CN1705674A - 谷氨酸的次膦酸类似物 - Google Patents

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Abstract

具有右式的腋臭抑制剂，其中R具有如说明书所给出的相同含义。

Description

谷氨酸的次膦酸类似物
本发明涉及可用于预防或抑制人体恶臭、特别是人体腋臭的化合物。
已知新鲜汗液是无臭的，气味仅在汗液与皮肤细菌(例如葡萄球菌属和棒状杆菌属细菌)接触后产生，据信存在于汗液中的无臭分子被定居于腋窝的细菌所降解。公认的是(Labows et.al.，Cosmet.SciTechnol.Ser.(1999)，20：59-82)非常令人不快的恶臭主要是由棒状杆菌属细菌从新鲜汗液中释放出来的。被认为与恶臭有关的主要成分包括挥发性类固醇、挥发性硫化合物和短链支链脂肪酸。
有人建议通过根除负责产生气味的细菌来治疗恶臭。事实上，商业上可得到的美容除臭剂经常含有一般抑制皮肤微生物丛生长的抗菌化合物。目前用在除臭剂产品中的抗菌化合物例如包括三氯生(2，4，4’-三氯-2’-羟基-二苯基-醚)。不过，使用抗菌剂的缺点是有可能破坏皮肤天然微生物丛的平衡。
已知脂肪酸、特别是短链支链脂肪酸在腋臭中起一定作用，是陈腐汗液中特别恶臭的组分。在未决申请PCT/CH02/00262中，申请人公开了一种酶，所述酶介导将见于汗液中的无臭化合物转化为这些恶臭脂肪酸的过程。在该未决申请中，也公开了一类广泛的具有作为该抑制剂的活性的化合物。
不过，仍然需要发现其他对上述酶显示良好抑制性质的化合物。
因此，本发明在第一方面提供式(I)化合物
Figure A20038010171000051
其中R是取代的烷基、苄基或烯丙基残基，其选自由下列基团组成的组：
a)壬基；
b)4，4，4-三氟-丙基；
c)2-甲基-4-苯基-丁基；
d)4-三氟甲基-苯基；
e)五氟苯基；
f)4-氟-苯基；
g)萘-2-基；
h)联苯-2-基；
i)5，5，7，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基；
k)5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基；
l)1，1，3，3-四甲基-二氢茚-5-基；
m)苯乙烯基；
n)2，6-二甲基-庚基；
o)2-(4-叔丁基-苯基)-1-甲基-乙烯基；
p)2-(4-异丙基-苯基)-1-甲基-乙烯基；
q)1-(1，7，7-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙基；
r)2-(4-异丁基-苯基)-1-甲基-乙烯基；
s)2-(2-异丙基-苯基)-1-甲基-乙烯基；
t)2-苯基-乙基；
u)环己基-甲基；
v)2，2-二甲基-丙基；
w)2-(五氟苯基)-乙基；
x)3-苯基-丙基；
y)庚基；
z)4-异丙基-环己-1-烯基；
za)癸基；
zb)己基；
zc)反式-4-异丙基-环己基；
zd)5-乙基-2-甲基-庚基；
ze)2，6，10-三甲基-十一烷基；
zf)1-甲基-3-(2，2，3-三甲基-环戊基)-丙基；和
zg)辛基。
式(I)化合物含有手性原子，因此它们可以异构体混合物形式存在，或者它们可以纯立体异构体形式存在。最优选的是化合物在羧基α位碳原子上具有S-构型。
如上所述，本发明化合物可以作用于酶，由此降低该酶裂解汗液中引起恶臭性酸从无臭新鲜汗液中释放的化合物的能力。如上述未决申请所述的酶是从能够定居于腋窝的棒状杆菌属细菌中分离的，特别是某些棒状杆菌，更确切为纹带棒杆菌(Corynebacterium striatum)Ax 20，它们已于2001年4月26日提交至国际保藏机构DSMZ-DeutscheSammlung von Mikrooganismen und Zellkulturen GmbH，D-38124Braunschweig保藏。由国际保藏机构所提供的入藏号为DSM 14267。这种酶存在于细胞内，通过细胞膜的机械破坏能够从细胞中释放出来。因而，它可以从野生型菌株所得细胞提取物中分离，尤其可从人腋窝分离的棒状杆菌菌株，特别是纹带棒杆菌Ax 20中分离。作为替代选择，它可以借助重组手段产生，这是本领域技术人员所熟知的。
这种酶的氨基酸序列如SEQ ID No.1所列，编码这种酶的核酸序列如SEQ ID No.2所列，这两种序列如下所示。
本发明化合物在浓度为约1至500nM、更确切为5至500nM、例如9至150nM时在体外显示酶抑制作用。此外，根据残基R的亲脂性，化合物可以穿透产生该酶的细菌的细胞壁，因此它们也是体内有效的。
事实上，残基R的属性似乎影响化合物穿透定居于腋窝、与恶臭产生有关的不同细菌细胞壁的能力。例如，其他棒状杆菌菌株、例如牛棒杆菌和杰氏棒杆菌，或者见于腋窝微生物丛的葡萄球菌属细菌，也产生相关的酶，它们本身介导其中L-谷氨酰胺衍生物在Nα处裂解的生物化学反应。本发明化合物可以干扰多种细菌菌株的细胞过程，由此抑制或防止来自这些来源的恶臭。
