diclorometano. La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 195-197ºC.

RMN (CDCl_{3}): 1,17 (m, 2 H), 1,36 (m, 2 H), 2,54 (m, 1 H), 7,8 (s, 2 H), 8,17 (s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 391,5; C_{15}H_{8}Cl_{2}F_{3}N_{3}O+NH_{4} requiere 391,0.

Ejemplo A21 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluoroacetilpirazol

Se añadió n-butilitio (4,7 ml de una solución 2,5 M en hexanos), a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción no excedió -75ºC, a una solución agitada de 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-yodopirazol (4,62 g) en tetrahidrofurano (100 ml). Seguidamente, se añadió una solución de trifluoroacetato de metilo (1,93 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción no excedió -75ºC. Tras la conclusión de la adición se permitió de la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (80 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para proporcionar una goma marrón que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (250 g) eluyendo con diclorometano. La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro; punto de fusión: 124-125ºC.

RMN (CDCl_{3}): 7,83 (s, 2 H), 8,3 (s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+H] 401,7; C_{13}H_{3}Cl_{2}F_{6}N_{3}O+H requiere 401,96.

Ejemplo A22 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(2,2,2-trifluoro-1-metoximinoetil) pirazol

Se calentó a reflujo suave durante dos horas una solución de 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluoroacetilpirazol (0,3 g) y clorhidrato de metoxilamina (0,068 g) en piridina anhidra (1 ml) y, seguidamente, se dejó toda una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con éter (20 ml) y se extrajo con ácido cítrico (20 ml de una solución acuosa 1 M). La fase orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (20 ml) y, seguidamente, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para proporcionar un sólido naranja claro que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (10 g) eluyendo con una mezcla de diclorometano: hexano (1:1). La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro; punto de fusión: 104-105ºC.

RMN (CDCl_{3}): 4,23 (s, 3 H), 7,8 (s, 2 H), 7,84 (m) y 7,98 (s) juntos 1 H.

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 448,1; C_{14}H_{6}Cl_{2}F_{6}N_{4}O+NH_{4} requiere 448,02.

Ejemplos A23 y A24

3-ciano-4-ciclobutilcarbonil-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil) pirazol y 3-ciano-4-(2-ciclobutilcarbonilciclobutilcarbonil)-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil) pirazol

Se añadió n-butilitio (0,72 ml de una solución 2,5 M en tetrahidrofurano), a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción no excedió -78ºC, a una solución agitada de 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-yodopirazol (0,75 g) en tetrahidrofurano (15 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Una vez que se concluyó la adición se añadió cloruro de ciclobutilcarbonilo (0,81 ml) y se permitió que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente y, seguidamente, se sometió a partición entre éter (50 ml) y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (50 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano: hexano (1:4). La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron los compuestos del título.

RMN (CDCl_{3}): 2,0 (m, 1 H), 2,1 (m, 1 H), 2,4 (m, 4 H), 3,9 (m, 1 H), 7,8 (s, 2 H), 8,09 (s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+H] 388,0; C_{16}H_{10}Cl_{2}F_{3}N_{3}O+H requiere 388,02.

y

RMN (CDCl_{3}): 1,79 (m, 1 H), 1,94 (m, 5 H), 2,1 (m, 2 H), 2,7 (m, 4 H), 3,4 (m, 1 H), 7,8 (s, 2 H), 7,9 (s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+H] 470,1; C_{21}H_{16}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{2}+H requiere 470,06.

Ejemplo A25 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(2,2,3,3-tetrametilciclopropilcarbonil) pirazol

Se añadió n-butilitio (0,76 ml de una solución 2,5 M en tetrahidrofurano), a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción no excedió -70ºC, a una solución agitada de 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-yodopirazol (0,75 g) en tetrahidrofurano (15 ml) a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Una vez que se concluyó la adición, se añadió cloruro de 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarbonilo (1,39 g). La mezcla se mantuvo a -78ºC durante 15 minutos, seguidamente, se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente y se sometió a partición entre éter (100 ml) y solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano: hexano (2:1). La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título.

RMN (CDCl_{3}): 1,2 (s, 6 H), 1,3 (s, 6 H), 1,95 (s, 1 H), 7,7 (s, 2 H), 7,75 (s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+H] 430,0; C_{19}H_{16}Cl_{2}F_{3}N_{3}O+H requiere 430,07.

