ES2290984T3 - Inhibidores de la sintesis de androgenos. - Google Patents
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Abstract
Compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por 16-deshidroprogesterona-20-oxima y el acetato del mismo.
Description
Inhibidores de la síntesis de andrógenos.
La presente invención se refiere a nuevos
inhibidores de la síntesis de andrógenos que son de utilización en
el tratamiento del cáncer de próstata y la hipertrofia prostática
benigna. La presente invención también proporciona procedimientos
destinados a la síntesis de estos nuevos compuestos, composiciones
farmacéuticas que comprenden estos nuevos compuestos y
procedimientos destinados al tratamiento del cáncer de próstata y
la hipertrofia prostática benigna mediante la utilización de los
inhibidores de la síntesis de andrógenos de la presente
invención.
El cáncer de próstata está en la actualidad
entre los cánceres más frecuentes entre los hombres. Cada año se
diagnostican aproximadamente 160.000 nuevos casos; de entre éstos,
35.000 morirán de enfermedad metastática. Entre las mujeres, el
cáncer de mama mata 45.000 al año. Los presentes inventores han
propuesto anteriormente que los inhibidores selectivos de la
aromatasa (estrógeno sintetasa) para controlar la producción de
estrógeno serían potencialmente útiles en el cáncer de mama. En los
hombres, los inhibidores de la aromatasa pueden ser de utilidad en
las enfermedades asociadas con el exceso de estrógeno, tales como la
ginecomastia y oligospermia (Coen et al., 1991; Hsiang et
al., 1987). Se ha sugerido que los inhibidores de la aromatasa
pueden resultar valiosos en el cáncer de próstata y la hipertrofia
prostática benigna (BPH) (Henderson et al., 1991).
En 1973, los presentes inventores publicaron el
primero de entre múltiples compuestos que son inhibidores potentes
y selectivos de la aromatasa (Schwarzel et al., 1973). Se
descubrió que el más activo de entre estos inhibidores,
4-hidroxiandrosteno-3,17-diona(4-OHA)
(Brodie et al., 1976), funciona mediante una rápida
inhibición competitiva seguida de la inactivación del enzima in
vitro que pareció ser duradera o irreversible (Brodie et
al., 1981). Se considera que los inhibidores enzimáticos con
estas propiedades se unen al centro activo del enzima, son
probablemente muy específicos y deberían tener efectos duraderos
in vivo debidos a la inactivación del enzima (Sjoerdsma,
1981). Los presentes inventores demostraron además que
4-OHA reduce el nivel de estrógeno plasmático
periférico y produce una regresión significativa de los cánceres de
mama en los pacientes posmenopáusicos con enfermedad metastática
avanzada que han recidivado después de otros tratamientos
hormonales, tales como la ovariectomía y el tamoxifeno. El compuesto
tiene tanto actividad oral como parenteral y no tienen efectos
secundarios significativos en estos pacientes (Goss et al.,
1986; Coombes et al., 1987).
4-OH-A (formastane) está en la
aprobado actualidad para el tratamiento del cáncer de mama en
muchos países en todo el mundo, incluida la mayoría de los países
europeos y Canadá desde 1995. Es el primer nuevo tratamiento contra
el cáncer de mama en 10
años.
años.
En los hombres, los estrógenos se producen en
los testículos y mediante la aromatización periférica de los
andrógenos adrenales. La testosterona es el producto principal de
los testículos y es convertido mediante la
5\alpha-reductasa en dihidrotestosterona (DHT) un
andrógeno más potente, en la próstata (Bruchovsky et al.,
1968). Mientras que los andrógenos son de gran importancia para el
crecimiento de la próstata normal, una multiplicidad de pruebas
indica que los estrógenos también pueden tener una función en la
hipertrofia prostática benigna (BPH) y en el cáncer de próstata
(Mawhinney et al., 1976).
4-OHA también inhibe la
5\alpha-reductasa in vitro, aunque con
menor potencia que los inhibidores de la aromatasa (Brodie et
al., 1989b). Debido a estas dos actividades, se examinó la
posibilidad de que 4-OHA pudiese ser efectiva
contra el cáncer de próstata en un pequeño grupo de hombres con
enfermedad avanzada. Se observaron respuestas subjetivas en 80% de
dichos pacientes, aunque no hubo pruebas claras de remisión
objetiva (Shearer et al., 1991). Los niveles de estrógeno se
redujeron tal como era de esperar pero las concentraciones de DHT
en los pacientes no cambiaron. Este último descubrimiento además de
la débil actividad androgénica del compuesto podría haber
determinado la ausencia de una respuesta objetiva.
La quimioterapia no es generalmente muy efectiva
y no es una opción práctica para la mayoría de los pacientes con
cáncer de próstata debido a los efectos secundarios adversos que son
particularmente negativos en los pacientes ancianos. Sin embargo,
la mayoría de los pacientes responde inicialmente a la terapia
hormonal ablativa, aunque eventualmente reincidan, como es habitual
a todos los tratamientos del cáncer. El tratamiento actual mediante
orquietctomía o administración de agonista a la hormona liberadora
de gonadotropina (GnRH) produce una reducción en la producción de
andrógenos por los testículos pero no interfiere con la síntesis de
andrógenos por las glándulas adrenales. Después de 3 meses de
tratamiento con agonista a GnRH, la concentración de testosterona y
DHT en la próstata continuó al 25% y 10% respectivamente, de los
niveles anteriores al tratamiento (Foti et al, 1989). De
manera similar, aproximadamente el 20% de los pacientes castrados en
reincidencia tuvieron niveles significativos de DHT en su tejido
prostático (Geller et al., 1984). Este descubrimiento sugiere
que las glándulas adrenales contribuyen con andrógenos precursores
a la próstata. Esto está apoyado por estudios clínicos de pacientes
que recibieron tratamiento combinado con GnRH o orquietomía y un
antiandrógeno, tal como flutamida, con el fin de bloquear la
función de los andrógenos, incluyendo los andrógenos adrenales.
Dichos pacientes tienen un superior tiempo de supervivencia libre de
progresión en comparación con los pacientes tratados con agonista
de GnRH o con únicamente orquiectomía (Crawford et al, 1989;
Labrie et al., 1993).
Aunque los pacientes responden inicialmente a la
terapia endocrina, reinciden frecuentemente. Se ha publicado
recientemente que en el 30% de los tumores recurrentes en pacientes
tratados con terapia endocrina, se encontraron niveles elevados de
amplificación del receptor de andrógeno (AR) (Visakorpi et
al., 1995). También, la flutamida tendió a interaccionar con
los AR mutantes y a estimular el crecimiento de la próstata. Esto
sugiere que la amplificación de AR puede facilitar el crecimiento
de las células tumorales a concentraciones bajas de andrógenos. Por
consiguiente, el bloqueo total de los andrógenos como primera línea
terapéutica podría ser más eficaz que la privación de andrógenos
convencional al lograr una máxima depresión de la concentración de
andrógenos que además podría evitar la amplificación de AR (Kellens,
1993). En la actualidad no está claro si el tratamiento en
secuencia con diferentes agentes puede prolongar los beneficios de
la terapia inicial. Nuevos agentes que actúen mediante mecanismos
diferentes podrían producir respuestas secundarias en una fracción
de los pacientes reincidentes. Aunque el porcentaje de pacientes que
responde a una terapia hormonal de segunda línea puede ser
relativamente bajo, un número sustancial de pacientes podría
beneficiarse debido a la elevada incidencia del cáncer de próstata.