化合物作为抑制剂的体外活性可以根据它们的IC50值或者它们的Ki值加以测量，这两种量度都是本领域技术人员所熟知的。正如所熟知的，IC50值表示抑制剂在给定底物浓度下降低酶速度达一半所需的浓度。该数值依赖于底物对酶的亲和性，这反映在底物的Km值中。按照这种方式，可以通过测量IC50、然后按照下式计算而测定给定底物和给定底物浓度的Ki值
K i = IC 50 1 + [ Substrate ] K m
化合物在细菌细胞中的摄取和其中所含酶的抑制可以利用基于静止期活细胞的测定法加以测量。因而，可以将细胞与抑制性化合物和底物(也就是见于汗液中的物质，它们在被酶裂解时生成恶臭性酸)一起培育，可以在不同抑制剂浓度下测量酸的释放。通过对比用活细胞所得IC50值与由分离酶所得IC50值，可以评估化合物进入细菌细胞的容易性。
本发明化合物可以添加在任何美容与个人护理产品中，例如除臭药棒、滚擦剂(roll-ons)、泵式喷雾剂、气雾剂、除臭皂、药粉、溶液、凝胶、霜剂、药贴、香膏和洗剂，以增强这些产品的除臭效果。优选地，本发明化合物在所述产品中的用量可以是约0.01至0.5重量％。
除了抑制剂以外，上述产品还可以包含本领域已知的抗菌剂，例如三氯生。这些产品还可以包含皮肤病学上可接受的成分，例如普遍用在这些类型产品中的那些。这类附加成分的实例包括香料、着色剂、遮光剂、缓冲剂、抗氧化剂、维生素、乳化剂、UV吸收剂、硅酮等。也正如所熟知的，全部产品均可以被缓冲至所需的pH。
除了抑制剂以外，除臭香水还可以包含乙醇和香料。香料的含量可以是1至10％，乙醇的含量可以补足至100％。
典型无乙醇除臭药棒中的附加成分可以包括多元醇，例如丙二醇；其衍生物，例如丙二醇-3-肉豆蔻基醚(Witconol APM)；水；表面活性剂，例如硬脂酸钠；和香料。多元醇的含量可以是30至40％；多元醇衍生物的含量同样可以是30至40％；水的含量可以是约10至20％；表面活性剂的含量可以是5至10％；香料的含量可以多达10％。
典型止汗药棒可能含有作为附加成分的乙二醇单硬脂酸酯(例如5至10％)、Shea脂(例如3至5％)、Neobee 1053(PVO International)(例如约12至15％)、Generol 122(Henkel)(例如约3至7％)、二甲聚硅氧烷(DC 345)(例如30至40％)、倍半氯水合铝(例如约15至20％)和香料(例如1至10％)。
止汗气雾剂可以含有乙醇，例如约10至15％；四氯水合锆铝，例如3至5％；Bentone 38，例如约1至2％；香料，含量如上所述；和一种烃推进剂，例如S-31，补足至100％，基于全体气雾剂组成计。
止汗泵式组合物可以含有倍半氯水合铝，例如15至25％；水，例如50至60％；Triton X-102(Union carbide)，例如1至3％；二甲基异山梨醇(ICI)，例如15至25％；和香料，含量如上所述。
上面提到的所有百分比均为wt％。
因此，本发明涉及式(I)化合物和/或含有它们的组合物用于消除或抑制恶臭的用途。本发明还涉及组合物，其中包含臭味抑制量的充当所述酶抑制剂的抑制剂化合物，和皮肤病学上可接受的载体，它们一般是美容与个人护理产品领域所熟知的。
本发明在其另一方面还提供抑制腋臭的方法，包含提供一种组合物供施用于需要治疗的个人皮肤，所述组合物含有抑制剂化合物及其皮肤病学上可接受的载体，所述化合物选自一种或多种上述式(I)化合物。
式(I)化合物可以按照下列详细的合成方案加以制备，参见流程1、流程2和实施例。
A)5当量(eq.)HP(OTMS)2，2h，130℃.
B)1eq苄型或烯丙型溴化物(6或8)，3eq BSA，25℃.产物(4)是以定量收率得到的。
C)1eq烷基次膦酸(3)，5eq HMDS，3h，130℃，然后1eq丙烯酸酯(1)，4h，130℃，然后EtOH，70℃.产物(4)是以定量收率得到的。
D)10-20重量％Pt/C，1atm H2，AcOEt/EtOH 2∶1，25℃.或者Raney-Ni，EtOH，25℃，1atm H2.
E)1N LiOH/EtOH，1天，25℃，以定量收率得到产物。
F)2.2eq(iPr)3SiH的TFA溶液，25℃，3h，得到本发明化合物。
丙烯酸酯原料(1)可以按照未决申请PCT/CH02/00262所述方法生成。
烷基、苄基或烯丙基卤化物(7，6，8)是商业上可得到的，或者可以按照本身已知的合成方案从普遍可得到的原料生成，如下流程2所述。
流程2
G)1eq Br2，170℃，4h.
H)2eq吡啶，1.2eq PPh3，1.2eq碘，0℃，2h.
I)0.35eq NaBH4，MeOH，2h，0℃，以定量收率得到烯丙型醇。
J)Et2O，0.4eq PBr3，5h，0℃，以定量收率得到烯丙型溴化物。
K)3-5eq HP(OTMS)2的CH2Cl2溶液，16h.
L)2eq NaH2PO2(H2O)，1eq BEt3，MeOH，6h，25℃.