Ejemplo A26 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-pentafluoropropanoilpirazol

Se añadió n-butilitio (2,78 ml de una solución 2,5 M en hexanos), a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción no excedió -73ºC, a una solución agitada de 3-ciano -1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-yodopirazol (3,0 g) en tetrahidrofurano (80 ml) a -80ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -73ºC durante diez minutos y, seguidamente, se añadió una solución de pentafluoropropionato de metilo (0,89 ml) en tetrahidrofurano (5 ml), a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción no excedió -75ºC. Tras la conclusión de la adición se permitió que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente a lo largo de un período de 1,5 horas. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (80 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para proporcionar un sólido amarillo claro que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (150 g) eluyendo con diclorometano: hexano (9:1). La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron un aceite amarillo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (50 g) eluyendo con diclorometano: hexano (9:1). La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 120ºC.

RMN (CDCl_{3}): 7,8 (s, 2 H), 8,2 (s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 468,9; C_{14}H_{3}Cl_{2}F_{8}N_{3}O+NH_{4} requiere 468,99.

Ejemplo A27 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-heptafluorobutanoilpirazol

Se añadió n-butilitio (2,78 ml de una solución 2,5 M en hexanos), a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción no excedió -73ºC, a una solución agitada de 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-yodopirazol (3,0 g) en tetrahidrofurano (80 ml) a -80ºC en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -73ºC durante diez minutos y, seguidamente, se añadió una solución de heptafluorobutirato de metilo (1,07 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción no excedió -75ºC. Tras la conclusión de la adición se permitió que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente a lo largo de un periodo de 1,5 horas. Se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (80 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para proporcionar un sólido amarillo claro que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (150 g) eluyendo con éter: hexano (3:2). La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron un aceite amarillo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (150 g) eluyendo inicialmente con hexano: éter (19:1), seguidamente, con hexano: éter (9:1) y, finalmente, con hexano: éter (1:1). La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro; punto de fusión: 102-103ºC.

RMN (CDCl_{3}): 7,8 (s, 2 H), 8,2 (s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 518,7; C_{15}H_{3}Cl_{2}F_{10}N_{3}O+NH_{4} requiere 518,99.

Ejemplo A30 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-propanoilpirazol

Se añadió n-butilitio (8 ml de una solución 2,5 M en hexanos), a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción no excedió -71ºC, a una solución agitada de 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-yodopirazol (7,2 g) en tetrahidrofurano (80 ml) a -78ºC es en una atmósfera de nitrógeno. Seguidamente, se añadió una solución de propionato de metilo (3,2 ml) en tetrahidrofurano (10 ml) a una velocidad tal que la temperatura de la mezcla de reacción no excedió -72ºC. Tras la conclusión de la adición la mezcla se agitó a -72ºC y, seguidamente, se permitió que se calentara hasta temperatura ambiente a lo largo de un periodo de 1,5 horas. Después de agitar toda una noche a temperatura ambiente se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para proporcionar una goma marrón que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (500 g) eluyendo con diclorometano. La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron un sólido marrón que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de gel de sílice (60 g) eluyendo con diclorometano. La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro; punto de fusión: 143ºC.

RMN (CDCl_{3}): 1,28 (t, 3 H), 3,0 (q, 2 H), 7,8 (s, 2 H), 8,15 (s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 379,3; C_{14}H_{8}Cl_{2}F_{3}N_{3}O+NH_{4} requiere 379,03.

Ejemplo A31 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(1-propinil) pirazol

Se añadió yoduro cuproso (60 mg) y cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (120 mg) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-yodopirazol (0,904 g) en dimetilformamida (2 ml) y trietilamina (10 ml) contenida en una bomba de acero inoxidable. El recipiente de reacción se enfrió hasta -78ºC y el propino (2 g) se condensó en él. El recipiente se selló y, seguidamente, se calentó a 70ºC durante 18 horas y, seguidamente, se dejó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se sometió a partición entre éter y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano: hexano (1:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 226-8ºC.

RMN (CDCl_{3}): 2,2 (s, 3 H), 4,19 (br.s, 2 H), 7,78 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+H] 358,9; C_{14}H_{7}Cl_{2}F_{3}N_{4}+H requiere 359,0.

Ejemplo A32 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-propanoilpirazol

Se añadió ácido p-toluensulfónico monohidratado (2,92 g) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(1-propinil) pirazol (2,1 g) en acetonitrilo (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Seguidamente, se añadió ácido p-toluensulfónico monohidratado (1 g) y continuó el agitar durante toda una noche. Se añadieron acetonitrilo (20 ml) y ácido p-toluensulfónico monohidratado (1 g) y continuó el agitar durante 1 hora y, seguidamente, la mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (500 ml) y se extrajo dos veces con éter (100 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (70 g) eluyendo con diclorometano. La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido marrón claro; punto de fusión: 167-169ºC.