Además, existe el potencial para el desarrollo de agentes más
potentes que las terapias actuales, ninguna de las cuales son
totalmente efectivas bloqueando los efectos de los andrógenos.
La
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
es un enzima clave en la biosíntesis de andrógenos y convierte los
esteroides C_{21} (pregnenolona y progesterona) en los andrógenos
C_{19}, deshidroepiandrosterona (DHEA),
5-androstenediol (A-diol),
testosterona y androstenediona en los testículos y glándulas
adrenales. Se han descrito algunos inhibidores de la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
(Barrie et al., 1989; McCague et al., 1990; Jarman
et al., 1990; Ayub et al., 1987; Nakajin et
al., 1988, 1989; Angelastro et al., 1989; Potter et
al., 1995). El Ketoconazol, un imidazol funguicida activo, es el
único inhibidor utilizado actualmente con el fin de reducir la
biosíntesis de testosterona en el tratamiento de los pacientes con
cáncer de próstata avanzado (Trachtenberg et al., 1984;
Willimas et al., 1986). Sin embargo, el ketoconazol no es
muy potente. Además, tiene un número significativo de efectos
secundarios, que comprenden la inhibición de múltiples enzimas
esteroidogénicas de citocromo P_{450} y la reducción en la
producción de cortisol. Otro fármaco utilizado en el cáncer de
próstata, la aminoglutetiamida (AG), tiene problemas semejantes.
Esto sugiere que fármacos los inhibidores más potentes y selectivos
de este enzima podrían proporcionar agentes de utilidad en el
tratamiento de esta enfermedad. Además dichos compuestos podrían ser
efectivos en el tratamiento de los pacientes de cáncer de mama. AG
se utilizó con dicho propósito, pero estuvo asociado a efectos
secundarios nocivos.
En la próstata, la
5\alpha-reductasa es el enzima que convierte la
testosterona en el andrógeno más potente DHT, que estimula el
crecimiento prostático. Existen dos isoformas importantes de este
enzima, la isoforma Tipo I expresada en la piel no genital humana y
la isoforma Tipo II presente en la próstata humana (Russell et
al., 1994). El inhibidor de la
5\alpha-reductasa,
N-[1,1-dimetil-3-oxo-4-aza-5\alphaandrost-1-eno-17\beta-carboxamida
(finesteride; Merck) recientemente aprobado para el tratamiento de
BPH (Stoner, 1990) es un inhibidor más potente de la isoforma Tipo
II que de la Tipo I. Sin embargo, el finasteride es efectivo
principalmente en los pacientes de BPH con enfermedad mínima,
posiblemente debido a que la reducción de los niveles séricos de
DHT es incompleta (65% a 80%). Debido a que el Tipo I de isoenzima
es probablemente la fuente de mucho del DHT plasmático, los
compuestos que inhiben el Tipo I así como también el Tipo II pueden
ser más efectivos en los pacientes. Más recientemente, se ha
descrito otro azaesteroide MK-434 que reduce los
niveles prostáticos de DHT en perros más eficazmente que el
finasteride (Cohen et al., 1995). La ventaja principal de
dicho compuesto, que tiene una actividad semejante a la del
finasteride in vitro, parece ser una farmacocinética más
favorable. Sin embargo, su eficacia en seres humanos queda por
demostrar. Aunque estos compuestos reducen los niveles de DHT,
también incrementan los niveles séricos de testosterona. El
mantenimiento de los niveles de testosterona puede ser ventajoso
para los pacientes con BPH. Sin embargo, los inhibidores de
5\alpha-reductasa que incrementan los niveles de
testosterona pueden no ser suficientemente efectivos en el
tratamiento del cáncer de próstata. Aunque DHT se une a los
receptores de andrógeno con más afinidad que la testosterona y se
disocia más lentamente, la testosterona se puede unir al receptor
cuando los niveles de DHT son bajos (Gormley, 1991). Tal como se
indicó anteriormente, a pesar de la reducción significativa de los
niveles prostáticos de DHT durante el tratamiento (Cohen et
al., 1995), estos compuestos no son tan efectivos como la
castración. Todavía más importante, parecería que son menos
efectivos en inducir la muerte de las células prostáticas. El gen
TRPM-2, que responde a los andrógenos y está
asociado a la apoptosis, se amplifica significativamente por la
castración pero no por el tratamiento con finasteride (Rittermaster
et al., 1991; Shao et al., 1993). Esto se ha
atribuido a los niveles inferiores de andrógenos después de la
castración (Shao et al., 1993), lo que es principalmente una
consecuencia de la reducción en la producción de testosterona. Los
estudios recientes en pacientes que están recibiendo tratamientos
con finasteride a largo plazo han descubierto que algunos pacientes
desarrollan ginecomastia que conduce a cáncer de mama en algunos
casos (NEJM, Sept., 1996, carta al editor). Esto hace que preocupe
la utilización de los inhibidores de la
5\alpha-reductasa ya que el bloqueo de esta etapa
incrementa la conversión de los sustratos de andrógeno a estrógenos.
Los compuestos que reducen la producción de testosterona y DHT así
como de otros andrógenos mediante la inhibición de
17-hidroxilasa/liasa no estarían asociados con este
problema y podrían ser más efectivos en el tratamiento del cáncer de
próstata.
Las siguientes referencias bibliográficas
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esteroides y su utilización en el tratamiento de BPH y el cáncer de
próstata.
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Biochem. Mol. Biol. 52:71-76 (1995).
Por consiguiente, en vista de las deficiencias
mencionadas anteriormente de los inhibidores de la síntesis de
andrógenos de la técnica anterior, que incluyen su relativa
ineficacia y los efectos secundarios acompañantes, deberá resultar
evidente que todavía existe la necesidad en la materia de nuevos
tipos de inhibidores enzimáticos que inhiban potentemente la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
así como también la 5\alpha-reductasa, con el fin
de bloquear toda síntesis de andrógenos, lo que podría ser
beneficioso en el tratamiento del cáncer de próstata y la
hipertrofia prostática benigna.
En consecuencia, un objetivo principal de la
presente invención consiste en proporcionar nuevos inhibidores de
la biosíntesis de andrógenos con el fin de proporcionar un
tratamiento adecuado para los pacientes con cáncer de próstata e
hipertrofia prostática benigna.
En resumen, la presente invención proporciona
nuevos compuestos que reducen los niveles de testosterona y DHT
mediante la inhibición tanto de
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
y 5\alpha-reductasa. Estos compuestos
proporcionan el bloqueo de toda síntesis de andrógenos
(androstenediona, testosterona, DHEA y metabolitos estrogénicos,
así como también DHT) y de este modo proporcionan un tratamiento más
efectivo del cáncer de próstata. Una multiplicidad de tales
compuestos son inhibidores potentes de la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
y de la 5\alpha-reductasa y tienen también
actividad antiandrógeno. Algunos son mucho más potentes que el
ketoconazol y casi tan potentes como el finasteride in vitro.
