ES2287546T3 - Uso de un agonista de ppar-alfa y metformina para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Uso de un agonista de ppar-alfa y metformina para el tratamiento de la obesidad. Download PDF

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Abstract

Uso de: metformina; un agonista de PPARalfa, que es fenofibrato o un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por uno de los siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: gemfibrozil, ácido fenofíbrico, bezafibrato y ciprofibrato; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de la obesidad.

Description

Uso de un agonista de PPAR\alpha y metformina para el tratamiento de la obesidad.
La presente invención se refiere al uso de un agonista de PPAR\alpha seleccionado entre gemfibrozil, ácido fenofíbrico, bezafibrato, ciprofibrato y fenofibrato y metformina para el tratamiento de la obesidad.
El PPAR\alpha es un subtipo de la familia PPAR (Receptor Activado por el Proliferador de Peroxisomas). El PPAR\alpha se expresa predominantemente en tejidos que catabolizan altas cantidades de ácidos grasos tales como el hígado, el corazón y el tejido adiposo pardo. Los PPAR activados forman heterodímeros con RXR (Receptor X de Retinoide) y el heterodímero se une a un elemento de respuesta específico, denominado PPRE (Elementos de Respuesta a PPAR), en las regiones reguladoras de genes diana y posteriormente altera su transcripción. La mayoría de los genes cuya expresión esta bajo el control de PPAR\alpha codifican proteínas implicadas en el metabolismo de lípidos intra- y extracelulares, tales como la acil coA oxidasa, acil coA sintetasa y apolipoproteínas A-I, A-II y C-III.
Los fibratos pueden citarse como activadores o agonistas de PPAR\alpha. En la presente invención, el término agonista o activador se usa igualmente para designar un compuesto que puede activar un receptor PPAR.
Se ha documentado que los fibratos reducen los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol y son beneficiosos en la producción de la enfermedad cardiaca isquémica en individuos con dislipidemia. También pueden reducir modestamente los niveles elevados de fibrinógeno y PAI-1. Los compuestos de fibrato, por ejemplo, gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato y ciprofibrato, elevan el nivel de colesterol HDL plasmático.
La metformina se conoce principalmente por su actividad antihiperglucemiante y se usa ampliamente en el tratamiento de la diabetes no dependiente de insulina. En el caso de la diabetes dependiente de insulina, también se administra al paciente metformina en combinación con insulina.
El documento EP 1054665 describe una combinación de metformina y de un fibrato elegido entre fenofibrato y bezafibrato para el tratamiento de la diabetes no dependiente de insulina. El efecto sinérgico observado es una notable mejora de la hipoglucemia.
El documento FR 2 275 199 describe una sal de metformina de ácido clofíbrico. El documento DE 2 357 875 también describe sales de ácido clofíbrico de metformina (o buformina). El documento WO 98/05331 describe tratamientos de combinación que implican un agonista de PPAR\gamma tal como un compuesto de tiazolidinadiona y un agonista de PPAR\alpha tal como un fibrato.
La presente invención se refiere al uso de un agonista de PPAR\alpha seleccionado entre gemfibrozil, ácido fenofíbrico, bezafibrato, ciprofibrato y fenofibrato y metformina para el tratamiento de la obesidad.
La presente invención se refiere adicionalmente al uso de un agonista de PPAR\alpha seleccionado entre gemfibrozil, ácido fenofíbrico, bezafibrato, ciprofibrato y fenofibrato, metformina y un vehículo farmacéuticamente aceptable para la fabricación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de la obesidad.
Por "agonista de PPAR\alpha" se entiende un compuesto o composición que cuando se combina con PPAR\alpha directa o indirectamente (preferiblemente por medio de la unión directa a PPAR\alpha) estimula o aumenta una reacción in vivo o in vitro típica para el receptor, por ejemplo, una actividad de regulación de la transcripción, como se mide por un ensayo conocido por los especialistas en la técnica, incluyendo, los ensayos de "co-transfección" o "cistrans" descritos o analizados en las Patentes de Estados Unidos número 4.981.784, 5.071.773, 5.298.429, 5.506.102, y en los documentos WO89/05335, WO91/06677, WO92/05447, WO93/11235, WO93/23431, WO94/23068, WO95/18380, CA 2.034.220 y Lehmann, et al., J. Biol. Chem. 270:12953-12956 (1995). Los agonistas de PPAR\alpha también pueden identificarse de acuerdo con un ensayo descrito en la patente de Estados Unidos 6.008.239.