下列一系列实施例起到阐述发明的作用。
实施例
下列化合物是按照下列合成法生成的：
5a 4-氨甲酰基-2-(癸基-羟基-次膦酰基甲基)-丁酸
5b 4-氨甲酰基-2-[羟基-(4，4，4-三氟-丁基)-次膦酰基甲基]-丁酸
5c 4-氨甲酰基-2-[羟基-(3-甲基-5-苯基-戊基)-次膦酰基甲基]-丁酸
5d 4-氨甲酰基-2-[羟基-(4-三氟甲基-苄基)-次膦酰基甲基]-丁酸
5e 4-氨甲酰基-2-(羟基-五氟苯基甲基-次膦酰基甲基)-丁酸
5f 4-氨甲酰基-2-[(4-氟-苄基)-羟基-次膦酰基甲基]-丁酸
5g 4-氨甲酰基-2-(羟基-萘-2-基甲基-次膦酰基甲基)-丁酸
5h 2-(联苯-2-基甲基-羟基-次膦酰基甲基)-4-氨甲酰基-丁酸
5i 4-氨甲酰基-2-[羟基-(5，5，7，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-次膦酰基甲基]-丁酸
5k 4-氨甲酰基-2-[羟基-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-次膦酰基甲基]-丁酸
5l 4-氨甲酰基-2-[羟基-(1，1，3，3-四甲基-二氢茚-5-基甲基)-次膦酰基甲基]-丁酸
5m E-4-氨甲酰基-2-[羟基-(3-苯基-烯丙基)-次膦酰基甲基]-丁酸
5n 4-氨甲酰基-2-[(3，7-二甲基-辛基)-羟基-次膦酰基甲基]-丁酸
5o E-2-{[3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-烯丙基]-羟基-次膦酰基甲基}-4-氨甲酰基-丁酸
5p E-4-氨甲酰基-2-{羟基-[3-(4-异丙基-苯基)-2-甲基-烯丙基]-次膦酰基甲基}-丁酸
5q 4-氨甲酰基-2-{羟基-[2-(1，7，7-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-丙基]-次膦酰基甲基}-丁酸
5r E-4-氨甲酰基-2-{羟基-[3-(4-异丁基-苯基)-2-甲基-烯丙基]-次膦酰基甲基}-丁酸
5s E-4-氨甲酰基-2-{羟基-[3-(2-异丙基-苯基)-2-甲基-烯丙基]-次膦酰基甲基}-丁酸
5t 4-氨甲酰基-2-[羟基-(3-苯基-丙基)-次膦酰基甲基]-丁酸
5u 4-氨甲酰基-2-[(2-环己基-乙基)-羟基-次膦酰基甲基]-丁酸
5v 4-氨甲酰基-2-[(3，3-二甲基-丁基)-羟基-次膦酰基甲基]-丁酸
5w 4-氨甲酰基-2-[羟基-(2-五氟苯基-乙基)-次膦酰基甲基]-丁酸
5x 4-氨甲酰基-2-[羟基-(4-苯基-丁基)-次膦酰基甲基]-丁酸
5y 4-氨甲酰基-2-(羟基-辛基-次膦酰基甲基)-丁酸
5z 4-氨甲酰基-2-[羟基-(4-异丙基-环己-1-烯基甲基)-次膦酰基甲基]-丁酸
5za 4-氨甲酰基-2-(羟基-十一烷基-次膦酰基甲基)-丁酸
5zb 4-氨甲酰基-2-(庚基-羟基-次膦酰基甲基)-丁酸
5zc 4-氨甲酰基-2-[羟基-(4-异丙基-环己基甲基)-次膦酰基甲基]-丁酸
5zd 4-氨甲酰基-2-[(6-乙基-3-甲基-辛基)-羟基-次膦酰基甲基]-丁酸
5ze 4-氨甲酰基-2-[羟基-(3，7，11-三甲基-十二烷基)-次膦酰基甲基]-丁酸
5zf 4-氨甲酰基-2-{[羟基-[2-甲基-4-(2，2，3-三甲基-环戊基)-丁基]-次膦酰基甲基}-丁酸
5zg 4-氨甲酰基-2-(羟基-壬基-次膦酰基甲基)-丁酸.
这些化合物的结构如下所述：
Figure A20038010171000131
下列实施例是参照流程1和流程2加以描述的。所有在实施例中提到的化合物都是根据流程1或流程2所给出的相应化合物编号与相应“R”残基的字母代码的组合加以定义的。例如，(4l)代表流程1的化合物4，其中R是1，1，3，3-四甲基-二氢茚-5-基。
实施例1：
A)2-羟基次膦酰基甲基-4-(三苯甲基-氨甲酰基)-丁酸乙基酯(2) 的制备(流程1的步骤A)
在配备隔板和冷凝器的500mL烧瓶中，将25g(0.3mol)次膦酸铵和49g(0.3mol)HMDS在110℃N2下加热3.5h。将反应混合物冷却至5℃，加入25g丙烯酸酯1的150ml二氯甲烷溶液。将混合物在室温下搅拌16h。处理：加入1N HCl和CH2Cl2。将有机相用1N HCl洗涤，合并酸性相，用CH2Cl2反萃取。合并有机相，经MgSO4干燥，在减压下蒸发，在50℃高真空下干燥，得到28.8g次膦酸2。
收率：定量；M.p.：152-154℃(白色固体)；纯度：89％(31P-NMR)
31P-NMR(CDCl3，400MHz)：32.0ppm(s).
MS(ESI neg.)：957[2M-H]，478[M-H].
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.2(t，3H)，1.8(m，1H)，1.9(2H)，2.05(m，1H)，2.25(m，1H)，2.7(m，1H)，4.1(q，2H)，6.3-7.7(d，1H，P-H，J＝560Hz)，6.9(s，1H，NH)，7.2(15H，三苯甲基-H)，8.2(1H，P-OH).