Debido a su actividad dual, estos compuestos podrían ser más
efectivos que los agentes actuales en el tratamiento del cáncer de
próstata. Otros compuestos que son inhibidores moderados de
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
pero más inhibidores más potentes de la
5\alpha-reductasa podrían ser de utilidad en el
mantenimiento de un equilibrio "normal" de los niveles de
testosterona y estrógeno en los pacientes de PBH. Estos compuestos
son el sujeto de la patente US nº 5.264.427, cuyo contenido se
incorpora en la presente memoria como referencia.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden uno o
más de entre los inhibidores de
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
y 5\alpha-reductasa de la presente invención y
vehículos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estas
composiciones farmacéuticas se pueden utilizar en el tratamiento de
las enfermedades que necesitan la reducción de los niveles de
testosterona y DHT, tales como el cáncer de próstata y la
hipertrofia prostática benigna.
Todavía otro objetivo de la presente invención
consiste en proporcionar un procedimiento destinado a la reducción
de los niveles de testosterona y/o DHT en los pacientes mamíferos
que necesitan de tal tratamiento que comprende administrar uno o
más de entre los inhibidores de
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
y e\alpha-reductasa de la presente invención en
una cantidad suficiente para reducir los niveles de testosterona y/o
DHT en la cantidad deseada.
Con los anteriores y otros objetivos, las
ventajas y características de la presente invención resultarán
evidentes en adelante y la naturaleza de la presente invención se
pondrá más claramente de manifiesto haciendo referencia a la
descripción detallada siguiente de las formas de realización
preferidas de la presente invención y las reivindicaciones
adjuntas.
La Figura 1 ilustra el efecto de los inhibidores
de la síntesis de andrógenos de la presente invención sobre la
síntesis de ADN en cultivos de tejido BPH estimulado mediante
andrógeno.
La Figura 2 ilustra el efecto de los inhibidores
de la síntesis de andrógenos de la presente invención sobre el
volumen de los tumores de próstata humanos en un modelo de ratón
desnudo.
La presente invención surgió del deseo de los
presentes inventores de mejorar los compuestos anteriormente
disponibles utilizados con el fin de inhibir la síntesis de
testosterona y DHT. Los inventores también buscaron proporcionar un
tratamiento seguro y efectivo del cáncer de próstata y PBH. Los
inventores han descubierto que la administración de los compuestos
de la presente invención bloquea efectivamente la síntesis de
testosterona y DHT en los mamíferos.
Los compuestos esteroides según la presente
invención son
16-dehidroprogesterona-20-oxima
y el acetato del mismo.
Las sales farmacéuticas de los compuestos
esteroides de la presente invención adecuadas para la administración
mediante una multiplicidad de vías conocidas en la materia no
necesitan ser descritas con detalle en la presente memoria. Los
ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos
y derivados de los mismos según la presente invención, comprenden
sales de bases, p.ej. derivados de una base adecuada, tales como un
metal alcalino (p.ej., sodio), metal alcalinotérreo (p.ej.
magnesio), amonio y bases y sales NW_{n}H_{m} en las que cada
uno de n y m son 0 a 4 y n + m es 4, en las que W es un
alquilo(C_{1}-C_{18}). Las sales
farmacéuticamente aceptables de un grupo ácido o un grupo amino
comprenden, aunque de manera no limitativa, las sales de los ácidos
orgánicos carboxílicos tales como el ácido acético, láctico,
tartárico, málico, isotiónico, lactobiónico y succínico; los ácidos
sulfónicos orgánicos tales como metansulfónico, etansulfónico,
bencensulfónico y p-tolilsulfónico y los ácidos inorgánicos
tales como el clorhídrico, fosfórico y sulfámico. Las sales
farmacéuticamente aceptables de un compuesto con un grupo hidroxilo
comprenden, aunque de manera no limitativa, el anión del compuesto
en combinación con un catión adecuado tal como Na^{+} y
NW_{n}H_{m} en el que W es un grupo
alquilo(C_{1}-C_{18}) y n y m son 0 a 4 y
n + m es 4.
Otra parte de la presente invención es una
composición farmacéutica de materia destinada a reducir los niveles
de testosterona y/o DHT en un mamífero que necesita dicho
tratamiento. Dicha composición farmacéutica de materia comprende
por lo menos uno de los compuestos esteroides descritos
anteriormente, mezclas de los mismos y/o sales farmacéuticas de los
mismos y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. Dichas
composiciones se preparan de acuerdo con un procedimiento
farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, tal como se describe en
Remington's Pharmaceutical Sciences, edición 17, ed. Alfonso
R. Gennaro, Mack publishing Company, Easton, PA (1985).
Para su utilización terapéutica en un
procedimiento destinado a inhibir la síntesis de testosterona y/o
DHT, los compuestos esteroides de la presente invención, o su sal,
se pueden administrar convenientemente en forma de una composición
farmacéutica que comprende un compuesto esteroide según la presente
invención, o su sal, y un vehículo para los mismos
farmacéuticamente aceptable. Los vehículos adecuados son bien
conocidos en la materia y dependen de la forma y modo de
administración deseados de la composición farmacéutica. Por ejemplo,
pueden comprender diluyentes o excipientes tales como rellenos,
agregantes, agentes mojantes, desintegradores, surfactantes,
lubricantes y semejantes. Típicamente, el vehículo puede ser un
sólido, líquido o un vehículo vaporizable, o combinaciones de los
mismos. En una forma de realización preferida, la composición es una
composición terapéutica y el vehículo es un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
El compuesto de la presente invención o su sal
se pueden formular junto con el vehículo en una forma de dosis
unitaria. Las formas de dosis unitarias típicas comprenden
comprimidos, píldoras, polvos, disoluciones, suspensiones,
emulsiones, gránulos, cápsulas, supositorios; las disoluciones
inyectables y las suspensiones son particularmente preferidas.
Cada vehículo de ser "aceptable" en el
sentido de ser compatible con los demás componentes en la
formulación y no ser dañinos para el paciente. El vehículo deberá
ser biológicamente aceptable e inerte, es decir, debe permitir que
la célula conduzca sus reacciones metabólicas de modo que el
compuesto de la presente invención pueda ejercer su actividad
inhibidora.
Las formulaciones comprenden las adecuadas para
la administración oral, rectal, nasal, tópica (comprendiendo oral y
sublingual), vaginal y parenteral (incluida subcutánea,
intramuscular, intravenosa, intradermal y transdermal), siendo las
formulaciones apropiadas para la administración oral, nasal y
parenteral las preferidas.
Por ejemplo, con el fin de preparar
formulaciones adecuadas para la administración parenteral, las
disoluciones y suspensiones se esterilizan y son preferentemente
isotónicas con la sangre. En la producción de preparaciones
inyectables, también se pueden utilizar los vehículos que se
utilizan comúnmente en este ámbito, por ejemplo, agua, alcohol
etílico, propilenglicol, alcohol isoestearílico etoxilado, alcohol
isoestearílico polioxilado, polioxietilensorbitol y ésteres de
sorbitato. En estos casos, se pueden añadir las cantidades adecuadas
de ajustadores de la isotonicidad tales como el cloruro sódico, la
glucosa o glicerina con el fin de hacer que las preparaciones sean
isotónicas. Las disoluciones acuosas estériles inyectables pueden
contener además aditivos antioxidantes, tampones, bacteriostáticos
y semejantes aceptables en las formulaciones parenterales.
