DE60314913T2

DE60314913T2 - PHOSPHINSuUREANALOGA VON GLUTAMAT

Info

Publication number: DE60314913T2
Application number: DE60314913T
Authority: DE
Inventors: Fridtjof Schröder; Andreas Natsch
Original assignee: Givaudan SA
Current assignee: Givaudan SA
Priority date: 2002-11-14
Filing date: 2003-11-14
Publication date: 2008-03-13
Anticipated expiration: 2023-11-15
Also published as: GB0226550D0; US20060052616A1; JP4372014B2; ATE366737T1; JP2006506415A; WO2004043971A1; DE60314913D1; MXPA05004746A; AU2003275889A1; EP1599487A1; US7402576B2; CN1705674A; ES2289361T3; EP1599487B1; BR0316368A

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen, die zur Prävention oder Unterdrückung von unangenehmen menschlichen Gerüchen, insbesondere unangenehmen Achselgerüchen beim Menschen brauchbar sind.
Es ist bekannt, dass frischer Schweiß geruchlos ist und dass der Geruch nur beim Kontakt von Schweiß mit Hautbakterien (beispielsweise Bakterien der Gattung Staphylococcus und Corynebacteria) gebildet wird und man nimmt an, dass die geruchlosen Moleküle, die im Schweiß vorhanden sind, durch Bakterien abgebaut werden, die die Achseln kolonisieren. Es ist allgemein anerkannt (Labows et al. Cosmet. Sci. Technol. Ser. (1999), 20: 59–82), dass stark unangenehme Gerüche aus frischem Schweiß hauptsächlich durch die Gattung Corynebacteria freigesetzt werden. Die hauptsächlichen Bestandteile, die für den unangenehmen Geruch verantwortlich sein können, umfassen volatile Steroide, volatile Schwefelverbindungen und kurzkettige, verzweigte Fettsäuren.
Es wurde vorgeschlagen, den unangenehmen Geruch durch die Vernichtung der Bakterien zu behandeln, die für die Verursachung des unangenehmen Geruchs verantwortlich sind. Tatsächlich enthalten im Handel erhältliche kosmetische Deodorantien oft antibakterielle Verbindungen, die allgemein das Wachstum der Hautmikroflora hemmen. Antibakterielle Verbindungen, die derzeit in Deodoransprodukten verwendet werden, umfassen beispielsweise Triclosan (2,4,4'-Trichlor-2'-hydroxydiphenylether). Jedoch ist ein Nachteil der Verwendung von antibakteriellen Stoffen das Potential zur Zerstörung des Gleichgewichts der natürlichen Mikroflora der Haut.
Fettsäuren, insbesondere kurzkettige, verzweigte Fettsäuren spielen bekanntermaßen eine Rolle bei unangenehmen Achselgerüchen und sind insbesondere faul riechende Komponenten von altem Schweiß. In der Anmeldung PCT/CH02/00262 ( WO 02 092 024 A ) wird ein Enzym beschrieben, das in einem Verfahren zur Umwandlung von geruchlosen Verbindungen, die im Schweiß gefunden werden, zu den übel riechenden Fettsäuren vermittelt. In dieser Anmeldung ist auch eine breite Klasse an Verbindungen beschrieben, die eine Aktivität als Inhibitoren des Enzyms aufweisen.
Trotzdem bleibt ein Bedarf bestehen, weitere Verbindungen aufzufinden, die gute hemmende Eigenschaften in Bezug auf das oben erwähnte Enzym zeigen. Demnach liefert die Erfindung in einem ersten Aspekt eine Verbindung der Formel (I)
worin R für einen substituierten Alkyl-, Benzyl- oder Allylrest steht, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus

a) Nonyl,
b) 3,3,3-Trifluorpropyl,
c) 2-Methyl-4-phenylbutyl,
d) 4-Trifluormethylphenyl,
e) Pentafluorphenyl,
f) 4-Fluorphenyl,
g) Naphthalin-2-yl,
h) Biphenyl-2-yl,
i) 5,5,7,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronapthalin-2-yl,
k) 5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl,
l) 1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yl,
m) Styryl,
n) 2,6-Dimethylheptyl,
o) 2-(4-tert-Butylphenyl)-1-methylvinyl,
p) 2-(4-Isopropylphenyl)-1-methylvinyl,
q) 1-(1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)ethyl,
r) 2-(4-Isobutylphenyl)-1-methylvinyl,
s) 2-(2-Isopropylphenyl)-1-methylethenyl,
t) 2-Phenylethyl,
u) Cyclohexylmethyl,
v) 2,2-Dimethylpropyl,
w) 2-(Pentafluorphenyl)ethyl,
x) 3-Phenylpropyl,
y) Heptyl,
z) 4-Isopropylcyclohex-1-enyl,
za) Decyl,
zb) Hexyl,
zc) trans-4-Isopropylcyclohexyl,
zd) 5-Ethyl-2-methylheptyl,
ze) 2,6,10-Trimethylundecyl,
zf) 1-Methyl-3-(2,2,3-trimethylcyclopentyl)propyl und
zg) Octyl.

