ITMI952431A1 - Geranilgeranil-derivati,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche - Google Patents
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Abstract
La presente invenzione riguarda nuovi geranilgeranil-derivati e loro sali farmaceuticamente accettabili aventi attività antiproliferativa su cellule eucariote per inibizione degli enzimi protein:geranilgeranil transferasi. L'invenzione riguarda altresì le composizioni farmaceutiche che contengono i nuovi derivati ed il procedimento per la loro preparazione.
Description
DESCRIZIONE dell’invenzione industriale
La presente invenzione riguarda geranilgeranil-derivati e loro sali farmaceuticamente accettabili aventi attività inibitrice degli enzimi proteimgeramlgeranil transfer asi delle cellule eucariote.
E' noto nella tecnica che le proteine al cui terminale carbossilico è presente la sequenza aminoacidica CysAAX, cioè una molecola di cisteina legata a due aminoacidi alifatici AA, legati tra loro, e a loro volta legati ad un qualsiasi aminoacido X, vengono sottoposte ad una serie di modificazioni post-traslazionali nelle cellule eucariote.
Queste modificazioni consistono nella formazione di un legame covalente tra il residuo cisteinico della proteina ed un lipide isoprenoide, seguito dalla proteolisi dei tre aminoacidi terminali AAX e dalla a-carbossi-metil esterificazione della isoprenil-cisteina (Giannakouros T., Magee Al., Lipid modifìcations of proteias (Schlesinger MJ, ed.), CRC Press, Boca Raton, 1993; 136-162). U lipide isoprenoide può essere indistintamente il famesile (15 atomi di carbonio) o il geranilgeranile (20 atomi di carbonio) e l’isoprenilazione è necessaria per l’acquisizione delle proprietà biologiche della proteina stessa (Griinler J., Ericsson J., Dailner G., Biochim. Biophys. Ada, 1994; 1212, 259-277). Un tipico esempio di proteina famesilata è la p2 Iras, mentre le proteine a basso peso molecolare della superfamiglia ras , tra cui p21 rho, p21rapl, p21rac e p21cdc42 sono geranilgeranilate.
L’enzimologia deH’isoprenilazione delle proteine è stata oggetto di intensa ricerca e sono così stati caratterizzati (Griinler J., Ericsson 1, Dailner G., Biochim. Biophys . A età, 1994; 1212, 259-277) i seguenti quattro enzimi che catalizzano le tappe più importanti della via biochimica che porta alla formazione dei composti isoprenoidi:
• la 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A reduttasi;
• la protein:famesil transferasi,
• la protein:geranilgeranil transferasi tipo I;
• la protein.geranilgeranU transferasi tipo II.
La 3-idrossi-3-metilghitarìl coenzima A reduttasi è l’enzima responsabile della sintesi dell’acido mevalonico dal quale derivano il famesile-pirofosfato (famesile-PP) ed il geranilgeranile-pirofosfato (geranilgeranile-PP), cioè i due isoprenoidi utilizzati per l’isoprenilazione delle proteine.
La protein:famesil transferasi e le proteinigeranilgeranil transferasi (tipo I e II) catalizzano invece, rispettivamente, il trasferimento del gruppo famesile e geranilgeranile alle proteine.
Recentemente è stato dimostrato il ruolo essenziale delle proteine geranilgeranilate, tra le quali proprio p21 rho, rap1, rac e cdc42, nella proliferazione cellulare dèlie cellule eucariote, dove controllano funzioni essenziali tra le quali l’organizzazione dell’actina del citoscheletro e delle placche di adesione intercellulari (Olson M.F., Ashworth A., Hall A., Science 1995; 269; 1270-1272). Tale scoperta è di enorme importanza per quello che riguarda le possibili implicazioni nella terapia di patologie caratterizzate da eccessiva proliferazione cellulare.