13C-NMR(CDCl3，400MHz)：14.2(CH3)，28.7(d，CH2)，30.8，31.8(d，P-CH2)，34.3(s，CH2)，38.2(CH)，61.2(OCH2)，70.5(Ph3C)，127.0(3C，三苯甲基- CH)，127.9(6C，三苯甲基- CH)，128.7(6C，三苯甲基- CH)，144.6(3C，三苯甲基-C)，171.0(C＝O)，174.0(C＝O).
B)2-[羟基-(1，1，3，3-四甲基-二氢茚-5-基甲基)-次膦酰基-甲 基]-4-(三苯甲基-氨甲酰基)-丁酸乙基酯(4l)的制备(流程1的步骤 B)
在配备隔板和冷凝器的100mL烧瓶中，将单烷基次膦酸2(3g，6.4mmol)溶于无水CH2Cl2(20ml)。加入5-溴甲基-1，1，3，3-四-甲基-二氢茚61(1.9g，7mmol)和BSA(3.9g，19mmol)，将混合物在25℃下搅拌72h。处理：将混合物倒在1N HCl上。将有机相用1N HCl洗涤，合并酸性相，用1N HCl反萃取。合并有机相，经MgSO4干燥，在减压下蒸发，在50℃高真空下干燥，得到4.77g双烷基化次膦酸4l。
收率：定量；纯度：82％(31P-NMR)
31P-NMR(CDCl3，400MHz)：53.8ppm(s).
MS(ESI neg.)：1329(10％[2M-H])，664(100％[M-H])，494(30％).
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.2(t，3H)，1.3(14H)，1.7(m，1H)，1.9(d，2H，P-CH2)，2.1(m，1H)，2.25(2H)，2.7(m，1H)，3.0(d，2H，P-CH2)，4.1(q，2H，OCH2)，6.85(s，1H，NH)，7.2(15H，三苯甲基-H)，8.4(s，1H，P-OH).
这种合成是涉及上述化合物4l参照“R”残基加以描述的，这种合成可以用于进行其他苄型或烯丙型次膦酰基化合物的制备，它们的“R”残基相当于化合物4d、4e、4g、4h、4i、4k、4m、4n、4o、4p、4q、4r、4s、4zd、4ze和4zf。
上述工艺中的3eq BSA可以用5-7eq HMDS代替，处理可以简化为加入乙醇，继之以浓缩。按照这种方式制备4e、4f和4n。
C)4-氨甲酰基-2-[羟基-(4，4，4-三氟-丁基)-次膦酰基甲基]-丁 酸(4b)的制备(流程1的步骤C)
在室温下，将0.3g(1.7mmol)(4，4，4-三氟-丁基)-次膦酸3b(0.3g，1.7mmol)溶于HMDS(1.4g，8.5mmol)，在130℃下加热4h。在80℃下加入丙烯酸酯1(0.7g，1.7mmol)，将反应混合物在130℃下加热16h。在60℃下加入乙醇，使混合物回流30min。在减压下除去溶剂，将残余物在50℃高真空下干燥8h，得到0.9g 4b。
收率：89％；纯度：～80％(1H-NMR)
31P-NMR(CDCl3，400MHz)：45.3ppm(s).
MS(ESI neg.)：670(8％[M+NaOAc-H]，588(100％[M-H]).
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.2(t，3H)，1.55(m，2H)，1.7(m，1H)，1.8(3H)，1.95(m，1H)，2.15(3H)，2.2(m，1H)，2.4(m，1H)，2.75(m，1H)，4.1(q，2H)，6.8(s，1H，NH)，7.2(三苯甲基-H).
这种合成是涉及上述化合物4b参照“R”残基加以描述的，这种合成可以用于进行其他次膦酰基化合物的制备，它们的“R”残基相当于化合物4a、4c、4f、4i、4t、4u、4v、4w、4x、4y、4z、4za至4zc和4zg。
实施例2：4-氨甲酰基-2-[(3，7-二甲基-辛基)-羟基-次膦酰基- 甲基]-丁酸(5n)的制备(流程1的步骤D，E，F)：
步骤D：在70℃下，将288g(0.4mol)P-香叶基次膦酰基化合物4n(按照实施例1B制备)溶于1.4L乙醇。在室温下加入58g铂(2.5％披铂碳/H2O 1∶1)，将混合物在氢下搅拌若干天，直至1H-NMR或MS/ESI检测到(2条双键的)完全氢化。混合物经过C盐过滤，用0.3L乙醇洗涤。
步骤E：向滤液加入2L LiOH(1N H2O溶液)。在搅拌下，将溶液加热至50℃达1-2天，直至1H-NMR或MS/ESI检测到完全水解。向溶液加入约250ml浓HCl进行中和。从沉淀中滗出上清液溶液，在减压下除去该溶液中的乙醇，其余H2O相用3×0.5L CH2Cl2萃取。将上述沉淀溶于1.5L CH2Cl2。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到206g红色固体。
步骤F：将步骤E所得物质(约0.35mol)溶于2.5L三氟乙酸。加入120g(0.75mol)三异丙基硅烷，将所得悬液在室温下搅拌4h。在减压下除去三氟乙酸。向残余物加入3L H2O，将所得悬液在60℃下搅拌15min。滗出上清液水相。向残余物加入3L NH3(6％水溶液)，将所得悬液在60℃下搅拌15min，经过C盐过滤。将滤液分为3份，经过3支Chromabond C18-柱过滤，每支柱子填充有10g RP(反相)物质。在减压下浓缩滤液。向残余物加入甲苯，在减压下除去(3次)。在高真空下干燥，得到109g白色-黄色固体泡沫。
收率：78％(基于底物4n)；纯度：90％(31P-NMR)
31P-NMR(D2O，400MHz)：44.8ppm(s).