Die Verbindungen der Formel (I) enthalten chirale Atome und sie können als Isomerengemische vorkommen oder sie können als reine Stereoisomere vorkommen. Am bevorzugtesten sind Verbindungen, die eine S-Konfiguration am Kohlenstoffatom an der Position in alpha zur Carboxylgruppe aufweisen.
Wie hierin oben erwähnt können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem Enzym Wechselwirken, um hierdurch die Fähigkeit des Enyzms zur Spaltung von Verbindungen in Schweiß zu verringern, die zur Freisetzung von übel riechenden Säuren aus geruchlosem, frischen Schweiß führen. Das Enzym, das in der Parallelanmeldung beschrieben ist, wird aus den Bakterien der Gattung Corynebacteria isoliert, die in der Kolonisierung der Achsel gefunden werden, insbesondere bestimmte Corynebacteria sp., insbesondere Corynebacterium striatum Ax 20, das am 26. April 2001 bei der internationalen Hinterlegungsbehörde DSMZ – Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, D-38124 Braunschweig, hinterlegt wurde. Die durch die internationale Hinterlegungsbehörde bereitgestellte Hinterlegungsnummer lautet DSM 14267. Das Enzym wird intrazellulär gefunden und kann aus den Zellen durch mechanische Zerstörung der Zellhülle freigesetzt werden. So kann es aus Zellextrakten isoliert werden, die aus Wildtypbakterienstämmen erhalten werden, speziell Stämmen von Corynebakterien, die aus der Achsel vom Menschen isoliert werden, insbesondere Corynebacterium striatum Ax20. Alternativ dazu kann es durch rekombinante Mittel hergestellt werden, die dem Fachmann bekannt sind.
Die Aminosäuresequenz des Enzyms ist in SEQ ID Nr. 1 gezeigt und eine Nukleinsäuresequenz, die für dieses Enzym kodiert, ist in SEQ ID Nr. 2 gezeigt, von denen beide Sequenzen im folgenden gezeigt sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine Hemmung des Enzyms bei Konzentrationen von etwa 1 bis 500 Nanomolar, insbesondere von 5 Nanomolar bis zu einer Konzentration von 500 Nanomolar in vitro, beispielsweise von 9 bis 150 Nanomolar. Ferner sind die Verbindungen in Bezug auf die Lipophilizität des Rests R angepasst, um die Zellwände von enzymbildenden Bakterien zu penetrieren und so sind sie in vivo wirksam.
Tatsächlich scheint der Rest R die Fähigkeit der Verbindungen zur Penetration der Zellwände unterschiedlicher Bakterien zu beeinflussen, die die Achsel kolonialisieren und die bei der Bildung des schlechten Geruchs beteiligt sind. Beispielsweise bilden andere Stämme von Corynebacteria, beispielsweise Corynebacterium bovis und Corynebacterium jeikeium oder Bakterien der Gattung Staphylococci, die in der Mirkoflora der Achsel gefunden werden, ebenfalls verwandte Enzyme, die ihrerseits biochemische Reaktionen vermitteln, worin L-Glutaminderivate an N_α gespalten werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in zellulären Prozessen einer großen Vielzahl an Bakterienstämmen Wechselwirken, wobei sie zur Unterdrückung oder Prävention von schlechten Gerüchen aus diesen Quellen führen.
Die in vitro Aktivität der Verbindungen als Inhibitoren können in Bezug auf ihre HK₅₀ Werte oder ihre Ki Werte gemessen werden, wobei beide Messgrößen dem Fachmann gut bekannt sind. Wie es bekannt ist liefert der HK₅₀ Wert die Konzentration eines Inhibitors, der zur Verringerung der Enzymgeschwindigkeit bei der halben Substratkonzentration erforderlich ist. Dieser Wert hängt von der Affinität des Substrats für das Enzym ab, die im Wert K_m des Substrats reflektiert wird. Auf diese Weise kann der Ki Wert für ein gegebenes Substrat und eine gegebene Konzentration durch Messen der HK₅₀ und der anschließenden Berechnung gemäß folgender Formel bestimmt werden
Die Aufnahme der Verbindungen in Bakterienzellen und die Hemmung des hierin enthaltenen Enzyms kann unter Verwendung eines Tests gemessen werden, der auf lebende Zellen in der stationären Phase basiert. Daher können Zellen zusammen mit der hemmenden Verbindung oder den hemmenden Verbindungen und dem Substrat (das heißt dem in Schweiß gefundenen Material, das bei einer Spaltung durch das Enzym die unangenehm riechenden Säuren bildet) und der Freisetzung von Säuren bei verschiedenen Inhibitorkonzentrationen gemessen werden. Durch den Vergleich der HK₅₀ Werte, die mit lebenden Zellen erhalten werden, mit den HK₅₀ Werten, die mit dem isolierten Enzym erhalten werden, kann das Maß der Penetration der Verbindungen in die Bakterienzellen untersucht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu allen Kosmetikprodukten und Korperpfiegeprodukten zugegeben werden, insbesondere Deostifte, Deoroller, Pumpsprays, Aerosole, Deodorantseifen, Pulver, Lösungen, Gele, Cremes, Stifte, Balsame und Lotionen, um die desodorisierende Wirkung dieser Produkte zu erhöhen. Vorzugsweise kann eine erfindungsgemäße Verbindung in diesen Produkten in Mengen von etwa 0,01 bis 0,5 Gewichtsprozent verwendet werden.
Die oben erwähnten Produkte können zusätzlich zu den inhibitoren in der Technik bekannte antibakterielle Mittel enthalten, wie beispielsweise Triclosan. Die Produkte können auch dermatologisch annehmbare Inhaltsstoffe enthalten, die herkömmlich in diesen Produkttypen verwendet werden. Beispiele für solche zusätzlichen Inhaltsstoffe umfassen Duftstoffe, Farbstoffe, Trübungsstoffe, Puffer, Antioxidantien, Vitamine, Emulgatoren, UV Absorptionsmittel, Silicone und dergleichen. Wie dies in der Technik gut bekannt ist, können alle Produkte auf den gewünschten pH gepuffert werden.
Zusätzlich zum Inhibitor kann ein Deodorans-Kölnisch Wasser Ethanol und Duftstoff enthalten. Der Duftstoff kann von 1 bis 10% enthalten sein und das Ethanol kann vorhanden sein, um die Masse auf 100% zu bringen.
Zusätzliche Inhaltsstoffe in einem typischen Ethanol-freien Deodoransstift können Polyole umfassen, wie Propylenglycol, Derivate hiervon, wie Propylenglycol-3-myristylether (Witconol APM), Wasser, ein oberflächenaktives Mittel, wie Natriumstearat und Duftstoff. Das Polyol kann in einer Menge von 30 bis 40% vorhanden sein, die Polyolderivate können ebenfalls zu etwa 30 bis 40% vorhanden sein, Wasser kann zu etwa 10 bis 20% vorhanden sein, das oberflächenaktive Mittel kann zu 5 bis 10% vorhanden sein und der Duftstoff kann in einer Menge bis zu 10% vorhanden sein.
Ein typischer Antitranspiransstift kann zusätzliche Inhaltsstoffe enthalten, wie Ethylenglycolmonostearat (beispielsweise 5 bis 10%), Sheabutter (beispielsweise 3 bis 5%), Neobee 1053 (PVO international), (beispielsweise etwa 12 bis 15%), Generol 122 (Henkel) (beispielsweise etwa 3 bis 7%), Dimethicon (DC 345) (beispielsweise 30 bis 40%), Aluminiumsesquichlorhydrat (beispielsweise etwa 15 bis 20%) und einen Duftstoff, beispielsweise 1 bis 10%.
Ein Antitranspiransaerosol kann Ethanol, beispielsweise etwa 10 bis 15%, Zirconiumaluminiumtetrachlorhydrat, beispielsweise etwa 3 bis 5%, Benton38, beispielsweise etwa 1 bis 2%, Duftstoff in der vorher erwähnten Menge und ein Kohlenwasserstofftreibmittel, beispielsweise S-31 auf 100% basierend auf der gesamten Aerosolzusammensetzung enthalten.
Eine Antitranspiranspumpzusammensetzung kann Aluminiumsesquichlorhydrat, beispielsweise 15 bis 25%, Wasser, beispielsweise 50 bis 60%, Triton X-102 (Union Carbide), beispielsweise 1 bis 3%, Dimethylisosorbid (ICI), beispielsweise 15 bis 25% und einen Duftstoff in der vorher erwähnten Menge enthalten.
Alle oben erwähnten Prozentsätze sind in Gewichtsprozent angegeben.
Demnach betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und/oder Zusammensetzungen, die dieselben für die Eliminierung oder Suppression von unangenehmen Gerüchen enthalten. Die Erfindung betrifft auch Zusammensetzungen, die eine den unangenehmen Geruch unterdrückende Menge einer Inhibitorverbindung, die als Inhibitor des Enzyms wirkt und dermatologisch annehmbare Träger enthalten, die im allgemeinen in der Technik von Kosmetikprodukten und Körperpflegeprodukten gut bekannt sind.
Die Erfindung liefert auch in einem weiteren ihre Aspekte ein Verfahren zur Unterdrückung von unangenehmem Achselgeruch, das die Bereitstellung einer Zusammensetzung zur Anwendung auf die Haut einer behandlungsbedürftigen Person umfasst, wobei die Zusammensetzung eine Inhibitorverbindung und einen dermatologisch annehmbaren Träger hierfür enthält, wobei die Verbindung aus einer oder mehrerer der oben beschriebenen Verbindungen der Formel (I) ausgewählt ist.
Eine Verbindung der Formel (I) kann gemäß Syntheseprotokollen hergestellt werden, die im Detail unten unter Bezugnahme auf Schema 1, Schema 2 und die Beispiele beschrieben sind Schema 1