Oggetto della presente invenzione sono nuovi composti aventi formula generale;
dove:
X = ONH, ONHCO, OCH2CO, OCH2P(0)OH, CH2P(0)0H, NHCO, NCH3CO, 0S02, NHS02;
A = R’CR”, CHR”’CH2, NH quando X=OSO2, NHS02;
B = OCO, ONHCO, NHCO, NCH3CO;
R = H, CH3, CH2CH3;
R’ = H, CH3, CH2CH3;
R” = H, CH3, CH2CH3;
R’” = H, COOH;
e loro sali farmaceuticamente accettabili, con acidi o basi, organici ed inorganici aventi azione inibitrice degli enzimi protein:geranilgeranil transferasi, sia di tipo I che di tipo I, delle cellule eucariote.
Fanno parte della presente invenzione anche ed in specie i composti aventi la seguente struttura:
1)
E’ stato infatti sorprendentemente trovato che i composti oggetto della presente invenzione possono impedire la geranilgeranilazione posttraslazionale e di conseguenza la funzione biologica di proteine cellulari che svolgono funzioni chiave nel meccanismo di replicazione cellulare. Tali composti possono pertanto risultare utili nel trattamento di patologie caratterizzate da eccessiva proliferazione cellulare, tra cui neoplasie benigne e maligne, malattie vascolari e renali su base degenerativo-proliferativa, come per esempio aterosclerosi o glomerulonefriti.
La capacità delle sostanze descritte nella presente invenzione, di inibire l’attività enzimatica delle protein.geranilgeranil-transferasi e con essa la geranilgeranilazione delle proteine, è stata valutata per mezzo di un saggio in vitro su di una linea cellulare umana di neoplasia maligna, trattata con i seguenti geranilgeranil -derivati:
• sale dipotassico dell’ acido { 2-osso-2- [ ( 3,7, 11 , 15-tetrametil-2,6, 10,14-esadecatetraenil) ossiammino] etil} fosfonico (indicato nelle figure 1 e 2 e in tabella 1 con la sigla N-4), la cui preparazione è descritta nell’ esempio 1;
* sale monosodico del monoetil-estere dell’acido {2-osso-2-[(3, 7,11,15-tetrametil-2 , 6, 10, 14-esadecatetraenil)ossiammino]etil } fosfonico (indicato nelle figure 1 e 2 con la sigla N-5), la cui preparazione è descritta nell’esempio 2;
• 0-[(3,7, 1 l,15-tetrametil)-2,6, 10,14-esadecatetraenil]-N-(amminosulfonil) uretano (indicato nelle figure 1 e 2 e in tabella 1 con la sigla M121), la cui preparazione è descritta nell’esempio 3.
Le cellule sono state trattate con dosi crescenti dei geranilgeranil-derivati N4, N5 e M121 (1-75 μΜ) e dopo 24 ore sono state raccolte e solubilizzate in soluzione di lisi contenente detergenti non ionici. Le frazioni citoplasmatica e citomembranarìa sono state separate e analizzate per mezzo di elettroforesi su gel di acrilammide e successivamente trasferite su membrana di nitrocellulosa.
E’ stata successivamente evidenziata la presenza della proteina geranilgeranilata p21rapl mediante un anticorpo specifico policlonale, seguito da rivelazione chemiluminescente mediante un anticorpo secondario legato a fosfatasi alcalina. La presenza della proteina in esame è dimostrata dalla comparsa di una banda nel film radiografico. L’inibizione della geranilgeranilazione della p21rapl ottenuta mediante il trattamento con i composti oggetto della presente invenzione, è stata dimostrata dall’incremento progressivo di una banda con mobilità elettroforetica inferiore a quella della proteina isoprenilata, indicante la presenza della proteina immatura non isoprenilata. Alla concentrazione massima utilizzata (75 μΜ), la quantità della proteina non isoprenilata era pari a quella isoprenilata.
La rilevanza di tale effetto sulla proliferazione cellulare è stata poi valutata mediante lo studio della citotossicità dei composti sopracitati sulla linea di carcinoma prostatico umano PC-3.
