MXPA05004746A

MXPA05004746A - Analogos de acido fosfinico de glutamato.

Info

Publication number: MXPA05004746A
Application number: MXPA05004746A
Authority: MX
Inventors: Schroeder Fridtjof
Original assignee: Givaudan Sa
Priority date: 2002-11-14
Filing date: 2003-11-14
Publication date: 2005-08-03
Also published as: EP1599487A1; JP4372014B2; CN1705674A; GB0226550D0; US20060052616A1; DE60314913D1; BR0316368A; DE60314913T2; US7402576B2; ATE366737T1; ES2289361T3; EP1599487B1; AU2003275889A1; WO2004043971A1; JP2006506415A

Abstract

La presente invencion se refiere a inhibidores de mal olor axilar que tienen la formula (I), en donde R tiene el mismo significado como se da en la especificacion. (Ver formula (I)).

Description

ANALOGOS DE ACIDO POSFINICO DE GLU AMATO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con compuestos útiles para la prevención o supresión de mal olor humano, en particular mal olor axilar humano. Se conoce que el sudor reciente es inoloro y que el olor solamente se forma en el contacto del sudor con bacterias de la piel (por ejemplo bacterias de los géneros de Staphylococcus y Corzzejacteria) y se cree que las moléculas inoloras presentes en el sudor son degradadas por bacterias que colonizan la axila. Generalmente se acepta (Labows et. al., Cosmet. Sci Technol . Ser. (1999), 20:59-82) que el mal olor altamente desagradable se libera del sudor reciente principalmente por el género de bacterias Corynebacteria. Los constituyentes principales que se consideran responsables del mal olor incluyen esteroides volátiles, compuestos de azufre volátiles y ácidos grasos ramificados, de cadena corta. Se ha sugerido tratar el mal olor erradicando las bacterias responsables de originar el olor. Efectivamente, los desodorantes cosméticos comercialmente disponibles frecuentemente contienen compuestos antibacterianos que generalmente inhiben el crecimiento de microflora de la piel . Los compuestos antibacterianos actualmente usados en productos desodorantes incluyen, por ejemplo Triclosan Re£. 162905 (2 , 4 , 4 ' -tricloro-2 ' hidroxi-difenil-éter) . Sin embargo, una desventaja del uso de antibacterianos es el potencial para alterar el equilibrio de la microflora natural de la piel. Los ácidos grasos, en particular ácidos grasos ramificados de cadena corta son conocidos por jugar un papel en el mal olor axilar, y particularmente son componentes mal olientes de sudor viejo. En la solicitud co-pendiente PCT/CH02/00262 el solicitante ha descrito una enzima que se media en un proceso de transformación de compuestos inoloros encontrados en el sudor en estos ácidos grasos mal olorosos. En esta solicitud co-pendiente también se describe una clase amplia de compuestos que tienen actividad como inhibidores de la enzima. Sin embargo permanece la necesidad de encontrar compuestos adicionales que exhiben buenas propiedades inhibidoras con respecto a la enzima mencionada anteriormente . Por consiguiente, la invención proporciona en un primer aspecto un compuesto de fórmula (I) en donde R es un residuo alquilo, bencilo o alilo sustituido -seleccionado del grupo que consiste de nonilo; 4,4, 4-trifluoro-propilo; 2-metil-4-fenil-butilo; 4-trifluorometil-fenilo; pentafluorofenilo; 4-fluoro-fenilo ; naftalen-2-ilo; bifenil-2-ilo; 5,5,7,8, 8-pentametil-5 , 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilo; 5,5,8, 8-tetrametil-5 , 6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilo; 1,1,3, 3 -tetrametil-indan-5-ilo; estirilo ; 2 , 6-dimetil-heptilo; 2- (4-terc-butil-fenil) -1-metil-vinilo; 2- (4-isopropil-fenil) -1-metil-vinilo; 1- (1, 7, 7-trimetil-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -etilo; 2- (4-isobutil-fenil) -1-metil-vinilo; 2- (2-isopropil-fenil) -1-metil-etenilo; 2-fenil-etilo; ciclohexil-metilo; 2 , 2-dimetil-propilo; 2- (pentafluorofenil) -etilo; 3-fenil-propilo; heptilo ; z) 4-isopropil-ciclohex-l-enilo; za) decilo; zb) hexilo; zc) trans-4-isopropil-ciclohexilo; zd) 5~etil~2-metil-heptilo; ze) , 6, 10-trimetil-undecilo; zf) l-metil-3- (2 , 2 , 3-trimetil-ciclopentil) -propilo; y zg) octilo. Los compuestos de la fórmula (I) contienen átomos quirales y como tales pueden existir como mezclas isoméricas o pueden existir como estereoisómeros puros. Más preferido son los compuestos que tienen una configuración S en el átomo de carbono en la posición alfa al grupo carboxilo. Como se estableció anteriormente, los compuestos de la presente invención pueden interactuar con una enzima para reducir la capacidad de la enzima para escindir los compuestos en el sudor conduciendo a la liberación de ácidos mal olorosos de sudor reciente inoloro. Esta enzima, descrita en la solicitud co-pendiente antes mencionada, se aisló de las bacterias del género Corynebacteria que pueden ser encontradas colonizando la axila, en particular ciertas Coxynebacteria sp., más particularmente Corynebacterium striatum Ax 20 la cual se ha presentado el 26 de Abril de 2001 a la Autoridad Depositaría Internacional DSMZ-Deutsche Sammlung von ikrooganismen und Zellkulturen GmbH, D-38124 Braunschweig. El Número de Acceso proporcionado por la Autoridad Depositaría Internacional es DSM 14267. La enzima se encontró que se presenta intracelularmente y se puede liberar de las células por rotura mecánica de la envoltura de célula. Por consiguiente, se puede aislar de extractos celulares obtenidos de cepas bacterianas tipo silvestre, especialmente de cepas de Corynebacterxa aisladas de la axila humana, en particular Corynebacterium striatum Ax 20. En la alternativa, se puede producir por medios recombinantes los cuales son bien conocidos por personas expertas en la técnica. La secuencia de aminoácido de esta enzima se describe en SEC ID No.l y una secuencia de ácido nucleico que codifica para esta enzima se describe en SEC ID No. 2, ambas secuencias se muestran posteriormente. Los compuestos de la presente invención exhiben inhibición de la enzima a concentraciones de aproximadamen e 1 a 500 nanomolar, más particularmente