RMN (CDCl_{3}): 1,26 (t, 3 H), 3,03 (q, 2 H), 5,83 (br.s, 2 H), 7,8 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+H] 377,2; C_{14}H_{9}Cl_{2}F_{3}N_{4}O+H requiere 377,02.

Preparación B1

5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-tiopentafluorofenil)-4-yodopirazol

Se añadió N-yodosuccinimida (11,5 g) en cuatro porciones a lo largo de un periodo de cinco minutos a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-tiopentafluorofenil) pirazol (18,95 g) en acetonitrilo (100 ml) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, la mezcla se evaporó hasta sequedad y el sólido residual se trató con diclorometano y agua. La sustancia insoluble se separó mediante filtración y se disolvió en acetato de etilo. La solución se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido del color del cuero; punto de fusión: 253ºC.

RMN (CDCl_{3}): 3,94 (br.s, 2 H), 7,92 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 521,9; C_{10}H_{4}Cl_{2}F_{5}IN_{4}S+NH_{4} requiere 521,88.

Preparación B2

5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-tiopentafluorofenil)-4-trimetilsililetinilpirazol

Se añadió yoduro cuproso (0,1 g), cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (0,2 g), trimetilsililacetileno (2,9 ml) y trietilamina (1 ml) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-tiopentafluorofenil)-4-yodopirazol (5,05 g) en dimetilformamida (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 70ºC durante 5 horas. Se permitió que la mezcla de reacción enfriada reposara a temperatura ambiente toda una noche y, seguidamente, se vertió en agua. El precipitado se separó mediante filtración y se capturó en diclorometano (50 ml). Después de la adición de hexano (100 ml) se separó un aceite. El sobrenadante se evaporó para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (80 g) eluyendo con diclorometano: hexano (1:9 y, seguidamente, 2:8). La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas seguido de recristalización de su residuo a partir de éter diisopropílico / hexano proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido microcristalino blanco; punto de fusión: 175ºC.

RMN (CDCl_{3}): 0,29 (s, 9 H), 4,19 (br.s, 2 H), 7,94 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 492,1; C_{15}H_{13}Cl_{2}F_{5}N_{4}SSi+ NH_{4} requiere 492,02.

Preparación B3

5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-tiopentafluorofenil)-4-etinilpirazol

Se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (1,5 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-tiopentafluorofenil)-4-trimetilsililetinilpirazol (0,4 g) en diclorometano (5 ml). Después de una hora se añadió fluoruro de tetra-n-butilamonio (0,5 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano). Después de tres horas, la mezcla de reunión se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (6,6 g) eluyendo con hexano: acetato de etilo (9:1, seguidamente, 4:1 y, seguidamente, 2:1) y, seguidamente, con acetato de etilo. La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas seguido de recristalización de su residuo a partir de acetato de etilo / hexano proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido microcristalino amarillo; punto de fusión: 251ºC.

RMN (d_{6}-DMSO): 3,31 (s, 1 H), 6,88 (br.s, 2 H), 8,47 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+H] 403,0; C_{12}H_{5}Cl_{2}F_{5}N_{4}S+H requiere 402,96.

Preparación B4

4-acetil-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-tiopentafluorofenil)-pirazol

Se añadió ácido p-toluensulfónico (0,085 g) a una solución de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-tiopentafluorofenil)-4-etinilpirazol (0,06 g) en acetonitrilo (1,5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (5 ml) y acetato de etilo (5 ml). La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó sobre gel de sílice (0,5 g). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (5 g) eluyendo con mezclas de hexano / acetato de etilo. La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron un sólido amarillo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía de alta resolución de fase inversa en sílice C18 eluyendo con acetonitrilo: agua: metanol (60: 30: 10). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 272-273ºC.

RMN (CDCl_{3}): 2,5 (s, 3 H), 7,5 (br.s, 2 H), 8,5 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 437,9; C_{12}H_{7}Cl_{2}F_{5}N_{4}OS+NH_{4} requiere 438,0.