Las formulaciones pueden presentarse
convenientemente en formas de dosis unitarias y se pueden preparar
mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica
farmacéutica. Tales procedimientos comprenden la etapa que consiste
en asociar el ingrediente activo con un vehículo que puede
comprender uno o más ingredientes accesorios. En general, las
formulaciones se preparan poniendo en una asociación uniforme e
íntima el ingrediente activo con los vehículos líquidos o los
vehículos sólidos finamente divididos o las dos cosas y a
continuación, si es necesario, dando forma al producto. Se pueden
utilizar múltiples recipientes de unidades de dosis y multidosis,
p. ej., se pueden utilizar ampollas selladas y frascos, tal como es
bien conocido en la materia.
Además de los ingredientes particularmente
mencionados anteriormente las formulaciones de la presente invención
también pueden comprender otros agentes convencionales en la
materia de este tipo de formulación farmacéutica.
El compuesto de la presente invención puede
estar presente en la composición en una amplia proporción con el
vehículo. Por ejemplo, el compuesto puede comprender una cantidad
comprendida entre 0,01 y 99,9% en peso y más preferentemente entre
aproximadamente el 0,1 y el 99% en peso. Todavía más
preferentemente, el compuesto puede comprender una cantidad
comprendida entre aproximadamente el 1 y el 70% en peso de la
composición.
Los compuestos de la presente invención se
pueden utilizar en un procedimiento destinado al tratamiento de BPH
o el cáncer de próstata, o con el fin de inhibir el crecimiento del
tejido prostático, en un paciente que necesite dicho tratamiento,
mediante el tratamiento de dicho paciente con una cantidad efectiva
de un compuesto esteroide de la presente invención, sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, o una mezcla de los mismos.
En la presente memoria, "tratando" se refiere a cualquier
procedimiento mediante el cual el compuesto de la presente
invención se pone en contacto con la maquinaria celular responsable
de la síntesis de testosterona y/o DHT. Además, en la presente
memoria, el término "paciente" se refiere a cualquier mamífero
que necesita dicho tratamiento, en particular a un mamífero que
sufre BPH o cáncer de próstata.
La dosis de los compuestos esteroides, sales de
los mismos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos,
en las composiciones de la presente invención administradas a un
paciente, dependerá de múltiples factores, que comprenden, aunque
de manera no limitativa, la edad, el peso, el género y la especie
del paciente, el estado general de salud del paciente, la gravedad
de los síntomas, si la composición se administra por sí sola o en
combinación con otros agentes terapéuticos, la incidencia de efectos
secundarios y semejantes.
En general, la dosis de aplicación en el
tratamiento de BPH está comprendida entre aproximadamente 0,001 y
100 mg/kg de peso corporal/dosis, preferentemente de entre
aproximadamente 0,01 y 60 mg/kg de peso corporal/dosis, y todavía
más preferentemente de entre aproximadamente 0,1 y 40 mg/kg de peso
corporal/dosis por día. Una dosis adecuada para la aplicación en el
tratamiento del cáncer de próstata está comprendida entre
aproximadamente 0,001 y 100 mg/kg de peso corporal/dosis,
preferentemente de entre aproximadamente 0,01 y 60 mg/kg de peso
corporal/dosis, y todavía más preferentemente de entre
aproximadamente 0,1 y 40 mg/kg de peso corporal/dosis por día. La
dosis deseada se puede administrar en entre 1 y 6 o más subdosis
administradas a intervalos adecuados a durante el día. Los
compuestos se pueden administrar repetidamente durante un período de
meses o años, o se pueden infundir lentamente y constantemente en
el paciente. También se pueden administrar dosis superiores e
inferiores.
La dosis diaria también se puede ajustar
teniendo en consideración, por ejemplo, la multiplicidad de
parámetros identificados anteriormente. Típicamente, la presente
composición se puede identificar en cantidades comprendidas entre
aproximadamente 0,001 y 100 mg/kg peso corporal/día. Sin embargo,
también se pueden administrar otras cantidades.
Con el fin de lograr una buena concentración en
el plasma, el compuesto activo se puede administrar, por ejemplo,
mediante la inyección intravenosa de una disolución que comprende
entre aproximadamente el 0,1 y el 1% de ingrediente activo,
opcionalmente en disolución salina o administrada oralmente como un
bolo.
El ingrediente activo se puede administra
terapéuticamente mediante cualquier vía adecuada, incluidas las
vías tópica, oral, rectal, nasal, vaginal y parenteral (incluida la
intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intravenosa,
intradermal y transdermal). Se apreciará que las vías preferidas
dependerán de las condiciones y la edad del paciente, la naturaleza
de la enfermedad y del ingrediente activo comprendido incluidos
otros agentes terapéuticos. La preferida es la vía oral. También se
prefiere la vía tópica. Sin embargo, también se pueden utilizar
otras vías, dependiendo de las condiciones del paciente y la
duración del tratamiento.
Mientras que es posible administrar el
ingrediente activo solo, se prefiere que se encuentre en una
composición farmacéutica. Las formulaciones de la presente
invención comprenden por lo menos un ingrediente activo, tal como
se definió anteriormente, junto con uno o más vehículos aceptables
del mismo y opcionalmente otros agentes terapéuticos.
Los procedimientos anteriores se pueden
practicar mediante la administración de los compuestos por sí mismos
o en combinación con otros ingredientes activos, comprendidos otros
compuestos esteroides y/o agentes terapéuticos en una composición
farmacéutica. Otros agentes terapéuticos adecuados de utilización en
la presente memoria comprenden cualquier fármaco compatible que sea
efectivo, mediante el mismo u otro mecanismo, para el propósito
deseado, o fármacos que sean complementarios a los agentes actuales.
Éstos comprenden agentes efectivos en la inhibición de la síntesis
de testosterona y/o DHT y otros agentes anticancerosos efectivos en
el tratamiento del cáncer de próstata. Los ejemplos son
ketoconazol, finasteride y 4MA, entre otros.
Los compuestos utilizados en una terapia
combinatoria se pueden administrar simultáneamente, en formulaciones
separadas o combinadas, o en momentos diferentes al de los
presentes compuestos, p. ej., en secuencia, de modo que se logre un
efecto combinado. Las cantidades y regímenes de administración serán
ajustados por el médico, preferentemente disminuyendo las dosis
estándar y a continuación titulando los resultados obtenidos. El
procedimiento terapéutico de la presente invención se puede utilizar
junto con otras terapias tal como determine el médico.
Habiendo descrito la presente invención de
manera general, la misma se entenderá mejor haciendo referencia a
ciertos ejemplos específicos, que se proporcionan en la presente
memoria únicamente a título ilustrativo y no limitativo de la
presente invención o de cualquiera de las formas de realización de
la misma, a menos que se especifique de otro modo.
