ES2216075T3 - Nuevos derivados de geranilgeranilo, procedimiento para la preparacion de estos y composiciones farmaceuticas relacionadas. - Google Patents
Nuevos derivados de geranilgeranilo, procedimiento para la preparacion de estos y composiciones farmaceuticas relacionadas.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE RELACIONA CON NUEVOS DERIVADOS GERANILGERANILO Y SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES QUE TIENEN ACTIVIDAD ANTIPROLIFERATIVA EN LAS CELULAS EUCARIOTAS RESPECTO A LA INHIBICION DE LA GERANILGERANILACION DE PROTEINAS. LA INVENCION DESCRIBE TAMBIEN LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN LOS NUEVOS DERIVADOS Y SU PROCESO DE PREPARACION.
Description
Nuevos derivados de geranilgeranilo,
procedimiento para la preparación de éstos y composiciones
farmacéuticas relacionadas.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de geranilgeranilo y sus sales farmacéuticamente
aceptables que tienen actividad inhibidora respecto a
geranilgeranilación de proteínas en células eucariotas.
En biología se sabe que las proteínas que llevan
la secuencia aminoácida CysAAX (es decir una molécula de cisteína
que está unida a dos aminoácidos alifáticos AA, unidos entre sí y,
a su vez, unida a cualquier aminoácido X) en su grupo carboxi
terminal están sometidas a varias modificaciones
post-translacionales en células eucariotas.
Dichas modificaciones consisten en la formación
de un enlace covalente entre el residuo cisteínico de la proteína y
un lípido isoprenoide, seguido de la proteolisis de los tres
aminoácidos terminales AAX y mediante la
\alpha-carboxi-metil
esterificación del isoprenil-cisteína (Giannakouros
T., Magee A. I., Lipid modifications of proteins
(Schlesinger M. I, ed.), CRC Press, Roca Raton, 1993; 136 - 162).
El lípido isoprenoide puede ser farnesilo (15 átomos de carbono) o
geranilgeranilo (20 átomos de carbono) y la isoprenilación es
necesaria para la adquisición de las propiedades biológicas de la
propia proteína (Grünler J., Ericsson J., Dallner G., Biochim.
Biophys. Acta, 1994; 1212, 259 - 277). Un ejemplo típico de
proteína farnesilada es la p21ras, mientras que las
proteínas de bajo peso molecular de la superfamilia ras,
entre las que están p21rho, p21rap1, p21rac y
cdc42, están geranilgeraniladas.
La enzimología de isoprenilación de proteínas ha
sido el objeto de una intensa investigación y se han caracterizado
las siguientes enzimas que catalizan las etapas más importantes de
la ruta bioquímica que conduce a la formación de compuestos
isoprenoides (Grünler J., Ericsson J., Dallner G., Biochim.
Biophys. Acta, 1994; 1212, 259 - 277):
- \bullet
- 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductasa;
- \bullet
- farnesil difosfato sintetasa;
- \bullet
- proteína:farnesil transferasa;
- \bullet
- geranilgeranil difosfato sintetasa;
- \bullet
- proteína:geranilgeranil transferasa tipo I;
- \bullet
- proteína:geranilgeranil transferasa tipo II;
La
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A reductasa es la enzima responsable de la síntesis de
ácido mevalónico a partir del cual se origina, como resultado de la
actividad de farnesil difosfato sintetasa y geranilgeranil difosfato
sintetasa, ambos difosfato de farnesilo
(farnesilo-PP) y difosfato de geranilgeranilo
(geranilgeranilo-PP) que son los dos isoprenoides
usados para isoprenilación de proteínas.
Por el contrario la proteína:farnesil transferasa
y la proteína:geranilgeranil transferasa (tipo I y II) catalizan la
transferencia del grupo farnesilo y geranilgeranilo,
respectivamente, a las proteínas.
Se ha demostrado recientemente la parte
fundamental que desempeñan las proteínas geranilgeraniladas, entre
las que se encuentran específicamente p21rho,
p21rap1, rac y cdc42, en la proliferación
celular de células eucariotas, donde controlan funciones esenciales
como la organización de actina del citoesqueleto y de placas de
adhesión intercelulares (Olson M. F., Ashworth A., Hall A.,
Science 1995; 269; 1270 - 1272). El descubrimiento anterior
es de gran importancia en cuanto a las posibles implicaciones en la
terapia de patologías caracterizadas por una excesiva proliferación
celular.
El documento
GB-A-2294462 describe derivados
diterpenoides como inhibidores de pernil-proteína
transferasas que tienen una estructura diferente de los compuestos
según la presente invención. El objeto de la presente invención son
de hecho los nuevos compuestos que tienen la fórmula general:
en la
que:
X = ONH, ONHCO, OCH_{2}CO,
OCH_{2}P(O)OH, CH_{2}P(O)OH, NHCO,
NCH_{3}CO_{2}, OSO_{2}, NHSO_{2};
A = R'CR'', CHR'''CH_{2},
B = OCO, O, ONHCO, NHCO, NCH_{3}CO;
R = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R' = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R'' = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R''' = H, COOH;
y sales farmacéuticamente aceptables de éstos,
con ácidos y bases, orgánicos e inorgánicos, que tienen una
actividad inhibidora con respecto a la eranilgeranilación de
proteínas en células
eucariotas.
Los compuestos preferidos dentro del alcance de
la invención son los siguientes:
De hecho se ha encontrado sorprendentemente que
los compuestos según la presente invención pueden prevenir la
geranilgeranilación post-translacional y, como
consecuencia, la función biológica de las proteínas celulares que
llevan a cabo funciones esenciales en el mecanismo de replicación
celular. Dichos compuestos pueden ser útiles por lo tanto en el
tratamiento de patologías caracterizadas por una excesiva
proliferación celular, entre las que se encuentran tumores benignos
y malignos, enfermedades vasculares y renales en una base
proliferativa-proliferativa, como por ejemplo
aterosclerosis y glomerulonefritis.
La capacidad de los compuestos según la presente
invención para inhibir la geranilferanilación de proteínas se ha
evaluado por medio de una prueba in vitro en una línea
celular humana tumoral maligna que se ha tratado con los siguientes
derivados de geranilgeranilo:
- \bullet
- sal potásica del ácido (E,E,E)-[2-oxo-2-[[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)oxi]amino]etil]fosfónico (presentado en la Tabla 1 con la abreviatura BAL9504) cuya preparación se describe en el ejemplo 1;
- \bullet
- sal monosódica del éster monoetílico del ácido (E,E,E)-{2-oxo-2-[[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)oxi]amino] etil}fosfónico (presentado en la Tabla 1 con la abreviatura BAL9505) cuya preparación se describe en el ejemplo 2;
- \bullet
- sal potásica del ácido (E,E,E)-{3-oxo-3-[[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)oxi]amino]propil} fosfónico (presentado en la Tabla 1 con la abreviatura BAL9603) cuya preparación se describe en el ejemplo 5;
- \bullet
- sal dipotásica del ácido (E,E,E)-[2-oxo-2-[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)amino]etil]fosfónico (presentado en la Tabla 1 con la abreviatura BAL9605) cuya preparación se describe en el ejemplo 7;
- \bullet
- sal dipotásica del ácido (E,E,E)-[3-oxo-3-[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)amino]propil]fosfónico (presentado en la Tabla 1 con la abreviatura BAL9608) cuya preparación se describe en el ejemplo 10;
- \bullet
- sal tripotásica del ácido (E,E,E)-[[(4,8,12,16-tetrametil-3,7,11,15-heptadecatetraenil)hidroxifosforil]metil] fosfónico (presentado en la Tabla 1 con la abreviatura BAL9609) cuya preparación se describe en el ejemplo 12;
- \bullet
- sal tripotásica del ácido (E,E,E)-1-metil-1-[(4,8,12,16-tetrametil-3,7,11,15-heptadecatetraenil)hidroxifosforil] etilfosfónico (presentado en la Tabla 1 con la abreviatura BAL9610) cuya preparación se describe en el ejemplo 13;
- \bullet
- sal tripotásica del ácido (E,E,E)-1-etil-1-[(4,8,12,16-tetrametil-3,7,11,15-heptadecatetraenil)hidroxifosforil] propilfosfónico (presentado en la Tabla 1 con la abreviatura BAL9611) cuya preparación se describe en el ejemplo 14;
- \bullet
- sal dipotásica del ácido (E,E,E)-(4,8,12,16-tetrametil-3,7,11,15-heptadecatetraenil) fosfónico (presentado en la Tabla 1 con la abreviatura BAL9613) cuya preparación se describe en el ejemplo 16;
- \bullet
- (E,E,E)-O-(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)-N-(aminosulfonil)uretano (presentado en la Tabla 1 con la abreviatura BAL9503) cuya preparación se describe en el ejemplo 18;
- \bullet
- (E,E,E)-1-[(aminosulfonil)aminoxi]-3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraeno (presentado en la Tabla 1 con la abreviatura BAL9614) cuya preparación se describe en el ejemplo 19;
Las células han sido tratadas con cantidades
crecientes de los derivados de geranilgeranilo BAL9504, BAL9505,
BAL9603, BAL9605, BAL9608, BAL9609, BAL9610, BAL9611, BAL9613,
BAL9503, BAL9614, (1-75 \muM) y, tras 24 horas, se
han recolectado y se han solubilizado en una solución de lisis que
contiene detergentes no iónicos. La fracción soluble se ha
recolectado mediante centrifugación y las proteínas se separaron
por medio de electroforesis en gel de acrilamida y posteriormente
se transfirieron a una membrana de fluoruro de polivinilideno
(PVDF).
Se ha evidenciado la presencia de la proteína
geranilgeranilada p21rap1 por medio de un anticuerpo
monoclonal específico seguido de detección quimioluminiscente por
medio de un anticuerpo secundario unido a fosfatasa alcalina como
se describió previamente (M. A. Mansfield, FASEB J.,
S, A1428, 1994). La presencia de la proteína bajo examen ha
sido demostrada mediante la aparición de una banda en la película
radiográfica. La inhibición de la geranilgeranilación de
p21rap1 lograda por medio del tratamiento por medio de los
compuestos de la presente invención se ha demostrado mediante el
aumento progresivo de una banda que tiene una movilidad
electroforética más lenta que la de la proteína madura
isoprenilada, que indica la presencia de una proteína no
geranilgeranilada inmadura (siguiendo el procedimiento descrito por
R. Danesi y col. Mol. Pharmacol., 47, 1106, 1995). A la
mayor concentración (75 \muM) la cantidad de la proteína no
isoprenilada era igual a la de la isoprenilada, en particular en
cuanto a los compuestos BAL9503, BAL9504 y BAL9505.
