ES2289361T3 - Analogos del acido fosfinico de glutamato. - Google Patents
Analogos del acido fosfinico de glutamato. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2289361T3 ES2289361T3 ES03810934T ES03810934T ES2289361T3 ES 2289361 T3 ES2289361 T3 ES 2289361T3 ES 03810934 T ES03810934 T ES 03810934T ES 03810934 T ES03810934 T ES 03810934T ES 2289361 T3 ES2289361 T3 ES 2289361T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- acid
- naphthalen
- compounds
- enzyme
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
- C07F9/306—Arylalkanephosphinic acids, e.g. Ar-(CH2)n-P(=X)(R)(XH), (X = O,S, Se; n>=1)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
- C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/30—Phosphinic acids R2P(=O)(OH); Thiophosphinic acids, i.e. R2P(=X)(XH) (X = S, Se)
- C07F9/302—Acyclic unsaturated acids
Abstract
Compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R es un residuo alquilo, bencilo o alilo sustituido seleccionado del grupo que consiste en nonilo; 3, 3, 3-tri-fluoropropilo; 2-metil-4-fenilbutilo; 4-trifluorometilfenilo; pentafluorofenilo; 4-fluorofenilo; naftalen-2-ilo; bifenil-2-ilo; 5, 5, 7, 8, 8-pentametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilo; 5, 5, 8, 8-tetrametil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilo; 1, 1, 3, 3-tetrametil-indan-5-ilo; estirilo; 2, 6-dimetilheptilo; 2-(4-tertbutilfenil)-1-metilvinilo; 2-(4-isopropilfenil)-1-metilvinilo; 1-(1, 7, 7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-etilo; 2-(4-isobutilfenil)-1-metilvinilo; 2-(2-isopropilfenil)-1-metiletenilo; 2-feniletilo; ciclohexilmetilo; 2, 2-dimetilpropilo; 2-(pentafluorofenil)-etilo; 3-fenilpropilo; heptilo; 4-isopropil-1-ciclo-hexenilo; decilo; hexilo; trans-4-isopropilciclohexilo; 5-etil-2-metilheptilo; 2, 6, 10-trimetilundecilo; 1-metil-3-(2, 2, 3-trimetilciclopentil)- propilo; y octilo.
Description
Análogos del ácido fosfínico de glutamato.
La presente invención se refiere a compuestos
útiles para la prevención o supresión de malos olores humanos, en
particular del mal olor de las axilas.
Se sabe que el sudor reciente es inodoro y que
el olor sólo se forma tras el contacto del sudor con las bacterias
de la piel (por ejemplo, bacterias del género de
Staphylococcus y Corynebacteria) y se cree que las
moléculas inodoras presentes en el sudor son degradadas por las
bacterias que colonizan las axilas. En general se acepta (Labows y
otros, Cosmet Sci. Technol. Ser. (1999), 20:59-82)
que se libera un mal olor muy desagradable del sudor reciente
principalmente por el género de bacterias Corynebacteria.
Entre los principales constituyentes que son responsables del mal
olor se incluyen esteroides volátiles, compuestos de azufre
volátiles y ácidos grasos ramificados de cadena corta.
Se ha sugerido tratar el mal olor mediante la
erradicación de las bacterias responsables de causar el olor. De
hecho, los desodorantes cosméticos disponibles comercialmente
contienen frecuentemente compuestos antibacterianos que
generalmente inhiben el crecimiento de la microflora de la piel.
Entre los compuestos antibacterianos utilizados actualmente en los
productos desodorantes se incluyen, por ejemplo, Triclosan
(2,4,4'-tricloro-2'-hidroxi-difenil-éter).
Sin embargo, una desventaja en el uso de antibacterianos es el
potencial para perturbar el equilibrio de la microflora natural de
la piel.
Se sabe que los ácidos grasos, en particular
ácidos grasos ramificados de cadena corta, juegan un papel en el
mal olor de las axilas y son compuestos de olores particularmente
fétidos del sudor acumulado. En la solicitud copendiente
PCT/CH02/00262 (WO 02/092024) el solicitante ha descrito una enzima
que media en un proceso de transformación de compuestos sin olor
hallados en el sudor en estos ácidos grasos con mal olor. En esta
solicitud copendiente también se describe una amplia clase de
compuestos que tienen actividad como inhibidores de la enzima.
No obstante, aún existe la necesidad de
encontrar compuestos adicionales que exhiban buenas propiedades
inhibidoras con respecto a la enzima mencionada anteriormente.
Por consiguiente, la presente invención da a
conocer en un primer aspecto un compuesto de fórmula (I)
en la que R es un residuo alquilo,
bencilo o alilo sustituido seleccionado del grupo que consiste
en
a) nonilo;
b) 3,3,3-trifluoropropilo;
c)
2-metil-4-fenilbutilo;
d) 4-trifluorometilfenilo;
e) pentafluorofenilo;
f) 4-fluorofenilo;
g)
naftalen-2-ilo;
h)
bifenil-2-ilo;
i)
5,5,7,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo;
k)
5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo;
l)
1,1,3,3-tetrametil-indan-5-ilo;
m) estirilo;
n) 2,6-dimetilheptilo;
o)
2-(4-tertbutilfenil)-1-metilvinilo;
p)
2-(4-isopropilfenil)-1-metilvinilo;
q)
1-(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-etilo;
r)
2-(4-isobutilfenil)-1-metilvinilo;
s)
2-(2-isopropilfenil)-1-metiletenilo;
t) 2-feniletilo;
u) ciclohexilmetilo;
v) 2,2-dimetilpropilo;
w)
2-(pentafluorofenil)-etilo;
x) 3-fenilpropilo;
y) heptilo;
z) 4-isopropil
ciclohex-1-enilo;
za) decilo;
zb) hexilo;
zc)
trans-4-isopropilciclohexilo;
zd)
5-etil-2-metilheptilo;
ze) 2,6,10-trimetilundecilo;
zf)
1-metil-3-(2,2,3-trimetilciclopentil)-propilo;
y
zg) octilo.
Los compuestos de la fórmula (I) contienen
átomos quirales y, como tales, pueden existir como mezclas
isoméricas o pueden existir como estereoisómeros puros. Los más
preferentes son los compuestos que tienen una configuración S en el
átomo de carbono en la posición alfa con respecto al grupo
carboxilo.
Tal como se ha indicado en lo anterior, los
compuestos de la presente invención pueden interaccionar con una
enzima para reducir de este modo la capacidad de la enzima para
dividir los compuestos en el sudor que conducen a la liberación de
ácidos del mal olor del sudor reciente inodoro. Esa enzima, descrita
en la solicitud copendiente mencionada anteriormente, se aisló de
las bacterias del género Corynebacteria que se pueden
encontrar colonizando las axilas, en particular cierta
Corynebacteria sp., más particularmente Corynebacteria
striatum Ax 20 que se ha presentado el 26 de abril del 2001 a la
Autoridad de Depósito Internacional DSMZ-Deutsche
Sammlung von Mikrooganismen und Zellkulturen GMBH,
D-38124 Braunschweig. El Número de Registro
proporcionado por la Autoridad de Depósito Internacional es DSM
14267. Se observó que la enzima aparecía intracelularmente y se
puede liberar de las células mediante la ruptura mecánica de la
envoltura celular. De este modo, se puede aislar de los extractos
celulares obtenidos de cepas bacterianas naturales, especialmente de
cepas de Corynebacteria aislada de las axilas humanas, en
particular Corynebacteria striatum Ax 20. Alternativamente,
se puede producir mediante medios recombinantes que son bien
conocidos para técnicos en la materia.