A) 5 Äquivalente (Äqu.) HP(OTMS)₂ für 2 Stunden bei 130°C
B) 1 Äquivalent Benzyl- oder Allylbromid (6 oder 8), 3 Äquivalente BSA bei 25°C. Das Produkt (4) wird in quantitativer Ausbeute erhalten.
C) 1 Äqu. Alkylphosphinsaure (3), 5 Äqu. HDMS für 3 Stunden bei 130°C, dann 1 Äqu. Acrylat (1) für 4 Stunden bei 130°C, dann EtOH bei 70°C. Das Produkt (4) wird in quantitativer Ausbeute erhalten.
D) 10 bis 20 Gewichtsprozent Pt/C, 1 atm H₂, AcOEt/EtOH 2:1, 25°C. Oder Raney-Ni, EtOH, 25°C, 1 atm H₂.
E) 1 N LiOH/EtOH für 1 Tag bei 25°C unter Bildung des Produkts in quantitativer Ausbeute.
F) 2,2 Äqu. (iPr)₃SiH in TFA bei 25°C für 3 Stunden unter Bildung von Verbindungen der vorliegenden Erfindung.

Das Acrylatausgangsmaterial (1) kann gemäß einem in der parallelen Anmeldung PCT/CH02/-00262 beschriebenen Verfahren gebildet werden.
Die Alkyl-, Benzyl- oder Allylhalogenide (7, 6, 8) sind entweder im Handel erhältlich oder können aus gewöhnlich verfügbaren Ausgangsmaterialien gemäß Syntheseprotokollen beschrieben werden, die an sich bekannt und im folgenden Schema 2 beschrieben sind. Schema 2

G) 1 Äqu. Br₂ bei 170°C für 4 Stunden.
H) 2 Äqu. Pyridin, 1,2 Äqu. PPh₃, 1,2 Äqu. Iod bei 0°C für 2 Stunden.
I) 0,35 Äqu. NaBH₄, MeOH für 2 Stunden bei 0°C unter Bildung der allylischen Alkohole in quantitativer Ausbeute.
J) Et₂O, 0,4 Äqu. PBr₃ für 5 Stunden bei 0°C unter Bildung der allylischen Bromide in quantitativen Ausbeuten.
K) 3 bis 5 Äqu. HP(OTMS)₂ in CH₂Cl₂ für 16 Stunden.
L) 2 Äqu. NaH₂PO₂(H₂O), 1 Äqu. BEt₃, MeOH für 6 Stunden bei 25°C.

Es folgt nun eine Reihe an Beispielen, die der Erläuterung der Erfindung dienen.
Beispiele
Die folgenden Verbindungen werden gemäß der folgenden Synthese gebildet:

5a 4-Carbamoyl-2-(decylhydroxyphosphinoylmethyl)buttersäure
5b 4-Carbamoyl-2-[hydroxy-(4,4,4-trifluorbutyl)phosphinoylmethyl]buttersäure
5c 4-Carbamoyl-2-[hydroxy-(3-methyl-5-phenylpentyl)phosphinoylmethyl]buttersäure
5d 4-Carbamoyl-2-[hydroxy-(4-trifluormethylbenzyl)phosphinoylmethyl]buttersäure
5e 4-Carbamoyl-2-(hydroxypentafluorphenylmethylphosphinoylmethyl)buttersäure
5f 4-Carbamoyl-2-[(4-fluorbenzyl)hydroxyphosphinoylmethyl]buttersäure
5g 4-Carbamoyl-2-(hydroxynaphthalin-2-ylmethylphosphinoylmethyl)buttersäure
5h 2-(Biphenyl-2-ylmethylhydroxyphosphinoylmethyl)-4-carbamoylbuttersäure
5i 4-Carbamoyl-2-[hydroxy-(5,5,7,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylmethyl)phosphinoylmethyl]buttersäure
5k 4-Carbamoyl-2-[hydroxy-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-ylmethyl)-phosphinoylmethyl]buttersäure
5l 4-Carbamoyl-2-[hydroxy-(1,1,3,3-tetramethylindan-5-ylmethyl)phosphinoylmethyl]buttersäure
5m E-4-Carbamoyl-2-[hydroxy-(3-phenylallyl)phosphinoylmethyl]buttersäure
5n 4-Carbamoyl-2-[(3,7-dimethyloctyl)hydroxyphosphinoylmethyl]buttersäure
5o E-2-{[3-(4-tert-Butyl-phenyl)-2-methylallyl]hydroxyphosphinoylmethyl}-4-carbamoylbuttersäure
5p E-4-Carbamoyl-2-{hydroxy-[3-(4-isopropylphenyl)-2-methylallyl]phosphinoylmethyl}-buttersäure
5q 4-Carbamoyl-2-{hydroxy-[2-(1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)propyl]phosphinoylmethyl}-buttersäure
5r E-4-Carbamoyl-2-{hydroxy-[3-(4-isobutylphenyl)-2-methylallyl]-phosphinoylmethyl}buttersäure
5s E-4-Carbamoyl-2-{hydroxy-[3-(2-isopropylphenyl)-2-methylallyl]-phosphinoylmethyl}buttersäure
5t 4-Carbamoyl-2-[hydroxy-(3-phenylpropyl)phosphinoylmethyl]buttersäure
5u 4-Carbamoyl-2-[(2-cyclohexylethyl)hydroxyphosphinoylmethyl]buttersäure
5v 4-Carbamoyl-2-[(3,3-dimethylbutyl)hydroxyphosphinoylmethyl]buttersäure
5w 4-Carbamoyl-2-[hydroxy-(2-pentafluorphenylethyl)-phosphinoylmethyl]buttersäure
5x 4-Carbamoyl-2-[hydroxy-(4-phenylbutyl)phosphinoylmethyl]buttersäure
5y 4-Carbamoyl-2-(hydroxyoctylphosphinoylmethyl)buttersäure
5z 4-Carbamoyl-2-[hydroxy-(4-isopropylcyclohex-1-enylmethyl)phosphinoylmethyl]buttersäure
5za 4-Carbamoyl-2-(hydroxyundecylphosphinoylmethyl)buttersäure
5zb 4-Carbamoyl-2-(heptylhydroxyphosphinoylmethyl)buttersäure
5zc 4-Carbamoyl-2-[hydroxy-(4-isopropylcyclohexylmethyl)phosphinoylmethyl]buttersäure
5zd 4-Carbamoyl-2-[(6-ethyl-3-methyloctyl)hydroxyphosphinoylmethyl]buttersäure
5ze 4-Carbamoyl-2-[hydroxy-(3,7,11-trimethyl-dodecyl)-phosphinoylmethyl]buttersäure
5zf 4-Carbamoyl-2-{[hydroxy-[2-methyl-4-(2,2,3-trimethylcyclopentyl)butyl]phosphinoylmethyl}-buttersäure
5zg 4-Carbamoyl-2-(hydroxylnonylphosphinoylmethyl)buttersäure.