Ejemplo
1
Se han sintetizado más de 70 derivados de
pregneno sustituidos en posición 20 y se han evaluado como
inhibidores de la síntesis de la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
y de la 5\alpha-reductasa humana (Tabla 1 y
2).
La conversión de pregnenolona radiomarcada en
17\alpha-hidroxipregnenolona y en DHEA mediante la
17\alpha-hidroxi-
lasa/C_{17,20}-liasa se midió mediante la incubación de microsomas testiculares humanos con diferentes concentraciones de los compuestos del ensayo. Se utilizó HPLC de fase invertida con el fin de separar y cuantificar precisamente las cantidades de sustratos y metabolitos. Las actividades de 17\alpha-hidroxilasa y de C_{17-20}-liasa se calcularon separadamente. La actividad de 17\alpha-hidroxilasa se calculó a partir de la conversión de pregnenolona a 17\alpha-hidroxipregnenolona y DHEA y la actividad de C_{17,20}-liasa se basó en la conversión de pregnenolona a DHEA. Aunque la 17\alpha-hidroxipregnenolona es el sustrato convertido en DHEA por la C_{17,20}-liasa, se ha publicado que este intermedio 17\alpha-hidroxi no se libera del lugar de unión del enzima durante la conversión (Nakajin et al., 1981a,b). Además, existen diferencias entre especies en los requerimientos de los sustratos. La pregnenolona es el sustrato natural de la 17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa, en lugar de la progesterona. Por consiguiente, se utilizó pregnenolona como sustrato con el fin de medir la actividad de este complejo enzimático.
lasa/C_{17,20}-liasa se midió mediante la incubación de microsomas testiculares humanos con diferentes concentraciones de los compuestos del ensayo. Se utilizó HPLC de fase invertida con el fin de separar y cuantificar precisamente las cantidades de sustratos y metabolitos. Las actividades de 17\alpha-hidroxilasa y de C_{17-20}-liasa se calcularon separadamente. La actividad de 17\alpha-hidroxilasa se calculó a partir de la conversión de pregnenolona a 17\alpha-hidroxipregnenolona y DHEA y la actividad de C_{17,20}-liasa se basó en la conversión de pregnenolona a DHEA. Aunque la 17\alpha-hidroxipregnenolona es el sustrato convertido en DHEA por la C_{17,20}-liasa, se ha publicado que este intermedio 17\alpha-hidroxi no se libera del lugar de unión del enzima durante la conversión (Nakajin et al., 1981a,b). Además, existen diferencias entre especies en los requerimientos de los sustratos. La pregnenolona es el sustrato natural de la 17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa, en lugar de la progesterona. Por consiguiente, se utilizó pregnenolona como sustrato con el fin de medir la actividad de este complejo enzimático.
El ensayo de 5\alpha-reductasa
se realiza mediante la incubación de microsomas prostáticos humanos
(aproximadamente 0,6 mg de proteína en 0,5 ml tampón fosfato) con
[7-^{3}H]testosterona (10 nM, 6 x 10^{5}
dpm) con un sistema generador de NADPH (NADP 0,65 mM;
glucosa-6-fosfato 7,1 mM;
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 2,5
IU en 100 \mul tampón fosfato) y los inhibidores candidatos en
una concentración de 10 nM y 100 nM en oxígeno durante 30 minutos a
37ºC. Los esteroides (T, A y DHT) marcados con [^{14}C] y los
marcadores auténticos (T, A, DHT,
5\alpha-androstane-3\alpha-diol
y 3\beta-diol, los 3 dioles) se añaden después de
la incubación. Los esteroides se extraen con éter y se separan
mediante cromatografía TLC (cloroformo:éter 80:20). El DHT y los
3-dioles se localizan mediante sus marcadores
después de exponer la placa a vapor de yodo. Se raspan los
esteroides de las placas y se mide la radioactividad. Los resultados
se calculan a partir del porcentaje de conversión de [7^{3}H]
testosterona a DHT y los 3-dioles.
Tal como se muestra en la Tabla 1, los
compuestos con 20-oxima (I-1,
I-5) y 20\beta-ol
(I-20, I-34) demostraron una
inhibición potente de la 17\alpha-hidroxilasa y de
la C_{17,20}-liasa. La
20\beta-carboxialdehido (I-16; Li
et al., 1992) y
20S-20,22-epóxido
(I-8) muestra una inhibición significativa de dicho
complejo enzimático. La 22-oxima
(I-23) también mostró una potente inhibición de la
5\alpha-reductasa y fue la base de la patente US
nº 5.264.427. La 20-hidrazona (I-12)
y la 20-amina (I-9,
I-10) mostraron una inhibición pobre, mientras que
las N,N dimetilhidrazonas en la posición-20
(I-14) o en la posición 22 (I-15) no
tuvieron actividad inhibidora. Este resultado implica que las
interacciones hidrófobas entre estos sustituyentes y el centro
activo del enzima no son favorables. Se pueden observar efectos
semejantes en 20-eno (I-28) y
20-ino (I-29).
Con la modificación del anillo D, se descubrió
que el factor más importante que contribuye a la inhibición de este
complejo enzimático es el 16,17-eno cuando se asocia
con la 20-oxima (I-5). Por
consiguiente, en comparación con la 20-oxima
(I-1), la
16-en-20-oxima
(I-5) mostró una inhibición 35 veces más potente.
Otros compuestos, tales como el
16\alpha,17\alpha-epóxido (I-17)
tuvieron una potencia disminuida. La introducción de
17,20-eno no contribuyó a la inhibición [comparar
I-26 con I-32),
17\alpha-bromo (I-11)], mostró una
inhibición pobre y el 3-acetato
(I-37) tuvo menos actividad que el compuesto
3-hidroxi (I-36).
La introducción de la característica
20-aza en el inhibidor I-16 como una
modificación bioisoestérica se esperó que incrementase la potencia.
Sin embargo, el compuesto 20-aza
(I-40) mostró aproximadamente una inhibición 4
veces inferior a la de I-16.
La parte imidazol se ha introducido en
inhibidores de múltiples enzimas de citocromo P450, notablemente la
aromatasa (Schieweck et al., 1993). La parte imidazol puede
funcionar como un ligando para unirse al ión de hierro del grupo
prostético hemo del enzima citocromo P450 y formar un complejo
coordinado. Aunque el mecanismo detallado de las
17\alpha-hidroxilación y de la escisión de la
cadena lateral C_{17,20} por la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
es en la actualidad poco claro, a base de estudios de inhibición,
parece que el grupo hemo del enzima debe estar próximo a las
posiciones C17 y C20 del sustrato. Por consiguiente, la introducción
de un grupo imidazol en estas posiciones situará a dichos grupos
cerca del grupo hemo. Utilizando esta estrategia, se ha diseñado y
sintetizado una serie de derivados de pregnano con grupos imidazol
sustituidos en las posiciones 17\beta o 20. Esta modificación ha
resultado ser la estrategia más efectiva para producir inhibidores
potentes. El compuesto I-47, que comprende
17\beta-(4'anillo imidazol) demostró una inhibición potente de
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
(IC_{50} 11/7 nM). Esto sugiere que el par solitario del
nitrógeno imidazolílico en esta posición podría coordinarse con el
átomo de hierro del cofactor hemo en el centro activo del enzima. La
introducción del 16,17\alpha-epóxido
(I-51, IC_{50} 431/98 nM) o el grupo
17\alpha-hidroxilo (I-44,
IC_{50} 1.200/1000 nM) disminuyó esta inhibición dramáticamente.