Se ha evaluado la relevancia de tal efecto en la
proliferación celular mediante el estudio de la citotoxicidad de
los compuestos mencionados anteriormente en la línea celular MIA
PaCa-2 de cáncer de páncreas humano siguiendo el
procedimiento descrito por R. Danesi y col. Mol. Pharmacol.,
47, 1106, 1995.
Los resultados de esta investigación se muestran
en la Tabla 1 en la que se presentan los valores de CI_{50} (la
concentración que produce 50% de reducción en el crecimiento
celular); estos resultados demuestran que el aumento de la
concentración de los derivados de geranilgeranilo provoca una
disminución progresiva en la supervivencia celular, que corresponde
a un aumento de la citotoxicidad igual que en la línea celular MIA
PaCa-2.
| Compuesto | Ejemplo | CI_{50} (\muM) |
| BAL9504 | 1 | 2,1 |
| BAL9505 | 2 | >30 |
| BAL9603 | 5 | >30 |
| BAL9605 | 7 | 7,7 |
| BAL9608 | 10 | 16,7 |
| BAL9609 | 12 | 3,5 |
| BAL9610 | 13 | >30 |
TABLA 1
(continuación)
| Compuesto | Ejemplo | CI_{50} (\muM) |
| BAL9611 | 14 | 1,5 |
| BAL9613 | 16 | >30 |
| BAL9503 | 18 | 10,5 |
| BAL9614 | 19 | 11,9 |
En confirmación con lo que se presenta
anteriormente, es posible observar que los derivados de
geranilgeranilo (en particular BAL9504, BAL9605, BAL9609, BAL9611 y
BAL9503) también inducen muerte por apoptosis en la línea celular
MIA PaCa-2 tratada a 1-75 \muM con
respecto a las células no tratadas usadas para comparación. La
apoptosis consiste en digestión enzimática de ADN nuclear por
nucleasas endógenas dentro de la célula y ocurre cuando la
replicación celular está afectada por agentes que bloquean la
progresión del ciclo celular hacia la mitosis. Los datos de este
experimento muestran que el tratamiento con derivados de
geranilgeranilo inducen un aumento de hasta 10 veces la cantidad de
ADN apoptótico y fragmentado, como se evaluó por medio de una
técnica de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzima (ELISA) con
lectura fotométrica de el ADN digerido enzimáticamente recuperado
de las células MIA PaCa-2 (siguiendo el
procedimiento descrito por R. Danesi y col. Mol. Pharmacol.,
47, 1106, 1995).
La citotoxicidad de los derivados de
geranilgeranilo BAL9504 y BAL9503 también se han evaluado en las
células de fibroblastos diploides normales MRC-5 de
pulmón humano siguiendo el procedimiento descrito por R. Danesi y
col. Mol. Pharmacol., 47, 1106, 1995. La tabla 2 presenta la
concentración de los compuestos en estudio que produce 50% de
inhibición de crecimiento (CI_{50}) en líneas celulares
MRC-5 y MIA PaCa-2 junto con el
índice de sensibilidad, es decir la relación entre CI_{50} en
células MRC-5 y MIA PaCa-2.
A partir de los datos presentados en la Tabla es
posible subrayar una buena selectividad de acción de los productos,
ya que las células tumorales son más sensibles que las normales al
efecto citotóxico de los derivados de geranilgeranilo. No se puede
explicar fácilmente dicho comportamiento en función de la diferente
velocidad de replicación celular entre las células
MRC-5 y MIA PaCa-2 ya que los
fibroblastos MRC-5 son células en mitosis
activa.
| Compuesto | Línea celular | CI_{50} | Índice de sensibilidad |
| BAL9504 | MRC-5 | 54,6 \muM | 26 |
| MIA PaCa-2 | 2,1 \muM | ||
| BAL9503 | MRC-5 | 256,3 \muM | 24,4 |
| MIA PaCa-2 | 10,5 \muM |
Los compuestos de la presente invención se pueden
preparar mediante procedimientos que dan como resultado una
C-alquilación u O-alquilación u
O-acilación del grupo hidroximetilo de todo el trans
geranilgeraniol según las etapas presentadas a continuación:
- por medio de la conversión de trans
geranilgeraniol en los correspondientes derivados de oxiamina o
amina y posterior condensación con los reactivos apropiados para
proporcionar los correspondientes intermedios de éster fosfónico que
se hidrolizan entonces para proporcionar el producto final que
tiene la fórmula general:
en la
que:
X = ONH, ONHCO, OCH_{2}CO, NHCO,
NCH_{3}CO_{2}, NHSO_{2};
A = R'CR'', CHR'''CH_{2},
R = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R' = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R'' = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R''' = H, COOH;
(véase por ejemplo la preparación de los
compuestos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,
11);
- por medio de la condensación de bromuro de
trans geranilgeraniol con los reactivos apropiados para
proporcionar los correspondientes intermedios de éster fosfónico que
se hidrolizan entonces para proporcionar el producto final que
tiene la fórmula general:
en la
que:
X = CH_{2}P(O)OH;
A = R'CR'', CHR'''CH_{2};
R = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R' = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R'' = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R''' = H, COOH;
(véase por ejemplo la preparación de los
compuestos 12, 13, 14,
16);
- por medio de la condensación de trans
geranilgeraniol con los reactivos apropiados para proporcionar los
correspondientes intermedios de éster fosfónico que están
parcialmente hidrolizados, se condensan con los reactivos apropiados
y entonces se hidrolizan completamente para proporcionar el producto
final que tiene la fórmula general:
en la
que:
X = CH_{2}P(O)OR;
A = R'CR'', CHR'''CH_{2};
R = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R' = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R'' = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R''' = H, COOH;
(véase por ejemplo la preparación del compuesto
15);
- por medio de la condensación de trans
geranilgeranial o trans geranilgeraniol con los reactivos
apropiados para proporcionar los correspondientes intermedios de
éster fosfónico que se hidrolizan entonces para proporcionar los
productos finales que tiene la fórmula general:
en la
que:
X = OSO_{2};
A = NH;
R = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
(véase por ejemplo la preparación del compuesto
17);
- por medio de la condensación de trans
geranilgeraniol o su derivado de oxiamina con los reactivos
apropiados para proporcionar los productos finales que tienen la
fórmula general:
en la
que:
B = OCO, O, ONHCO, NHCO, NCH_{3}CO;
(véase por ejemplo la preparación de los
compuestos 18 y
19).
Un segundo objeto de la presente invención se
representa por lo tanto mediante los procedimientos por la
preparación de compuestos que tienen la fórmula general I y II.
\newpage
Un tercer objeto de la presente invención también
se representa mediante los nuevos intermedios que tienen la fórmula
general:
en la
que:
X = ONH, ONHCO, OCH_{2}CO,
OCH_{2}P(O)OR, CH_{2}P(O)OR,
NHCO_{2}, NCH_{3}CO;
A = R'CR'', CHR'''CH_{2},
B = OCO, O, ONHCO, NHCO, NCH_{3}CO;
R = CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R' = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R'' = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R''' = H, COOEt, COOMe;
o que tienen la fórmula
general:
en la
que
K = NH_{2}, ONH_{2}
usada para la preparación de los compuestos según
la presente
invención.
Un objeto adicional se representa entonces
mediante las composiciones farmacéuticas que contienen los nuevos
compuestos de la presente invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin
limitarla de ningún modo.
El compuesto 1 se preparó como se muestra en el
Esquema 1
Esquema
1
Una solución de
N-hidroxiftalimida (1,12 g, 6,88 mmol),
trifenilfosfina (1,81 g, 6,88 mmol) y azodicarboxilato de dietilo
(1,19 ml, 7,57 mmol) en THF anhidro (60 ml) se trató con
geranilgeraniol (2,0 g, 6,88 mmol) y la mezcla resultante se agitó
durante 18 h a temperatura ambiente. Tras la adición de
trifenilfosfina (0,905 g, 3,44 mmol) y azodicarboxilato de dietilo
(0,595 ml, 3,78 mmol), la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante otras 24 horas. Se evaporó el disolvente y el residuo se
purificó en gel de sílice de 230 - 400 mesh
(Macherey-Nagel, Gel de Sílice 60 Núm. de Art.
81538) que eluye con CH_{2}Cl_{2}-hexano (6:4)
y se recolectaron fracciones de 10 ml. Se combinaron las fracciones
adecuadas y se evaporaron para proporcionar el intermedio 20 (2,63
g, 88%) como un sólido blanco: pf 40 - 41ºC;
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 80 MHz) \delta 1,58 (s,
9H, 3xCH_{3}), 1,67 (s, 3H, CH_{3}), 1,71 (s, 3H, CH_{3}),
2,03 (m, 12H, 6xCH_{2}), 4,71 (d, 2H, J=7,2 Hz, CH_{2}),
5,07 (a, 3H, 3xCH), 5,52 (t, 1H, J=7,2 Hz, CH), 7,73 (m, 4H,
Ar); Calc. Anal. para C_{28}H_{37}NO_{3} (PM 435,3): C,
77,26; H, 8,50; N, 3,22. Encontrado: C, 77,38; H, 8,38; N,
3,04.
Se añadió monohidrato de hidrazina (0,44 ml,
9,06 mmol) a una solución de 20 (2,63 g, 6,04 mmol) en EtOH (130
ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante
18 h. Después de la filtración de un sólido blanco formado, la
solución se evaporó y el residuo bruto aceitoso resultante se
purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de fase
inversa (Macherey-Nagel Polygosil®
60-4063 C_{18} Núm de Art. 71150) que eluye con
CH_{3}CN-H_{2}O (7:1) y se recolectaron
fracciones de 10 ml. Se combinaron las fracciones adecuadas, se
evaporaron y se secaron por bombeo para proporcionar el intermedio
21 (1,07 g, 57%) como un aceite: RMN-^{1}H
(CDCl_{3}, 80 MHz) \delta 1,60 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,69 (s, 6H,
2xCH_{3}), 2,04 (m, 12H, 6xCH_{2}), 4,17 (d, 2H, J=7,2
Hz, CH_{2}), 5,08 (a, 3H, 3xCH), 5,29 (t, 1H, J=7,2 Hz,
CH); EM m/e 306 (M+H)^{+}.