MS(ESI neg.)：348(100％[M-H]).
1H-NMR(D2O，400MHz)：1.2(2d，9H)，1.0-1.7(13H)，1.8-2.0(3H)，2.2-2.3(t，2H，P-CH2)，2.5-2.6(1H)，4.8(4H，CO2H，POH，NH2)ppm.
13C-NMR(D2O，400MHz)：18.7，18.8，22.4，22.5，24.6(CH2)，27.7，27.2和28(d，P-CH2)，29.3(CH2)，30.7和31.7(d，P-CH2)，32.8(CH2)，33,7，33.8，36.5(CH2)，39.1(CH2)，40.0，178.2(C＝O)，179.6(C＝O).
这种合成是涉及上述化合物5n参照“R”残基加以描述的，这种合成可用于进行其他次膦酰基化合物的制备，它们的“R”残基相当于化合物5zc、5zd、5ze和5zf，是从P-烷基-与P-γ，γ-二取代的烯丙基-次膦酰基化合物4zc、4zd、4ze和4zf衍生的，它们有在酸性条件下生成氧磷杂环戊烷(oxaphospholane)的倾向。因此，在水解/去三苯甲基化之前，通过氢化作用除去相应的C＝C双键。
所有其他次膦酰基化合物(5a-5m、5o至5zb和5zg)在制备时无需事先的氢化(步骤D)，而是直接水解/去三苯甲基化(步骤E和F)。
化合物5zc也是按照实施例2的一般工艺制备的，只是利用阮内镍代替披铂碳进行氢化(步骤D)。
实施例3：7-溴甲基-1，1，2，4，4-五甲基-1，2，3，4-四氢-萘6i的 制备(流程2的步骤G2)
在配备温度计、隔板和冷凝器的100mL烧瓶中，将21.6g(0.1mol)1，1，2，4，4，7-六甲基-1，2，3，4-四氢-萘(如Wood，T.F.；Easter，W.M.，Jr.；Carpenter，M.S.；Angiolini，J.Org.Chem.28，2248(1963)所述制备)加热至170℃。加入16g(0.1mol)溴，将反应混合物在170℃下搅拌5h。经由Vigreux柱分馏烧瓶内容物(110℃，4mbar)，得到17g(58％)6i，为无色液体。
收率：58％；GC-纯度：71％
GC/MS：294/296(5％，[M]+)，279/281(10％，[M-CH3]+)，215(100％，[M-Br]+，201(65％，[M-CH2Br]+)，157(55％).
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：0.95(d，3H)，1.05(s，3H)，1.25(s，3H)，1.3(s，3H)，1.35(s，3H)，1.4(dd，1H，A)，1.65(dd，1H，B)，1.85(m，1H，CH)，4.5(s，2H，CH2Br)，7.15(d，1H，Ar-H)，7.25(d，1H，Ar-H)，7.35(s，1H，Ar-H).
13C-NMR(CDCl3，400MHz)：16.8(CH3)，25.0(CH3)，28.5(CH3)，31.9(CH3)，32.3(CH3)，34.3(CH2)，34.4(C)，34.5(CH)，37.8(C)，43.5(CH2Br)，126.2，127.0，127.7(Ar-CH)，134.7，145.2，146.5(Ar-C).
实施例4：(5-碘-3-甲基-戊基)-苯7c的制备(流程2的步骤H)
在氮和搅拌下，将5g(28mmol)Phenoxanol(3-甲基-5-苯基-戊-1-醇)溶于200ml二氯甲烷。在25℃下加入三苯膦(8.8g，34mmol)和4.2g(53mmol)吡啶。冷却至0℃后，加入碘(8.5g，34mmol)。在0℃下搅拌2h后，将反应混合物倒在冰冷的1N HCl上，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用10％Na2S2O3、饱和NaHCO3和饱和NaCl洗涤。经MgSO4干燥，蒸发，得到17g残余物，用己烷研制，经5cm硅胶垫过滤。在减压下蒸发滤液，在高真空下干燥，得到7.1g 7c，为无色的油。
收率：88％；纯度：＞95％(GC，NMR)
GC/MS：288(5％，[M]+)，161(10％，[M-I]+)，
119(5％)，105(20％，[PhCH2CH2]+)，91(100％，[[PhCH2]+).
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：0.95(d，3H，CH3)，1.45(m，1H)，1.6(3H)，1.9(m，1H)，2.6(2H，PhCH2)，3.2(2H，CH2I)，7.2(5H，ArH).
13C-NMR(CDCl3，400MHz)：4.9(CH2)，18.7(CH3)，33.3(CH2)，33.7(CH3)，38.2(CH2)，40.9(CH2)，125.8，128.3，128.4(ArCH)，142.5(ArC).
实施例4：E-1-(3-溴-2-甲基-丙烯基)-4-叔丁基-苯8o的制备 (流程2的步骤I和J)
在0℃下，将20g(0.1mol)E-3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙烯醛(按照US 4435585制备)加入到搅拌着的1.2g(32mmol)硼氢化钠的20ml甲醇溶液中。在室温下2h后，TLC检查定量转化。将反应混合物倒在40ml饱和氯化钠上，用叔丁基甲基醚萃取。经硫酸镁干燥，蒸发溶剂，得到粗的烯丙型醇(19.2g，94％)，无需进一步纯化即可进行后面的溴化反应。
在氮下，将5g(24mmol)粗的烯丙型醇溶于35ml无水二乙醚。在0℃下经由注射器加入三溴化磷(0.95ml，10mmol)。将反应物在0℃下搅拌4h，倒在冰上，用二乙醚萃取三次。将有机层用饱和NaHCO3洗涤，经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，得到5.7g粗的烯丙型溴化物8o。
收率：5.7g(87％，从醛计算)；纯度：＞95％(GC，NMR)
GC/MS：266/268(3％，[M]+)，251(1％，[M-CH3]+)，188(25％，[M-Br]+)，173(55％，[M-Br-CH3]+)，157(10％)，131(55％)，115(22％)，91(16％)，57(100％).