Die Strukturen dieser Verbindungen sind im folgenden gezeigt.
Die folgenden Beispiele werden in Bezug auf Schema 1 und Schema 2 beschrieben. Alle Verbindungen, die in den Beispielen erwähnt werden, sind durch die Kombination der entsprechenden Verbindungsnummer definiert, die in Schema 1 oder Schema 2 angegeben ist und den Buchstabencode des entsprechenden "R" Rests. Beispielsweise steht (41) für die Verbindung 4 von Schema 1, worin R für 1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yl steht.
Beispiel 1:
A) Herstellung von 2-Hydroxyphosphinoylmethyl-4-(tritylcarbamoyl)buttersäureethylester (2) (Schritt A von Schema 1)
In einem 500 ml Kolben, der mit einem Septum und einem Kühler ausgestattet ist, werden 25 g (0,3 mol) Ammoniumphosphinat und 49 g (0,3 mol) HMDS unter N₂ bei 110°C für 3,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 5°C abgekühlt, wenn 25 g Acrylat 1 in 150 ml Dichlormethan zugegeben werden. Das Gemisch wird für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung: 1 N HCl und CH₂Cl₂ werden zugegeben. Die organische Phase wird mit 1 N HCl gewaschen und die vereinigten sauren Phasen werden erneut mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, unter verringertem Druck eingedampft und bei 50°C unter Hochvakuum unter Bildung von 28,8 g an Phosphinsäure 2 getrocknet.
Ausbeute: Quantitativ, Smp. 152-154°C (weißer Feststoff), Reinheit: 89% (³¹P-NMR)
³¹P-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 32.0 ppm (s).
MS (ESI neg.): 957 [2M – H], 478 [M – H].
¹H NMR (CDCl₃) 400 MHz): 1,2 (t, 3H), 1,8 (m, 1H), 1,9 (2H), 2,05 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 4,1 (q, 2H), 6,3-7,7 (d, 1H, P-H), J = 560 Hz), 6,9 (s, 1H), NH), 7,2 (15H, Trityl-H), 8,2 (1H, P-OH).
¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz): 14,2 (CH₃), 28,7 (d, CH₂), 30,8, 31,8 (d, P-CH₃), 34,3 (s, CH₂), 38,2 (CH), 61,2 (OCH₂), 70,5 (Ph₃C), 127,0 (3C, Trityl-CH), 127,9 (6C, Trityl-CH), 128,7 (6C, Trityl-CH), 144,6 (3C, Trityl-C), 171,0 (C=O), 174,0 (C=O).
B) Herstellung von 2-[Hydroxy(1,1,3,3-tetramethylindan-5-ylmethyl)phosphinoylmethyl]-4-(4-(tritylcarbamoyl)buttersäureethylester (41) (Schritt B von Schema 1)
In einen 100 ml Kolben, der mit einem Septum und einem Kühler ausgestattet ist, wird Monoalkylphosphinsäure 2 (3 g, 6,4 mmol) in trockenem CH₂Cl₂ (20 ml) gelöst. 5-Brommethyl-1,1,3,3-tetramethylindan 61 (1,9 g, 7 mmol) und BSA (3,9 g, 19 mmol) werden zugegeben und das Gemisch wird bei 25°C für 72 Stunden gerührt. Aufarbeitung: Das Gemisch wird auf 1 N HCl gegossen. Die organische Phase wird mit 1 N HCl gewaschen und die vereinigten sauren Phasen werden erneut mit 1 N HCl extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, unter verringertem Druck eingedampft und bei 50°C unter Hochvakuum unter Bildung von 4,77 g der bisalkylierten Phosphinsäure 41 getrocknet.
Ausbeute: Quantitativ, Reinheit: 82% (³¹P-NMR)
³¹P-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 53,8 ppm (s).
MS (ESI neg.): 1329 (10% [2M – H], 664 (100% [M – H]), 494 (30%).
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 1,2 (t, 3H), 1,3 (14H), 1,7 (m, 1H), 1,9 (d, 2H, P-CH₂), 2,1 (m, 1H), 2,25 (2H), 2,7 (m, 1H), 3,0 (d, 2H, P-CH₂), 4,1 (q, 2H, OCH₂), 6,85 (s, 1H, NH), 7,2 (15H, Trityl-H), 8,4 (s, 1H, P-OH).
Während die Synthese unter Bezugnahme auf den "R" Rest beschrieben wird, der mit der Verbindung 41 oben in Bezug steht, wird die Synthese zur Herstellung anderer benzylischer oder alylischer Phosphinoylverbindungen ausgeführt, deren "R" Reste den Verbindungen 4d, 4e, 4g, 4h, 4i, 4k, 4m, 4n, 4o, 4p, 4q, 4r, 4s, 4zd, 4ze und 4zf entsprechen.
Die 3 Äquivalente an BSA des obigen Verfahrens können durch 5 bis 7 Äquivalente an HMDS ersetzt werden und die Aufarbeitung kann durch die Zugabe von Ethanol, gefolgt von einer Konzentrierung vereinfacht werden. Auf diese Weise werden 4e, 4f und 4n hergestellt.
C) Herstellung von 4-Carbamoyl-2-[hydroxy-(4,4,4-trifluorbutyl)phosphinoylmethyl]buttersäure (4b): (Schritt C von Schema 1)
0,3 g (1,7 mmol) (4,4,4-Trifluorbutyl)phosphinsäure 3b (0,3 g, 1,7 mmol) werden in HMDS (1,4 g, 8,5 mmol) bei Raumtemperatur gelöst und für 4 Stunden auf 130°C erhitzt. Bei 80°C wird Acrylat 1 (0,7 g, 1,7 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch wird bei 130°C für 16 Stunden erhitzt. Es wird Ethanol bei 60°C zugegeben und das Gemisch wird für 30 Minuten am Rückfluss erhitzt. Die Lösemittel werden unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand wird bei 50°C unter Hochvakuum für 8 Stunden unter Bildung von 0,9 g der Verbindung 4b getrocknet.
Ausbeute: 89%, Reinheit: ~80% (¹H-NMR)
³¹P-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 45,3 ppm (s).
MS (ESI neg.): 670(8% [M + NaOAc – H], 588(100% [M – H]).
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 1,2 (t, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,7 (m, 1H), 1,8 (3H), 1,95 (m, 1H), 2,15 (3H), 2,2 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 4,1 (q, 2H), 6,8 (s, 1H, NH), 7,2 (Trityl-H).
Während die Synthese unter Bezugnahme auf den "R" Rest beschrieben wird, der mit der Verbindung 4b (oben) in Bezug steht, wird die Synthese zur Herstellung anderer Phosphinoylverbindungen ausgeführt, deren "R" Reste den Verbindungen 4a, 4c, 4f, 4i, 4t, 4u, 4v, 4w, 4x, 4y, 4z, 4za bis 4zc und 4zg entsprechen.
Beispiel 2: Herstellung von 4-Carbamoyl-2-[(3,7-dimethyloctyl)hydroxyphosphinoylmethyl]buttersäure (5n) (Schritte D, E, F von Schema 1):
Schritt D: 288 g (0,4 mol) der P-Geranylphosphinoylverbindung 4n (hergestellt gemäß Beispiel 1B) werden bei 70°C in 1,4 l Ethanol gelöst. 58 g Platin (2,5% auf Kohle/H₂O 1:1) wird bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch wird unter Wasserstoff für mehrere Tage gerührt, bis die vollständige Hydrierung (der 2 Doppelbindungen) durch ¹H NMR oder MS/ESI detektiert wird. Das Gemisch wird über Celite filtriert, das mit 0,3 l Ethanol gewaschen wird.