Una solución del compuesto 21 (0,200 g, 0,65
mmol), ácido dietilfosfonoacético (0,139 g, 0,71 mmol), preparado
como se describe por M. P. Cooke, K. B. Bicunas, Synthesis,
283, 1981 y 1-hidroxibenzotriazol (0,131 g, 0,98
mmol) en THF anhidro (10 ml) se trató con clorohidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,150 g, 0,78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 8 h, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice de 230 - 400 mesh (Macherey-Nagel, Gel de
Sílice 60 Núm. de Art. 81538) que eluye con
AcOEt-hexano (1:1) y se recolectaron fracciones de 3
ml. Se combinaron las fracciones adecuadas, se evaporaron y se
secaron por bombeo para proporcionar el intermedio 22 (0,208 g,
66%) como un aceite: RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 80
MHz) \delta 1,33 (t, 6H, J=7,2 Hz,
2xCH_{3}CH_{2}), 1,60 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,67 (s, 3H,
CH_{3}), 1,71 (s, 3H, CH_{3}), 2,04 (m, 12H, 6xCH_{2}), 2,81
(d, 2H, J=20 Hz, CH_{2}P), 4,13 (q, 4H, J=7,2 Hz,
2xCH_{3}CH_{2}), 4,41 (d, 2H, J=7,2 Hz,
CH_{2}), 5,07 (a, 3H, 3xCH), 5,38 (t, 1H, J=7,2 Hz, CH);
EM(FAB^{+}) m/e 484 (M+H)^{+}.
Síntesis de
1
Se añadió bromotrimetilsilano (0,400 ml, 3 mmol)
a una solución agitada del compuesto 22 (0,290 g, 0,6 mmol) y
2,4,6-colidina (0,158 ml, 1,2 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (6 ml); la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. Tras la evaporación de la
solución, el residuo se trató con una solución acuosa de KOH 0,9 N
(5,0 ml) y se agitó entonces a temperatura ambiente durante 3 h. La
solución se evaporó y el residuo bruto resultante se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice en fase inversa
(Macherey-Nagel Polygosil® 60-4063
C_{18} Núm de Art. 71150) que eluye con
MeOH-H_{2}O (2,5:3) y se recolectaron fracciones
de 2 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron, se
liofilizaron y se secaron por bombeo para proporcionar 1 (0,125 g,
41%) como un liofilizado blanco muy higroscópico:
RMN-^{1}H (D_{2}O, 80 MHz) \delta 1,56 (s, 9H,
3xCH_{3}), 1,62 (s, 3H, CH_{3}), 1,72 (s, 3H, CH_{3}), 2,02
(m, 12H, 6xCH_{2}), 2,48 (d, 2H, J=20 Hz, CH_{2}P), 4,40
(d, 2H, J=7,2 Hz, CH_{2}), 5,07 (a, 3H, 3xCH), 5,40 (t,
1H, J=7,2 Hz, CH); EM (FAB^{+}) m/e 504
(M+H)^{+}.
Se añadió una solución acuosa de NaOH 1N (1,6 ml)
a una solución agitada del intermedio 22 (0,193 g, 0,4 mmol) en
dioxano (4 ml); la mezcla resultante se agitó a 40ºC durante 4 h,
se trató con otros 2 ml de NaOH 1 N y se agitó entonces a 40ºC
durante 12 h. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el
residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna en gel
de sílice en fase inversa (Macherey-Nagel
Polygosil® 60-4063 C_{18} Núm de Art. 71150) que
eluye con MeOH-H_{2}O (3:2) y se recolectaron
fracciones de 2 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se
evaporaron, se liofilizaron y se secaron por bombeo para
proporcionar 3 (0,137 g, 72%) como un liofilizado blanco muy
higroscópico: RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 80 MHz)
\delta 1,24 (t, 3H, J=7,2 Hz, CH_{3}CH_{2}),
1,59 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,66 (s, 3H, CH_{3}), 1,69 (s, 3H,
CH_{3}), 2,03 (m, 12H, 6xCH_{2}), 2,19 (d, 2H, J=20 Hz,
CH_{2}P), 3,93 (q, 2H, J=7,2 Hz, CH_{3}CH_{2}),
4,34 (d, 2H, J=7,2 Hz, CH_{2}), 5,08 (a, 3H, 3xCH), 5,42
(t, 1H, J=7,2 Hz, CH); EM(FAB^{+}) m/e 478
(M+H)^{+}, 500 (M+Na)^{+}.
El compuesto 3 se preparó como se muestra en el
Esquema 2
\newpage
Esquema
2
Una solución que contiene KOH (2,35 g, 42 mmol)
EtOH absoluto (7 ml) y H_{2}O (3 ml) se añadió gota a gota a
2-fosfonopropionato de trietilo (9 ml, 42 mmol) y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo
bruto aceitoso se enfrió a 0ºC y se trituró con Et_{2}O (3 x 130
ml) que se desechó. El residuo resultante se disolvió entonces en
H_{2}O (30 ml) y se acidificó hasta pH 1 con HCl 6 M. La solución
se saturó entonces con NaCl sólido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3 x 25 ml). La fase orgánica se secó y se evaporó para
proporcionar el intermedio 24 (7,1 g, 80%) como un aceite:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 80 MHz) \delta 1,34 (t,
6H, J=7,2 Hz, 2xCH_{3}CH_{2}), 1,42 (dd, 3H,
J=7,2, 17,5 Hz, CH_{3}), 3,04 (dq, 1H, J=7,2, 24
Hz, CH), 4,11 (q, 2H, J=7,2 Hz, CH_{3}CH_{2}),
4,13 (q, 2H, J=7,2 Hz, CH_{3}CH_{2}); EM m/e 211
(M+H)^{+}.
Una solución del intermedio 21 (0,400 g, 1,31
mmol), intermedio 24 (0,302 g, 1,44 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol (0,265 g, 1,96 mmol) en THF
anhidro (15 ml) se trató con clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,301 g, 1,57 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice de 230-400 mesh
(Macherey-Nagel Gel de Sílice 60 Núm de Art. 81538)
que eluye con AcOEt-hexano (1:1) y se recolectaron
fracciones de 3 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se
evaporaron y se secaron por bombeo para proporcionar el intermedio
25 (0,544 g, 83%) como un aceite: RMN-^{1}H
(CDCl_{3}, 80 MHz) \delta 1,38 (m, 9H,
2xCH_{3}CH_{2} + CH_{3}), 1,59 (s, 9H, 3xCH_{3}),
1,67 (s, 3H, CH_{3}), 1,70 (s, 3H, CH_{3}), 2,02 (m, 12H,
6xCH_{2}), 2,56 (m, 1H, CH), 4,04 (q, 2H, J=7,2 Hz,
CH_{3}CH_{2}), 4,06 (q, 2H, J=7,2 Hz,
CH_{3}CH_{2}), 4,41 (d, 2H, J=7,2 Hz, CH_{2}),
5,09 (a, 3H, 3xCH), 5,41 (t, 1H, J=7,2 Hz, CH);
EM(FAB^{+}) m/e 498 (M+H)^{+},
Síntesis de
3
Se añadió bromotrimetilsilano (0,527 ml, 4 mmol)
a una solución agitada de compuesto 25 (0,400 g, 0,8 mmol) y
2,4,6-colidina (0,211 ml, 1,6 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml); la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. Tras la evaporación de la
solución, el residuo se trató con una solución acuosa de KOH 1 N
(6,1 ml) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
solución se evaporó y el residuo bruto resultante se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice en fase inversa
(Macherey-Nagel Polygosil® 60-4063
C_{18} Núm de Art. 71150) que eluye con
MeOH-H_{2}O (1,5:1) y se recolectaron fracciones
de 2 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron y
se secaron por bombeo para proporcionar 3 (0,221 g, 53%) como un
liofilizado blanco muy higroscópico: RMN-^{1}H
(CD_{3}OD, 80 MHz) \delta 1,35 (dd, 3H, J=7,2, 15,2 Hz,
CH_{3}), 1,60 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,67 (s, 3H, CH_{3}), 1,72
(s, 3H, CH_{3}), 2,04 (m, 12H, 6xCH_{2}), 2,51 (dq, 1H,
J=7,2, 20 Hz, CH), 4,40 (d, 2H, J=7,2 Hz, CH2), 5,10
(a, 3H, 3xCH), 5,41 (t, 1H, J=7,2 Hz, CH);
EM(FAB^{+}) m/e 518 (M+H)^{+}.
El compuesto 4 se preparó como se muestra en el
Esquema 3
Esquema
3
Una solución que contiene KOH (2,35 g, 42 mmol)
EtOH absoluto (7 ml) y H_{2}O (3 ml) se añadió gota a gota a
2-fosfonobutirato de trietilo (9,9 ml, 42 mmol) y
la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo
bruto sólido se trituró con Et_{2}O (3 x 130 ml) que se desechó.
El residuo resultante se disolvió en H_{2}O (30 ml) y se
acidificó a pH 1 con HCl 6 M. La solución se saturó entonces con
NaCl sólido y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). La fase
orgánica se secó y se evaporó para proporcionar el intermedio 27
(8,5 g, 90%) como un aceite: RMN-^{1}H
(CDCl_{3}, 80 MHz) \delta 1,01 (t, 3H, J=7,2 Hz,
CH_{3}CH_{2}), 1,32 (t, 6H, J=7,2 Hz,
2xCH_{3}CH_{2}), 1,89 (m, 2H, CH_{3}CH_{2}),
2,87 (dt, 1H, J=7,2, 22 Hz, CH), 4,14 (m, 4H,
2xCH_{3}CH_{2}); EM m/e 225 (M+H)^{+}.