I risultati di questo studio sono riportati in figura 1, dove si può vedere come un aumento della concentrazione dei geranilgeranil-derivati determini una costante diminuzione della sopravvivenza cellulare, corrispondente ad un aumento della citotossicità degli stessi sulla linea cellulare PC-3,
A conferma di quanto sopra descritto, è possibile osservare in figura 2 che i geranilgeranil-derivati N4, N5 e M121, inducono anche morte per apoptosi nella linea cellulare PC-3, in confronto alle cellule di controllo C, non trattate.
I dati si riferiscono all’apoptosi valutata mediante kit “ELISA"’ con lettura fotometrica del prodotto di reazione.
E’ stata inoltre valutata la citotossicità dei geranilgeranìl-derìvati N4 e M121 su cellule umane non tumorali MRC-5 di orìgine fibroblastica, in tabella 1 sono riportati i relativi valori di inibizione del 50% della crescita (ICso), delle linee cellulari MRC-5 e PC-3 ed i relativi indici di sensibilità.
Dai dati riportati in tabella si può evidenziare una buona selettività di azione dei prodotti, in quanto le cellule tumorali sono più sensibili di quelle normali all’effetto citotossico dei geranilgeranil derivati. Questo comportamento non è spiegabile sulla base della differente rapidità di replicazione cellulare tra le cellule MRC-5 e PC-3, in quanto i fibroblasti MRC-5 sono cellule in attiva mitosi.
Tabella 1
I composti oggetto della presente invenzione possono essere preparati a partire dal geranilgeraniolo mediante la sostituzione del gruppo ossidrilico con i gruppi più genericamente indicati, nelle formule I e II, come:
dove i significati di X, A, B ed R, sono indicati in calce alle formule stesse. I seguenti esempi vengono fomiti a livello esemplificativo e non limitativo. Esempio 1
Sintesi del sale dipotassico dellacido { 2-osso-2- ( ( 3,7,11 ,15-tetrametil·-2,6,10,14-esadecatetraenil) ossiammino] etil } fosfooico.
Il composto A è stato ottenuto come mostrato nello schema l :
SCHEMA1
a) Sintesi dell’ intermedio D.
Una soluzione di geranilgeraniolo ( 2.0 g, 6.88 mmoli ) in THF anidro (60 mi) è stata addizionata di N-idrossiftalimmide (1.12 g, 6.88 mmoli), trifenilfosfina (1.81 g, 6.88 mmoli) e dietilazadicarbossilato (1.19 mi, 7.57 mmoli). La miscela risultante è stata tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 18 ore ed è stata quindi ulteriormente addizionata di trifenilfosfina (0.905 g, 3.44 mmoli) e di dietilazadicarbossilato (0.595 mi, 3.78 mmoli). Dopo 24 ore di agitazione a temperatura ambiente e successiva rimozione del solvente a pressione ridotta, il residuo grezzo risultante è stato cromatografato su colonna di gel di silice (Macherey-Nagel Silica Gel 60, Art. n. 81538), eluendo con una miscela di cloruro di metilene/esano in rapporto di 6:4, ed ha fornito P intermedio D, praticamente puro, sotto forma di un solido bianco (2.63 g, resa dell’87.7%).
b) Sintesi dell’intermedio E.
Una soluzione di D (2.63 g, 6.04 mmoli) in etanolo assoluto (130 mi) è stata addizionata di idrazina monoidrata (0.44 mL, 9.06 mmoli) e la miscela risultante è stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 18 ore. Dopo filtrazione di un precipitato bianco formatosi, la soluzione alcolica risultante è stata evaporata a pressione ridotta per fornire un residuo oleoso grezzo che, dopo purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice in fase inversa (Macherey-Nagel Polygosil<® >60-4063 C18), eluendo con una miscela di acetonitrile/acqua in rapporto di 7:1, ha fornito Pintermedio E puro, sotto forma di olio (10.7 g, resa del 57%).
c) Sintesi dell’ intermedio F.