Schritt E: 2 l LiOH (1 N in H₂O) werden zum Filtrat gegeben. Unter Rühren wird die Lösung für 1 bis 2 Tage auf 50°C erhitzt, bis die vollständige Hydrolyse durch ¹H NMR oder MS/ESI detektiert wird. Die Lösung wird durch die Zugabe von etwa 250 ml konzentrierter HCl neutralisiert. Die Überstandlösung wird vom Niederschlag dekantiert, das Ethanol wird aus der Lösung unter verringertem Druck entfernt und die verbleibende H₂O Phase wird mit 3 × 0,5 l CH₂Cl₂ extrahiert. Die obigen Niederschläge werden in 1,5 l CH₂Cl₂ gelöst. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung von 206 g eines rötlichen Feststoffs konzentriert.
Schritt F: Das verbleibende Material von Schritt E (etwa 0,35 mol) wird in 2,5 l Trifluoressigsäure gelöst. 120 g (0,75 mol) Triisopropylsilan werden zugegeben und die entstehende Suspension wird für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Trifluoressigsäure wird unter verringertem Druck entfernt. Es werden 3 l H₂O zum Rückstand gegeben und die entstehende Suspension wird für 15 Minuten bei 60°C gerührt. Die Überstandwasserphase wird abdekantiert. Es werden 3 l an NH₃ (6% in Wasser) zum Rückstand gegeben, die entstehende Suspension wird bei 60°C für 15 Minuten gerührt und über Celite filtriert. Das Filtrat wird in 3 Portionen aufgeteilt und über 3 Chromabond C18 Säulen filtriert, die jeweils mit 10 g RP (Umkehrphase) Material gefüllt sind. Die Filtrate werden unter verringertem Druck konzentriert. Zum Rückstand wird Toluol gegeben und unter verringertem Druck konzentriert (dreimal). Eine Trocknung unter Hochvakuum ergibt 109 g eines weiß-gelben festen Schaums.
Ausbeute: 78% (basiert auf Substrat 4n), Reinheit: 90% (³¹P-NMR)
³¹P-NMR (D₂O, 400 MHz): 44,8 ppm (s).
MS (ESI neg.): 348 (100% [M – H]).
¹H NMR (D₂O, 400 MHz): 1,2 (2d, 9H), 1,0-1,7 (13H), 1,8-2,0 (3H), 2,2-2,3 (t, 2H, P-CH₂), 2,5-2,6 (1H), 4,8 (4H, CO₂H, POH, NH₂) ppm.
¹³C NMR (D₂O, 400 MHz): 18,7, 18,8, 22,4, 22,5, 24,6 (CH₂), 27,7, 27,2 und 28 (d, P-CH₂), 29,3 (CH₂), 30,7 und 31,7 (d, P-CH₂), 32,8 (CH₂), 33,7, 33,8, 36,5 (CH₂), 39,1 (CH₂), 40,0, 178,2 (C=O), 179,6 (C=O).
Während die Synthese unter Bezugnahme auf den "R" Rest beschrieben wird, der mit der Verbindung 5n (oben) in Bezug steht, wird die Synthese zur Herstellung anderer Phosphinoylverbindungen ausgeführt, deren "R" Reste den Verbindungen 5zc, 5zd, 5ze und 5zf entsprechen, die von P-Alkyl- und P-γ,γ-disubstituierten Allylphosphinoylverbindungen 4zc, 4zd, 4ze und 4zf abgeleitet sind, die einer Oxaphospholanbildung unter sauren Bedingungen unterzogen werden. Daher werden die entsprechenden C=C Doppelbindungen durch Hydrierung vor der Hydrolyse/Detritylierung entfernt.
Alle anderen Phosphinoylverbindungen (5a bis 5m, 5o bis 5zb und 5zg) werden ohne vorherige Hydrierung (Schritt D) nur durch Hydrolyse/Detritylierung (Schritte E und F) hergestellt. Die Verbindung 5zc wird auch gemäß dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 2 hergestellt, außer dass die Hydrierung über Raney Nickel anstelle von Platin auf Kohle ausgeführt wird (Schritt D).
Beispiel 3: Herstellung von 7-Brommethyl-1,1,2,4,4-pentamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin 6i: (Schritt G von Schema 2)
In einen 100 ml Kolben, der mit einem Thermometer, einem Septum und einem Kühler ausgestattet ist, werden 21,6 g (0,1 mol) an 1,1,2,4,4,7-Hexamethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin (hergestellt wie von T.F. Wood, W. M. Easter Jr. M.S. Carpenter, Angiolini, J. Org. Chem. 28, 2248 (1963) beschrieben) auf 170°C erhitzt. 16 g (0,1 mol) Brom werden zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 5 Stunden auf 170°C erhitzt. Der Inhalt des Kolbens wird über eine Vigreux-Säule (110°C, 4 mbar) unter Bildung von 17 g (58%) der Verbindung 6i als farblose Flüssigkeit fraktioniert.
Ausbeute: 58%, GC Reinheit: 71%
GC/MS: 294/296 (5%, [M]⁺, 279/281 (10%, [M – CH₃]), 215 (100%, [M – Br]⁺, 201 (65%, [M – CH₂Br]⁺), 157 (55%).
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), 0,95 (d, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,3 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,4 (dd, 1H, A), 1,65 (dd, 1H, B), 1,85 (m, 1H, CH), 4,5 (s, 2H, CH₂Br), 7,15 (d, 1H, Ar-H), 7,25 (d, 1H, Ar-H), 7,35 (s, 1H, Ar-H).
¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz): 16,8 (CH₃), 25,0 (CH₃), 28,5 (CH₃), 31,9 (CH₃), 32,3 (CH₃), 34,3 (CH₂), 34,4 (C), 34,5 (CH), 37,8 (C), 43,5 (CH₂Br), 126,2, 127,0, 127,7 (Ar-CH), 134,7, 145,2, 146,5 (Ar-C).
Beispiel 4: Herstellung von (5-Iod-3-methylpentyl)benzol 7c: (Schritt H von Schema 2)
5 g (28 mmol) Phenoxanol (3-Methyl-5-phenylpentan-1-ol) wird in 200 ml Dichlormethan unter Stickstoff und Rühren gelöst. Triphenylphosphin (8,8 g, 34 mmol) und 4,2 g (53 mmol) Pyridin werden bei 25°C zugegeben. Nach dem Abkühlen auf 0°C wird Iod (8,5 g, 34 mmol) zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei 0°C wird das Reaktionsgemisch auf eiskalte 1 N HCl gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10% Na₂S₂O₃, gesättigtem NaHCO₃ und gesättigtem NaCl gewaschen. Ein Trocknen über MgSO₄ und eine Eindampfung ergibt 17 g eines Rückstands, der mit Hexan behandelt und über ein 5 cm Silicagelkissen filtriert wird. Das Filtrat wird unter verringertem Druck eingedampft und unter Hochvakuum unter Bildung von 7,1 g der Verbindung 7c als farbloses Öl getrocknet.
Ausbeute: 88%, Reinheit: > 95% (GC, NMR)
GC/MS: 288 (5%, [M]⁺), 161 (10%, [M – I]⁺), 119(5%), 105(20%, [PhCH₂CH₂]⁺), 91(100%, [PhCH₂]⁺).
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 0,95 (d, 3H, CH₃), 1,45 (m, 1H), 1,6 (3H), 1,9 (m, 1H), 2,6 (2H, PhCH₂), 3,2 (2H, CH₂I), 7,2 (5H, ArH).
¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz): 4,9 (CH₂), 18,7 (CH₃), 33,3, 33,7 (CH₂), 38,2 (CH₂), 40,9 (CH₂), 125,8, 128,3, 128,4 (ArCH), 142,5 (ArC).
Beispiel 4: Herstellung von E-1-(3-Brom-2-methylpropenyl)-4-tert-benzol 80 (Schritte I und J von Schema 2)