concentración in vitro de 5 nanomolar a 500 nanomolar, por ejemplo de 9 a 150 nanomolar. Además, considerando la lipofilicidad del residuo R, los compuestos se adaptan para penetrar las paredes celulares de las bacterias que producen enzima, como tales, son eficaces in vivo. Verdaderamente, la naturaleza del residuo R parece influenciar la capacidad de los compuestos para penetrar las paredes celulares de diferentes bacterias que colonizan la axila y las cuales están implicadas en la producción de mal olor. Por ejemplo, otras cepas de Corynebacteria, por ejemplo Corynebacterium bovis y Corynebacterium jeikeium, o bacterias del género Staphylococci encontradas en la microflora de la axila también producen enzimas relacionadas que por si mismas se median en reacciones bioquímicas en donde los derivados de L-glutamina se escinden en Na. Los compuestos de la presente invención pueden interferir en los procesos celulares de una amplia variedad de cepas bacterianas resultando en la supresión o prevención de mal olor de estas fuentes. La actividad in vitro de los compuestos como inhibidores se puede medir en términos ya sea de sus valores IC50 o sus valores Ki, ambas mediciones son bien conocidas por la persona experta en la técnica. Como bien se conoce, el valor IC50 proporciona la concentración de un inhibidor necesaria para reducir la velocidad de la enzima por la mitad a una concentración de sustrato dada. Este valor es dependiente de la afinidad del sustrato para la enzima la cual se refleja en el valor Km del sustrato. De esta forma, el valor Ki se puede determinar para un sustrato dado y una concentración de sustrato dada midiendo el IC50 y luego calculando de acuerdo con la siguiente fórmula La absorción de los compuestos en células bacterianas y la inhibición de la enzima contenida en estas se puede medir usando un ensayo basado en células vivientes de fase estacionaria. Por consiguiente, las células se pueden incubar conjuntamente con compuesto o compuestos inhibidores, y el sustrato (es decir, el material encontrado en el sudor, el cual cuando se escinde por la enzima forma los ácidos mal olorosos) , y la liberación de ácidos se puede medir a varias concentraciones de inhibidor. Comparando los valores IC50 obtenidos con las células vivientes con los valores IC50 obtenidos con la enzima aislada, la facilidad de penetración de los compuestos en las células bacterianas se puede valorar. Los compuestos de la presente invención se pueden agregar a cualesquiera productos de cuidado personal y cosméticos tales como barras, desodorantes con bola giratoria, nebulizadores con bomba, aerosoles, jabones desodorantes, polvos, soluciones, geles, cremas, barras, bálsamos y lociones para mejorar el efecto desodorizante de estos productos. Preferiblemente, un compuesto de la presente invención se puede emplear en los productos en cantidades de aproximadamente 0.01 a 0.5% en peso. Los productos mencionados anteriormente, además de los inhibidores, pueden comprender agentes anti-bacterianos conocidos en la técnica, por ejemplo Triclosan. Los productos también pueden comprender ingredientes dermatológicamente aceptables tales como comúnmente se usan en estos tipos de producto. Los ejemplos de tales ingredientes adicionales incluyen fragancias, colorantes, opacificantes, amortiguadores, antioxidantes, vitaminas, emulsificantes , absorbedores de UV, siliconas y similares. Como también es bien conocido, todos los productos se pueden amortiguar al pH deseado. Además del inhibidor, una colonia desodorante puede comprender etanol y fragancia. La fragancia puede estar presente de 1 a 10% y el etanol puede estar presente para completar la masa a 100%. Los ingredientes adicionales en una barra desodorante libre de etanol, típica pueden incluir polioles, tal como propilenglicol; derivados del mismo, tal como éter propilen-glicol-3-miristílico ( itconol APM) ; agua, un tensioactivo tal como estearato de sodio; y fragancia. El poliol puede estar presente en una cantidad de 30 a 40%; los derivados del poliol igualmente pueden estar presentes de aproximadamente 30 a 40%; el agua puede estar presente de aproximadamente 10 a 20%; el tensioactivo puede estar presente de 5 a 10%; y la fragancia puede estar presente en una cantidad hasta 10%. Una barra antitranspirante típica puede contener como ingrediente adicionales tal como Monoestearato de Etilen Glicol (por ejemplo de 5 a 10%) ; manteca de Karité (por ejemplo de 3 a 5%) ; Neobee 1053 (PVO International) (por ejemplo de aproximadamente 12 a 15%) ; Generol 122 (Henkel) (por ejemplo de aproximadamente 3 a 7%) ; Dimeticona (DC 345) (por ejemplo de 30 a 40%) ; sesquiclorohidrato de aluminio (por ejemplo de aproximadamente 15 a 20%) ; y una fragancia, por ejemplo de 1 a 10%. Un aerosol antitranspirante puede contener etanol , por ej emplo de aproximadamente 10 a 15%; tetraclorohidrato de circonio y aluminio, por ejemplo de aproximadamente 3 a 5%; Bentone 38, por ejerrplo de aproximadamente 1 a 2%; fragancia en una cantidad antes mencionada; y un propulsor de hidrocarburo, por ejemplo S-31, hasta 100% basado en la composición de aerosol total . Una composición con bomba antitranspirante puede contener sesquiclorohidrato de aluminio, por ejemplo de 15 a 25%; agua, por ejemplo de 50 a 60%; Tritón X-120 (Union Carbide) , por ejemplo de 1 a 3%; dimetil Isosorbida (ICI) , por ejemplo de 15 a 25%; y una fragancia en una cantidad como se mencionó antes . Todos los porcentaj es mencionados anteriormente están en % en peso . Por consiguiente , la presente invención se ref iere al uso de los compuestos de fórmula (I ) y/o composiciones que contienen los mismos para la eliminación o supresión de mal olor . La invención también se refiere a composiciones que comprende una cantidad que suprime el olor de un compuesto inhibidor, el cual actúa como un inhibidor de la enzima , y vehículos dermatológicamente aceptables que generalmente son bien conocidos en la técnica de productos de cuidado personal y cosméticos .