Ejemplo B5 4-acetil-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-tiopentafluorofenil) pirazol

Se añadió gota a gota una solución de t-butilnitrito (0,85 ml) en tetrahidrofurano (2,5 ml) a una solución agitada de 4-acetil-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-tiopentafluorofenil) pirazol (0,5 g) en tetrahidrofurano (10 ml) calentada a reflujo. La mezcla se calentó durante 2 horas y, seguidamente, se evaporó. El residuo se trituró con éter diisopropílico y se dejó que reposara toda una noche. El precipitado así obtenido se separó mediante filtración y se recristalizó a partir de 2-propanol para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino; punto de fusión: 158ºC.

RMN (CDCl_{3}): 2,67 (s, 3 H), 7,94 (s, 2 H), 8,12 (s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 423,2; C_{12}H_{6}Cl_{2}F_{5}N_{3}OS+NH_{4} requiere 422,99.

Preparación C1

5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-4-yodopirazol

Se añadió N-yodosuccinimida (2,79 g) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil) pirazol (4,17 g) en acetonitrilo (20 ml) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos la mezcla se evaporó hasta sequedad y el sólido naranja residual se capturó en diclorometano. La solución se lavó con agua, seguidamente, con salmuera y, seguidamente, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido naranja claro; punto de fusión: 149,5-150,0ºC.

RMN (CDCl_{3}): 3,95 (br.s, 2 H), 7,41 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+H] 463,1; C_{11}H_{4}Cl_{2}F_{3}IN_{4}O+H requiere 462,88.

Preparación C2

5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-4-trimetilsililetinilpirazol

Se añadió trimetilsililacetileno (3,35 ml), yoduro cuproso (0,116 g), cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (0,228 g) y trietilamina (1 ml) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-4-yodopirazol (5,489 g) en dimetilformamida (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 60ºC durante 2,5 horas. Seguidamente, se añadió trimetilsililacetileno (1,675 ml), yoduro cuproso (0,058 g) y cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (0,114 g) y continuó el agitar y el calentamiento durante un periodo adicional de una hora. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua y se extrajo con éter. El extracto de éter se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano / hexano. La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas seguido de recristalización de su residuo a partir de diclorometano / hexano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro; punto de fusión: 151,5-152,1ºC.

RMN (CDCl_{3}): 0,26 (s, 9 H), 4,15 (br.s, 2 H), 7,42 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+H] 433,7; C_{16}H_{13}Cl_{2}F_{3}N_{4}OSi+H requiere 433,03.

Preparación C3

5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-4-etinilpirazol

Se añadió lentamente fluoruro de tetra-n-butilamonio (1,07 ml de una solución 1 M en tetrahidrofurano) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-4-trimetilsililetinilpirazol (0,4657 g) en diclorometano (5 ml) enfriada en un baño de hielo. Después de cinco minutos se quitó el baño de hielo. El agitar se continuó durante diez minutos y, seguidamente, la mezcla de reacción se lavó con agua. La fase acuosa se lavó con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido aceitoso que después de secar y cristalizar en un horno proporcionó un sólido blanco; punto de fusión: 175,7-176,1ºC.

RMN (CDCl_{3}): 3,48 (s, 1 H), 4,2 (br.s, 2 H), 7,42 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 377,9; C_{13}H_{5}Cl_{2}F_{3}N_{4}O+NH_{4} requiere 378,01.

Ejemplo C4 4-acetil-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-pirazol

Se añadió ácido p-toluensulfónico (0,455 g) a una solución de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil)-4-etinilpirazol (0,318 g) en acetonitrilo (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y, seguidamente, se evaporó hasta sequedad. El residuo se capturó en éter y se lavó con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (5 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con hexano: éter (1:1). La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron un sólido amarillo que se purificó adicionalmente mediante cromatografía de alta resolución en fase inversa sobre sílice C18 eluyendo con acetonitrilo: agua: metanol (60: 30: 10). Las fracciones apropiadas se combinaron y se evaporaron para proporcionar, después de recristalización a partir de 2-propanol, el compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 192,3-192,7ºC.

RMN (CDCl_{3}): 2,68 (s, 3 H), 5,85 (br.s, 2 H), 7,44 (s, 2 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 396,3; C_{13}H_{7}Cl_{2}F_{3}N_{4}O_{2}+NH_{4} requiere 396,02.

Ejemplo C5 4-acetil-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil) pirazol

Se añadió t-butilnitrito (0,66 ml) a una solución agitada de 4-acetil-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil) pirazol (0,302 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a 2ºC. La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas y, seguidamente, se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con diclorometano. La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 105,7-106,6ºC.