20 g (0,1 mol) an E-3-(4-tert-Butylphenyl)-2-methylpropenal (hergestellt gemäß US 4 435 585 A ) werden zu einer gerührten Lösung aus 1,2 g (32 mmol) an Natriumborhydrid in 20 ml Methanol bei 0°C gegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wird eine quantitative Umwandlung durch TLC überprüft. Das Reaktionsgemisch wird auf 40 ml gesättigtes Natriumchlorid gegossen und mit tert-Butylmethylether extrahiert. Die Trocknung über Magnesiumsulfat und eine Verdampfung des Lösemittels ergibt den rohen Allylalkohol (19,2 g, 94%), der in die folgende Bromierungsreaktion ohne weitere Reinigung überführt wird. 5 g (24 mmol) des rohen Allylalkohols werden in 35 ml an trockenem Diethylether unter Stickstoff gelöst. Bei 0°C wird Phosphortribromid (0,95 ml, 10 mmol) über eine Spritze zugegeben. Die Umsetzung wird bei 0°C für 4 Stunden gerührt, auf Eis gegossen und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigtem NaHCO₃ gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung von 5,7 g des rohen Allylbromids 80 entfernt.
Ausbeute: 5,7 g (87% aus dem Aldehyd), Reinheit: > 95% (GC, NMR)
GC/MS: 266/268 (3%, [M]⁺, 251 (1%, [M – CH₃]⁺, 188 (25%, [M – Br]⁺), 173 (55%, [M – Br – CH₃]⁺, 157 (10%), 131 (55%), 115 (22%), 91(16%), 57 (100%).
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 1,3 (s, 9H, tBu-CH₃), 2,0 (s, 3H, CH₃), 4,15 (s, 2H, CH₂Br), 6,6 (s, 1H, =CH), 7,22 (d, 2H, Ar-H), 7,35 (s, 2H, Ar-H).
¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz): 16,6 (CH₃), 31,3 (3C, tBu-CH₃), 34,6 (tBu-C), 42,6 (CH₂), 125,2, 128,7 (ArCH), 130,0 (=CH), 133,7, 134,0 (Ar-C), 150,2 (=C).
Beispiel 6: Herstellung von (3,7-Dimethylocta-2,6-dienyl)phosphinsäure 3n (Schritt K von Schema 2)
In einem 750 ml Kolben, der mit einem Septum, einem Thermometer und einem Kühler ausgestattet ist, wird Ammoniumphosphinat (25 g, 0,3 mol) und HMDS (51 g, 0,32 mmol) unter N₂ bei 110°C für 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0°C abgekühlt. 300 ml getrocknetes CH₂Cl₂ werden zugegeben, wonach die Zugabe von Geranylbromid (13,1 g, 60 mmol) erfolgt. Das Gemisch wird für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 10 ml Methanol werden zugegeben und die feine Suspension wird über eine doppelte Filterlage filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Es werden 10% Na₂CO₃ und tert-Butylmethylether zugegeben, die Phasen werden getrennt und die alkalische Phase wird mit tert-Butylmethylether gereinigt. Die alkalische Phase wird mit konz. HCl bis pH = 1 behandelt und wird dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die Trocknung der Dichlormethanphase über MgSO₄ und eine Eindampfung ergeben 13,7 g (81%) der Verbindung 3n als oranges Öl.
Ausbeute: 13,7 g (81%), Reinheit: 77% (³¹P NMR)
³¹P NMR (CDCl₃, 400 MHz): 34,9 ppm (s).
MS (ESI neg.): 403 (10% [2 M – H]⁺), 201 (100%, [M – H]⁺).
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz): 1,2 (d, 1H), 1,6 (s, 3H, CH₃), 1,6 (6H, 2 CH₃), 2,1 (4H, CH₂CH₂), 2,6 (dd, 2H, P-CH₂), 5,1 (1H, =CH), 5,15 (1H, =CH), 6,22 und 7,6 (d, 1H, J = 548 Hz, P-H), 11,8 (s, 1H, POH).
¹³C NMR (CDCl₃, 400 MHz): 16,5 (CH₃), 17,6 (CH₃), 25,6 (CH₃), 26,4 (CH₂), 30,4 und 29,5 (d, P-CH₂), 39,7 (CH₂), 110,5 (=CH), 123,7 (=CH), 131,7 (=C), 141,9 (=C).
Beispiel 7: Herstellung von (3-Phenylpropyl)phosphinsäure 3t (Schritt L von Schema 2)
Zu einer Lösung aus NaH₂PO₂ (H₂O) (13,2 g, 0,125 mol) und Allylbenzol (6,6 g, 56 mmol) in Methanol (250 ml) wird Triethylboran (1 M in THF, 50 ml, 50 mmol) bei Raumtemperatur in einem offenen 500 ml Kolben gegeben. Die Lösung wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert. 100 ml gesättigtes KHSO₄ werden zum Rückstand gegeben, wonach eine Extraktion (200 ml, 100 ml und 70 ml) mit Ethylacetat erfolgt. Zu den vereinigten Ethylacetatphasen werden 40 ml an 10% Na₂CO₃ gegeben. Unter starkem Rühren und einer tropfenwei sen Zugabe von konz. NaOH wird das biphasische Gemisch auf pH = 10 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt und die alkalische Phase wird durch die Zugabe von konz. HCl auf pH = 2 eingestellt.
Eine Extraktion mit Chloroform (3 × 100 ml), eine Trocknung der vereinigten organischen Phase über MgSO₄ und eine Eindampfung ergibt 5,4 g der rohen Verbindung 3t (61%).
Ausbeute: 61%, Reinheit: 84% (³¹P NMR)
³¹P NMR (CDCl₃, 400 MHz): 38,2 ppm (s).
MS (ESI neg.): 265 (6% [M – H + NaOAc]⁺), 183 (100%, [M – H]⁺).
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz), 1,75 (m, 2H, CH₂), 1,9 (m, 2H, CH₂), 2,76 (t, 2H, PhCH₂), 6,4 und 7,7 (d, 1H, J = 548 Hz, P-H), 11,4 (s, 1H, POH).
Beispiel 8: Messung der hemmenden Aktivität
Zellextrakte von Corynebacterium striatum Ax 20 (DSM 14267) werden durch mechanische Zerstörung und anschließende Zentrifugation hergestellt. Der Extrakt (50 μl entsprechen 0,2 ml anfängliche Zellkultur) wird zu 50 μl Puffer A (Phospatpuffer, pH 7) gegeben. Es werden verschiedene Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Volumen von 40 μl zugegeben und nach 10 Minuten Vorinkubation bei 37°C wird die Reaktion mit 10 μl Substrat (Na-Lauroyl-L-glutamin, Endkonzentration 50 μM) versetzt. Die Proben werden für 15 Minuten inkubiert und dann wird die Reaktion durch Zugabe von 75 μl Fluoreszamin (2,5 mM gelöst in Acetonitril) gestoppt. Die Fluoreszenz, die aus der Derivatisierung des freigesetzten Glutamins mit Fluoreszamin resultiert, wird bei einer Anregungswellenlänge von 381 nm und einer Emissionswellenlänge von 470 nm bestimmt. Durch den Vergleich der Proben, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, mit den Kontrollproben nur mit Enzym und Substrat wird die Hemmung (%) berechnet. Alternativ dazu wird derselbe Test mit einem rekombinant gebildeten Enzym ausgeführt, das mit einem Stamm gebildet wird, der einen Expressionsvektor enthält, welcher eine Nukleinsäure umfasst, die für das Enzym kodiert. Die Ergebnisse für einige Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1: Enzymhemmung