Una solución del intermedio 21 (0,400 g, 1,31
mmol), intermedio 27 (0,322 g, 1,44 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol (0,265 g, 1,96 mmol) en THF
anhidro (15 ml) se trató con clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,301 g, 1,57 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice de 230 - 400 mesh (Macherey-Nagel Gel de
Sílice 60 Núm de Art. 81538) que eluye con
AcOEt-hexano(1:1) y se recolectaron
fracciones de 3 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se
evaporaron y se secaron por bombeo para proporcionar el intermedio
28 (0,511 g, 76%) como un aceite: RMN-^{1}H
(CDCl_{3}, 80 MHz) \delta 0,99 (t, 3H, J=7,2 Hz,
CH_{3}CH_{2}), 1,28 (t, 3H, J=7,2 Hz,
CH_{3}CH_{2}), 1,30 (t, 3H, J=7,2 Hz,
CH_{3}CH_{2}), 1,59 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,68 (s, 3H,
CH_{3}), 1,70 (s, 3H, CH_{3}), 2,01 (m, 14H, 6xCH_{2} +
CH_{3}CH_{2}), 2,55 (dt, 1H, J=7,2 22 Hz, CH),
4,15 (m, 4H, 2xCH_{3}CH_{2}), 4,41 (d, 2H, J=7,2
Hz, CH_{2}), 5,10 (a, 3H, 3xCH), 5,41 (t, 1H, J=7,2 Hz,
CH); EM(FAB^{+}) m/e 512 (M+H)^{+}.
Síntesis de
4
Se añadió bromotrimetilsilano (0,528 ml, 4 mmol)
a una solución agitada de compuesto 28 (0,410 g, 0,8 mmol) y
2,4,6-colidina (0,211 ml, 1,6 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (10 ml); la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. Tras la evaporación de la
solución, el residuo se trató con una solución acuosa de KOH 1 N
(6,1 ml) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
solución se evaporó y el residuo bruto resultante se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice en fase inversa
(Macherey-Nagel Polygosil® 60-4063
C_{18} Núm de Art. 71150) que eluye con
MeOH-H_{2}O (1,5:1) y se recolectaron fracciones
de 2 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron, se
liofilizaron, y se secaron por bombeo para proporcionar 4 (0,235 g,
55%) como un liofilizado blanco muy higroscópico:
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 80 MHz) \delta 0,99 (t,
3H, J=7,2 Hz, CH_{3}CH_{2}), 1,59 (s, 9H,
3xCH_{3}), 1,66 (s, 3H, CH_{3}), 1,72 (s, 3H, CH_{3}), 2,03
(m, 14H, 6xCH_{2} + CH_{3}CH_{2}), 2,48 (m, 1H, CH),
4,40 (d, 2H, J=7,2 Hz, CH_{2}), 5,09 (a, 3H, 3xCH), 5,40
(t, 1H, J=7,2 Hz, CH); EM(FAB^{+}) m/e 532
(M+H)^{+}.
El compuesto 5 se preparó como se muestra en el
Esquema 4
Esquema
4
Una solución del intermedio 21 (0,400 g, 1,31
mmol), intermedio 29 (ácido 3-(dimetilfosfono)propiónico),
(0,262 g, 1,44 mmol), preparado como se describe por D. V. Patel,
R. J. Schmidt, S. A. Riller, E. M. Gordon, S. S. Robinson, V.
Manne, J. Med. Chem., 38, 2906-2921, 1995, y
1-hidroxibenzotriazol (0,265 g, 1,96 mmol) en THF
anhidro (20 ml) se trató con clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,301 g, 1,57 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 24 h, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice de 230 - 400 mesh (Macherey-Nagel Gel de
Sílice 60 Núm de Art. 81538) que eluye con
CHCl_{3}-MeOH (98:2) y se recolectaron fracciones
de 3 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron y
se secaron por bombeo para proporcionar el intermedio 30 (0,250 g,
40%) como un aceite: RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 80
MHz) \delta 1,59 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,67 (s, 3H, CH_{3}),
1,70 (s, 3H, CH_{3}), 2,10 (m, 14H, 7xCH_{2}), 2,43 (m, 2H,
CH2), 3,72 (d, 6H, J=10,4 Hz, 2xCH_{3}), 4,37 (d, 2H, J=7,2 Hz,
CH_{2}), 5,08 (a, 3H, 3xCH), 5,35 (t, 1H, J=7,2 Hz, CH);
EM(FAB^{+}) m/e 470 (M+H)^{+}.
Síntesis de
5
Se añadió bromotrimetilsilano (0,320 ml, 2,45
mmol) a una solución agitada del compuesto 30 (0,230 g, 0,49 mmol)
y 2,4,6-colidina (0,13 ml, 0,98 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (6 ml); la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. Tras la evaporación de la
solución, el residuo se trató con una solución acuosa de KOH 1 N
(3,7 ml) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
solución se evaporó y el residuo bruto resultante se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice en fase inversa
(Macherey-Nagel Polygosil® 60-4063
C_{18} Núm de Art. 71150) que eluye con
MeOH-H_{2}O (2,5:3) y se recolectaron fracciones
de 2 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron, se
liofilizaron, y se secaron por bombeo para proporcionar 5 (0,158 g,
62%) como un liofilizado blanco muy higroscópico:
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 80 MHz) \delta 1,59 (s,
9H, 3xCH_{3}), 1,66 (s, 3H, CH_{3}), 1,70 (s, 3H, CH_{3}),
1,75 (m, 2H, CH_{2}), 2,10 (m, 12H, 6xCH_{2}), 2,42 (m, 2H,
CH_{2}), 4,34 (d, 2H, J=7,2 Hz, CH_{2}), 5,07 (a, 3H,
3xCH), 5,39 (t, 1H, J=7,2 Hz, CH); EM(FAB^{+}) m/e
518 (M+H)^{+}.
El compuesto 6 se preparó como se muestra en el
Esquema 5
Una solución del intermedio 21 (0,400 g, 1,31
mmol), intermedio 31 éster monoetílico del ácido
[(dietoxifosfinil)metil]propanodioico, (0,406 g, 1,44
mmol), preparado como se describe por D. V. Patel, R. J. Schmidt, S.
A. Riller, E. M. Gordon, S. S. Robinson, V. Manne, J. Med.
Chem., 38, 2906-2921, 1995, y
1-hidroxibenzotriazol (0,265 g, 1,96 mmol) en THF
anhidro (20 ml) se trató con clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,301 g, 1,57 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 24 h, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice de 230 – 400 mesh (Macherey-Nagel Gel de
Sílice 60 Núm de Art. 81538) que eluye con
AcOEt-hexano (1:1) y se recolectaron fracciones de
3 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron y se
secaron por bombeo para proporcionar el intermedio 32 (0,705 g,
94%) como un aceite: RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 80
MHz) \delta 1,27 (t, 3H, J=7,2 Hz,
CH_{3}CH_{2}), 1,28 (t, 3H, J=7,2 Hz,
CH_{3}CH_{2}), 1,30 (t, 3H, J=7,2 Hz,
CH_{3}CH_{2}), 1,59 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,67 (s, 3H,
CH_{3}), 1,71 (s, 3H, CH_{3}), 2,05 (m, 12H, 6xCH_{2}), 2,54
(m, 2H, CH2), 3,70 (m, 1H, CH), 4,16 (m, 6H,
3xCH_{3}CH_{2}), 4,42 (d, 2H, J=7,2 Hz, CH_{2}),
5,08 (a, 3H, 3xCH), 5,39 (t, 1H, J=7,2 Hz, CH);
EM(FAB^{+}) m/e 570 (M+H)^{+}.
Síntesis de
6
Se añadió bromotrimetilsilano (0,460 ml, 3,5
mmol) a una solución agitada del compuesto 30 (0,400 g, 0,70 mmol)
y 2,4,6-colidina (0,185 ml, 1,4 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml); la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. Tras la evaporación de la
solución, el residuo se trató con una solución acuosa de NaOH 1,0 N
(6 ml) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La
solución se evaporó y el residuo bruto resultante se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice en fase inversa
(Macherey-Nagel Polygosil® 60-4063
C_{18} Núm de Art. 71150) que eluye con
MeOH-H_{2}O (1:1) y se recolectaron fracciones de
2 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron, se
liofilizaron, y se secaron por bombeo para proporcionar 6 (0,173 g,
45%) como un liofilizado blanco muy higroscópico:
RMN-^{1}H (D_{2}O, 80 MHz) \delta 1,55 (s, 9H,
3xCH_{3}), 1,62 (s, 3H, CH_{3}), 1,71 (s, 3H, CH_{3}), 2,02
(m, 12H, 6xCH_{2}), 2,63 (m, 2H, CH_{2}), 3,48 (m, 1H, CH), 4,43
(d, 2H, J=7,2 Hz, CH_{2}), 5,07 (a, 3H, 3xCH), 5,40 (t,
1H, J=7,2 Hz, CH); EM(FAB^{+}) m/e 552
(M+H)^{+}.
El compuesto 7 se preparó como se muestra en el
Esquema 6
Esquema
6
Una solución del intermedio 33 (1 g, 2,83 mmol,
preparado como se describe por T. Fukuda, S. Kobayashi, H.
Yukimasa, S. Terao, M. Fujino, T. Shiba, I. Saiki, I. Azuma, Y.
Yamamura, Bull. Chem. Soc. Jpn., 54,
3530-3535, 1981, en DMF anhidra (15 ml) a
temperatura ambiente bajo argón se trató con ftalimida potásica
(0,575 g, 3,10 mmol), y la mezcla resultante se agitó durante 18 h
a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de 230
– 240 mesh (Macherey-Nagel Gel de Sílice 60 Núm de
Art. 81538) que eluye con hexano-CH_{2}Cl2 (5:2) y
se recolectaron fracciones de 10 ml. Se combinaron las fracciones
apropiadas y se evaporaron para proporcionar el intermedio 34 (1,1
g, 92%) como un sólido blanco: pf 32ºC; RMN-^{1}H
(CDCl_{3}, 80 MHz) \delta 1,57 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,66 (s,
3H, CH_{3}), 1,82 (s, 3H, CH_{3}), 1,98 (m, 12H, 6xCH_{2}),
4,25 (d, 2H, J=7,2 Hz, CH_{2}), 5,07 (a, 3H, 3xCH), 5,26
(t, 1H, J=7,2 Hz, CH), 7,71 (m, 4H, Ar); EM(FAB^{+})
m/e 420 (M+H)^{+}.