La invención también proporciona en otro de sus aspectos, un método de supresión de mal olor axilar que comprende la etapa de proporcionar una composición para la aplicación a la piel de una persona en necesidad de tratamiento, la composición contiene un compuesto inhibidor y vehículo del mismo dermatológicamente aceptable, el compuesto se selecciona de uno o más compuestos de fórmula (I) descritos anteriormente . Un compuesto de fórmula (I) se puede preparar de acuerdo con protocolos sintéticos como se describe con detalle posteriormente con referencia al esquema de reacción 1, esquema de reacción 2 y los ejemplos ?) 5 equivalentes (eq.) HP (OTMS) a por 2h a 130°C. B) 1 eq. de bromuro bencílico o alílico ( 6 u 8 ) , 3 eq. de BSA, a 25 °C. El producto (4 ) se obtiene con rendimiento cuantitativo . C) 1 eq. de ácido alquilfosfínico (3 ) , 5 eq. de HMDS por 3 h a 130°C, luego 1 eq. de acrilato ( 1 ) por 4 h a 130°C, luego EtOH a 70°C. El producto ( 4 ) se obtiene con rendimiento cuantitativo. D) 10-20% en peso de Pt/C, 1 atm de H2, AcOEt/EtOH 2:1, 25°C. 0 Ni Raney, EtOH, 25°C, 1 atm de ¾. E) LiOH 1N / EtOH por 1 día a 25°C para producir el producto con rendimiento cuantitativo. F) 2.2 eq. de (iPr)3SiH en TFA a 25 °C por 3 h para proporcionar los compuestos de la presente invención. El material de partida acrilato (1) se puede formar de acuerdo con un método descrito en la solicitud co-pendiente PCT/CH02/00262. Los haluros de alquilo, bencilo o alilo ( 7 , 6 , 8 ) ya sea están comercialmente disponibles o se pueden formar a partir de materiales de partida comúnmente disponibles de acuerdo con protocolos sintéticos conocidos per se y descritos en el esquema de reacción 2 posterior. aldehidos toluenos1 a,ß- irtsaturados bromuros sustituidos bencílicos (K) (I) alcoholes yoduros H (K) bromuros alcoholes alifáticos alifáticos 7 alílicos 8 alílicos O 3 (L) alquenos terminales Esquema de reacción 2 G) 1 eq. de Br2 a 170°C por 4 h. H) 2 eg. de Piridina, 1.2 eq de PPh3, 1.2 eq. de Yodo a 0°C por 2 h. I) 0.35 eq. de NaBH , eOH por 2 h a 0°C, para proporcionar los alcoholes alílieos con rendimiento cuantitativo. J) Et20, 0.4 eq. de PBr3 por 5 h a 0°C para proporcionar los bromuros alílicos con rendimientos cuantitativos. K) 3-5 eq. de HP(0TMS)2 en CH2Cl2, por 16 . L) 2 eq. de Na¾P02 (H20) , 1 eq. de BEt3, MeOH por 6 h a 25°C.

Ahora sigue una serie de ejemplos que sirven para ilustrar la invención.