La secuencia de aminoácidos de esta enzima se
indica en la SEC ID No: 1 y una secuencia de ácidos nucleicos que
codifica esta enzima se indica en la SEC ID No: 2, ambas secuencias
se muestran a continuación.
Los compuestos de la presente invención muestran
inhibición de la enzima a concentraciones entre aproximadamente 1 y
500 nanomolar, más particularmente una concentración in vitro
entre 5 nanomolar y 500 nanomolar, por ejemplo, de 9 a 150
nanomolar. Además, teniendo en cuenta la lipofilicidad del residuo
R, los compuestos se adaptan para penetrar las paredes celulares de
las bacterias productoras de enzimas, como tales son eficaces in
vivo.
De hecho, la naturaleza del residuo R parece
influir en la capacidad de los compuestos para penetrar las paredes
celulares de diferentes bacterias que colonizan las axilas y que
están implicadas en la producción del mal olor. Por ejemplo, otras
cepas de Corynebacteria, por ejemplo, Corynebacterium
bovis y Corynebacterium jeikeium, o bacterias del género
Staphylococci, presentes en la microflora de las axilas
también producen enzimas relacionadas que ellas mismas median en
las reacciones bioquímicas en las que los derivados de
L-glutamina se dividen en N_{\alpha}. Los
compuestos de la presente invención pueden interferir en procesos
celulares de una amplia variedad de cepas bacterianas, dando lugar
de este modo a la supresión o prevención del mal olor de estas
fuentes.
La actividad in vitro de los compuestos
como inhibidores se puede medir en términos de sus valores
IC_{50} o sus valores Ki, ambas mediciones bien
conocidas por los técnicos en la materia. Como se sabe, el valor de
IC_{50} indica la concentración de un inhibidor necesaria
para reducir la velocidad de la enzima a la mitad a una
concentración de sustrato determinada. Este valor depende de la
afinidad del sustrato por la enzima que se refleja en el valor
K_{m} del sustrato. De esta manera, el valor Ki se
puede determinar para un sustrato determinado y una concentración
de sustrato determinada mediante la medición de IC_{50} y,
a continuación, se calcula según la siguiente fórmula
Ki =
\frac{IC_{50}}{1 +
\frac{[Sustrato]}{K_{m}}}
La captación de los compuestos en células
bacterianas y la inhibición de la enzima contenida en las mismas se
pueden medir utilizando un ensayo basado en células vivas en fase
estacionaria. De este modo, las células se pueden incubar junto con
un compuesto o compuestos inhibidores, y el sustrato (es decir, el
material hallado en el sudor, que cuando se divide por la enzima
forma los ácidos del mal olor), y la liberación de ácidos se puede
medir a varias concentraciones de inhibidor. Mediante la comparación
de valores de IC_{50} obtenidos con las células vivas con
los valores de IC_{50} obtenidos con la enzima aislada, se
puede valorar la facilidad de penetración de los compuestos en las
células bacterianas.
Los compuestos de la presente invención se
pueden añadir a cualquier producto cosmético o del cuidado personal,
tales como barras, desodorante de bola, solución en atomizador,
aerosoles, jabones desodorantes, polvos, soluciones, geles, cremas,
barras, bálsamos y lociones para potenciar el efecto desodorante de
estos productos. Preferiblemente, un compuesto de la presente
invención se puede utilizar en dichos productos en cantidades de
aproximadamente 0,01 a 0,05% en peso.
Los productos mencionados anteriormente, además
de los inhibidores, pueden comprender agentes antibacterianos
conocidos en la técnica, por ejemplo, Triclosan. Los productos
también pueden comprender ingredientes dermatológicamente
aceptables, tales como los utilizados habitualmente en estos tipos
de productos. Entre los ejemplos de dichos ingredientes adicionales
se incluyen fragancias, colorantes, opacificantes, tampones,
antioxidantes, vitaminas, emulsionantes, absorbentes de UV,
siliconas y similares. Tal como también se sabe, todos los productos
se pueden tamponar hasta el pH deseado.
Además del inhibidor, una colonia desodorante
puede comprender etanol y fragancia. La fragancia puede estar
presente de un 1 a un 10% y el etanol puede estar presente hasta
tener una masa del 100%.
Entre los ingredientes adicionales en una barra
típica de desodorante sin etanol se pueden incluir polioles, tales
como propilenglicol; derivados del mismo, tales como
propilenglicol-3-miristil éter
(Witconol APM); agua; un tensoactivo, tal como estearato sódico; y
fragancia. El poliol puede estar presente en una cantidad del 30 al
40%; igualmente los derivados del poliol pueden estar presentes
aproximadamente de un 30 a un 40%; el agua puede estar presente
aproximadamente de un 10 a un 20%; el tensoactivo puede estar
presente entre un 5 y un 10%; y la fragancia puede estar presente
en una cantidad de hasta un 10%.
Una barra antitranspirante típica podría
contener como ingredientes adicionales, tales como monoestearato de
etilenglicol (por ejemplo, de un 5 a un 10%); manteca Shea (por
ejemplo, de un 3 a un 5%); Neobee 1053 (PVO International) (por
ejemplo, aproximadamente de un 12 a un 15%); Generol 122 (Henkel)
(por ejemplo, aproximadamente de un 3 a un 7%); Dimethicone (DC
345) (por ejemplo, de un 30 a un 40%); sesquiclorohidrato de
aluminio (por ejemplo, aproximadamente de un 15 a un 20%); y una
fragancia, por ejemplo, de un 1 a un 10%.
Un aerosol antitranspirante puede contener
etanol, por ejemplo, aproximadamente de un 10 a un 15%;
tetraclorohidrato de zirconio y aluminio, por ejemplo,
aproximadamente de un 3 a un 5%; Bentone 38, por ejemplo,
aproximadamente un 1 a un 2%; fragancia en una cantidad mencionada
anteriormente; y un propulsor de hidrocarburo, por ejemplo,
S-31, hasta un 100% en base a la composición total
del aerosol.
Una composición de bomba antitranspirante puede
contener sesquiclorohidrato de aluminio, por ejemplo, de un 15 a un
25%; agua, por ejemplo, de un 50 a un 60%; Triton
X-102 (Union carbide), por ejemplo, de un 1 a un
3%; dimetil isosorbido (ICI), por ejemplo, de un 15 a un 25%; y una
fragancia en una cantidad mencionada anteriormente.