Se añadió monohidrato de hidrazina (0,138 ml,
2,86 mmol) a una solución del intermedio 34 (0,80 g, 1,9 mmol) en
EtOH (90 ml), y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. Después de la filtración de un sólido
blanco, la solución se evaporó y el residuo se extrajo con Et_{2}O
(2 x 20 ml). Se filtraron las fases orgánicas y se evaporaron para
proporcionar el intermedio 35 (0,520 g, 95%) como un aceite, que
se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional;
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 80 MHz) \delta 1,59 (s,
9H, 3xCH_{3}), 1,65 (s, 6H, 2xCH_{3}), 2,02 (m, 12H,
6xCH_{2}), 3,27 (d, 2H, J=7,2 Hz, CH_{2}), 5,12 (a, 3H,
3xCH), 5,25 (t, 1H, J=7,2 Hz, CH); EM(FAB^{+}) m/e
290 (M+H)^{+}.
Una solución del compuesto 35 (0,360 g, 1,24
mmol), ácido dietilfosfonoacético (0,266 g, 1,36 mmol, preparado
como se describe por M. P. Cooke, K. B. Bicunas, Synthesis,
283, 1981 y 1-hidroxibenzotriazol (0,251 g, 1,86
mmol) en THF anhidro (15 ml) se trató con clorohidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,285 g, 1,49 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 24 h, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice de 230 - 400 mesh (Macherey-Nagel, Gel de
Sílice 60 Núm. de Art. 81538) que eluye con
CH_{2}Cl_{2}-hexano-MeOH
(98:70:4) y se recolectaron fracciones de 4 ml. Se combinaron las
fracciones adecuadas, se evaporaron y se secaron por bombeo para
proporcionar el intermedio 36 (0,464 g, 80%) como un aceite:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 80 MHz) \delta 1,33 (t,
6H, J=7,1 Hz, 2xCH_{3}CH_{2}), 1,60 (s, 9H,
3xCH_{3}), 1,67 (s, 6H, 2xCH_{3}), 2,02 (m, 12H, 6xCH_{2}),
2,83 (d, 2H, J=20 Hz, CH_{2}P), 3,86 (d, 2H, J=7,1
Hz, CH_{2}), 4,14 (q, 4H, J=7,1 Hz,
2xCH_{3}CH_{2}), 5,10 (a, 3H, 3xCH), 5,20 (t, 1H,
J=7,1 Hz, CH); EM(FAB^{+}) m/e 468
(M+H)^{+}.
Síntesis de
7
Se añadió bromotrimetilsilano (0,282 ml, 2,14
mmol) a una solución agitada de compuesto 36 (0,200 g, 0,428 mmol)
y 2,4,6-colidina (0,113 ml, 0,856 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (6 ml); la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. Tras la evaporación de la
solución, el residuo se trató con una solución acuosa de KOH 1,0 N
(3,2 ml) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
solución se evaporó y el residuo bruto resultante se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice en fase inversa
(Macherey-Nagel Polygosil® 60-4063
C_{18} Núm de Art. 71150) que eluye con
MeOH-H_{2}O (1:1) y se recolectaron fracciones de
2 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron, se
liofilizaron, y se secaron por bombeo para proporcionar 7 (0,194 g,
93%) como un liofilizado blanco muy higroscópico:
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 80 MHz) \delta 1,54 (s,
9H, 3xCH_{3}), 1,61 (s, 6H, 2xCH_{3}), 1,95 (m, 12H,
6xCH_{2}), 2,49 (d, 2H, J=19 Hz, CH_{2}P), 3,75 (d, 2H,
J=7,1 Hz, CH_{2}), 5,03 (a, 3H, 3xCH), 5,20 (t, 1H,
J=7,1 Hz, CH); EM(FAB^{+}) m/e 488
(M+H)^{+}.
El compuesto 8 se preparó como se muestra en el
Esquema 7
Esquema
7
Una solución del intermedio 35 (0,400 g, 1,38
mmol), intermedio 24 (0,319 g, 1,52 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol (0,280 g, 2,07 mmol) en THF
anhidro (18 ml) se trató con clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,318 g, 1,66 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice de 230 - 400 mesh (Macherey-Nagel Gel de
Sílice 60 Núm de Art. 81538) que eluye con
AcOEt-hexano (1:1) y se recolectaron fracciones de
3 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron y se
secaron por bombeo para proporcionar el intermedio 37 (0,563 g,
83%) como un aceite: RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 80
MHz) \delta 1,37 (m, 9H, 2xCH_{3}CH_{2} + CH_{3}),
1,59 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,68 (s, 6H, 2xCH_{3}), 2,01 (m, 12H,
6xCH_{2}), 2,78 (m, 1H, CH), 3,85 (d, 2H, J=7,2 Hz, CH2),
4,03 (q, 2H, J=7,2 Hz, CH_{3}CH_{2}), 4,05 (q,
2H, J=7,2 Hz, CH_{3}CH_{2}), 5,12 (a, 3H, 3xCH),
5,23 (t, 1H, J=7,2 Hz, CH); EM(FAB^{+}) m/e 482
(M+H)^{+}.
Síntesis de
8
Se añadió bromotrimetilsilano (0,410 ml, 3,1
mmol) a una solución agitada de compuesto 37 (0,300 g, 0,621 mmol)
y 2,4,6-colidina (0,164 ml, 1,24 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (6 ml); la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. Tras la evaporación de la
solución, el residuo se trató con una solución acuosa de KOH 1,0 N
(4,7 ml) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
solución se evaporó y el residuo bruto resultante se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice en fase inversa
(Macherey-Nagel Polygosil® 60-4063
C_{18} Núm de Art. 71150) que eluye con
MeOH-H_{2}O (1,5:1) y se recolectaron fracciones
de 2 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron, se
liofilizaron, y se secaron por bombeo para proporcionar 8 (0,233 g,
75%) como un liofilizado blanco muy higroscópico:
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 80 MHz) \delta 1,35 (dd,
3H, J=7,2 15,2 Hz, CH_{3}), 1,59 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,66
(s, 6H, CH_{3}), 2,01 (m, 12H, 6xCH_{2}), 2,54 (dq, 1H,
J=7,2, 20 Hz, CH), 3,79 (d, 2H, J=7,2 Hz, CH_{2}),
5,13 (a, 3H, 3xCH), 5,23 (t, 1H, J=7,2 Hz, CH);
EM(FAB^{+}) m/e 502 (M+H)^{+}.
El compuesto 4 se preparó como se muestra en el
Esquema 8
Esquema
8
Una solución del intermedio 35 (0,400 g, 1,38
mmol), intermedio 27 (0,340 g, 1,52 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol (0,280 g, 2,07 mmol) en THF
anhidro (18 ml) se trató con clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,318 g, 1,66 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice de 230 - 400 mesh (Macherey-Nagel Gel de
Sílice 60 Núm de Art. 81538) que eluye con
AcOEt-hexano (1:1) y se recolectaron fracciones de
3 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron y se
secaron por bombeo para proporcionar el intermedio 38 (0,518 g, 76%)
como un aceite: RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 80 MHz)
\delta 0,99 (t, 3H, J=7,2 Hz, CH_{3}CH_{2}),
1,28 (t, 3H, J=7,2 Hz, CH_{3}CH_{2}), 1,31 (t,
3H, J=7,2 Hz, CH_{3}CH_{2}), 1,59 (s, 9H,
3xCH_{3}), 1,67 (s, 6H, 2xCH_{3}), 2,00 (m, 14H, 6xCH_{2} +
CH3CH_{2}), 2,52 (dt, 1H, J=7,2, 22 Hz, CH), 3,82
(d, 2H, J=7,2 Hz, CH2), 4,10 (q, 2H, J=7,2 Hz,
CH_{3}CH_{2}), 4,12 (q, 2H, J=7,2 Hz,
CH_{3}CH_{2}), 5,08 (a, 3H, 3xCH), 5,19 (t, 1H,
J=7,2 Hz, CH); EM(FAB^{+}) m/e 496
(M+H)^{+}.
Síntesis de
9
Se añadió bromotrimetilsilano (0,410 ml, 3,1
mmol) a una solución agitada del compuesto 38 (0,307 g, 0,621 mmol)
y 2,4,6-colidina (0,164 ml, 1,24 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (6 ml); la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. Tras la evaporación de la
solución, el residuo se trató con una solución acuosa de KOH 1,0 N
(4,7 ml) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
solución se evaporó y el residuo bruto resultante se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice en fase inversa
(Macherey-Nagel Polygosil® 60-4063
C_{18} Núm de Art. 71150) que eluye con
MeOH-H_{2}O (1,5:1) y se recolectaron fracciones
de 2 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron, se
liofilizaron, y se secaron por bombeo para proporcionar 9 (0,150 g,
47%) como un liofilizado blanco muy higroscópico:
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 80 MHz) \delta 0,98 (t,
3H, J=7,2 Hz, CH_{3}CH_{2}), 1,59 (s, 9H,
3xCH_{3}), 1,67 (s, 6H, 2xCH_{3}), 2,02 (m, 14H, 6xCH_{2} +
CH3CH_{2}), 2,50 (m, 1H, CH), 3,81 (d, 2H, J=7,2
Hz, CH2), 5,10 (a, 3H, 3xCH), 5,24 (t, 1H, J=7,2 Hz, CH);
EM(FAB^{+}) m/e 516 (M+H)^{+}.
El compuesto 10 se preparó como se muestra en el
Esquema 9
Esquema
9
Una solución del intermedio 35 (0,250 g, 0,86
mmol), intermedio 29 (0,172 g, 0,95 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol (0,174 g, 1,29 mmol) en THF
anhidro (16 ml) se trató con clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,198 g, 1,03 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 24 h, y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice de 230 - 400 mesh (Macherey-Nagel Gel de
Sílice Núm de Art. 81538) que eluye con
CH_{2}Cl_{2}-hexano-MeOH
(98:70:3) y se recolectaron fracciones de 3 ml. Se combinaron las
fracciones apropiadas, se evaporaron y se secaron por bombeo para
proporcionar el intermedio 39 (0,213 g, 55%) como un aceite:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 80 MHz) \delta 1,60 (s,
9H, 3xCH_{3}), 1,67 (s, 6H, 2xCH_{3}), 2,08 (m, 14H,
7xCH_{2}), 2,42 (m, 2H, CH_{2}), 3,73 (d, 6H, J=10,8 Hz,
2xCH_{3}), 3,84 (d, 2H, J=7,1 Hz, CH_{2}), 5,10 (a, 3H,
3xCH), 5,21 (t, 1H, J=7,1 Hz, CH); EM(FAB^{+}) m/e
454 (M+H)^{+}.