Ejemplos Los siguientes compuestos se forman de acuerdo con las siguientes síntesis.- 5a ácido 4-carbamoil-2- (decil-hidroxi-fosfinoilmetil) - butírico 5b ácido 4-carbamoil-2- [hidroxi- (4 , 4, 4-trifluoro-butil) - fosfinoilmetil] -butírico 5c ácido 4-carbamoil-2- [hidroxi- (3-metil-5-fenil-pentil) - fosfinoilmetil] -butírico 5d ácido 4-carbamoil-2- [hidroxi- (4-trifluorometil-bencil) - fosfinoilmetil] -butírico ácido 4 -carbamoil-2- (hidroxi-pentafluorofenilmetil fosfinoilmetil) -butírico ácido 4-carbamoil-2- [ (4-fluoro-bencil) -hidroxi fosfinoilmetil] -butírico ácido -carbamoil -2 - (hidroxi-naftalen-2-ilmetil fosfinoilmetil) -butírico ácido 2- (bifenil-2-ilmetil-hidroxi-fosfinoilmetil) -4 carbamoil-butírico ácido 4 -carbamoil -2- [hidroxi- (5,5,7,8, 8-pentametil 5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil) -fosfinoilmetil] -butírico ácido -carbamoil- 2- [hidroxi- (5,5,8, 8-tetrametil 5,6,7, 8-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil) -fosfinoilmetil] -butírico ácido 4 -carbamoil-2- [hidroxi- (1,1,3, 3-tetrametil-indan 5-ilmetil) -fosfinoilmetil] -butírico ácido E-4-carbamoil-2- [hidroxi- (3-fenil-alil) fosfinoilmetil] -butírico ácido 4 -carbamoil -2- [ (3 , 7-dimetil-octil) -hidroxi fosfinoilmetil] -butírico ácido E-2-{ [3- (4-terc-butil-fenil) -2-metil-alil] hidroxi-fosfinoilmetil } -4 -carbamoil -butírico ácido E-4-carbamoil-2- {hidroxi- [3- (4-isopropil-fenil) -2 metil-alil] -fosfinoilmetil } -butírico ácido 4-carbamoil-2- (hidroxi- [2- (1, 7, 7-trimetil biciclo [2.2.1] hept-2-il) -propil] -fosfinoilmetil } - butírico 5r ácido E-4-carbamoil-2- {hidroxi- [3- (4-isobutil-fenil) -2 metil-alil] -fosfinoilmetil } -butírico 5s ácido E-4-carbamoil-2- {hidroxi- [3- (2-isopropil-fenil) -2 metil-alil] -fosfinoilmetil } -butírico 5t ácido 4-carbamoil-2- [hidroxi- (3-fenil-propil) fosfinoilmetil] -butírico 5u ácido 4-carbamoil-2- [ (2-ciclohexil-etil) -hidroxi fosfinoilmetil] -butírico 5v ácido 4-carbamoil-2- [ (3 , 3-dimetil-butil) -hidroxi fosfinoilmetil] -butírico 5w ácido 4-carbamoil-2 - [hidroxi- (2-pentafluorofenil-etil) fosfinoilmetil] -butírico 5x ácido 4-carbamoil-2- [hidroxi- (4-fenil-butil) fosfinoilmetil] -butírico 5y ácido 4-carbamoil-2- (hidroxi-octil-fosfinoilmetil) butírico 5z ácido 4-carbamoil-2- [hidroxi- (4-isopropil-l-enilmetil) fosfinoilmetil] -butírico 5za ácido 4-carbamoil-2 - (hidroxi-undecil-fosfinoilmetil) butírico 5zb ácido 4-carbamoil-2- (heptil-hidroxi-fosfinoilmetil) butírico 5zc ácido 4-carbamoil-2- [hidroxi- (4-isopropil ciclohexilmetil) -fosfinoilmetil] -butírico 5zd ácido 4-carbamoil-2- [ (6-etil-3-metil-octil) -hidroxi- fosfinoilmetil] -butírico 5ze ácido 4-carbamoil-2- [hidroxi- (3 , 7, 11-trimetil-dodecil) - fosfinoilmetil] -butírico 5zf ácido 4-carbamoil-2-{ [hidroxi- [2-metil-4- (2, 2, 3-trimetil- ciclopentil) -butil] -fosfinoilmetil}-butírico 5zg ácido 4-carbamDil-2- (hidroxi-nonil-fosfinoilmetil) -butírico. Las estructuras de estos compuestos se describen posteriormente : ?? Los siguientes ejemplos se describen con referencia al esquema de reacción 1 y esquema de reacción 2. Todos los compuestos referidos en los ejemplos se definen por la combinación del número de compuesto correspondiente dado en el esquema de reacción 1 o esquema de reacción 2 y el código de letra del residuo "R" correspondiente. Por ejemplo (41) permanece para el compuesto 4 del esquema de reacción 1, en donde R es 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametil-indan-5-ilo . Ejemplo 1: A) Preparación de éster etílico del ácido 2-hidroxifos inoilmetil-4- (tritil-carbamoil) -butírico (2) (Etapa A del Esquema de reacción 1) En un matraz de 500 mi equipado con un septo y un condensador, 25 g (0.3 mol) de fosfinato de amonio y 49 g (0.3 mol) de HMDS se calentaron bajo N2 a 110°C por 3.5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C donde 25 g de acrilato 1 en 150 mi de diclorometano se adicionaron. La mezcla se agitó por 16 h a temperatura ambiente. Elaboración: se adicionaron HCl 1N y CH2C12. La fase orgánica se lavó con HCl 1N, las fases acidas combinadas se re-extrajeron con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se evaporaron bajo presión reducida y se secaron a 50°C bajo alto vacío produciendo 28.8 g de ácido fosfínico 2. Rendimiento: Cant . ; P.f.: 152-154°C (sólido blanco); Pureza: 89% (31P-RMN) 31P-RM (CDCI3, 400 MHz): 32.0 ppm (s) . EM (ESI neg.): 957 [2M - H] , 478 [M - H] . """H-RM (CDCI3 , 400 MHz) : 1.2 (t, 3H) , 1.8 (m, 1H) , 1.9 (2H) , 2.05 (m, 1H) , 2.25 (m, 1H) , 2.7 (m, 1H) , 4.1 (q, 2H) , 6.3-7.7 (d, 1H, P-H, J = 560 Hz) , 6.9 (s, 1H, NH) , 7.2 (15H, tritil-H) , 8.2 (1H, P-OH) . 13C-R (CDCI3 , 400 MHz) : 14.2 (C¾) , 28.7 (d, C¾) , 30.8, 31.8 (d, P-CH2) , 34.3 (s, C¾) , 38.2 (CH) , 61.2 (OC¾) , 70.5 (P 3C) , 127.0 (3C, Tritil-CH) , 127.9 (6C, Tritil-CH) , 128.7 (6C, Tritil-CH) , 144.6 (3C, Tritil-C) , 171.0 (C=0) , 174.0 (C=0) .

B) Preparación de áster etílico del ácido 2- [hidroxi- (1,1,3, 3-tetrametil-indan-5-ilmetil) -fosfinoil-metil] -4- (tritil-carbamoil) -butírico (41) (Etapa B del Esquema de reacción 1) En un matraz de 100 mi equipado con un septo y un condensador, se disolvió ácido monoalquilfosfínico 2 (3 g, 6.4 mmol) en CH2C12 seco (20 mi) . Se adicionaron 5-bromometil-1, 1, 3, 3-tetra-metil-indan 61 (1.9 g, 7 mmol) y BSA (3.9 g, 19 mmol) y la mezcla se agitó 72 h a 25°C. Elaboración: La mezcla se vertió en HCl 1N. La fase orgánica se lavó con HCl 1N, las fases ácidas combinadas se re-extra eron con HCl 1N. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 , se evaporaron bajo presión reducida y se secaron a 50°C bajo alto vacío para producir 4.77 g del ácido fosfínico bisalquilado 41.