Todos los porcentajes mencionados anteriormente
se han indicado en % en peso.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a la utilización de los compuestos de fórmula (I) y/o
composiciones que contienen al mismo para la eliminación o
supresión del mal olor. La presente invención se refiere también a
composiciones que comprenden una cantidad supresora del olor de un
compuesto inhibidor, que actúa como inhibidor de la enzima, y
vehículos dermatológicamente aceptables que son generalmente bien
conocidos en el sector de los productos cosméticos y de cuidado
personal.
La presente invención también da a conocer, en
otro de sus aspectos, un método para la supresión del mal olor de
las axilas que comprende la etapa de disponer una composición para
la aplicación a la piel de una persona con necesidad del
tratamiento, conteniendo dicha composición un compuesto inhibidor y
un vehículo dermatológicamente aceptable para el mismo,
seleccionando dicho compuesto entre uno o más compuestos de fórmula
(I) descritos anteriormente.
Un compuesto de fórmula (I) se puede preparar
según los protocolos sintéticos según se indica en detalle a
continuación, con referencia al Esquema 1, Esquema 2 y a los
Ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A) 5 equivalentes (eq.)
HP(OTMS)_{2} durante 2 horas a 130ºC
B) 1 eq de bromuro bencílico o alílico (6 u 8),
3 eq. BSA a 25ºC. El producto (4) se obtiene con rendimiento
cuantitativo.
C) 1 eq ácido alquilfosfínico (3), 5 eq HMDS
durante 3 horas a 130ºC, a continuación 1 eq. de acrilato (1)
durante 4 horas a 130ºC, a continuación EtOH a 70ºC. El producto (4)
se obtiene con rendimiento cuantitativo.
D) 10-20% en peso de Pt/C, 1 atm
de H_{2}, AcOEt/EtOH 2:1, 25ºC o Raney-Ni, EtOH,
25ºC, 1 atm de H_{2}.
E) 1 N LiOH/EtOH durante 1 día a 25ºC para
obtener el producto con rendimiento cuantitativo.
F) 2,2 eq. (iPr)_{3}SiH en TFA a 25ºC
durante 3 horas para obtener los compuestos de la presente
invención.
El material de partida de acrilato (1) se puede
formar según un método descrito en la solicitud copendiente
PCT/CH02/00262.
Los haluros de alquilo, bencilo o alilo (7, 6,
8) están disponibles comercialmente, o bien se pueden formar a
partir de materiales de partida normalmente disponibles según los
protocolos sintéticos conocidos en sí mismos e indicados en el
Esquema 2 siguiente.
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
G) 1 eq. de Br_{2} a 170ºC durante 4
horas.
H) 2 eq. de piridina, 1,2 eq. de PPh_{3}, 1,2
eq. de yodo a 0ºC durante 2 horas.
I) 0,35 eq. de NaBH_{4}, MeOH durante 2 horas
a 0ºC, para obtener los alcoholes alílicos con rendimiento
cuantitativo.
J) Et_{2}O, 0,4 eq. de PBr_{3} durante 5
horas a 0ºC para obtener los bromuros alílicos con rendimientos
cuantitativos.
K) 3 a 5 eq. de HP(OTMS)_{2} en
CH_{2}Cl_{2} durante 16 horas.
L) 2 eq. de NaH_{2}PO_{2}(H_{2}O),
1 eq. de BEt_{3}, MeOH durante 6 horas a 25ºC.
A continuación se indican una serie de Ejemplos
que sirven para ilustrar la invención.
Los siguientes compuestos se forman según las
siguientes síntesis:
- 5a
- ácido 4-carbamoil-2-(decil-hidroxi-fosfinoilmetil)-butírico
- 5b
- ácido 4-carbamoil-2-[hidroxi-(4,4,4-trifluoro-butil)-fosfinoilmetil]-butírico
- 5c
- ácido 4-carbamoil-2-[hidroxi-(3-metil-5-fenil-pentil)-fosfinoilmetil]-butírico
- 5d
- ácido 4-carbamoil-2-[hidroxi-(4-trifluorometil-benzil)-fosfinoilmetil]-butírico
- 5e
- ácido 4-carbamoil-2-(hidroxi-pentafluorofenilmetil-fosfinoilmetil)-butírico
- 5f
- ácido 4-carbamoil-2-[(4-fluoro-benzil)-hidroxi-fosfinoilmetil]-butírico
- 5g
- ácido 4-carbamoil-2-(hidroxi-naftalen-2-ilmetil-fosfinoilmetil)-butírico
- 5h
- ácido 2-(bifenil-2-ilmetil-hidroxi-fosfinoilmetil)-4-carbamoil-butírico
- 5i
- ácido 4-carbamoil-2-[hidroxi-(5,5,7,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-fosfinoilmetil]-butírico
- 5k
- ácido 4-carbamoil-2-[hidroxi-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-fosfinoilmetil]-bu- tírico
- 5l
- ácido 4-carbamoil-2-[hidroxi-(1,1,3,3-tetrametil-indan-5-ilmetil)-fosfinoilmetil]-butírico
- 5m
- ácido E-4-carbamoil-2-[hidroxi-(3-fenil-alil)-fosfinoilmetil]-butírico
- 5n
- ácido 4-carbamoil-2-[(3,7-dimetil-octil)-hidroxi-fosfinoilmetil]-butírico
- 5o
- ácido E-2-{[3-(4-tert-butil-fenil)-2-metil-alil]-hidroxi-fosfinoilmetil}-4-carbamoil-butírico
- 5p
- ácido E-4-carbamoil-2-{hidroxi-[3-(4-isopropil-fenil)-2-metil-alil]-fosfinoilmetil}-butírico
- 5q
- ácido 4-carbamoil-2-{hidroxi-[2-(1,7,7-trimetil-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-propil]-fosfinoilmetil}-butírico
- 5r
- ácido E-4-carbamoil-2-{hidroxi-[3-(4-isobutil-fenil)-2-metil-alil]-fosfinoilmetil}-butírico
- 5s
- ácido E-4-carbamoil-2-{hidroxi-[3-(2-isopropil-fenil)-2-metil-alil]-fosfinoilmetil}-butírico
- 5t
- ácido 4-carbamoil-2-[hidroxi-(3-fenil-propil)-fosfinoilmetil]-butírico
- 5u
- ácido 4-carbamoil-2-[(2-ciclohexil-etil)-hidroxi-fosfinoilmetil]-butírico
- 5v
- ácido 4-carbamoil-2-[(3,3-dimetil-butil)-hidroxi-fosfinoilmetil]-butírico
- 5w
- ácido 4-carbamoil-2-[hidroxi-(2-pentafluorofenil-etil)-fosfinoilmetil]-butírico
- 5x
- ácido 4-carbamoil-2-[hidroxi-(4-fenil-butil)-fosfinoilmetil]-butírico
- 5y
- ácido 4-carbamoil-2-(hidroxi-octil-fosfinoilmetil)-butírico
- 5z
- ácido 4-carbamoil-2-[hidroxi-(4-isopropil-ciclohex-1-enilmetil)-fosfinoilmetil]-butírico
- 5za
- ácido 4-carbamoil-2-(hidroxi-undecil-fosfinoilmetil)-butírico
- 5zb
- ácido 4-carbamoil-2-(heptil-hidroxi-fosfinoilmetil)-butírico
- 5zc
- ácido 4-carbamoil-2-[hidroxi-(4-isopropil-ciclohexilmetil)-fosfinoilmetil]-butírico
- 5zd
- ácido 4-carbamoil-2-[(6-etil-3-metil-octil)-hidroxi-fosfinoilmetil]-butírico
- 5ze
- ácido 4-carbamoil-2-[hidroxi-(3,7,11-trimetil-dodecil)-fosfinoilmetil]-butírico
- 5zf
- ácido 4-carbamoil-2-{[hidroxi-[2-metil-4-(2,2,3-trimetil-ciclopentil)-butil]-fosfinoilmetil}-butírico
- 5zg
- ácido 4-carbamoil-2-(hidroxil-nonil-fosfinoilmetil)-butírico.