Síntesis de
10
Se añadió bromotrimetilsilano (0,280 ml, 2,10
mmol) a una solución agitada de compuesto 39 (0,190 g, 0,42 mmol) y
2,4,6-colidina (0,11 ml, 0,84 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (6 ml); la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. Tras la evaporación de la
solución, el residuo se trató con una solución acuosa de KOH 1,0 N
(3,2 ml) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
solución se evaporó y el residuo bruto resultante se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice en fase inversa
(Macherey-Nagel Polygosil® 60-4063
C_{18} Núm de Art. 71150) que eluye con
MeOH-H_{2}O (3:4) y se recolectaron fracciones de
2 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron, se
liofilizaron, y se secaron por bombeo para proporcionar 10 (0,179
g, 85%) como un liofilizado blanco muy higroscópico:
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 80 MHz) \delta 1,59 (s,
9H, 3xCH_{3}), 1,66 (s, 3H, CH_{3}), 1,68 (s, 3H, CH_{3}),
1,75 (m, 2H, CH_{3}), 2,05 (m, 12H, 6xCH_{2}), 2,42 (m, 2H,
CH_{2}), 3,76 (d, 2H, J=7,1 Hz, CH2), 5,11 (a, 3H, 3xCH),
5,22 (t, 1H, J=7,1 Hz, CH); EM(FAB^{+}) m/e 502
(M+H)^{+}.
El compuesto 11 se puede preparar según el
procedimiento del ejemplo 6 usando intermedio 35 en lugar de
intermedio 21 como compuesto de partida.
El compuesto 12 se preparó como se muestra en el
Esquema 10
Esquema
10
Una solución del intermedio 40
etoxi(metil)fosfinoilmetilfosfonato de dietilo,
(0,242 g, 0,94 mmol, preparado como se describe por M. Prashad, J.
C. Tomesch, J. R. Wareing, T. Scallen, Eur. J. Med. Chem.
28, 527-531, 1993, en THF anhidro (1 ml) se
añadió gota a gota a una solución agitada de hidruro sódico (0,033
g, 1,1 mmol, 80% de dispersión) en THF anhidro (3 ml) en una
atmósfera de argón. La solución resultante se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 2 h y entonces se enfrió a -78ºC. Se
añadió entonces butillitio (0,69 ml de solución de hexano 1,6 M,
1,1 mmol) gota a gota a la disolución, después de agitar durante 1
h a -78ºC, se trató gota a gota con intermedio 33 (0,400 g, 1,13
mmol) y entonces se agitó durante 1 h adicional a -78ºC. La mezcla
de reacción se extinguió con ácido acético (0,136 g, 2,26 mmol), se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se lavó con salmuera. La fase
orgánica se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice de 230
- 400 mesh (Macherey-Nagel Gel de Sílice 60 Núm de
Art. 81538) que eluye con
hexano-AcOEt-MeOH (1:4:1) y se
recolectaron fracciones de 3 ml. Se combinaron las fracciones
apropiadas, se evaporaron y se secaron por bombeo para proporcionar
el intermedio 41 (0,218 g, 36%) como un aceite:
RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 80 MHz) \delta 1,34 (t,
9H, J=7,1 Hz, 3xCH_{3}CH_{2}), 1,60 (s, 9H,
3xCH_{3}), 1,63 (s, 3H, CH_{3}), 1,68 (s, 3H, CH_{3}), 2,01
(m, 14H, 7xCH_{2}), 2,30 (m, 2H, CH_{2}), 2,40 (dd, 2H,
J=16,4, 20,7 Hz, PCH2P), 4,16 (m, 6H,
3xCH_{3}CH_{2}), 5,10 (a, 4H, 4xCH); EM(FAB^{+})
m/e 531 (M+H)^{+}.
Síntesis de
12
Se añadió bromotrimetilsilano (0,23 ml, 1,7 mmol)
a una solución agitada de compuesto 41 (0,180 g, 0,34 mmol) y
2,4,6-colidina (0,09 ml, 0,68 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (6 ml); la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. Tras la evaporación de la
solución, el residuo se trató con una solución acuosa de KOH 1,0 N
(2,6 ml) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
solución se evaporó y el residuo bruto resultante se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice en fase inversa
(Macherey-Nagel Polyglosil® 60-4063
C_{18} Núm de Art. 71150) que eluye con
MeOH-H_{2}O (1:1) y se recolectaron fracciones de
2 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron, se
liofilizaron, y se secaron por bombeo para proporcionar 12 (0,149
g, 78%) como un liofilizado blanco muy higroscópico:
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 80 MHz) \delta 1,59 (s,
9H, 3xCH_{3}), 1,64 (s, 6H, 2xCH_{3}), 2,00 (m, 14H,
7xCH_{2}), 2,31 (m, 2H, CH_{2}), 2,42 (dd, 2H, J=16,3,
20,8 Hz, PCH2P), 5,11 (a, 4H, 4xCH); EM(FAB^{+}) m/e 561
(M+H)^{+}.
El compuesto 13 se preparó como se muestra en el
Esquema 11
Esquema
11
Se añadió butillitio (0,56 ml de solución de
hexano 1,6 M, 0,9 mmol) gota a gota a una solución agitada del
intermedio 42,
1-[etoxi(metil)fosfinoil]-1-metiletilfosfonato
de dietilo, (0,200 g, 0,70 mmol), preparado como se describe por M.
Prashad, J. C. Tomesch, J. R. Wareing, T. Scallen, Eur. J. Med.
Chem. 28, 527 - 531, 1993, en THF anhidro (3 ml), se
enfrió a -78ºC y en una atmósfera de argón. La mezcla resultante,
después de agitar durante 1 h a -78ºC, se trató gota a gota con
intermedio 33 (0,353 g, 1,0 mmol) y entonces se agitó durante 1 h
adicional a -78ºC. La mezcla de reacción se extinguió con ácido
acético (0,120 g, 2 mmol), se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y
se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna en gel de sílice de 230 - 400 mesh
(Macherey-Nagel Gel de Sílice 60 Núm de Art. 81538)
que eluye con hexano-AcOEt (1:3) y se recolectaron
fracciones de 3 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se
evaporaron y se secaron por bombeo para proporcionar el intermedio
43 (0,210 g, 38%) como un aceite: RMN-^{1}H
(CDCl_{3}, 80 MHz) \delta 1,35 (m, 15H, 2xCH_{3} +
xCH_{3}CH_{2}), 1,63 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,70 (s, 6H,
2xCH_{3}), 2,07 (m, 14H, 7xCH_{2}), 2,28 (m, 2H, CH_{2}),
4,18 (m, 6H, 3xCH_{3}CH_{2}), 5,12 (a, 4H, 4xCH);
EM(FAB^{+}) m/e 559 (M+H)^{+}.
Síntesis de
13
Se añadió bromotrimetilsilano (0,152 ml, 1,15
mmol) a una solución agitada del compuesto 43 (0,128 g, 0,23 mmol)
y 2,4,6-colidina (0,06 ml, 0,46 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (6 ml); la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. Tras la evaporación de la
solución, el residuo se trató con una solución acuosa de KOH 1,0 N
(1,7 ml) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
solución se evaporó y el residuo bruto resultante se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice en fase inversa
(Macherey-Nagel Polyglosil® 60-4063
C_{18} Núm de Art. 71150) que eluye con
MeOH-H_{2}O (3:4) y se recolectaron fracciones de
2 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron, se
liofilizaron, y se secaron por bombeo para proporcionar 13 (0,115
g, 85%) como un liofilizado blanco muy higroscópico:
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 80 MHz) \delta 1,18 (s,
6H, 3xCH_{3}), 1,59 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,65 (s, 6H,
2xCH_{3}), 2,03 (m, 14H, 7xCH_{2}), 2,25 (m, 2H, CH_{2}),
5,15 (a, 4H, 4xCH); EM(FAB^{+}) m/e 589
(M+H)^{+}.
El compuesto 14 se preparó como se muestra en el
Esquema 12
Esquema
12
Se añadió butillitio (0,63 ml de solución de
hexano 1,6 M, 1,0 mmol) gota a gota a una solución del intermedio
44, 1-[etoxi(metil)fosfinoil]-1-
etilpropilfosfonato de dietilo, (0,260 g, 0,83 mmol, preparado como
se describe por M. Prashad, J. C. Tomesch, J. R. Wareing, T.
Scallen, Eur. J. Med. Chem. 28, 527 - 531, 1993, en
THF anhidro (3 ml), se enfrió a -78ºC y en una atmósfera de argón.
La mezcla resultante, después de agitar durante 1 h a -78ºC, se
trató gota a gota con intermedio 33 (0,410 g, 1,16 mmol) y entonces
se agitó durante 1 h adicional a -78ºC. La mezcla de reacción se
extinguió con ácido acético (0,139 g, 2,32 mmol), se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se lavó con salmuera. La fase orgánica
se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice de 230 - 400 mesh
(Macherey-Nagel Gel de Sílice 60 Núm de Art. 81538)
que eluye con hexano-AcOEt (1:3) y se recolectaron
fracciones de 3 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se
evaporaron y se secaron por bombeo para proporcionar el intermedio
45 (0,219 g, 32%) como un aceite: RMN-^{1}H
(CDCl_{3}, 80 MHz) \delta 1,19 (m, 15H,
5xCH_{3}CH_{2}), 1,55 (s, 12H, 4xCH_{3}), 1,63 (s, 3H,
CH_{3}), 1,98 (m, 18H, 9xCH_{2}), 2,25 (m, 2H, CH_{2}),
4,10 (m, 6H, 3xCH_{3}CH_{2}), 5,14 (a, 4H, 4xCH);
EM(FAB^{+}) m/e 587 (M+H)^{+}.