Rendimiento: Can . ; Pureza: 82% (31P-RMN) 31P-RMN (CDCI3, 400 MHz) : 53.8 ppm (s) . EM (ESI neg.): 1329 (10% [2M - H] ) , 664 (100% [M - H] ) , 494 (30%) . """H-RMN (CDC13, 400 MHz): 1.2 (t, 3H) , 1.3 (14H) , 1.7 (m, 1H) , 1.9 (d, 2H, P-C¾) , 2.1 (m, 1H) , 2.25 (2H) , 2.7 (m, 1H) , 3.0 (d, 2H, P-CH2) , 4.1 (g, 2H, 0CH2) , 6.85 (s, 1H, NH) , 7.2 (15H, tritil-H) , 8.4 (s, 1H, P-OH) . Mientras que esta síntesis se describe con referencia al residuo "R" relacionado con el compuesto 41 anterior, esta síntesis se realiza para la preparación de otros compuestos fosfinoilo bencílicos o alílicos cuyos residuos "R" corresponden a los compuestos 4d, 4e, 4g, 4h, 4i, 4k, 4m, 4n, 4o, 4p, 4q, 4r, 4s, 4zd, 4ze y 4zf . Los 3 eq. de BSA del procedimiento anterior se pueden reemplazar por 5-7 eq. de HMDS y la elaboración se puede simplificar por la adición de etanol seguido por concentración. De esta forma se prepararon 4e, 4f y 4n. C) Preparación de ácido 4-carbamoil-2- [hidroxi- (4 , 4 , 4-trifluoro-butil) - osfinoilmetil] -butírico (4b) : (Etapa C del Esquema de reacción 1) Se disolvieron 0.3 g (1.7 mmol) de ácido (4,4,4-trifluoro-butil) -fosfínico 3b (0.3 g, 1.7 mmol) en HMDS (1.4 g, 8.5 mmol) a temperatura ambiente y se calentó a 130°C por 4 h. A 80°C se adicionó acrilato 1 (0.7 g, 1.7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 130°C por 16 h. Se adicionó etanol a 60°C y la mezcla se sometió a reflujo por 30 min. Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se secó a 50°C bajo alto vacío por 8 h para producir 0.9 de 4b . Rendimiento: 89%; Pureza: -80% ^H-RMN) 31P-RM (CDC13, 400 MHz): 45.3 ppm (s) . EM (ESI neg.): 670 (8% [M + NaOAc - H] , 588 (100% [M - H] ) . """H-RMN (CDC13/ 400 MHz): 1.2 (t, 3H) , 1.55 (m, 2H) , 1.7 (m, 1H) , 1.8 (3H) , 1.95 (m, 1H) , 2.15 (3H) , 2.2 (m, 1H) , 2.4 (m, 1H) , 2.75 (m, 1H) , 4.1 (q, 2H) , 6.8 (s, 1H, NH) , 7.2 (Tritil-H) . Mientras que esta síntesis se describe con referencia al residuo " " relacionado con el compuesto 4b (anterior) , esta síntesis se realiza para la preparación de otros compuestos fosfinoilo cuyos residuos "R" corresponden a los compuestos 4a, 4c, 4f, 4i, 4t, 4u, 4v, 4w, 4x, 4y, 4z, 4za a 4zc y 4zg. Ejemplo 2: Preparación de ácido 4-carbamoil-2- [ (3 , 7-dimetil-octil) -hidroxi-fosfinoil-metil] -butírico (5n) (Etapas D, E, F del Esquema de reacción 1) : Etapa D : Se disolvieron 288 g (0.4 mol) del compuesto P-geranil fosfinoilo 4n (preparado de acuerdo con el ejemplo IB) en 1.4 L de etanol a 70°C. Se adicionaron 58 g de platino (2.5% en carbón / ¾0 1:1) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó bajo hidrógeno por varios días hasta que la hidrogenación completa (de los 2 enlaces dobles) se detectó por ^"H-R N o EM/ESI. La mezcla se filtró sobre Celita la cual se lavó con 0.3 L de etanol. Etapa E: Se adicionaron 2 L de LiOH (1N en H20) al filtrado. Bajo agitación la solución se calentó a 50°C por 1-2 días hasta que la hidrólisis completa se detectó por 1H-R o EM / ESI. La solución se neutralizó por la adición de casi 250 mi de HC1 concentrado. La solución sobrenadante se decantó de los precipitados, el etanol se removió de esta solución bajo presión reducida y la fase H20 restante se extrajo con 3 x 0.5 L de CH2C12. Los precipitados anteriores se disolvieron en 1.5 L de CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para producir 206 g de un sólido roj izo . Etapa F: El material resultante de la etapa E (casi 0.35 mol) se disolvió en 2.5 L de ácido trifluoroacético . Se adicionaron 120 g (0.75 mol) de triisopropilsilano y la suspensión resultante se agitó por 4 h a temperatura ambiente. Se removió el ácido trifluoroacético bajo presión reducida. Se adicionaron 3 L de ¾0 al residuo y la suspensión resultante se agitó a 60°C por 15 min. La fase acuosa sobrenadante se separó por decantación. Se adicionaron 3 L de N¾ (6% en agua) al residuo, la suspensión resultante se agitó a 60 °C por 15 min y se filtró sobre celita. El filtrado se dividió en 3 porciones y se filtró sobre 3 columnas Chromabond C-18 llenadas cada una con 10 g de material de FI (Fase Inversa) . Los filtrados se concentraron bajo presión reducida. ? los residuos se adicionó tolueno y se removió bajo presión reducida (3 veces) . El secado bajo alto vacio produjo 109 g de una espuma sólida blanca amarilla. Rendimiento: 78% (basado en el sustrato 4n) ; Pureza: 90% (31P-RMN) 31P-RMN (D20, 400 MHz): 44.8 ppm (s) . EM (ESI neg.): 348 (100% [M - H] ) . 1H-RMN (D20, 400 MHz): 1.2 (2d, 9H) , 1.0-1.7 (13H) , 1.8-2.0 (3H) , 2.2-2.3 (t, 2H, P-CH2) , 2.5-2.6 (1H) , 4.8 (4H, C02H, POH, NH2) ppm. 13C-RMN (D20, 400 MHz) : 18.7, 18.8, 22.4, 22.5, 24.6 (CH2) , 27.7, 27.2 y 28 (d, P-C¾) , 29.3 (CH2) , 30.7 y 31.7 (d, P-C¾) , 32.8 (CH2) , 33.7, 33.8, 36.5 (CH2) , 39.1 (C¾) , 40.0, 178.2 (C=0) , 179.6 (C=0) . Mientras que esta síntesis se describe con referencia al residuo "R" relacionado con el compuesto 5n (anterior) , esta síntesis se realiza para la preparación de otros compuestos fosfinoilo cuyos residuos "R" corresponden a los compuestos 5zc, 5zd, 5ze y 5zf los cuales se derivan de compuestos alil-fosfinoilo 4zc, 4zd, 4ze y 4zf P-alquil-, y ?-?, ?-disustituidos los cuales están propensos a la formación de oxafosfolano bajo condiciones ácidas . Por lo tanto, los enlaces dobles C=C correspondientes se removieron por hidrogenacion, previo a la hidrólisis /destritilación. Todos los otros compuestos fosfinoilo (5a - 5m, 5o a 5zb y 5zg) se prepararon sin previa hidrogenacion (etapa D) solo por hidrólisis / destritilación (etapas E y F) . El compuesto 5zc también se preparó siguiendo el procedimiento general del ejemplo 2 excepto que la hidrogenacion se realizó sobre Níquel Raney en lugar de platino sobre carbón (etapa D) .