Las estructuras de estos compuestos se indican a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes Ejemplos se describen haciendo
referencia al Esquema 1 y al Esquema 2. Todos los compuestos a los
que se hace referencia en los Ejemplos se definen mediante la
combinación del correspondiente número de compuesto dado en el
Esquema 1 o el Esquema 2 y el código de letras del correspondiente
residuo "R". Por ejemplo (41) representa el compuesto 4 del
Esquema 1, en el que R es
1,1,3,3-tetrametil-indan-5-ilo.
En un matraz de 500 ml equipado con un séptum y
un condensador, se calientan 25 g (0,3 mol) de fosfinato amónico y
49 g (0,3 mol) de HMDS en N_{2} a 110ºC durante 3,5 horas. La
mezcla de reacción se enfría hasta 5ºC cuando se añaden 25 g de
acrilato 1 en 150 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante 16
horas a temperatura ambiente. Procesamiento: se añaden 1 N de HCl y
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lava con HCl 1 N, las fases
ácidas combinadas se extraen de nuevo con CH_{2}Cl_{2}. Las
fases orgánicas combinadas se secan sobre MgSO_{4}, se evaporan a
presión reducida y se secan a 50ºC con vacío elevado produciendo
28,8 g de ácido fosfínico 2.
Rendimiento: cuantitativo; P.f.:
152-154ºC (sólido blanco); pureza: 89%
(^{31}P-RMN)
^{31}P-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 32,0 ppm (s).
MS (ESI neg.): 957 [2M - H], 478 [M - H].
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 1,2 (t, 3H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (2H), 2,05 (m, 1H), 2,25 (m,
1H), 2,7 (m, 1H), 4,1 (q, 2H), 6,3 - 7,7 (d, 1H,
P-H, J = 560 Hz), 6,9 (s, 1H, NH), 7,2 (15H,
tritilo-H), 8,2 (1H, P-OH).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 14,2 (CH_{3}), 28,7 (d, CH_{2}), 30,8, 31,8 (d,
P-CH_{2}), 34,3 (s, CH_{2}), 38,2 (CH), 61,2
(OCH_{2}), 70,5 (Ph_{3}C), 127,0 (3C, Tritilo-CH),
127,9 (6C, Tritilo-CH), 128,7 (6C, Tritilo-CH), 144,6
(3C, Tritilo-C), 171,0 (C=O), 174,0 (C=O).
En un matraz de 100 ml equipado con un séptum y
un condensador, se disuelve ácido monoalquilfosfínico 2 (3 g, 6,4
mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (20 ml). Se añaden
5-bromometil-1,1,3,3-tetrametil-indan
61 (1,9 g, 7 mmol) y BSA (3,9 g, 19 mmol) y la mezcla se agita
durante 72 horas a 25ºC. Procesamiento: la mezcla se vierte sobre
HCl 1 N. La fase orgánica se lava con HCl 1 N, las fases ácidas
combinadas se extraen de nuevo con HCl 1 N. Las fases orgánicas
combinadas se secan sobre MgSO_{4}, se evaporan a presión reducida
y se secan a 50ºC con vacío elevado produciendo 4,77 g de ácido
fosfínico bisalquilado 41.
Rendimiento: cuantitativo; Pureza: 82%
(^{31}P-RMN)
^{31}P-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 53,8 ppm (s).
MS (ESI neg.): 1329 (10% [2M - H]), 664 (100% [M
- H]), 494 (30%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz):
1,2 (t, 3H), 1,3 (14H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (d, 2H,
P-CH_{2}), 2,1 (m, 1H), 2,25 (2H), 2,7 (m, 1H),
3,0 (d, 2H, P-CH_{2}), 4,1 (q, 2H, OCH_{2}),
6,85 (s, 1H, NH), 7,2 (15H, tritilo-H), 8,4 (s, 1H,
P-OH).
Aunque esta síntesis se describe en referencia
al residuo "R" relativo al compuesto 41 anterior, esta síntesis
se lleva a cabo para la preparación de o tros compuestos fosfinoil
bencílico o alílico, cuyos residuos "R" corresponden a los
compuestos 4d, 4e, 4g, 4h, 4i, 4k, 4m, 4n, 4o, 4p, 4q, 4r, 4s, 4zd,
4ze y 4zf.
Los 3 eq. de BSA del procedimiento anterior se
pueden sustituir por 5-7 eq. HMDS y el procesamiento
se puede simplificar mediante la adición de etanol seguido de
concentración. De esta manera, se prepararon 4e, 4f y 4n.
Se disuelven 0,3 g (1,7 mmol) de ácido
(4,4,4-trifluoro-butil)-fosfínico
3b (0,3 g, 1,7 mmol) en HMDS (1,4 g, 8,5 mmol) a temperatura
ambiente y se calienta a 130ºC durante 4 horas. A 80ºC se añade
acrilato (0,7 g, 1,7 mmol) y la mezcla de reacción se calienta a
130ºC durante 16 horas. Se añade etanol a 60ºC y la mezcla se pone
a reflujo durante 30 minutos. Se extraen los disolventes a presión
reducida y el residuo se seca a 50ºC con vacío elevado durante 8
horas produciendo 0,9 g de 4b.
Rendimiento: 89%; Pureza: \sim80%
(^{1}H-RMN)
^{31}P-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 45,3 ppm (s).
MS (ESI neg.): 670 (8% [M + NaOC - H]), 588
(100% [M – H]).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 1,2 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,8 (3H), 1,95 (m,
1H), 2,15 (3H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 4,1 (q,
2H), 6,8 (s, 1H, NH), 7,2 (Tritilo-H).
Aunque esta síntesis se describe en referencia
al residuo "R" relativo al compuesto 4b (anterior), esta
síntesis se lleva a cabo para la preparación de otros compuestos
fosfinoil cuyos residuos "R" corresponden a los compuestos 4a,
4c, 4f, 4i, 4t, 4u, 4v, 4w, 4x, 4y, 4z, 4za a 4zc y 4zg.