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.3(s，9H，tBu-CH3)，2.0(s，3H，CH3)，4.15(s，2H，CH2Br)，6.6(s，1H，＝CH)，7.22(d，2H，Ar-H)，7.35(s，2H，Ar-H).
13C-NMR(CDCl3，400MHz)：16.6(CH3)，31.3(3C，tBu-CH3)，34.6(tBu-C)，42.6(CH2)，125.2，128.7(ArCH)，130.0(＝CH)，133.7，134.0(Ar-C)，150.2(＝C)
实施例6：(3，7-二甲基-辛-2，6-二烯基)-次膦酸3n的制备(流程 2的步骤K)
在配备隔板、温度计和冷凝器的750mL烧瓶中，将次膦酸铵(25g，0.3mol)和HMDS(51g，0.32mmol)在110℃N2下加热3h。将反应混合物冷却至0℃。加入300mL干燥的CH2Cl2，继之以加入香叶基溴(13.1g，60mmol)。将混合物在室温下搅拌16h。加入10ml甲醇，微细的悬液经过双过滤层过滤。在减压下浓缩滤液。加入10％Na2CO3和叔丁基甲基醚，分离各相，碱性层用叔丁基甲基醚纯化。将碱性层用浓HCl处理直至pH＝1，然后用二氯甲烷萃取3次。二氯甲烷层经MgSO4干燥，蒸发，得到13.7g(81％)3n，为橙色的油。
收率：13.7g(81％)；纯度：77％(31P-NMR)
31P-NMR(CDCl3，400MHz)：34.9ppm(s).
MS(ESI neg.)：403(10％[2M-H]+)，201(100％，[M-H]+).
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.2(d，1H)，1.6(s，3H，CH3)，1.6(6H，2CH3)，2.1(4H，CH2CH2)，2.6(dd，2H，P-CH2)，5.1(1H，＝CH)，5.15(1H，＝CH)，6.22和7.6(d，1H，J＝548Hz，P-H)，11.8(s，1H，POH).
13C-NMR(CDCl3，400MHz)：16.5(CH3)，17.6(CH3)，25.6(CH3)，26.4(CH2)，30.4 and 29.5(d，P-CH2)，39.7(CH2)，110.5(＝CH)，123.7(＝CH)，131.7(＝C)，141.9(＝C).
实施例7：(3-苯基-丙基)-次膦酸3t的制备(流程2的步骤L)
在开放的500mL烧瓶中，在室温下向NaH2PO2(H2O)(13.2g，0.125mol)与烯丙基苯(6.6g，56mmol)的甲醇(250ml)溶液加入三乙基硼烷(1M THF溶液，50ml，50mmol)。将溶液在室温下搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物。向残余物加入100ml饱和KHSO4，继之以用乙酸乙酯萃取(200，100和70ml)。向合并后的乙酸乙酯层加入40ml 10％Na2CO3。在剧烈搅拌下，滴加浓NaOH，调节两相混合物至pH＝10。分离有机相，向碱性相加入浓HCl调至pH＝2。用氯仿萃取(3×100ml)，合并有机层，经MgSO4干燥，蒸发，得到5.4g粗的3t(61％)。
收率：61％；纯度：84％(31P-NMR)
31P-NMR(CDCl3，400MHz)：38.2ppm(s).
MS(ESI neg.)：265(6％[M-H+NaOAc]+)，183(100％，[M-H]+).
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：1.75(m，2H，CH2)，1.9(m，2H，CH2)，2.76(t，2H，PhCH2)，6.4和7.7(d，1H，J＝548Hz，P-H)，11.4(s，1H，POH).