Ejemplo 3: Preparación de 7-bromometil-l, 1 , 2 , 4 , 4-pentametil- 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno 6i: (Etapa G del Esquema de reacción 2) En un matraz de 100 mi equipado con termómetro, septo y un condensador se calentaron 21.6 g (0.1 mol) de 1,1,2,4,4, 7-hexametil-l, 2,3, 4-tetrahidro-naftaleno (preparado como se describe por Wood, T. F.; Easter, W. M.. , Jr.; Carpenter, M. S . ; Angiolini, J. Org. Chem. 28, 2248 (1963)) a 170°C. Se adicionaron 16 g (0.1 mol) de bromuro y la mezcla de reacción se agitó por 5h a 170°C. El contenido del matraz se fraccionó sobre una columna Vigreux (110 °C, 4 mbar) produciendo 17 g (58%) 6i como un líquido incoloro. Rendimiento: 58%; CG-pureza: 71%. CG/EM: 294 / 296 (5%, [ ] +) , 279 / 281 (10%, [M - CH3] +) , 215 (100%, [ - Br]+, 201 (65%, [M - C¾Br] +) , 157 (55%). """H-RMN (CDC13, 400 MHz) : 0.95 (d, 3H) , 1.05 (s, 3H) , 1.25 (s, 3H) , 1.3 (s, 3H) , 1.35 (s, 3H) , 1.4 (dd, 1H, A) , 1.65 (dd, 1H, B) , 1.85 (m, 1H, CH) , 4.5 (s, 2H, C¾Br) , 7.15 (d, 1H, Ar-H) , 7.25 (d, 1H, Ar-H) , 7.35 (s, 1H, Ar-H) . 13C-R N (CDCI3, 400 MHz) : 16.8 (CH3) , 25.0 (C¾) , 28.5 (C¾) , 31.9 (CH3) , 32.3 (CH3) , 34.3 (C¾) , 34.4 (C) , 34.5 (CH) , 37.8 (C) , 43.5 (C¾Br) , 126.2, 127.0, 127.7 (Ar-CH) , 134.7, 145.2, 146.5 (Ar-C) .

Ejemplo 4: Preparación de (5-yodo-3-metil-pent.il) -benceno 7c-, (Etapa H del Esquema de reacción 2) Se disolvieron 5 g (28 mmol) de fenoxanol (3-metil-5-fenil-pentan-l-ol) en 200 mi de diclorometano bajo nitrógeno y agitación. Se adicionaron trifenilfosfina (8.8 g, 34 mmol) y 4.2 g (53 mmol) de piridina a 25°C. Después del enfriamiento a 0°C se adicionó yodo (8.5 g, 34 mmol) . Después de 2 h de agitación a 0°C la mezcla de reacción se vertió en HCl 1N enfriado con hielo y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 10% de Na2S203, NaHC03 sat . y NaCl sat .. El secado sobre MgS04 y evaporación produjo 17 g de un residuo el cual se trituró con hexano y se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice de 5 era. El filtrado se evaporó bajo presión reducida y se secó bajo alto vacío produciendo 7.1 g de 7c como un aceite incoloro.