Etapa
D
Se disuelven 288 g (0,4 mol) del compuesto
P-geranil fosfinoil 4n (preparado según el Ejemplo
1B) en 1,4 L de etanol a 70ºC. Se añaden 58 g de platino (2,5%
sobre carbón/H_{2}O 1:1) a temperatura ambiente y la mezcla se
agita bajo hidrógeno durante varios días hasta que se detecta una
hidrogenación completa (de los 2 dobles enlaces) mediante
^{1}H-RMN o MS/ESI. La mezcla se filtra sobre
Celita que se lava con 0,3 L de etanol.
Etapa
E
Se añaden 2 L de LiOH (1N en H_{2}O) al
filtrado. Bajo agitación, la solución se calienta hasta 50ºC
durante 1-2 días hasta que se detecta la
finalización de la hidrólisis mediante ^{1}H-RMN o
MS/ESI. La solución se neutraliza mediante la adición de
aproximadamente 250 ml de HCl concentrado. La solución sobrenadante
se decanta de los precipitados, es extrae el etanol de esta solución
a presión reducida y la fase acuosa remanente se extrae con 3 x 0,5
L de CH_{2}Cl_{2}. Los precipitados anteriores se disuelven en
1,5 L de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secan
sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran a presión reducida para
producir 206 g de un sólido rojizo.
Etapa
F
El material resultante de la Etapa E
(aproximadamente 0,35 mol) se disuelve en 2,5 L de ácido
trifluoroacético. Se añaden 120 g (0,75 mol) de triisopropilsilano
y la suspensión resultante se agita durante 4 horas a temperatura
ambiente. El ácido trifluoroacético se extrae a presión reducida. Se
añaden 3 L de H_{2}O al residuo y la suspensión resultante se
agita a 60ºC durante 15 minutos. La fase acuosa sobrenadante se
decanta. Se añaden 3 L de NH_{3} (6% en agua) al residuo, la
suspensión resultante se agita a 60ºC durante 15 minutos y se
filtra sobre Celita. El filtrado se divide en 3 partes y se filtra
sobre 3 columnas C18 Chromabond, rellena cada una de ellas con 10 g
de material de RP (Fase Inversa). Los filtrados se concentran a
presión reducida. Se añade tolueno a los residuos y se extrae a
presión reducida (3 veces). El secado con vacío elevado produce 109
g de una espuma sólida blanco-amarilla.
Rendimiento: 78% (basado en el sustrato 4n);
Pureza: 90% (^{31}P-RMN)
^{31}P-RMN (D_{2}O, 400
MHz): 44,8 ppm (s).
MS (ESI neg.): 348 (100% [M - H]).
^{1}H-RMN (D_{2}O, 400 MHz):
1,2 (2d, 9H), 1,0-1,7 (13H), 1,8-2,0
(3H), 2,2-2,3 (t, 2H, P-CH_{2}),
2,5-2,6 (1H), 4,8 (4H, CO_{2}H, POH, NH_{2})
ppm.
^{13}C-RMN (D_{2}O, 400
MHz): 18,7, 18,8, 22,4, 22,5, 24,6 (CH_{2}), 27,7, 27,2 y 28 (d,
P-CH_{2}), 29,3 (CH_{2}), 30,7 y 31,7 (d,
P-CH_{2}), 32,8 (CH_{2}), 33,7, 33,8, 36,5
(CH_{2}), 39,1 (CH_{2}), 40,0, 178,2 (C=O), 179,6 (C=O).
Aunque esta síntesis se describe en referencia
al residuo "R" relativo al compuesto 5n (anterior), esta
síntesis se lleva a cabo para la preparación de otros compuestos
fosfinoil cuyos residuos "R" corresponden a los compuestos
5zc, 5zd, 5ze y 5zf que derivan de compuestos
P-alquil- y
P-\gamma,\gamma-alil fosfinoil
disustituidos 4zc, 4zd, 4ze y 4zf que son propensos a la formación
de oxafosfolano en condiciones ácidas. Por lo tanto, los
correspondientes dobles enlaces C=C se extrajeron mediante
hidrogenación, antes de la hidrólisis/destritilación.
Todos los otros compuestos de fosfinoil
(5a-5m, 5o a 5zb y 5zg) se prepararon sin
hidrogenación previa (Etapa D), sólo mediante
hidrólisis/destritilación (Etapas E y F). El compuesto 5zc también
se preparó siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 2 a
excepción de que la hidrogenación se llevó a cabo sobre
Raney-Níquel en lugar de platino sobre carbón
(Etapa D).
En un matraz de 100 ml equipado con termómetro,
séptum y un condensador, se calientan hasta 170ºC 21,6 g (0,1 mol)
de
1,1,2,4,4,7-hexametil-1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno
(preparado como se ha descrito por Wood, T.F.; Easter, W.M., Jr.;
Carpenter, M.S.; Angiolini, J. Org. Chem. 28, 2248 (1963)). Se
añaden 16 g (0,1 mol) de bromo y la mezcla de reacción se agita
durante 5 horas a 170ºC. El contenido del matraz se fracciona sobre
una columna Vigreux (110ºC, 4 mbar) produciendo 17 g (58%) de 6i
como líquido incoloro.
Rendimiento: 58%; CG-pureza:
71%
CG/MS: 294 / 296 (5%, [M]+), 279/281 (10%, [M -
CH_{3}]^{+}), 215 (100%, [M - Br]^{+}, 201 (65%,
[M - CH_{2}Br]^{+}), 157 (55%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 0,95 (d, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,35
(s, 3H), 1,4 (dd, 1H, A), 1,65 (dd, 1H, B), 1,85 (m, 1H, CH), 4,5
(s, 2H, CH_{2}Br), 7,15 (d, 1H, Ar-H), 7,25 (d,
1H, Ar-H), 7,35 (s, 1H, Ar-H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 16,8 (CH_{3}), 25,0 (CH_{3}), 28,5 (CH_{3}), 31,9
(CH_{3}), 32,3 (CH_{3}), 34,3 (CH_{2}), 34,4 (C), 34,5 (CH),
37,8 (C), 43,5 (CH_{2}Br), 126,2, 127,0, 127,7
(Ar-CH), 134,7, 145,2, 146,5
(Ar-C).
Se disuelven 5 g (28 mmol) de fenoxanol
(3-metil-5-fenil-pentan-1-ol)
en 200 ml de diclorometano bajo nitrógeno y agitación. Se añaden
trifenilfosfina (8,8 g, 34 mmol) y 4,2 g (53 mmol) de piridina a
25ºC. Después de enfriarse hasta 0ºC, se añade yodo (8,5 g, 34
mmol). Después de 2 horas de agitación a 0ºC, la mezcla de reacción
se vierte sobre HCl 1N enfriado con hielo y se extrae con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavan con
Na_{2}S_{2}O_{3} al 10%, NaHCO_{3} saturado y NaCl saturado.