RMN (CDCl_{3}): 2,66 (s, 3 H), 7,41 (s, 2 H), 8,1 (s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 380,9; C_{13}H_{6}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{2}+NH_{4} requiere 381,01.

Ejemplo D1 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-metilamino-4-trifluoroacetilpirazol

Se añadió carbonato potásico (0,69 g), y, seguidamente, yodometano (97 \mul) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluoroacetilpirazol (1 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Seguidamente, se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con éter (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml x 2) y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (50 g) eluyendo con diclorometano. La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 160-161ºC.

RMN (CDCl_{3}): 2,64 (d, 3 H),7,80 (s, 2 H),8,09 (br.s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 447,8; C_{14}H_{6}Cl_{2}F_{6}N_{4}O+NH_{4} requiere 448,0.

Ejemplo D2 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-(prop-2-enilamino)-4-trifluoroacetilpirazol

Se añadió carbonato potásico (0,7 g) y, seguidamente, bromuro de alilo (165 \mul) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluoroacetilpirazol (1 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Seguidamente, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con éter (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (50 g) eluyendo con diclorometano. La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo / blanco muy claro; punto de fusión: 115-116ºC.

RMN (CDCl_{3}): 3,51 (m, 2 H), 5,10 (dd, 1 H), 5,18 (dd, 1 H), 5,64 (m, 1 H), 7,78 (s, 2 H), 8,21 (br.s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 474,0; C_{16}H_{8}Cl_{2}F_{6}N_{4}O+NH_{4} requiere 474,0.

Ejemplo D3 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-fenilmetilamino-4-trifluoroacetilpirazol

Se añadió carbonato potásico (0,7 g) y, seguidamente, bromuro de bencilo (228 \mul) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluoroacetilpirazol (1 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Seguidamente, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con éter (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (50 g) eluyendo con diclorometano. La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco; punto de fusión: 75-76ºC.

RMN (CDCl_{3}): 4,13 (d, 2 H), 6,95 (dd, 2 H), 7,26 (m, 3 H), 7,62 (s, 2 H), 8,54 (br.s, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 523,7; C_{20}H_{10}Cl_{2}F_{6}N_{4}O+NH_{4} requiere 524,0.

Ejemplo D4 3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-(prop-2-ilamino)-4-trifluoroacetilpirazol

Se añadió carbonato potásico (0,7 g) y, seguidamente, 2-yodopropano (190 \mul) a una solución agitada de 5-amino-3-ciano -1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluoroacetilpirazol (1 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Seguidamente, se añadió agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con éter (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (50 g) eluyendo con diclorometano. La combinación y evaporación de las fracciones adecuadas proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido amarillo muy claro; punto de fusión: 136-137ºC.

RMN (CDCl_{3}): 1,13 (d, 6 H), 3,13 (m, 1 H), 7,79 (s, 2 H), 8,09 (br.d, 1 H)

MS (termopulverización): M/Z [M+NH_{4}] 475,9; C_{16}H_{10}Cl_{2}F_{6}N_{4}O+NH_{4} requiere 476,0.

Preparación 1

El 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil) pirazol

Usado en la preparación A1 se preparó como se describe en el documento EP-295.117-A1.

Preparación 2

El 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-tiopentafluorofenil) pirazol

Usado en la preparación B1 se preparó como se describe en la solicitud de patente internacional WO 93/06089.

Preparación 3

El 5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil) pirazol

Usado en la preparación C1 se preparó como se describe en el documento EP-295.117-A1.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I),

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en la que

R^{3} y R^{7} son halógenos;

R^{5} es SF_{5}, alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o R^{5} es alcoxilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

X es O o NOY;

Y es H o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;

R^{8} es H, alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o

cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, o por uno o más alquilos C_{1-4} opcionalmente sustituidos con uno o más halógenos, o por cicloalquilcarbonilo C_{3-8};

o una sal de adición ácida farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{2} es NH_{2}, H, halógeno, NH(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), NH(alilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), NH(bencilo opcionalmente sustituido con uno más halógenos), NHSCF_{3}, o R^{2} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.

3. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que X es O o NOY, en donde Y es H o alquilo C_{1-6}.

4. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{8} es H, alquilo C_{1-8} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o cicloalquilo C_{3-8} opcionalmente sustituido por uno o más alquilos C_{1-4}.

5. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{2} es H, NHCH_{3}, NHCH_{2}Ph, NHCH_{2}CH=CH_{2}, NHCH(CH_{3})_{2}, NHSCF_{3} o NH_{2}.

6. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{3} y R^{7} son Cl.

7. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{5} es OCF_{3}, CF_{3} o SF_{5}.

8. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que X es O, NOH o NOCH_{3}.

9. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que R^{8} es H, CH_{3}, CF_{3}, CH(CH_{3})_{2},
ciclobutilo, 2,2,3,3-tetrametilciclopropilo, C_{2}F_{5}, C_{3}F_{7}, C_{2}H_{5}, CF_{2}Cl, CCl_{2}F o ciclopropilo.

10. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el que X es O.

11. Un compuesto o sal de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, seleccionado entre:

4-acetil-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil) pirazol;

4-acetil-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil) pirazol;

5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(1-oximinoetil) pirazol;

5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(1-metoximinoetil) pirazol;

5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-metoximinometilpirazol;

5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-trifluoroacetilpirazol;

3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-oximinometilpirazol;

3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-4-(2-metilpropanoil) pirazol;

3-ciano-4-ciclopropilcarbonil-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil) pirazol;

4-acetil-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-tiopentafluorofenil) pirazol;

4-acetil-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-tiopentafluorofenil) pirazol;

4-acetil-5-amino-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil) pirazol;

4-acetil-3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometoxifenil) pirazol;

3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-metilamino-4-trifluoroacetilpirazol;

3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-(prop-2-enilamino)-4-trifluoroacetilpirazol;

3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-fenilmetilamino-4-trifluoroacetilpirazol; y

3-ciano-1-(2,6-dicloro-4-trifluorometilfenil)-5-(prop-2-ilamino)-4-trifluoroacetilpirazol.

12. Una formulación parasiticida farmacéutica, veterinaria o agrícola que comprende un compuesto o sal según se define en cualquier reivindicación precedente, sin condición alguna, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo compatible.

13. Un compuesto o sal según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso como medicamento.

14. El uso de un compuesto o sal según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infestación parasitaria.

15. Un procedimiento para la fabricación de un compuesto de fórmula (I) según se define en la reivindicación 1, que comprende:

(a): en la que X es oxígeno y R^{8} es CH_{2}R^{9}, en la que R^{9} es H o alquilo C_{1-7} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, hidratar un compuesto de fórmula (II)

10

o: (b) en la que X es oxígeno, hacer reaccionar los correspondientes 4-yodopirazoles con un agente de litiación en presencia, opcionalmente, de otra base, en presencia opcionalmente de bromuro cuproso-sulfuro de dimetilo, seguido por la adición de una especie de acilación R^{8}COZ, en donde Z es un grupo saliente adecuado tal como OCOR^{8}, dialquilamina o halógeno;

o: (c) en la que X es oxígeno, oxidar el correspondiente alcohol (III)

\vskip1.000000\baselineskip

11

o: (d) en la que X es oxígeno y R^{8} es H, someter a ruptura oxidativa los correspondientes 4-etenilpirazoles de fórmula (IV)

\vskip1.000000\baselineskip

12

o: (e) en la que X es NOY, condensar los correspondientes compuestos de fórmula (I) en los que X es O con un reactivo de fórmula YONH_{2}, o una sal del mismo en presencia, opcionalmente, de una base adecuada;

o: (f) en la que X es NOY e Y es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno más halógenos, alquilar los correspondientes compuestos de fórmula (I) en la que X es NOY e Y es H con un agente de alquilación opcionalmente sustituido adecuado en presencia, opcionalmente, de una base;

o: (g) en la que R^{2} es H, hacer reaccionar los correspondientes compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} es NH_{2} con un nitrito de alquilo;

o: (h) en la que R^{2} es Cl, Br o I, diazotar el correspondiente compuesto en el que R^{2} es NH_{2} en presencia de una fuente de cloro, bromo o yodo;

o: (i) en la que R^{2} es F, hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} es cloro, bromo o yodo con una fuente de flúor;

o: (j) en la que R^{2} es alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, alquilar, con un agente de alquilación adecuado, un 5-litiopirazol de fórmula (V)

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o: (k) en la que R^{2} es NH(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno más halógenos), NH(alilo opcionalmente sustituido con uno más halógenos), NH (bencilo opcionalmente sustituido con uno más halógenos) o NHSCF_{3}, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I), en la que R^{2} es NH_{2} con el correspondiente haluro de [(alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), (alilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos), (bencilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos) o trifluorometilsulfenilo],

o: (l) convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal farmacéutica o veterinariamente aceptable del mismo,

en: el que a no ser que se especifique de otro modo, los sustituyentes son como se define en la reivindicación 1.