Una soluzione del composto £ (0.199 g, 0.65 nunoli) in tetraidrofurano anidro (10 ml) è stata addizionata di acido dietilfosfonacetico (0.139 g, 0.71 mmoli, ottenuto secondo la metodologia riportata in letteratura (M.P. Cooke, K.B. Bicunas, Synihesis, 283, 1981), di 1-idrossibenzotriazolo (0.131 g, 0.98 mmoli) ed infine di l-(3-dimetilamminopropil)-3-etìlcarbodiimmide cloridrato (0.150 g, 0.78 mmoli). La miscela risultante è stata lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 8 ore. Dopo rimozione del solvente a pressione ridotta, il residuo grezzo così ottenuto è stato purificato mediante cromatografia su colonna di gel di silice (Macherey-Nagel Silica Gel 60, Art. n. 81538), eluendo con una miscela di acetato di etile/esano in rapporto di 1:1 per fornire l’intermedio F, puro,
sotto forma di olio (0.208 g, 66%).
d) Sintesi di A.
Una soluzione dell’ intermedio F (0.290 g, 0.6 mmoli) in cloruro di metilene anidro (6 mi) è stata addizionata di bromotrimetilsilano (0.322 mi, 3 mmoli) e di 2,4,6-collidina (0.158 ml, 1.2 mmoli). La miscela risultante, dopo essere stata lasciata sotto agitazione per 18 ore a temperatura ambiente, è stata poi evaporata a pressione ridotta; il residuo grezzo è stato quindi addizionato di una soluzione acquosa di idrossido di potassio (KOH: 0.085 g, 1.52 mmoli; H20: 1.7 mi) e la miscela risultante è stata tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 3 ore. Dopo rimozione dell’acqua a pressione ridotta , il residuo grezzo così ottenuto è stato cromatografato su colonna di gel di silice in fase inversa (Macherey-Nagel Polygosil<® >60-4063 Cig), eluendo con una miscela di metanolo/acqua in rapporto di 2.5:3. Le opportune frazioni sono state quindi riunite, concentrate a pressione ridotta e liofilizzate per fornire A, puro, sotto forma di sale dipotassico (0.125 g, 41%; solido bianco, molto igroscopico).
Esempio 2
Sintesi del sale monosodico del monoetil-estere dell’acido { 2-osso-2-[(3, 7,11,15-tetrametil-2,6,10,l 4-esadecatebraenil)ossiammino]etil } fosfon ico
B
Una soluzione dell’intermedio F (vedi preparazione di A) (0.193 g, 0.4 mmoli) in diossano (4 mi) è stata addizionata di una soluzione di idrossido di sodio IN (1.6 mi) e la miscela risultante è stata lasciata sotto agitazione a 40° C per 4 ore. La miscela è stata quindi ulteriormente addizionata di una soluzione acquosa di idrossido di sodio IN (2 mi) e quindi lasciata sotto agitazione a 40° C per altre 12 ore. Dopo rimozione del solvente a pressione ridotta, il residuo grezzo è stato cromatografato su colonna di gel di silice in fase inversa (Macherey-Nagel Polygosil* 60-4063 C18), eluendo con una miscela di metanolo/acqua in rapporto di 3:2. Le opportune frazioni sono state riunite, concentrate a pressione ridotta e liofilizzate per fornire B, puro, sotto forma di sale monosodico (solido bianco altamente igroscopico) (0.137 g, 72%).
Esempio 3
Sintesi deU’0-[(3,7,l 1 , 15-tetram etil)-2,6, 10, 14-esadecatetraen il]-N-(am minosulfon il)uretano.