Rendimiento: 88%; Pureza: >95% (CG, RMW) CG/EM: 288 (5%, [M] +) , 161 (10%, [M - I]+), 119 (5%), 105 (20%, [PhC¾CH2] +) , 91 (100%, [ [PhCH2] +) . ^"H-RMM (CDCI3 , 400 MHz) : 0.95 (d, 3H, CH3) , 1.45 (m, 1H) , 1.6 (3H) , 1.9 (m, 1H) , 2.6 (2H, PhC¾) , 3.2 (2H, CH2I) , 7.2 (5H, ArH) . 13C-RMN (CDCI3, 400 MHz): 4.9 (C¾) , 18.7 (CH3) , 33.3 (CH2) , 33.7 (C¾) , 38.2 (C¾) , 40.9 (CH2) , 125.8, 128.3, 128.4 (ArCH) , 142.5 (ArC) . Ejemplo 5: Preparación de E-l- (3-bromo-2-metil-propenil) -4-terc-butil-benceno 80: (Etapas I y J del Esquema de reacción 11 Se adicionaron 20 g (0.1 mol) de É-3- (4-terc-butil-fenil) -2-metil-propenal (preparado de acuerdo con US 4435585) a una solución agitada de 1.2 g (32 mmol) de borohidruro de sodio en 20 mi de metanol a 0°C. Después de 2 h a temperatura ambiente la conversión cuantitativa se verificó por CCD. La mezcla de reacción se vertió sobre 40 mi de cloruro de sodio saturado y se extrajo con éter terc-butil metílico. El secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente produjeron el alcohol alílico crudo (19.2 g, 94%), el cual se transfirió a la reacción de bromación siguiente sin purificación adicional. Se disolvieron 5 g (24 mmol) del alcohol alílico crudo en 35 mi de éter dietilico seco bajo nitrógeno. A 0°C se adicionó tribromu.ro de fósforo (0.95 mi, 10 rnmol) vía una jeringa. La reacción se agitó a 0°C por 4 h, se vertió sobre hielo y se extrajo tres veces con éter dietilico. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y se secó sobre MgS0 . El solvente se removió bajo presión reducida produciendo 5.7 g del bromuro alilico crudo 8o. Rendimiento: 5.7 g (87% del aldehido) ; Pureza: >95% (CG, RMN) CG/EM: 266 / 268 (3%, [M] +) , 251 (1%, [M - CH3]+) , 188 (25%, [M - Br]+), 173 (55%, [M - Br - CH3]+), 157 (10%), 131 (55%), 115 (22%) , 91 (16%) , 57 (100%) . XH-R N (CDC13, 400 MHz) : 1.3 (s, 9H, tBu-C¾) , 2.0 (s, 3H, CH3) , 4.15 (s, 2H, C¾Br) , 6.6 (s, 1H, =CH) , 7.22 (d, 2H, Ar-H) , 7.35 (s, 2H, Ar-H) . 13C-R (CDCI3, 400 MHz) : 16.6 (CH3) , 31.3 (3C, tBu-CH3) , 34.6 (tBu-C) , 42.6 (CH2) , 125.2, 128.7 (ArCH) , 130.0 (=CH) , 133.7, 134.0 (Ar-C) , 150.2 (=C) .

Ejemplo 6: Preparación de ácido (3 , 7-dimetil-octa-2 , 6-dienil) -fosfínico 3n: (Etapa K del Esquema de reacción 2) En un matraz de 750 mi equipado con septo, termómetro y condensador, se calentaron fosfinato de amonio (25 g, 0.3 mol) y HMDS (51 g, 0.32 rnmol) bajo N2 a 110°C por 3h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se adicionaron 300 mi de CH2C12 seco seguido por la adición de bromuro de geranilo (13.1 g, 60 rnmol) . La mezcla se agitó por 16 h a temperatura ambiente. Se adicionaron 10 mi de metanol y la suspensión fina se filtró sobre una capa de filtro doble . El filtrado se concentró bajo presión reducida. Se adicionaron Na2C03 al 10% y éter terc-butil metílico, las fases se separaron y la capa alcalina se purificó con éter terc-butil metílico. La capa alcalina se trató con HCl concentrado hasta pH = 1 y luego se extrajo 3 veces con diclorometano . El secado de la capa de diclorometano sobre MgS04 y evaporación produjeron 13.7 g (81%) de 3n como aceite naranja. Rendimiento: 13.7 g (81%); Pureza: 77% (31P-RMN) 31P-RMN (CDC13, 400 MHz) : 34.9 ppm (s) . EM (ESI neg.): 403 (10% [2M - H] +) , 201 (100%, [ - H] +) . """H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 1.2 (d, 1H) , 1.6 (s, 3H, C¾) , 1.6 (6H, 2 CH3) , 2.1 (4H, CH2C¾) , 2.6 (dd, 2H, P-CH2) , 5.1 (1H, =CH) , 5.15 (1H, =CH) , 6.22 y 7.6 (d, 1H, J = 548 Hz, P-H) , 11.8 (s, 1H, POH) . 13C-RMN (CDCI3, 400 MHz): 16.5 (CH3) , 17.6 (CH3) , 25.6 (CH3) , 26.4 (C¾) , 30.4 y 29.5 (d, P-C¾) , 39. 7 (C¾) , 110.5 (=CH) , 123.7 (=CH) , 131.7 (=C) , 141.9 (=C) .