实施例8：测量抑制活性
通过机械破坏和随后的离心，制备纹带棒杆菌Ax 20(DSM 14267)的细胞提取物。
将提取物(50μl，相当于0.2ml原始细胞培养物)加入到50μl缓冲液A(磷酸盐缓冲液，pH7)中。加入不同浓度的本发明化合物，体积为40μl，在37℃下预培育10min后，用10μl底物(Nα-月桂酰-L-谷氨酰胺，最终浓度50μM)修饰反应。将样品培育15min，然后加入75μl荧光胺(2.5mM乙腈溶液)终止反应。在381nm的激发波长和470nm的发射波长下，测定由所释放的谷氨酰胺与荧光胺之间的衍生作用所产生的荧光。通过对比含有本发明化合物的样品与仅有酶和底物的对照样品，计算抑制作用(％)。作为替代选择，可以用由含有包含编码该酶的核酸序列的表达载体的菌株所产生的重组酶进行相同的测定法。一些本发明化合物的结果列在表1中。
表1.酶抑制作用
  化合物   IC50值(nM)   化合物   IC50值(nM)
  5a   30.3   5x   40
  5c   11.5   5z   32
  5g   137.5   5y   17.9
  5t   125   5n   9
为了评价完整细胞中的酶活性，收获Ax20的静止期活细胞，重新悬浮在缓冲液A中至600nm下的光密度为0.25。加入不同浓度的抑制性化合物，预培育15min后，加入底物(Nα-月桂酰-L-谷氨酰胺，最终浓度1mM)。将样本培育1h，然后用MTBE和HCl萃取，利用毛细管GC分析所释放的月桂酸。通过对比含有本发明化合物的样本与仅有细菌和底物的对照样本，计算抑制作用(％)。通过对比化合物对分离酶的抑制能力与利用完整细胞所得数值，可以评估细胞对所述化合物的相对摄取。从表2可以看出，本发明化合物能够穿过细菌细胞壁和细胞质膜，因而能够在活细胞中具有抑制活性。
表2.在0.2微摩尔浓度下对活细胞中酶促活性的抑制作用
  化合物   在0.2μM浓度下对棒状杆菌Ax20释放脂肪酸的抑制％
  5a   60.9
  5c   70.5
  5n   69.5
  5y   64.9
                               序列表
SEQUENCE LISTING
<110>Givaudan SA
<120>有机化合物
<130>30076 PCT
<150>GB 0226550.2
<151>2002-11-14
<160>2
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>399
<212>PRT
<213>纹带棒杆菌
<400>1
Ala Gln Glu Asn Leu Gln Lys Ile Val Asp Ser Leu Glu Ser Ser Arg
1               5                   10                  15
Ala Glu Arg Glu Glu Leu Tyr Lys Trp Phe His Gln His Pro Glu Met
            20                  25                  30
Ser Met Gln Glu His Glu Thr Ser Lys Arg Ile Ala Glu Glu Leu Glu
        35                  40                  45
Lys Leu Gly Leu Glu Pro Gln Asn Ile Gly Val Thr Gly Gln Val Ala
    50                  55                  60
Val Ile Lys Asn Gly Glu Gly Pro Ser Val Ala Phe Arg Ala Asp Phe
65                  70                  75                  80
Asp Ala Leu Pro Ile Thr Glu Asn Thr Gly Leu Asp Tyr Ser Ala Asp
                85                  90                  95
Pro Glu Leu Gly Met Met His Ala Cys Gly His Asp Leu His Thr Thr
            100                 105                 110
Ala Leu Leu Gly Ala Val Arg Ala Leu Val Glu Asn Lys Asp Leu Trp
        115                 120                 125
Ser Gly Thr Phe Ile Ala Val His Gln Pro Gly Glu Glu Gly Gly Gly
    130                 135                 140
Gly Ala Arg His Met Val Asp Asp Gly Leu Ala Glu Lys Ile Ala Ala
145                 150                 155                 160
Pro Asp Val Cys Phe Ala Gln His Val Phe Asn Glu Asp Pro Ala Phe
                165                 170                 175
Gly Tyr Val Phe Thr Pro Gly Arg Phe Leu Thr Ala Ala Ser Asn Trp
            180                 185                 190
Arg Ile His Ile His Gly Glu Gly Gly His Gly Ser Arg Pro His Leu
        195                 200                 205
Thr Lys Asp Pro Ile Val Val Ala Ala Ser Ile Ile Thr Lys Leu Gln
    210                 215                 220
Thr Ile Val Ser Arg Glu Val Asp Pro Asn Glu Val Ala Val Val Thr
225                 230                 235                 240
Val Gly Ser Ile Glu Gly Gly Lys Ser Thr Asn Ser Ile Pro Tyr Thr
                245                 250                 255
Val Thr Leu Gly Val Asn Thr Arg Ala Ser Asn Asp Glu Leu Ser Glu
            260                 265                 270
Tyr Val Gln Asn Ala Ile Lys Arg Ile Val Ile Ala Glu Cys Gln Ala
        275                 280                 285
Ala Gly Ile Glu Gln Glu Pro Glu Phe Glu Tyr Leu Asp Ser Val Pro
    290                 295                 300
Ala Val Ile Asn Asp Glu Asp Leu Thr Glu Gln Leu Met Ala Gln Phe
305                 310                 315                 320
Arg Glu Phe Phe Gly Glu Asp Gln Ala Val Glu Ile Pro Pro Leu Ser
                325                 330                 335
Gly Ser Glu Asp Tyr Pro Phe Ile Pro Asn Ala Trp Gly Val Pro Ser
            340                 345                 350
Val Met Trp Gly Trp Ser Gly Phe Ala Ala Gly Ser Asp Ala Pro Gly
        355                 360                 365
Asn His Thr Asp Lys Phe Ala Pro Glu Leu Pro Asp Ala Leu Glu Arg
    370                 375                 380
Gly Thr Gln Ala Ile Leu Val Ala Ala Ala Pro Trp Leu Met Lys
385                 390                 395
<210>2
<211>1212
<212>DNA
<213>纹带棒杆菌
<400>2
aatcgggtca tggcacagga aaatttgcaa aagattgtag atagtctcga gtcctcccgc     60
gcggaacgcg aagaactgta caagtggttc caccagcacc cggaaatgtc gatgcaggag    120
cacgaaacct ccaagcgcat cgcagaagag ctagagaagc tcggccttga gccgcagaac    180