El secado sobre MgSO_{4} y la evaporación produce 17 g de un
residuo que se tritura con hexano y se filtra sobre una placa de gel
de sílice de 5 cm. El filtrado se evapora a presión reducida y se
seca con vacío elevado produciendo 7,1 g de 7c como un aceite
incoloro.
Rendimiento: 88%; Pureza: > 95% (CG, RMN)
CG/MS: 288 (5%, [M]+), 161 (10%,
[M-I]+), 119 (5%), 105 (20%, [PhCH_{2}CH_{2}]+),
91 (100%, [[PhCH_{2}]+).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 0,95 (d, 3H, CH_{3}), 1,45 (m, 1H), 1,6 (3H), 1,9 (m, 1H),
2,6 (2H, PhCH_{2}), 3,2 (2H, CH_{2}I), 7,2 (5H, ArH).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 4,9 (CH_{2}), 18,7 (CH_{3}), 33,3 (CH_{2}), 33,7
(CH_{3}), 38,2 (CH_{2}), 40,9 (CH_{2}), 125,8, 128,3, 128,4
(ArCH), 142,5 (ArC).
Se añaden 20 g (0,1 mol) de
E-3-(4-tert-butil-fenil)-2-metil-propenal
(preparado según US 4435585) a una solución agitada de 1,2 g (32
mmol) de borohidruro sódico en 20 ml de metanol a 0ºC. Después de 2
horas a temperatura ambiente se comprueba la conversión
cuantitativa mediante TLC. La mezcla de reacción se vierte sobre 40
ml de cloruro sódico saturado y se extrajo con
tert-butil metil éter. El secado sobre sulfato
magnésico y la evaporación del disolvente produce el alcohol
alílico crudo (19,2 g, 94%), que se transfiere a la siguiente
reacción de bromación sin purificación adicional. Se disuelven 5 g
(24 mmol) del alcohol alílico crudo en 35 ml de dietil éter seco
bajo nitrógeno. A 0ºC se añade tribromuro de fósforo (0,95 ml, 10
mmol) mediante jeringuilla. La reacción se agita a 0ºC durante 4
horas, se vierte sobre hielo y se extrae tres veces con dietil
éter. La fase orgánica se lava con NaHCO_{3} saturado y se seca
sobre MgSO_{4}. El disolvente se extrae a presión reducida
produciendo 5,7 g de bromuro alílico crudo de 8o.
Rendimiento: 5,7 g (87% a partir del aldehído);
Pureza: > 95% (CG, RMN)
GC/MS: 266 / 268 (3%, [M]+), 251 (1%, [M -
CH_{3}]^{+}), 188 (25%, [M - Br]^{+}), 173 (55%,
[M - Br - CH_{3}]^{+}), 157 (10%), 131 (55%), 115 (22%),
91 (16%), 57 (100%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 1,3 (s, 9H, tBu-CH_{3}), 2,0 (s, 3H,
CH_{3}), 4,15 (s, 2H, CH_{2}Br), 6,6 (s, 1H, =CH), 7,22 (d, 2H,
Ar-H), 7,35 (s, 2H, Ar-H).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 16,6 (CH_{3}), 31,3 (3C, tBu-CH_{3}), 34,6
(tBu-C), 42,6 (CH_{2}), 125,2, 128,7 (ArCH),
130,0 (=CH), 133,7, 134,0 (Ar-C), 150,2 (=C).
En una matraz de 750 ml equipado con séptum,
termómetro y condensador, se calientan fosfinato amónico (25 g, 0,3
mol) y HMDS (51 g, 0,32 mmol) bajo N_{2} a 110ºC durante 3 horas.
La mezcla de reacción se enfría hasta 0ºC. Se añaden 300 ml de
CH_{2}Cl_{2} seco seguido de la adición de bromuro de geranilo
(13,1 g, 60 mmol). La mezcla se agita durante 16 horas a
temperatura ambiente. Se añaden 10 ml de metanol y la suspensión
fina se filtra sobre un filtro de doble capa. El filtrado se
concentra a presión reducida. Se añaden Na_{2}CO_{3} al 10% y
tert-butil metil éter, las fases se separaran y la
fase alcalina se purifica con tert-butil metil
éter. La fase alcalina se trata con HCl concentrado hasta
pH = 1 y a continuación se extrae tres veces con diclorometano. El secado de la capa con diclorometano sobre MgSO_{4} y la evaporación produce 13,7 g (81%) de 3n como un aceite naranja.
pH = 1 y a continuación se extrae tres veces con diclorometano. El secado de la capa con diclorometano sobre MgSO_{4} y la evaporación produce 13,7 g (81%) de 3n como un aceite naranja.
Rendimiento: 13,7 g (81%); Pureza: 77%
(^{31}P-RMN)
^{31}P-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 34,9 ppm (s).
MS (ESI neg.): 403 (10%
[2M-H]^{+}), 201 (100%,
[M-H]^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 1,2 (d, 1H), 1,6 (s, 3H, CH_{3}), 1,6 (6H, 2 CH_{3}), 2,1
(4H, CH_{2}CH_{2}), 2,6 (dd, 2H, P-CH_{2}),
5,1 (1H, =CH), 5,15 (1H, =CH), 6,22 y 7,6 (d, 1H, J = 548 Hz,
P-H), 11,8 (s, 1H, POH).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 16,5 (CH_{3}), 17,6 (CH_{3}), 25,6 (CH_{3}), 26,4
(CH_{2}), 30,4 y 29,5 (d, P-CH_{2}), 39,7
(CH_{2}), 110,5 (=CH), 123,7 (=CH), 131,7 (=C), 141,9 (=C).
A una solución de
NaH_{2}PO_{2}(H_{2}O) (13,2 g, 0,125 mol) y alilbenceno
(6,6 g, 56 mmol) en metanol (250 ml) se añade trietilborano (1 M en
THF, 50 ml, 50 mmol) a temperatura ambiente en un matraz abierto de
500 ml. La solución se agita durante 2 horas a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. Se añaden
100 ml de KHSO_{4} saturado al residuo seguido de extracción (200,
100 y 70 ml) con acetato de etilo. A las fases de acetato de etilo
combinado se añaden 40 ml de Na_{2}CO_{3} al 10%. Bajo
agitación vigorosa y adición gota a gota de NaOH concentrado la
mezcla bifásica se ajusta a pH = 10. La fase orgánica se separa y
la fase alcalina se ajusta hasta pH = 2 mediante la adición de HCl
concentrado. La extracción con cloroformo (3 x 100 ml), el secado
de la fase orgánica combinada sobre MgSO_{4} y la evaporación
producen 5,4 g de crudo 3 t (61%).
Rendimiento: 61%; Pureza: 84%
(^{31}P-RMN)
^{31}P-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 38,2 ppm (s).
MS (ESI neg.): 265 (6% [M - H +
NaOAc]^{+}), 183 (100%,
[M-H]^{+}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400
MHz): 1,75 (m, 2H, CH_{2}), 1,9 (m, 2H, CH_{2}), 2,76 (t, 2H,
PhCH_{2}), 6,4 y 7,7 (d, 1H, J = 548 Hz, P-H),
11,4 (s, 1H, POH).