Sin embargo, la introducción del doble enlace 16,17
(I-49, IC_{50} 4/4 nM) incrementó la inhibición
por un factor de 2 veces. Potter et al., (1995) también
descubrieron que los sustituyentes 17-(3'-piridilo)
junto con el doble enlace 16,17 mostró una actividad potente.
En lo que se refiere a la modificación del
anillo de imidazol, se ha descubierto que la introducción de un
grupo metilo en la posición 2' (L-4, IC_{50} 400
nM) disminuyó esta actividad, mientras que el grupo
2'-fenilo más grande resultó en una perdida de
actividad casi total. El 17\beta-(2'-imidazolilo)
L-1) en el que el esteroide está unido a la
posición 2'-del imidazol, mostró una inhibición
pobre de la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa.
El 20\beta-[4'-imidazolilo]
(I-45) tampoco mostró actividad. Estos resultados
sugieren que la yuxtaposición entre el anillo de imidazol y el
anillo D del esteroide es importante. El
17\beta-[2'-metil-4'oxazolilo]
(L-5), el análogo bioisóstero de L-4
en el que el átomo N' está sustituido por un átomo de O, produjo
menos inhibición. El derivado 3-acetoxi
(L-12) tuvo menos potencia que I-49,
lo que podría reflejar una tolerancia de tamaño limitada en la
posición 3. Sin embargo, L-12 todavía retienen una
actividad razonable (IC_{50} 75/25 nM) y podría ser de utilidad
como profármaco de I-49 in vivo.
Los derivados mencionados anteriormente se basan
en la estructura
5-eno-3\beta-ol y
son semejantes al sustrato natural pregnenolona. Sin embargo, el
sustrato de la 5\alpha-reductasa es
4-eno-3-ona, es
decir, testosterona. Tal como se esperaría, I-47 e
I-49 no inhibieron la
5\alpha-reductasa. Por otra parte,
I-41 y L-6, que son los derivados
4-eno-3-ona de
I-47 e I-49, respectivamente,
mostraron actividad contra la 5\alpha-reductasa
(IC_{50} = 122 nM y 522 nM) a la vez que retuvieron su fuerte
potencia contra la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
(IC_{50}, 59/5 nM y 16/2, respectivamente). Por consiguiente, con
el fin de lograr la inhibición total de la síntesis de andrógenos,
I-41 y L-6 parecen ser candidatos
prometedores.
Se investigó la actividad inhibidora de los
epímeros 20-hidroxi en la serie de pregnano
5-eno-3-ol,
4-eno-3-ona,
5,16-dieno-3-ol y
4,16-dieno-3-ona. En
la serie
5-pregneno-3-ol, el
20\beta-ol (I-20) demostró una
inhibición más fuerte de la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
(IC_{50} 180/190 nM) que el epímero 20\alpha-ol
(I-19 IC_{50} 720/510 nM), aunque ninguno demostró
actividad contra la 5\alpha-reductasa, como era
de esperar. La conversión de
5-eno-3-ol a
4-eno-3-ona
disminuyó la inhibición de la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
pero incrementó considerablemente la inhibición de la
5\alpha-reductasa. Por consiguiente,
20\alpha-ol (I-33) es un potente
inhibidor de la 5\alpha-reductasa (IC_{50} 13
nM) y es más potente que su epímero 20\beta-ol
(I-34, IC_{50} 90 nM). Tal como se indicó
anteriormente, la introducción del doble enlace 16,17 incrementa la
inhibición de la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa.
Por consiguiente, L-8
(20\alpha-hidroxi-5,16-pregnadieno-20-ona)
es más potente (IC_{50} = 100 nM) que I-20,
mientras que 20\beta-ol (I-9) fue
menos activo. L-10,
20\beta-hidroxi-4,16
pregnadieno-3-ol es un potente
inhibidor de la 5\alpha-reductasa (IC_{50} = 20
nM) comparable al finasteride (IC_{50} = 14 nM), mientras que su
epímero 20\alpha-ol (L-11) no tuvo
actividad. Debido a que el 20\beta-ol de
L-10 podría ser metabolizado a
20-ona in vivo, se ensayó también la
16-deshidroprogesterona (L-13) y se
descubrió que es un inhibidor potente tanto de la
17\alpha-hidroxilasa (IC_{50} = 73/24 nM) y de
la 5\alpha-reductasa (IC_{50} = 22 nM). También
se conoce que la progesterona es un potente inhibidor de la
5\alpha-reductasa, pero su rápido metabolismo en
el organismo y la falta de actividad oral, limita su valor como
agente terapéutico (Petrow et al., 1983). Sin embargo,
debido a que L-10 y L-13 tienen
ambos un doble enlace 16,17, su cadena lateral
17\beta-acetilo resultará de difícil degradación
in vivo.
Tal como se ha indicado, la introducción del
grupo 20-oxima generalmente incrementa la inhibición
de la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa.
La pregnenolona-20-oxima
(I-5) es un inhibidor más potente de la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
(IC_{50} = 16 nM/16 nM). El derivado
4-eno-3-ona de
I-5, L-2, no solamente demostró una
actividad dos veces más potente contra la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
(IC_{50} = 6/5 nM), sino que también demostró una actividad
potente para la 5\alpha-reductasa (IC_{50} =
52,5 nM). La introducción del grupo 3-oxima
(I-42, I-43) redujo la actividad
contra la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
y la 5\alpha-reductasa.
En resumen, se han sintetizado y valorado más de
70 compuestos para determinar inhibición enzimática. Los
inhibidores más potentes se resumen en la Tabla 3.
I-47, I-49 y L-6 son
inhibidores potentes de la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
y de la 5\alpha-reductasa. L-12
es un inhibidor más débil que I-49, pero podría
funcionar como un profármaco de I-49 in
vivo. Se cree que algunos de los candidatos de los presentes
inventores son inhibidores muy potentes de la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa.