Síntesis de
14
Se añadió bromotrimetilsilano (0,178 ml, 1,35
mmol) a una solución agitada del compuesto 45 (0,160 g, 0,27 mmol)
y 2,4,6-colidina (0,071 ml, 0,54 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (6 ml); la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. Tras la evaporación de la
solución, el residuo se trató con una solución acuosa de KOH 1,0 N
(2,0 ml) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
solución se evaporó y el residuo bruto resultante se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice en fase inversa
(Macherey-Nagel Polyglosil® 60-4063
C_{18} Núm de Art. 71150) que eluye con
MeOH-H_{2}O (3:4) y se recolectaron fracciones de
2 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron, se
liofilizaron, y se secaron por bombeo para proporcionar 14 (0,149
g, 89%) como un liofilizado blanco muy higroscópico:
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 80 MHz) \delta 1,04 (s,
6H, 2xCH_{3}CH_{2}), 1,54 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,62 (s,
6H, 2xCH_{3}), 1,94 (m, 18H, 9xCH_{2}), 2,24 (m, 2H, CH_{2}),
5,12 (a, 4H, 4xCH); EM(FAB^{+}) m/e 617
(M+H)^{+}.
El compuesto 15 se preparó como se muestra en el
Esquema 13
Esquema
13
Se añadió butillitio (2,1 ml de solución de
hexano 1,6 M, 3,36 mmol) gota a gota durante 10 min a una solución
agitada de geranilgeraniol (1 g, 3,44 mmol) en THF anhidro (12
ml), se enfrió a -78ºC y en una atmósfera de argón. La mezcla
resultante, después de agitar durante 1 h a -78ºC, se trató gota a
gota con una solución de intermedio 46, fosfonometiltrifalto de
dietilo, (0,94 g, 3,13 mmol, preparado como se describe por D. P.
Phillion, S. S. Andrew, Tetrahedron Letters, 27, 1477 -
1480, 1986, en THF anhidro (3 ml). La mezcla se agitó durante 1 h
a -78ºC y luego se dejó calentar a 0ºC durante 2h. La mezcla de
reacción se extinguió con solución de cloruro amónico acuoso
saturado y se extrajo con Et_{2}O. La fase orgánica se secó y se
evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice de 230 - 400 mesh
(Macherey-Nagel Gel de Sílice 60 Núm de Art. 81538)
que eluye con hexano-AcOEt (3:1) y se recolectaron
fracciones de 4 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se
evaporaron y se secaron por bombeo para proporcionar el intermedio
47 (0,771 g, 51%) como un aceite: RMN-^{1}H
(CDCl_{3}, 80 MHz) 1,34 (t, 6H, J=7,2 Hz,
2xCH_{3}CH_{2}), 1,59 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,67 (s, 6H,
2xCH_{3}), 2,02 (m, 12H, 6xCH_{2}), 3,71 (d, 2H, J=8,8
Hz, CH_{2}), 4,10 (m, 6H, CH_{2} + 2xCH_{3}CH_{2}),
5,08 (a, 3H, 3xCH), 5,30 (t, 1H, J=7,2 Hz, CH),;
EM(FAB^{+}) m/e 441 (M+H)^{+}.
Una solución del intermedio 47 (0,626 g, 1,42
mmol) en 2-propanol (10 ml) se trató con KOH 1 N
(12 ml) y la mezcla resultante se agitó a 110ºC durante 48 h. Se
evaporó el 2-propanol y el residuo acuoso se
acidificó con HCl acuoso al 10% y se extrajo entonces con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml). La fase orgánica se lavó con
salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar 48 (0,550 g, 94%)
como un aceite: RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 80 MHz)
\delta 1,33 (t, 3H, J=7,2 Hz, CH_{3}CH_{2}),
1,59 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,66 (s, 6H, 2xCH_{3}), 2,02 (m, 12H,
6xCH_{2}), 3,70 (d, 2H, J=8,8 Hz, CH_{2}), 4,11 (m, 4H,
CH_{2} + CH_{3}CH_{2}), 5,08 (a, 3H, 3xCH), 5,29 (t,
1H, J=7,2 Hz, CH),; EM(FAB^{+}) m/e 413
(M+H)^{+}.
Se añadió
N,N-dietil(trimetilsilil)amina (0,33
ml, 1,73 mmol) a una solución agitada del intermedio 48 (0,360,
0,87 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (6 ml), en una atmósfera de
argón, y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura
ambiente. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en
benceno, se evaporó y entonces se bombeó con vacío elevado. El resto
se disolvió, en atmósfera de argón, en CH_{2}Cl_{2} anhidro (6
ml) que contiene tres gotas de DMF anhidra y la solución resultante
se trató entonces gota a gota, a 0ºC y en atmósfera de argón, con
cloruro de oxalilo recién destilado (0,16 ml, 1,8 mmol) con
bastante evolución de gas. La mezcla de reacción se agitó durante 1
h a 0ºC y entonces se dejó calentar a temperatura ambiente durante
1 h. La solución se evaporó y el residuo se disolvió dos veces en
benceno anhidro y se evaporó a presión reducida para proporcionar el
cloruro de ácido resultante.
Se añadió butillitio (1,2 ml de solución de
hexano 1,6 M, 1,92 mmol) gota a gota durante 5 min a una solución
agitada de metilfosfonato de dimetilo (0,21 ml, 2 mmol), enfriada a
-78ºC y en una atmósfera de argón, y la mezcla resultante se agitó
a -78ºC durante 1 h. La suspensión resultante a -78ºC y en una
atmósfera de argón se trató gota a gota durante 10 min con una
solución de THF anhidro (4 ml) del cloruro de ácido preparado
anteriormente. La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 h,
se extinguió con solución de cloruro amónico acuoso saturado y se
extrajo con Et_{2}O. La fase acuosa se acidificó con HCl acuoso
al 10% y la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera. La fase
acuosa se re-extrajo con CH_{2}Cl_{2} y el
CH_{2}Cl_{2} se lavó con salmuera. Las fases orgánicas
combinadas se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice de 230 - 400 mesh
(Macherey-Nagel Gel de Sílice 60 Núm de Art. 81538)
que eluye con MeOH- CH_{2}Cl_{2} (2:98) y se recolectaron
fracciones de 3 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se
evaporaron y se secaron por bombeo para proporcionar el intermedio
49 (0,320 g, 71%) como un aceite: RMN-^{1}H
(CDCl_{3}, 80 MHz) \delta 1,34 (t, 3H, J=7,2 Hz,
CH_{3}CH_{2}), 1,59 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,67 (s, 6H,
2xCH_{3}), 2,03 (m, 12H, 6xCH_{2}), 2,55 (m, 2H, CH_{2}),
3,75 (m, 2H, CH_{2}), 3,80 (d, 3H, J=6 Hz, CH_{3}), 3,84
(d, 3H, J=6 Hz, CH_{3}), 4,10 (m, 4H, CH_{2} +
CH_{3}CH_{2}), 5,09 (a, 3H, 3xCH), 5,30 (t, 1H,
J=7,2 Hz, CH),; EM(FAB^{+}) m/e 519
(M+H)^{+}.
Síntesis de
15
Se añadió bromotrimetilsilano (0,356 ml, 2,7
mmol) a una solución agitada del compuesto 49 (0,280 g, 0,54 mmol)
y 2,4,6-colidina (0,143 ml, 1,08 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (8 ml); la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h. Tras la evaporación de la
solución, el residuo se trató con una solución acuosa de KOH 1,0 N
(4,1 ml) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
solución se evaporó y el residuo bruto resultante se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice en fase inversa
(Macherey-Nagel Polygosil® 60-4063
C_{18} Núm de Art. 71150) que eluye con
MeOH-H_{2}O (3:4) y se recolectaron fracciones de
2 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron, se
liofilizaron, y se secaron por bombeo para proporcionar 15 (0,186
g, 60%) como un liofilizado blanco muy higroscópico:
RMN-^{1}H (CD_{3}OD, 80 MHz) \delta 1,59 (s,
9H, 3xCH_{3}), 1,67 (s, 6H, 2xCH_{3}), 2,02 (m, 14H,
7xCH_{2}), 3,59 (d, 2H, J=6,5 Hz, CH_{2}), 4,06 (d, 2H,
J=7,2 Hz, CH_{2}), 5,09 (a, 3H, 3xCH), 5,30 (t, 1H,
J=7,2 Hz, CH); EM(FAB^{+}) m/e 577
(M+H)^{+}.
El compuesto 16 se preparó como se muestra en el
Esquema 14
Esquema
14
Se añadieron fosfito de dimetilo (0,18 ml, 1,96
mmol) y trietilamina (0,36 ml, 2,6 mmol) a una solución agitada de
geranilgeranial (51, 0,374 g, 1,3 mmol, preparada como se describe
por A. J. Mancuso, S. I. Huang, D. Swern, J. Org. Chem., 43,
2480, 1978, en CH_{3}CN anhidro (3 ml) en atmósfera de argón. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h, y el disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna en gel de sílice de 230 - 400 mesh
(Macherey-Nagel Gel de Sílice 60 Núm de Art. 81538)
que eluye con AcOEt:hexano (1:1,5) y se recolectaron fracciones de 3
ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron y se
secaron por bombeo para proporcionar el intermedio 52 (0,160 g, 31%)
como un aceite; EM(FAB^{+}) m/e 399
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Síntesis de
16
Se añadió bromotrimetilsilano (0,25 ml, 1,88
mmol) a una solución agitada de compuesto 52 (0,150 g, 0,377 mmol)
y 2,4,6-colidina (0,10 ml, 0,754 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} anhidro (5 ml); la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h.5 Tras la evaporación de la
solución, el residuo se trató con una solución acuosa de KOH 1,0 N
(2,9 ml) y entonces se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La
solución se evaporó y el residuo bruto resultante se purificó
mediante cromatografía en columna en gel de sílice en fase inversa
(Macherey-Nagel Polygosil® 60-4063
C_{18} Núm de Art. 71150) que eluye con
MeOH-H_{2}O (1:2) y se recolectaron fracciones de
2 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se evaporaron, se
liofilizaron, y se secaron por bombeo para proporcionar 17 (0,070
g, 42%) como un liofilizado blanco muy higroscópico:
EM(FAB^{+}) m/e 447 (M+H)^{+}.