Los extractos celulares de Corynebacterium
striatum Ax 20 (DSM 14267) se preparan mediante ruptura mecánica
y la posterior centrifugación.
El extracto (50 \mul correspondientes a 0,2 ml
de cultivo celular inicial) se añaden a 50 \mul de Tampón A
(Tampón fosfato, pH 7). Se añaden varias concentraciones de los
compuestos de la presente invención en un volumen de 40 \mul, y
después de 10 minutos de preincubación a 37ºC, la reacción continúa
con 10 \mul de sustrato
(N\alpha-lauroil-L-glutamina,
concentración final de 50 \muM). Las muestras se incuban durante
15 minutos y, a continuación, la reacción se detiene mediante la
adición de 75 \mul de Fluorescamina (2,5 mM disuelto en
Acetonitrilo). La fluorescencia resultante de la derivatización de
la glutamina liberada con fluorescamina se determina a una longitud
de onda de excitación de 381 nm y una longitud de onda de emisión
de 470 nm. Mediante la comparación de las muestras que contienen los
compuestos de la presente invención con muestras de control sólo
con enzima y sustrato, se calcula la inhibición (%).
Alternativamente, se realiza el mismo ensayo con una enzima formada
recombinantemente producida con una cepa que contiene un vector de
expresión que comprende una secuencia de ácidos nucleicos que
codifica la enzima. Los resultados para algunos compuestos de la
presente invención se indican en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A efectos de evaluar la actividad de la enzima
en células intactas, las células vivas de la fase estacionaria de
Ax20 se recogieron y se resuspendieron en Tampón A hasta una
densidad óptica a 600 nm de 0,25. Los compuestos inhibidores se
añaden a varias concentraciones, y después de una preincubación de
15 minutos, se añade el sustrato
(N\alpha-lauroil-L-glutamina,
concentración final de 1 mM). Las muestras se incuban durante 1 hora
y, a continuación, se extraen con MTBE y HCl y se analiza el ácido
láurico liberado utilizando CG capilar. Mediante la comparación de
las muestras que contienen los compuestos de la presente invención
con muestras de control sólo con bacterias y sustrato, se calcula
la inhibición (%). Mediante la comparación de la capacidad
inhibidora de los compuestos en la enzima aislada con los valores
obtenidos utilizando células intactas, se evaluó la captación
relativa de los compuestos por las células. A partir de la Tabla 2,
parece que los compuestos de la presente invención pueden atravesar
la pared bacteriana y la membrana citoplasmática y, de este modo,
pueden tener actividad inhibidora en las células vivas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante se muestra únicamente para conveniencia del lector. No
forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha tenido
una gran precaución a la hora de recopilar las referencias, no se
pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes
declina cualquier responsabilidad al respecto.
\bullet CH 0200262 W [0004] [0025]
\bullet WO 02092024 A [0004]
\bullet US 4435585 A [0047]
\bullet GB 0226550 A [0055]
\bulletLABOWS. Cosmet. Sci Technol.
Ser, 1999, vol. 20, 59-82 [0002]
\bulletWOOD, T. F; EASTER, W.
M; JR.; CARPENTER; M. S.; ANGIOLINI. J. Org.
Chem., 1963, vol. 28, 2248 [0043]
<110> Givaudan SA
\vskip0.400000\baselineskip
<120> Compuestos orgánicos
\vskip0.400000\baselineskip
<130> 30076 PCT
\vskip0.400000\baselineskip
<150> GB 0226550.2
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
14-11-2002
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<170> PatentIn versión 3.1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 399
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Corynebacterium striatum
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 1212
\vskip0.400000\baselineskip
<212> ADN
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Corynebacterium striatum
\newpage
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
Claims (8)
1. Compuesto de fórmula (I)
en la que R es un residuo alquilo,
bencilo o alilo sustituido seleccionado del grupo que consiste en
nonilo; 3,3,3-trifluoropropilo;
2-metil-4-fenilbutilo;
4-trifluorometilfenilo; pentafluorofenilo;
4-fluorofenilo;
naftalen-2-ilo;
bifenil-2-ilo;
5,5,7,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo;
5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo;
1,1,3,3-tetrametil-indan-5-ilo;
estirilo; 2,6-dimetilheptilo;
2-(4-tertbutilfenil)-1-metilvinilo;
2-(4-isopropilfenil)-1-metilvinilo;
1-(1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]hept-2-il)-etilo;
2-(4-isobutilfenil)-1-metilvinilo;
2-(2-isopropilfenil)-1-metiletenilo;
2-feniletilo; ciclohexilmetilo;
2,2-dimetilpropilo;
2-(pentafluorofenil)-etilo;
3-fenilpropilo; heptilo;
4-isopropil-1-ciclohexenilo;
decilo; hexilo;
trans-4-isopropilciclohexilo;
5-etil-2-metilheptilo;
2,6,10-trimetilundecilo;
1-metil-3-(2,2,3-trimetilciclopentil)-propilo;
y
octilo.
2. Compuesto, según la reivindicación 1, en
el que R se selecciona del grupo que consiste en nonilo;
3,3,3-trifluoropropilo;
2-metil-4-fenilbutilo;
4-trifluorometilfenilo; pentafluorofenilo;
4-fluorofenilo;
naftalen-2-ilo;
bifenil-2-ilo;
5,5,7,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo;
5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo;
1,1,3,3-tetrametil-indan-5-ilo;
estirilo;
2-(4-tertbutilfenil)-1-metilvinilo;
2-(4-isopropilfenil)-1-metilvinilo;
2-(4-isobutilfenil)-1-metilvinilo;
2-(2-isopropilfenil)-1-metiletenilo;
2-feniletilo; ciclohexilmetilo;
2,2-dimetilpropilo; 2-(pentafluoro-
fenil)-etilo; 3-fenilpropilo; heptilo; 4-isopropil-1-ciclohexenilo.
fenil)-etilo; 3-fenilpropilo; heptilo; 4-isopropil-1-ciclohexenilo.
3. Composición que comprende una cantidad
supresora del olor corporal de un compuesto reivindicado en la
reivindicación 1.
4. Composición, según la reivindicación 3, en
la que el compuesto está presente en cantidades de 0,01 a 0,5% en
peso aproximadamente.
5. Composición, según la reivindicación 3 o
la reivindicación 4, seleccionada entre productos cosméticos y de
cuidado personal, en particular barras desodorantes, desodorante de
bola, solución en atomizador, aerosoles, jabones desodorantes,
polvos, soluciones, geles, cremas, barras, bálsamos y lociones.
6. Utilización de un compuesto, según la
reivindicación 1, o composición que comprende un compuesto, según
la reivindicación 1, para inhibir una enzima en su capacidad de
dividir compuestos contenidos en el sudor en ácidos grasos
ramificados de cadena corta, cuya enzima se produce en las bacterias
del género Corynebacteria, cuyas bacterias se han depositado
en la Autoridad Internacional de Depósito
DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikrooganismen und
Zellkulturen GMBH, D-38124 Braunschweig bajo el
Número de Registro DSM 14267.