Verbindung HK₅₀ Wert (nM) Verbindung HK₅₀ Wert (nM)

5a 30,3 5x 40

5c 11,5 5z 32

5g 137,5 5y 17,9

5t 125 5n 9
Um die Enzymaktivität in intakten Zellen zu evaluieren werden lebende Zellen der stationären Phase von Ax20 geerntet und in Puffer A mit einer optischen Dichte bei 600 nm von 0,25 resuspendiert. Es werden hemmende Verbindungen mit verschiedenen Konzentrationen zugegeben und nach einer Vorinkubation von 15 Minuten wird das Substrat (Na-Lauroyl-L-glutamin, 1 mM Endkonzentration) zugegeben. Die Proben werden für 1 Stunde inkubiert und dann mit MTBE und HCl extrahiert und auf freigesetzte Laurinsäure mittels Kapillar GC analysiert. Durch den Vergleich der Proben, die erfindungsgemäße Verbindungen enthalten, mit Kontrollproben mit nur Bakterien und Substrat wird die Hemmung (%) berechnet. Durch den Vergleich der Hemmkapazität der Verbindungen am isolierten Enzym mit den Werten, die mit intakten Zellen erhalten werden, kann die relative Aufnahme der Verbindungen durch die Zellen untersucht werden. Aus Tabelle 2 wird deutlich, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Zellwand und die cytoplasmatische Membran passieren können und so eine hemmende Aktivität in lebenden Zellen haben können. Tabelle 2: Hemmung der enzymatischen Aktivität in lebenden Zellen bei einer Konzentration von 0,2 μM

Verbindung % Hemmung der Freisetzung von Fettsäuren von Corynebacterium Ax20 mit einer Konzentration von 0,2 μM

5a 60,9

5c 70,5

5n 69,5

5y 64,9

Sequenzlistenteil der Beschreibung Sequenzliste

Claims

Verbindung der Formel (I)
worin R für einen substituierten Alkyl-, Benzyl- oder Allylrest steht, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Nonyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 2-Methyl-4-phenylbutyl, 4-Trifluormethylphenyl, Pentafluorphenyl, 4-Fluorphenyl, Naphthalin-2-yl, Biphenyl-2-yl, 5,5,7,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronapthalin-2-yl, 5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl, 1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yl, Styryl, 2,6-Dimethylheptyl, 2-(4-tert-Butylphenyl)-1-methylvinyl, 2-(4-Isopropylphenyl)-1-methylvinyl, 1-(1,7,7-Trimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-yl)ethyl, 2-(4-Isobutylphenyl)-1-methylvinyl, 2-(2-Isopropylphenyl)-1-methylethenyl, 2-Phenylethyl, Cyclohexylmethyl, 2,2-Dimethylpropyl, 2-(Pentafluorphenyl)ethyl, 3-Phenylpropyl, Heptyl, 4-Isopropylcyclohex-1-enyl, Decyl, Hexyl, trans-4-Isopropylcyclohexyl, 5-Ethyl-2-methylheptyl, 2,6,10-Trimethylundecyl, 1-Methyl-3-(2,2,3-trimethylcyclopentyl)propyl und Octyl.
Verbindung nach Anspruch 1, worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus Nonyl, 3,3,3-Trifluorpropyl, 2-Methyl-4-phenylbutyl, 4-Trifluormethylphenyl, Pentafluorphenyl, 4-Fluorphenyl, Naphthalin-2-yl, Biphenyl-2-yl, 5,5,7,8,8-Pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronapthalin-2-yl, 5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,-7,8-tetrahydronaphthalin-2-yl, 1,1,3,3-Tetramethylindan-5-yl, Styryl, 2-(4-tert-Butylphenyl)-1-methylvinyl, 2-(4-Isopropylphenyl)-1-methylvinyl, 2-(4-Isobutylphenyl)-1-methylvinyl, 2-(2-Isopropylphenyl)-1-methylethenyl, 2-Phenylethyl, Cyclohexylmethyl, 2,2-Dimethylpropyl, 2-(Pentafluorphenyl)ethyl, 3-Phenylpropyl, Heptyl und 4-Isopropylcyclohex-1-enyl.
Zusammensetzung, die eine Körpergeruch-unterdrückende Menge einer Verbindung umfasst, die in Anspruch 1 beansprucht ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin die Verbindung in Mengen von etwa 0,01 bis 0,5 Gewichtsprozent vorhanden ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 3 oder 4, die aus Kosmetikprodukten und Körperpflegeprodukten ausgewählt ist, insbesondere Deostifte, Deoroller, Pumpsprays, Aerosole, Deodorantseifen, Pulver, Lösungen, Gele, Cremes, Stifte, Balsams und Lotionen.
Verwendung einer Verbindung nach der Definition von Anspruch 1 oder Zusammensetzung, die eine Verbindung nach der Definition von Anspruch 1 umfasst, zur Hemmung der Fähigkeit eines Enzyms zur Spaltung von Verbindungen, die in Schweiß enthalten sind, in kurzkettige, verzweigte Fettsäuren, wobei das Enzym von Bakterien der Gattung Corynebacteria gebildet wird, wobei die Bakterien bei der Internationalen Hinterlegungsbehörde DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, D-38124 Braunschweig unter der Hinterlegungsnummer DSM 14267 hinterlegt wurden.
Verwendung einer Verbindung nach der Definition in Anspruch 1 oder Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 umfasst zur Hemmung der Fähigkeit eines Enzyms, Verbindungen, die im Schweiß enthalten sind, in kurzkettige, verzweigte Fettsäuren zu spalten, wobei das Enzym durch eine Aminosäuresequenz definiert ist, die in SEQ ID Nr. 1 gezeigt ist.
Verfahren zur Unterdrückung von unangenehmem Achselgeruch, das den Schritt der Bereitstellung einer Zusammensetzung zur Anwendung auf der Haut einer behandlungsbedürftigen Person umfasst, wobei die Zusammensetzung eine Inhibitorverbindung und einen dermatologisch annehmbaren Träger hierfür umfasst und diese Verbindung aus einer oder mehrerer der durch Anspruch 1 definierten Verbindungen ausgewählt ist.