Ejemplo 7: Preparación de ácido (3 -fenil-propil) -fosfínico 3t: (Etapa L del Esquema de reacción 2) A una solución de NaH2P02 (H20) (13.2 g, 0.125 mol) y alilbenceno (6.6 g, 56 mmol) en metanol (250 mi) se adicionó trietilborano (1M en THF, 50 mi, 50 mmol) a temperatura ambiente en un matraz de 500 mi abierto. La solución se agitó por 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se adicionaron 100 mi de KHS04 saturado al residuo seguido por extracción (200, 100 y 70 mi) con acetato de etilo. A las capas de acetato de etilo combinadas se adicionaron 40 mi de Ma2C03 al 10%. Bajo agitación vigorosa y adición por goteo de NaOH concentrado la mezcla bifásica se ajustó a pH = 10. La fase orgánica se separó y la fase alcalina se ajustó a pH = 2 por la adición de HC1 concentrado. La extracción con cloroformo (3 x 100 mi) , el secado de la capa orgánica combinada sobre MgS04 y evaporación produjeron 5.4 g de 3t crudo (61%) . Rendimiento: 61%; Pureza: 84% (31P-RMN) 31P-RMN (CDCI3, 400 MHz) : 38.2 ppm (s) . EM (ESI neg.): 265 (6% [M - H + NaOAc] +) , 183 (100%, [M -H]+) . """H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 1.75 (m, 2H, CH2) , 1.9 (m, 2H, C¾) , 2.76 (t, 2H, PhC¾) , 6.4 y 7.7 (d, 1H, J = 548 Hz, P-H) , 11.4 (s, 1H, POH) . Ejemplo 8: Medición de actividad inhibidora Los extractos celulares de Corynebacterium striatum ?? 20 (DSM 14267) se prepararon por rotura mecánica y centrifugación subsiguiente. El extracto (50 µ? mi correspondiente a 0.2 mi de cultivo celular inicial) se adicionó a 50 µ? de amortiguador A (Amortiguador de fosfato, pH 7). Varias concentraciones de los compuestos de la presente invención se adicionaron en un volumen de 40 µ?, y después de 10 min de preincubación a 37 °C, la reacción se y rectificó con 10 µ? de sustrato (No¡-lauroil-L-glutamina, concentración final 50 µ?) . Las muestras se incubaron por 15 min y luego la reacción se paró adicionando 75 µ? de fluorescamina (2.5 m disuelto en acetonitrilo) . La fluorescencia resultante de la derivación de la glutamina liberada con fluorescamina se determinó a una longitud de onda de excitación de 381 nm y una longitud de onda de emisión de 470 nm. Comparando las muestras que contienen compuestos de la presente invención con muestras de control con enzima y sustrato solamente, la inhibición (%) se calculó. Alternativamente, el mismo ensayo se hizo con una enzima recombinantemente formada producida con una cepa que contiene un vector de expresión que comprende una secuencia de ácido nucleico que codifica la enzima. Los resultados de algunos compuestos de la presente invención se listan en la tabla 1. Tabla 1. Inhibición de enzima Para evaluar la actividad de enzima en células intactas, células vivientes de fase estacionaria de Ax20 se recolectaron y resuspendieron en amortiguador A a una densidad óptica a 600 nm de 0.25. Los compuestos inhibidores se adicionaron a varias concentraciones, y después de una preincubación de 15 min, se adicionó el sustrato (Nx- lauroil-L-glutamina, 1 mM de concentración final) . Las muestras se incubaron por 1 h y luego se extrajeron con MTBE y HC1 y se analizaron para ácido láurico liberado usando CG capilar. Comparando las muestras que contienen compuestos de la presente invención con muestras de control con bacterias y sustrato solamente, la inhibición (%) se calculó. Comparando la capacidad inhibidora de los compuestos en la enzima aislada con los valores obtenidos usando células intactas, la absorción relativa de los compuestos por las células se puede valorar. De la tabla 2 parece, que los compuestos de la presente invención pueden cruzar la pared celular bacteriana y membrana citoplasmática, y por consiguiente pueden tener actividad inhibidora en células vivientes .

Tabla 2. Inhibición de la actividad enzimática en células vivientes a la concentración de 0.2 micromolar Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : Compuesto de fórmula caracterizado porque R es un residuo alquilo, bencilo o alilo sustituido seleccionado del grupo que consiste de nonilo; 4 , 4 , -trifluoro-propilo; 2-metil-4-fenil-butilo ; 4-trifluorometil-fenilo ; pentafluorofenilo; 4-fluoro-fenilo; naftalen-2-ilo; bifenil-2-ilo; 5 , 5 , 7 , 8 , 8-pentametil-5 , 6 , 7 , 8-tetrahidro-naftalen-2 -ilo; 5,5,8, 8-tetrametil-5 , 6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo; 1,1,3, 3 -tetrametil-indan-5-ilo; estirilo; 2 , 6-dimetil-heptilo; 2- (4-terc-butil-fenil) -1-metil-vinilo; 2- (4-isopropil-fenil) -1-metil-vinilo; 1- (1,7,7-trimetil-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -etilo; 2- (4-isobutil-fenil) -1-metil-vinilo; 2- (2-isopropil-fenil) -l-metil-etenilo; 2-fenil-etilo; ciclohexil-metilo; 2 , 2-dimetil-propilo; 2- (pentafluorofenil) -etilo; 3 -fenil -propilo; heptilo; 4-isopropil-ciclohex-1-enilo; decilo; hexilo; trans-4-isopropil-ciclohexilo; 5-etil-2 -metil-heptilo; 2,6,10-trimetil-undecilo; l-metil-3- (2 , 2 , 3 -trimetil-ciclopentil) -propilo; y octilo. 2. Composición, caracterizada porque comprende una cantidad que suprime el olor corporal de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 3. Composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque el compuesto está presente en cantidades de aproximadamente 0.01 a 0.5% en peso. 4. Composición de conformidad con la reivindicación 2 ó reivindicación 3, caracterizada porque se selecciona de productos de cuidado personal y cosmético, en particular barras desodorantes, desodorantes con bola giratoria, nebulizadores con bomba, aerosoles, jabones desodorantes, polvos, soluciones, geles, cremas, barras, bálsamos y lociones . 5. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para inhibir una enzima en su capacidad para escindir los compuestos contenidos en el sudor en ácidos grasos ramificados de cadena corta, la enzima se produce en bacterias del género Corynehacteria, la bacteria se ha depositado en la Autoridad Depositaría Internacional DS Z-Deutsche Sammlung von Mikrooganismen und Zelkulturen GmbH, D-38124 Braunschweig bajo el Número de Acceso DSM 14267. 6. Uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o composición que comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 para inhibir una enzima en su capacidad para escindir los compuestos contenidos en el sudor en ácidos grasos ramificados de cadena corta, la enzima se define por una secuencia de aminoácido descrita como SEC ID No. 1. 7. Método de supresión de mal olor axilar, caracterizado porque comprende la etapa de proporcionar una composición para la aplicación a la piel de una persona en necesidad de tratamiento, la composición contiene un compuesto inhibidor y un vehículo dermatológicamente aceptable, por lo tanto el compuesto se selecciona de uno o más compuestos de conformidad con la reivindicación 1.