7. Utilización de un compuesto, según la
reivindicación 1, o composición que comprende un compuesto, según
la reivindicación 1, para inhibir una enzima en su capacidad de
dividir compuestos contenidos en el sudor en ácidos grasos
ramificados de cadena corta, cuya enzima está definida por la
secuencia de aminoácidos indicada en la SEC ID No: 1.
8. Procedimiento de supresión del mal olor de
las axilas, que comprende la etapa de disponer una composición para
la aplicación a la piel de una persona con necesidad de tratamiento,
conteniendo dicha composición un compuesto inhibidor y un vehículo
dermatológicamente aceptable para el mismo, seleccionando dicho
compuesto entre uno o más compuestos definidos por la
reivindicación 1.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0226550.2A GB0226550D0 (en) | 2002-11-14 | 2002-11-14 | Organic compounds |
GB0226550 | 2002-11-14 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2289361T3 true ES2289361T3 (es) | 2008-02-01 |
Family
ID=9947797
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03810934T Expired - Lifetime ES2289361T3 (es) | 2002-11-14 | 2003-11-14 | Analogos del acido fosfinico de glutamato. |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7402576B2 (es) |
EP (1) | EP1599487B1 (es) |
JP (1) | JP4372014B2 (es) |
CN (1) | CN1705674A (es) |
AT (1) | ATE366737T1 (es) |
AU (1) | AU2003275889A1 (es) |
BR (1) | BR0316368A (es) |
DE (1) | DE60314913T2 (es) |
ES (1) | ES2289361T3 (es) |
GB (1) | GB0226550D0 (es) |
MX (1) | MXPA05004746A (es) |
WO (1) | WO2004043971A1 (es) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110318290A1 (en) * | 2001-05-14 | 2011-12-29 | Givaudan Sa | Compounds and Methods for Inhibiting Axillary Malodour |
GB201018171D0 (en) | 2010-10-28 | 2010-12-08 | Givaudan Sa | Organic compounds |
EP2667901A1 (en) * | 2011-01-27 | 2013-12-04 | Givaudan SA | Compositions |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE73457T1 (de) | 1986-10-24 | 1992-03-15 | Monsanto Co | 2-amino-4-phosphonyl-buttersaeurederivate und herstellung von 2-amino-4-phosphinyl-butters|uren. |
EP1258531A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-20 | Givaudan SA | Compounds and methods for inhibiting axillary malodour |
-
2002
- 2002-11-14 GB GBGB0226550.2A patent/GB0226550D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-11-14 AU AU2003275889A patent/AU2003275889A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-14 US US10/534,528 patent/US7402576B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-14 DE DE60314913T patent/DE60314913T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-14 BR BR0316368-7A patent/BR0316368A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-14 AT AT03810934T patent/ATE366737T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-11-14 CN CNA2003801017103A patent/CN1705674A/zh active Pending
- 2003-11-14 MX MXPA05004746A patent/MXPA05004746A/es active IP Right Grant
- 2003-11-14 WO PCT/CH2003/000750 patent/WO2004043971A1/en active IP Right Grant
- 2003-11-14 ES ES03810934T patent/ES2289361T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-14 JP JP2004550607A patent/JP4372014B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-14 EP EP03810934A patent/EP1599487B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1599487A1 (en) | 2005-11-30 |
JP4372014B2 (ja) | 2009-11-25 |
MXPA05004746A (es) | 2005-08-03 |
CN1705674A (zh) | 2005-12-07 |
GB0226550D0 (en) | 2002-12-18 |
US20060052616A1 (en) | 2006-03-09 |
DE60314913D1 (de) | 2007-08-23 |
BR0316368A (pt) | 2005-10-04 |
DE60314913T2 (de) | 2008-03-13 |
US7402576B2 (en) | 2008-07-22 |
ATE366737T1 (de) | 2007-08-15 |
EP1599487B1 (en) | 2007-07-11 |
AU2003275889A1 (en) | 2004-06-03 |
WO2004043971A1 (en) | 2004-05-27 |
JP2006506415A (ja) | 2006-02-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5264236B2 (ja) | ヒト悪臭抑制剤 | |
HUT61032A (en) | Process for producing phosphono-/biaryl-substituted dipeptide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
WO1997030687A2 (en) | Fragrance precursors | |
CA2226414A1 (en) | Phosphorous-containing cysteine and serine protease inhibitors | |
ES2289361T3 (es) | Analogos del acido fosfinico de glutamato. | |
EP0815833B1 (en) | Malodour preventing agents | |
ES2216075T3 (es) | Nuevos derivados de geranilgeranilo, procedimiento para la preparacion de estos y composiciones farmaceuticas relacionadas. | |
AU656631B2 (en) | Protected phosphonoalkyl phenylalanine compounds for use in peptide synthesis | |
ES2294825T3 (es) | Alfa-amidas de (l)-aminoacidos como precursores de fragancia. | |
ES2445267T3 (es) | Octano(eno) nitrilos substituidos, sus procedimientos de síntesis y sus usos en perfumería | |
Asano et al. | The Synthesis of α-Amino Phosphonic Acids | |
Abderrahim et al. | Synthese De (1, 2a) Benzimidazolo-1, 3, 5, 2-triazaphosphorine-2-oxides | |
Solovyov et al. | Calix [4] arenes bearing α‐amino‐or α‐hydroxyphosphonic acid fragments at the upper rim | |
ES2908129T3 (es) | Compuestos orgánicos | |
ES2388461T3 (es) | Compuestos terpenoides tricíclicos o tetracíclicos que contienen oxígeno | |
WO2004048394A1 (en) | Phosphinic acid analogs of glutamate | |
JP3771632B2 (ja) | 新規β−ヒドロキシカルボン酸及びこれを含有する香料組成物 | |
JPH01207251A (ja) | 2−(アルキルーシクロヘキシル)−1−プロパノール類、その製法及びこれを含有する香料組成物 | |
US5475129A (en) | Phosphonoalkyl phenylalanine compounds suitably protected for use in peptide synthesis | |
CA2309456C (en) | .alpha.-amides of l-amino acids as fragrance precursors | |
ES2330640T3 (es) | Derivados de 3-isopropil-1-metilciclopentilo y su utilizacion en aplicaciones de fragancia. | |
ES2460615T3 (es) | Ácidos alquenoicos ramificados en alfa y utilización de ácidos alcanoicos y alquenoicos ramificados en alfa como fragancia | |
WO1993025561A1 (en) | Phosphonoalkyl phenylalanine compounds suitably protected for use in peptide synthesis | |
Iorga et al. | Carbanionic Displacement Reactions at Phosphorus: Synthesis and Reactivity of 5, 5-Dimethyl-2-oxo-2-(1, 3-dithian-2-yl)-1, 3, 2-dioxaphosphorinane | |
Bessis et al. | 3-Carboxy-4-phosphonocyclopentane amino acids: New metabotropic glutamate receptor ligands |