Se trató una solución de geranilgeraniol (0,5 g,
1,72 mmol) en CH_{3}CN anhidro (15 ml) a -20ºC bajo nitrógeno con
isocianato de clorosulfonilo (0,15 ml, 1,72 mmol) y la mezcla se
agitó a -20ºC durante 4 h. La mezcla se trató entonces gota a gota
a -20ºC con una solución saturada de NH_{3} en CH_{3}CN (7 ml)
y se dejó a 20ºC durante 3 h bajo agitación. El disolvente se
evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice en fase inversa
(Macherey-Nagel Polygosil® 60-4063
C_{18} Núm de Art. 71150) que eluye con
CH_{3}CN-H_{2}O (6:4) y se recolectaron
fracciones de 6 ml. Se combinaron las fracciones apropiadas, se
evaporaron, se liofilizaron, y se secaron por bombeo para
proporcionar 18 (0,4 g, 56%) como un liofilizado blanco muy
higroscópico: RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 80 MHz)
\delta 1,60 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,68 (s, 6H, CH_{3}), 1,71 (s,
6H, CH_{3}), 2,03 (m, 12H, 6xCH_{2}), 4,30 (a, 3H, D_{2}O
intercambiable, NH + NH_{2}), 4,68 (d, 2H, J=7,2 Hz,
CH_{2}), 5,10 (a, 3H, 3xCH), 5,38 (t, 1H, J=7,2 Hz, CH);
EM(FAB^{+}) m/e 411 (M+H)^{+}.
Se trató una mezcla de cloruro de sulfamoilo
(0,147 g, 1,28 mmol, preparado como se describió por R. Apple, G.
Berger, Chem. Ber., 91, 1339, 1958, y K_{2}CO_{3} (1 g,
7,2 mmol) en dioxano anhidro (12 ml) se trató con el intermedio 21
(0,300 g, 0,98 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 36 h a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de
sílice de 230 - 400 mesh (Macherey-Nagel Gel de
Sílice 60 Núm de Art. 81538) que eluye con hexano:AcOEt (4:1) y se
recolectaron fracciones de 3 ml. Se combinaron las fracciones
apropiadas, se evaporaron, se liofilizaron, y se secaron por bombeo
para proporcionar 19 (0,327 g, 87%) como un sólido blanco muy
higroscópico: RMN-^{1}H (CDCl_{3}, 80 MHz)
\delta 1,60 (s, 9H, 3xCH_{3}), 1,68 (s, 3H, CH_{3}), 1,72 (s,
3H, CH_{3}), 2,04 (m, 12H, 6xCH_{2}), 4,28 (a, 3H, D_{2}O
intercambiable, NH + NH_{2}), 4,51 (d, 2H, J=7,2 Hz,
CH_{2}), 5,10 (a, 3H, 3xCH), 5,37 (t, 1H, J=7,2 Hz, CH);
EM(FAB^{+}) m/e 385 (M+H)^{+}.
Claims (37)
1. Compuestos de fórmula
en las
que:
X = ONH, ONHCO, OCH_{2}CO,
OCH_{2}P(O)OH, CH_{2}P(O)OH, NHCO,
NCH_{3}CO, OSO_{2}, NHSO_{2};
A = R'CR'', CHR'''CH_{2};
B = OCO, O, ONHCO, NHCO, NCH_{3}CO;
R = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R' = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R'' = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R''' = H, COOH;
y sales farmacéuticamente aceptables de ésta, con
ácidos o bases orgánicos e
inorgánicos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
ácido
(E,E,E)-{2-oxo-2-[[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)oxi]amino]etil}fosfónico
y sales farmacéuticamente aceptables de éste, con ácidos o bases
orgánicos e inorgánicos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
(E,E,E)-{2-oxo-2-[[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)oxi]amino]etil}fosfonato
de etilo y sales farmacéuticamente aceptables de éste, con ácidos o
bases orgánicos e inorgánicos.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
ácido
(E,E,E)-1-[[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)oxi]aminocarbonil]etilfosfónico
y sales farmacéuticamente aceptables de éste, con ácidos o bases
orgánicos e inorgánicos.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
ácido
(E,E,E)-1-[[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)oxi]aminocarbonil]propilfosfónico
y sales farmacéuticamente aceptables de éste, con ácidos o bases
orgánicos e inorgánicos.
6. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
ácido
(E,E,E)-{3-oxo-3-[[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)oxi]amino]propil}fosfónico
y sales farmacéuticamente aceptables de éste, con ácidos o bases
orgánicos e inorgánicos.
7. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
ácido
(E,E,E)-3-oxo-2-(fosfonometil)-3-[[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)oxi]amino]
propanoico y sales farmacéuticamente aceptables de éste, con ácidos
o bases orgánicos e inorgánicos.
8. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
ácido
(E,E,E)-[2-oxo-2-[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)amino]etil]fosfónico
y sales farmacéuticamente aceptables de éste, con ácidos o bases
orgánicos e inorgánicos.
9. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
ácido
(E,E,E)-1-[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)aminocarbonil]etilfosfónico
y sales farmacéuticamente aceptables de éste, con ácidos o bases
orgánicos e inorgánicos.
10. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
ácido
(E,E,E)-1-[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)aminocarbonil]propilfosfónico
y sales farmacéuticamente aceptables de éste, con ácidos o bases
orgánicos e inorgánicos.
11. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
ácido
(E,E,E)-[3-oxo-3-[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)amino]propil]fosfónico
y sales farmacéuticamente aceptables de éste, con ácidos o bases
orgánicos e inorgánicos.
12. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
ácido
(E,E,E)-3-oxo-2-(fosfonometil)-3-[[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)amino]propanoico
y sales farmacéuticamente aceptables de éste, con ácidos o bases
orgánicos e inorgánicos.
13. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
ácido
(E,E,E)-[[(4,8,12,16-tetrametil-3,7,11,15-heptadecatetraenil)hidroxifosforil]metil]fosfónico
y sales farmacéuticamente aceptables de éste, con ácidos o bases
orgánicos e inorgánicos.
14. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
ácido
(E,E,E)-1-metil-1-[(4,8,12,16-tetrametil-3,7,11,15-heptadecatetraenil)
hidroxifosforil]etilfosfónico y sales farmacéuticamente
aceptables de éste, con ácidos o bases orgánicos e inorgánicos.
15. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
ácido
(E,E,E)-1-etil-1-[(4,8,12,16-tetrametil-3,7,11,15-heptadecatetraenil)
hidroxifosforil]propilfosfónico y sales farmacéuticamente
aceptables de éste, con ácidos o bases orgánicos e inorgánicos.
16. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
ácido
(E,E,E)-[[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraeniloximetil)hidroxifosforil]metil]
fosfónico y sales farmacéuticamente aceptables de éste, con ácidos
o bases orgánicos e inorgánicos.
17. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
ácido
(E,E,E)-O-(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)-N-(aminosulfil)
uretano y sales farmacéuticamente aceptables de éste, con ácidos o
bases orgánicos e inorgánicos.
18. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
ácido
(E,E,E)-1-[(aminosulfonil)aminoxi]-3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraeno
y sales farmacéuticamente aceptables de éste, con ácidos o bases
orgánicos e inorgánicos.
19. Compuestos de fórmula
en la
que:
X = ONH, ONHCO, OCH_{2}CO,
OCH_{2}P(O)OR, CH_{2}P(O)OR, NHCO,
NCH_{3}CO;
A = R'CR'', CHR'''CH_{2};
B = OCO, O, ONHCO, NHCO, NCH_{3}CO;
R = CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R' = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R'' = H, CH_{3}, CH_{2}CH_{3};
R''' = H, COOEt, COOMe;
20. Un compuesto según la reivindicación 19 que
es
(E,E,E)-{2-oxo-2-[[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)oxi]amino]etil}fosfonato
de dietilo.
21. Un compuesto según la reivindicación 19 que
es
(E,E,E)-1-[[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)oxi]amino-carbonil]etilfosfonato
de dietilo.
22.
(E,E,E)-1-[[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)oxi]amino-carbonil]propilfosfonato
de dietilo.
23. Un compuesto según la reivindicación 19 que
es (E,E,E)-{3-oxo-3-
[[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)oxi]amino]propil}fosfonato
de dimetilo.
24. Un compuesto según la reivindicación 19 que
es
(E,E,E)-3-oxo-2-(dietilfosfonometil)-3-[[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)oxi]amino]
propanoato de etilo.
25. Un compuesto según la reivindicación 19 que
es
(E,E,E)-[2-oxo-2-[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)amino]etil]fosfonato
de dietilo.
26. Un compuesto según la reivindicación 19 que
es
(E,E,E)-1[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)aminocarbonil]etilfosfonato
de dietilo.
27. Un compuesto según la reivindicación 19 que
es
(E,E,E)-1-[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)aminocarbonil]propilfosfonato
de dietilo.
28. Un compuesto según la reivindicación 19 que
es
(E,E,E)-[3-oxo-3-[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil)amino]propil]fosfonato
de dimetilo.
29. Un compuesto según la reivindicación 19 que
es
(E,E,E)-[[(4,8,12,16-tetrametil-3,7,11,15-heptadecatetraenil)etoxi
fosforil]metil]fosfonato de dietilo.
30. Un compuesto según la reivindicación 19 que
es
(E,E,E)-1-metil-1-[(4,8,12,16-tetrametil-3,7,11,15-heptadecatetraenil)etoxifosforil]etilfosfonato
de dietilo.
31. Un compuesto según la reivindicación 19 que
es ácido de
(E,E,E)-1-etil-1-[(4,8,12,16-tetrametil-3,7,11,15-heptadecatetraenil)etoxifosforil]
propilfosfonato de dietilo.
32. Un compuesto según la reivindicación 19 que
es
(E,E,E)-[[(3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraeniloximetil)etoxifosforil]metil]fosfonato
de dimetilo.
33. Un compuesto según la reivindicación 19 que
es
(E,E,E)-3,7,11,15-tetrametil-2,6,10,14-hexadecatetraenil
oxiamina.
34. Composición farmacéutica caracterizada
por contener un compuesto según la reivindicación 1 como el
principio activo.
35. Composición farmacéutica, en particular para
el tratamiento de tumores benignos y malignos y otras patologías
caracterizadas por una excesiva proliferación celular como
enfermedades renales y vasculares, caracterizada por
contener un compuesto según la reivindicación 1 como el principio
activo.
36. Composición farmacéutica caracterizada
por contener un compuesto según las reivindicaciones
2-18 como el principio activo.
37. Composición farmacéutica, en particular para
el tratamiento de tumores benignos y malignos y otras patologías
caracterizadas por una excesiva proliferación celular como
enfermedades renales y vasculares, caracterizada por
contener un compuesto según las reivindicaciones
2-18 como el principio activo.
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