Se publicó que el
17\beta-(ciclopropilamino)androst-5-eno-3-ol
tiene una K_{i} de 90 nM. Se ha descrito la potente actividad del
esteroide 17\beta-ureido- sustituido para la
17\alpha-hidroxilasa/liasa de rata (Goldman et
al., 1976). Recientemente, Potter et al., (1995)
publicaron el inhibidor más potente,
17-(3'-piridil)androst-5,16-dieno-3-ol
(CB7598) con una IC_{50} de 4 nM/2,9 nM. Sin embargo, éste se
ensayó contra [^{3}H]-progesterona en lugar del
sustrato natural [^{3}H]-pregnenolona. Debido a
que en el IC_{50} del ketoconazol en su ensayo fue de 65 nM/26 nM,
CB7598 tuvo una potencia similar a L-2 e
I-49. La mayoría de los candidatos de los presentes
inventores, descritos anteriormente, son entre 10 y 50 veces más
activos que el ketoconazol. Sin embargo, L-2,
L-6 y L-13 también demostraron una
inhibición potente de la 5\alpha-reductasa,
mientras que el CB7598 no demostró actividad contra este enzima
(Potter et al., 1995). Los inhibidores presentados en la
presente memoria parecen tener un potencial
superior.
superior.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Estos estudios se realizaron utilizando
glándulas adrenales de conejillos de indias. Contrariamente a la
rata, el conejillo de Indias sintetiza cortisol, tal como los seres
humanos. Las incubaciones se realizaron con muchos de los
inhibidores más potentes de la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
testicular con el fin de determinar si éstos también afectaban la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
necesaria para la producción de cortisol. Una multiplicidad de
derivados de
pregn-4-en-3-ona
parecieron inhibir al enzima adrenal, mientras que la mayoría de
los compuestos de
pregn-5-en-3\beta-ol
tuvieron muy poco efecto, p. ej. I-47 e
I-49. I-5 e I-17
fueron interesantes ya que tuvieron relativamente poco (4%) o ningún
efecto sobre la 17\alpha-hidroxilasa adrenal
necesaria en la síntesis de cortisol pero tuvieron un efecto
moderadamente fuerte sobre la C_{17,20}-liasa
produciendo una reducción de la síntesis de andrógenos adrenales
(77% y 63%, respectivamente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Hasta la fecha los estudios destinados a
determinar si los inhibidores interactúan con los receptores de
andrógeno se realizaron con I-16,
I-23 e I-47. Se determinó la
capacidad de estos compuestos para antagonizar los efectos
estimulantes de DHT sobre la transcripción génica inducida por los
receptores de andrógeno. Además, también se investigaron las
propiedades agonistas de los compuestos. Se transfectaron células
CV1 transitoriamente con un gen codificante del receptor de
andrógenos humano (AR) o un mutante de AR que se expresa en las
células LNCaP. También se transfectó un vector del trazador
luciferasa bajo el control del elemento de respuesta a andrógenos
del promotor del virus del tumor mamario murino. Los tratamientos
que activaron el AR produjeron incrementos en la actividad de
luciferasa. Ésta se cuantificó mediante la lisis de las células, la
adición de ATP y luciferina y la medición de la luminiscencia
generada en un luminómetro. En ausencia de inhibidores, DHT (1 nM)
estimuló la actividad de luciferasa entre 105 y 117 veces en las
células transfectadas con el tipo silvestre de AR.
I-16, I-23 e I-47
demostraron en su totalidad un antagonismo del receptor silvestre
dependiente de la dosis. En las células transfectadas con el
receptor mutante de las células LNCaP, I-47 se
comportó de nuevo como un antagonista, mientras que
I-16 e I-23 actuaron como
agonistas.
agonistas.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
La capacidad de múltiples inhibidores para
invertir el efecto estimulante de la testosterona sobre el
crecimiento de la línea celular de cáncer prostático humano LNCaP
se ensayó mediante la comparación del número de células en pocillos
tratados durante 9 días con solamente el vehículo del fármaco
solamente (control), 0,1 nM testosterona solamente, o 0,1 nM
testosterona con inhibidor a 0,3, 1, 2,5 ó 5 \muM. La testosterona
estimuló el crecimiento de las células LNCaP dos veces en
comparación con los cultivos control tratados únicamente con el
vehículo. I-47, I-49,
L-10 y los compuestos de referencia finasteride y
4-MA exhibieron una inversión, dependiente de la
dosis, del efecto estimulante de la testosterona.
I-23, I-33, I-34 e
hidroxiflutamida (0,3-1 \muM) estimularon la
proliferación celular. Este efecto es probablemente atribuible a una
mutación en el receptor de andrógenos de las células LNCaP que
amplifica la sensibilidad a las progestinas. Los compuestos más
efectivos fueron I-47, 4MA y finasteride,
reduciendo todos ellos el efecto estimulante de 0,1 nM testosterona
en un 50% a una concentración 1 \muM o inferior y
casi invirtieron por completo el efecto de la testosterona a 5
\muM. Las células también se incubaron con 0,03 nM DHT que
estimuló el crecimiento de las células LNCaP 2,8 veces.
I-47, 1-49, 4-MA y
finasteride produjeron en su totalidad una inversión, dependiente de
la dosis, del efecto estimulante de DHT, con I-47 e
I-49 induciendo una inversión casi completa a 5
\muM. El efecto inhibidor de L-10 no fue
dependiente de la dosis sobre el intervalo de dosis ensayado. Los
inhibidores I-23 e I-34 produjeron
estimulación del crecimiento sobre el nivel producido por
DHT.
DHT.
\vskip1.000000\baselineskip
Recientemente se ha desarrollado un
procedimiento de cultivo de tejidos con el fin de valorar las
propiedades inhibidoras de los compuestos sobre el crecimiento del
tejido prostático humano. Se cortaron biopsias quirúrgicas de BPH
humano o cáncer de próstata de pacientes en pequeños pedazos y se
incubaron en esponjas de gelatina en 1 ml de MEM de Eagle (sin rojo
fenol) con 5% de suero bovino fetal tratado con carbón activo y
testosterona o sustrato DHT con/sin inhibidores, en placas de 24
pocillos durante 7 días a 37º. Las muestras de tejido se incubaron
durante 3 días en medio fresco/tratamiento que contenía 2 \muCi/ml
de [^{3}H]-timidina. A continuación se digirió y
se extrajo el ADN. En cada muestra, se normalizó la incorporación de
[^{3}H]-timidina al contenido en ADN. La
testosterona (1 \muM) y DHT (10 nM) estimularon la síntesis de ADN
en aproximadamente 2 veces y 3 veces, respectivamente, en
comparación con las muestras sin tratar. I-33,
I-34, I-47, 4MA y flutamida (1
\muM) produjeron la inversión casi completa del efecto estimulante
de la testosterona (Fig. 1), mientras que I-49 fue
parcialmente efectivo e I-41 e I-43
no tuvieron efecto (datos no mostrados). I-33 y
4-MA también fueron muy efectivos a 0,3 \muM,
mientras que I-34 fue parcialmente efectivo lo que
sugiere que la inhibición de 5\alpha-reductasa
por estos compuestos fue suficiente para inhibir el crecimiento. El
efecto estimulante de DHT fue invertido casi por completo por 1
\muM I-47. Este descubrimiento es consistente con
la función del compuesto como antiandrógeno. Ninguno de los
compuestos produjo un efecto independiente sobre la síntesis de ADN
en ausencia de la adición de andrógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
Hasta la fecha, los resultados muestran que los
compuestos I-47, I-49,
L-2, L-6 y L-13 son
entre 10 y 50 veces más potentes que el ketoconazol sobre la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
humana. Además, L-2 es también un inhibidor potente
de la 5\alpha-reductasa humana y solamente un poco
menos potente (4 a 6 veces) que el finasteride, mientas que
L-10 y L-13 tiene casi de la misma
potencia que finasteride. Los datos indican que L-2
y L-13 son los mejores compuestos ya que son
inhibidores potentes de las dos enzimas. La capacidad de
I-33 y 4MA para inhibir la estimulación de la
síntesis de ADN por la testosterona en cultivos de tejido de
próstata podría ser atribuido, por lo menos en parte, a sus efectos
inhibitorios sobre la 5\alpha-reductasa. El
compuesto I-47, sin embargo, no tiene actividad
contra la 5\alpha-reductasa, pero, sin embargo,
fue capaz de inhibir el efecto estimulante del crecimiento no solo
de la testosterona, sino también de DHT, tanto uno como el otro en
cultivos de tejido prostático y en cultivos celulares de la línea
celular LNCaP. Esto sugiere que I-47 funciona como
un antagonista de los receptores de andrógenos así como también como
un inhibidor potente de la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa.