C
Una soluzione di geranil-geraniolo (0.5 g, 1.72 mmoli) in acetonitiile anidro (15 mi), posta a -20° C sotto atmosfera di azoto, è stata addizionata di clorosulfonilisocianato (0.15 mi, 1.72 mmoli) e la miscela risultante è stata lasciata sotto agitazione a -20° C per 4 ore. La miscela è stata quindi addizionata goccia a goccia , sotto agitazione a -20° C, di una soluzione satura di ammoniaca in acetonitiile (7 ml) e lasciata quindi sotto agitazione a -20° C per 3 ore. Dopo rimozione del solvente a pressione ridotta, il residuo grezzo ottenuto è stato quindi cromatografato su colonna di gei di silice in fase inversa (Macherey-Nagel Polygosil<® >60-4063 Ci*), eluendo con una miscela di acetonitrile/acqua in rapporto di 6:4. Le opportune frazioni sono state poi riunite, concentrate a pressione ridotta, e liofilizzate per fornire il composto C puro, sotto forma di un solido bianco altamente igroscopico (0.4 g, 56%).
Claims (16)
- Rivendicazioni 1) Composti di formula: dove: X = ONH, ONHCO, OC3⁄4CO, OCH2P(0)OH, CH2P(0)OH, NHCO, NCH3CO, OSO2, NHSO2, A = R’CR”, CHR”’CH2, NH quando X=0S02, NHSO2; B = OCO, ONHCO, NHCO, NCH3CO; R = H, CH3, CH2CH3; R’ = H, CH3, CH2CH3. R” = H, CH3, CH2CH3; R”’ = H, COOH; e loro sali farmaceuticamente accettabili, con acidi o basi, organici ed inorganici.
- 2) Composto di formula: e suoi sali farmaceuticamente accettabili, con acidi o basi, organici ed inorganici.
- 3) Composto di formula: e suoi sali farmaceuticamente accettabili, con acidi o basi, organici ed inorganici.
- 4) Composto di formula: e suol sali farmaceuticamente accettabili, con acidi o basi, organici ed inorganici.
- 5) Composto di formula: e suoi sali farmaceuticamente accettabili, con acidi o basi, organici ed inorganici.
- 6) Composto di formula: e suoi sali farmaceuticamente accettabili, con acidi o basi, organici ed inorganici.
- 7) Composto di formula: e suoi sali farmaceuticamente accettabili, con acidi o basi, organici ed inorganici.
- 8) Composto di formula: e suoi sali farmaceuticamente accettabili, con acidi o basi, organici ed inorganici.
- 9) Composto di formula: e suoi sali farmaceuticamente accettabili, con acidi o basi, organici ed inorganici.
- 10) Composto di formula: e suoi sali farmaceuticamente accettabili, con acidi o basi, organici ed inorganici.
- 11) Composizione farmaceutica caratterizzata dal contenere quale ingrediente attivo un composto secondo la rivendicazione 1.
- 12) Composizione farmaceutica, in particolare per il trattamento di neoplasie benigne e maligne e di altre forme patologiche caratterizzate da eccessiva proliferazione cellulare, caratterizzata dal contenere quale ingrediente attivo un composto secondo la rivendicazione 1.
- 13) Composizione farmaceutica caratterizzata dal contenere quale ingrediente attivo un composto secondo ciascuna delle rivendicazioni 2-10.
- 14) Composizione farmaceutica, in particolare per il trattamento di neoplasie benigne e maligne e di altre forme patologiche caratterizzate da eccessiva proliferazione cellulare caratterizzata dal contenere quale ingrediente attivo un composto secondo ciascuna delle rivendicazioni 2-10.
- 15) Procedimento per la produzione di composti secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il gruppo ossidrilico del geranilgeraniolo viene sostituito con : dove: X = ONH, ONHCO, OCH2CO, 0CH2P(0)0H, CH2P(0)0H, NHCO, NCH3CO, OS02, NHSO2; A = R’CR”, CHR”’CH2, NH quando X=0S02, NHS02; R = H, CH3 CH2CH3; R’ = H, CH3, CH2CH3; R” = H, CH3, CH2CH3; R”’ = H, COOH.
- 16) Procedimento per la produzione di composti secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il gruppo ossidrilico del geranìlgeraniolo viene sostituito con : dove B = OCO, ONHCO, NHCO, NCHCO.
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