atcggcgtga ccgggcaggt cgcggtaatc aagaacggtg aaggcccgag cgtggcattt    240
cgtgcggact ttgatgcctt gccgatcacc gagaacaccg ggctggatta ctcggcggat    300
cccgagctgg gcatgatgca cgcctgcggc cacgatttgc acaccactgc cctactcggc    360
gcggtgcgcg cgctggtgga gaacaaggac ctgtggtccg gcaccttcat cgcagtccac    420
caacccggtg aggaaggcgg cggcggggcc cgccacatgg tggacgacgg cctcgcggag    480
aagatcgcgg cgccggatgt gtgtttcgcc cagcacgtgt tcaacgaaga ccccgccttt    540
ggctacgtgt tcacccccgg ccggtttcta acggcggcgt cgaactggag aatccacatc    600
cacggcgagg gcggacacgg ttcccgtccg cacctgacca aggacccgat tgtggtggcg    660
gcctcgatca ttaccaagct gcagacgatt gtctcccgcg aagtcgatcc gaatgaggtc    720
gcagtggtca ccgtcggctc catcgagggc ggcaagtcca ccaactcgat cccgtacacc    780
gtcaccctcg gcgtgaacac ccgagcctcc aacgatgagc tctccgagta cgtccagaac    840
gccatcaagc gcatcgtcat cgcggagtgc caggctgcag gcatcgaaca ggagccggaa    900
ttcgagtacc tggactcagt cccggccgtg atcaacgacg aggatctcac cgaacagctc    960
atggcgcagt tccgggagtt cttcggcgag gaccaggcgg tagagattcc gcccctgtcc   1020
ggcagcgagg actacccctt cattccgaac gcctggggcg tgccgagtgt gatgtgggga   1080
tggtccggct tcgccgcagg ttctgacgca ccgggcaatc acaccgacaa gttcgccccc   1140
gagcttccag atgccctcga acgcggcacc caggccattc tggtggccgc cgcgccctgg   1200
ttgatgaagt ga                                                       1212
                          PCT/RO/134表
                      国际认可用于专利程序的
                      微生物保藏布达佩斯条约
                            国际表格
Givaudan SA
1214 Vernier
Switzerland
                                    RECEIPT IN THE CASE OF AN ORIGINAL DEPOSIT
                                    issued pursuant to Rule 7.1 by the
                                    INTERNATIONAL DEPOSITARY AUTHORITY
                                    identified at the bottom of this page
  I.IDENTIFICATION OF THE MICROORGANISM
  Identification reference given by the DEPOSITOR：Ax 20   Accession number given by theINTERNATIONAL DEPOSITARY AUTHORITY：DSM 14267
  II.SCIENTIFIC DESCRIPTION AND/OR PROPOSED TAXONOMIC DESIGNATION
  The microorganism identified under I.above was accompanied by：(X)a scientific description(X)a proposed taxonomic designation(Mark with a cross where applicable).
  III.RECEIPT AND ACCEPTANCE
  This Intemational Depositary Authority accepts the mlcroorganism identified under I.above，which was received by it on 2001-04-26(Date of the original deposit)1.
  IV.RECEIPT OF REQUEST FOR CONVERSION
  The microorganism ldentified under I above was received by this Intemational Depositary Authority on(date of original deposit)and a request to convert the original deposit to a deposit under the Budapest Treaty was received by it on(date of receipt of requestfor conversion).
  V.INTERNATIONAL DEPOSITARY AUTHORITY
  Name：DSMZ-DEUTSCHE SAMMLUNG VONMIKROORGANISMEN UND ZELLKULTUREN GmbHAddress：Mascheroder Weg 1bD-38124Braunschweig   Signature(s)of person(s)having the power to represent theInternational Depositary Authority or ofauthorized officisl(s)：Date：2001-04-30
1Where Rule 6.4(d)applies，such date is the date on which the status of intemational depositary authority was acquired.Form DSMZ-BP/4(sole page)0196

Claims (7)

1.式(I)化合物
其中R是取代的烷基、苄基或烯丙基残基，其选自由下列基团组成的组：壬基；4，4，4-三氟-丙基；2-甲基-4-苯基-丁基；4-三氟甲基-苯基；五氟苯基；4-氟-苯基；萘-2-基；联苯-2-基；5，5，7，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基；5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基；1，1，3，3-四甲基-二氢茚-5-基；苯乙烯基；2，6-二甲基-庚基；2-(4-叔丁基-苯基)-1-甲基-乙烯基；2-(4-异丙基-苯基)-1-甲基-乙烯基；1-(1，7，7-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙基；2-(4-异丁基-苯基)-1-甲基-乙烯基；2-(2-异丙基-苯基)-1-甲基-乙烯基；2-苯基-乙基；环己基-甲基；2，2-二甲基-丙基；2-(五氟苯基)-乙基；3-苯基-丙基；庚基；4-异丙基-环己-1-烯基；癸基；己基；反式-4-异丙基-环己基；5-乙基-2-甲基-庚基；2，6，10-三甲基-十一烷基；1-甲基-3-(2，2，3-三甲基-环戊基)-丙基；和辛基。
2.组合物，其中包含体臭抑制量的如权利要求1所要求保护的化合物。
3.根据权利要求2的组合物，其中该化合物的含量为约0.01至0.5重量％。
4.根据权利要求2或权利要求3的组合物，其选自美容与个人护理产品，特别是除臭药棒、滚擦剂、泵式喷雾剂、气雾剂、除臭皂、药粉、溶液、凝胶、霜剂、药贴、香膏和洗剂。
5.如权利要求1所定义的化合物或者包含如权利要求1所定义的化合物的组合物用于抑制酶裂解汗液中所含有的化合物成为短链支链脂肪酸的能力的用途，该酶是在棒状杆菌属细菌中产生的，该细菌已经保藏在国际保藏机构DSMZ-Deutsche Sammlung vonMikrooganismen und Zellkulturen GmbH，D-38124 Braunschweig中，入藏号为DSM 14267。
6.如权利要求1所定义的化合物或者包含如权利要求1所定义的化合物的组合物用于抑制酶裂解汗液中所含有的化合物成为短链支链脂肪酸的能力的用途，该酶包含如SEQ ID No.1所述的氨基酸序列。
7.抑制腋臭的方法，包含提供组合物供施用于需要治疗的个人皮肤上，所述组合物含有抑制剂化合物及皮肤病学上可接受的载体，所述化合物选自如权利要求1所定义的一种或多种化合物。
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