Los ensayos de transcripción confirmaron esta hipótesis.
Contrariamente a la hidroxiflutamida, que se ha descubierto que
tiene actividad agonista sobre el receptor de andrógenos mutante de
las células LNCaP (Veldscholte et al., 1992), el
I-47 no es un agonista del receptor mutante. Por
consiguiente I-47 puede tener una ventaja sobre el
antiandrógeno actualmente en uso, hidroxiflutamida para el
tratamiento del cáncer de próstata, ya que la mutación de LNCaP se
ha encontrado frecuentemente en los receptores de andrógenos de las
biopsias de los tumores de próstata (Gaddipati et al., 1994).
El efecto dual antiandrogénico-inhibidor de la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
de I-47 incrementa su utilidad potencial en el
tratamiento del cáncer de
próstata.
próstata.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Los estudios en ratas normales macho se
realizaron con
4-pregnen-3-ona-20\beta-carboxaldehido
(I-16) (Li et al., 1992) y con su
20-carboxaldoxima (I-23) (Li et
al., 1995). Los dos compuestos inhiben la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
de rata así como también la 5\alpha-reductasa y
fueron efectivos en reducir significativamente los niveles de
testosterona y DHT en el suero, y los tejidos testicular y
prostático de la rata. El
3-oxo-4-pregneno-20\beta-carboxaldehido
oxima (I-23) demostró inhibición de la
17\alpha-hidroxilasa (K_{i} 74 nM contra K_{m}
29 nM) con la progesterona como sustrato y una potente inhibición
(K_{i} 18 nM contra K_{m} 76 nM) de la actividad
C_{17,20}-liasa con
17\alpha-hidroxiprogesterona como sustrato.
Investigación adicional de este enzima con progesterona como
sustrato demostró que la inhibición tuvo lugar principalmente en la
etapa de 17\alpha-hidroxilación. El
I-23 también demostró una inhibición potente y
competitiva de la 5\alpha-reductasa en microsomas
de próstata humana (K_{i} 1,4 nM contra K_{m} 14 nM). Cuando
las ratas adultas macho se inyectaron s.c. diariamente con
I-23 (50 mg/kg/día) durante 21 días, las
concentraciones de testosterona sérica y testicular se redujeron
significativamente en un 65% y 59%, respectivamente, en comparación
con los controles tratados con el vehículo. Además, tanto la
concentración de testosterona como la de DHT en el tejido prostático
de las ratas disminuyeron significativamente en un 60% y un 44% en
comparación con el tejido control. Las concentraciones séricas de
LH no cambiaron en los grupos tratados con I-23 en
comparación con el grupo control. Esto indica que la reducción en
las concentraciones de andrógenos en los animales tratados con este
compuesto no es debida a su influencia sobre el mecanismo de
retroalimentación pituitario que produce una secreción reducida de
LH. Estos descubrimientos sugieren que I-23 es
efectivo en reducir la síntesis de andrógeno mediante la inhibición
de la
17\alpha-hidroxilasa/C_{17,20}-liasa
y la 5\alpha-reductasa tanto in vitro como
in vivo (Li et al.,
1995).
1995).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Se ha publicado que la inoculación de células de
tumor de mama MCF-7 en matrigel incrementa la
formación de tumores mamarios en ratones inmunodeprimidos (Yue
et al., 1994). Se utilizó el mismo procedimiento con el fin
de desarrollar tumores a partir de células tumorales prostáticas
humanas (LNCaP) en ratones macho inmunodeprimidos. Se inocularon
ratones BALB/c atímicos macho, de entre 4 y 6 semanas de edad,
inoculados s.c. con células LNCaP suspendidas en Matrigel
(10 mg/ml). Se inyectaron cuatro lugares por ratón con 1,8
x 10^{6} células en 0,1 ml de Matrigel. El tratamiento se inició
cuando el tumor alcanzó un volumen de 100 mm^{3}. Los tumores se
midieron antes de comenzar el tratamiento y una vez por semana
durante el tratamiento. Los volúmenes tumorales se calcularon
mediante la fórmula (4/3)\pir_{1}^{2}r_{2}
(r_{1}<r_{2}). Al final del tratamiento, se sacrificaron los
ratones y se pesaron los tumores individuales. La latencia del
desarrollo tumoral fue de entre 30 y 40 días y la tumorigenicidad
general fue del
82%.
82%.
En otro experimento adicional, se trataron dos
ratones con I-16 (1 mg/ratón/día, s.c.) empezando 45
días después de la inoculación de las células. Dos ratones
controles recibieron vehículo. Después de 3 semanas de tratamiento,
el volumen tumoral total de los ratones control se incrementó en el
218% de su volumen inicial, mientras que en los ratones tratados
con I-6 el volumen tumoral total fue del 173,6%. El
peso tumoral medio fue de 198,78% \pm 72 mg en los ratones
tratados con I-16 en comparación con 386,3 \pm
147,2 mg en el grupo control. En otros experimentos,
I-47 e I-49 fueron efectivos en el
control del crecimiento tumoral. El volumen tumoral total de los
ratones control incremento en un 884,0% del volumen inicial. En
cinco semanas, la velocidad de crecimiento tumoral de 4 ratones por
grupo se redujo mediante el tratamiento con I-47 e
I-49 (525,8% y 315,3% de los volúmenes iniciales,
respectivamente (Figura 2). El peso tumoral medio fue de 1310,5
\pm 1125,9 mg en los ratones control, 607,0 \pm 142,4 mg en el
grupo tratado con I-47 y de 255,9 \pm 76,9 mg
(p< 0,05 en comparación con el control) en el grupo tratado
con
I-49.
I-49.
En las tablas siguientes 1-3,
los compuestos según la presente invención están marcados con una
"\ding{61}". Los demás compuestos en estas tablas se
proporcionan únicamente a título comparativo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (6)
1. Compuesto seleccionado de entre el grupo
constituido por
16-deshidroprogesterona-20-oxima
y el acetato del mismo.
2. Composición farmacéutica que comprende uno o
más compuestos según la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Compuesto según la reivindicación 1 para su
utilización como medicamento.
4. Compuesto según la reivindicación 1 para su
utilización como medicamento destinado a reducir la testosterona
plasmática y la DHT en un animal que necesita dicho tratamiento.
5. Compuesto según la reivindicación 1 para su
utilización como medicamento destinado al tratamiento de la
hipertrofia prostática benigna en un animal que necesita dicho
tratamiento.
6. Compuesto según la reivindicación 1 para su
utilización como medicamento destinado a tratar el cáncer de
próstata en un animal que necesita dicho tratamiento.
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