Se describen compuestos que actúan sobre el PPAR\alpha en Tontonez et al., Cell 79:1147-1156 (1994), Lehmann et al., J. Biol. Chem. 270(22):1-4, 1995, Amri et al., J. Lipid Res. 32:1449-1456 (1991), Kliewer et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:4318-4323 (1997), Amri et al., J. Lipid Res. 32: 1457-1463, (1991) y Grimaldi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10930-10934 (1992). También se describen compuestos agonistas de PPAR\alpha en la Patente de Estados Unidos 6.008.239, y en los documentos WO97/27847, WO97/27857, WO97/28115, WO97/28137 y WO97/28149. También se describen ciertos compuestos de fibrato en los documentos WO92/10468 y WO01/80852.
Los derivados de ácido fíbrico reducen los niveles de lipoproteínas ricas en triglicéridos, tales como VLDL, elevan los niveles de HDL y tiene efectos variables sobre los niveles de LDL. Los efectos sobre los niveles de VLDL parecen deberse principalmente a un aumento en la actividad lipoproteína lipasa, especialmente en el músculo. Esto conduce a una mayor hidrólisis del contenido de triglicéridos VLDL y un mayor catabolismo de VLDL. Los agentes de ácido fíbrico también pueden alterar la composición de las VLDL, por ejemplo, reduciendo la producción hepática de apoC-III, un inhibidor de la actividad lipoproteína lipasa. Se ha notificado que estos compuestos también reducen la síntesis de triglicéridos VLDL hepáticos, posiblemente por medio de la inhibición de la síntesis de ácidos grasos y por medio de la promoción de la oxidación de ácidos grasos.
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El fenofibrato está disponible en el mercado como cápsulas Tricor^{TM}. Cada cápsula contiene 67 mg de fenofibrato micronizado.
El clofibrato está disponible en el mercado como cápsulas Atromid-S. Cada cápsula contiene 500 mg de clofibrato. El clofibrato reduce los niveles elevados de lípidos en suero reduciendo la fracción de lipoproteínas de muy baja densidad ricas en triglicéridos. Puede reducirse el colesterol en suero. Puede inhibir la liberación hepática de lipoproteínas (particularmente VLDL) y potenciar la acción de lipoproteína lipasa. La dosis diaria recomendada de clofibrato es 2 g, administrados en dosis divididas.
El gemfibrozil está disponible en el mercado como comprimidos Lopid. Cada comprimido contiene 600 mg de gemfibrozil. El gemfibrozil es un agente regulador de lípidos que reduce los triglicéridos en suero y el colesterol asociado a las lipoproteínas de muy baja densidad, y aumenta el colesterol asociado a las lipoproteínas de alta densidad. La dosis diaria recomendada de gemfibrozil es 1200 mg, administrados en dos dosis divididas.
De acuerdo con la presente invención, el agonista de PPAR\alpha usado es fenofibrato o un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por uno de los siguientes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: gemfibrozil, ácido fenofíbrico, bezafibrato y ciprofibrato.
De acuerdo con la presente invención, el agonista de PPAR\alpha preferido es fenofibrato, ácido fenofíbrico o una sal farmacéuticamente aceptable de ácido fenofíbrico.
De acuerdo con la invención, la metformina puede administrarse en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables tales como el clorhidrato, acetato, benzoato, citrato, fumarato, embonato, clorofenoxiacetato, glicolato, palmoato, aspartato, metanosulfonato, maleato, paraclorofenoxiisobutirato, formiato, lactato, succinato, sulfato, tartrato, ciclohexanocarboxilato, hexanoato, octanoato, decanoato, hexadecanoato, octadecanoato, bencenosulfonato, trimetoxibenzoato, paratoluenosulfonato, adamantanocarboxilato, glicoxilato, glutamato, pirrolidonacarboxilato, naftalenosulfonato, 1-glucosafosfato, nitrato, sulfito, ditionato o fosfato.
Entre estas sales, se prefieren más particularmente el clorhidrato, fumarato, embonato y clorofenoxiacetato.
Las sales farmacéuticamente aceptables de metformina se obtienen de una manera conocida per se por la acción de metformina sobre el ácido correspondiente.
En otra realización, la invención se refiere a la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad donde el tratamiento comprende coadministrar una dosificación eficaz de un agonista de PPAR\alpha y metformina, donde la dosificación eficaz del agonista de PPAR\alpha está en el intervalo de 10 a 3000 mg al día preferiblemente en el intervalo de 50 a 300 mg al día.
En otra realización, la invención se refiere a la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad, donde el tratamiento comprende coadministrar una dosificación eficaz de un agonista de PPAR\alpha y metformina, donde la dosificación eficaz de metformina está en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 3000 mg al día, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg al día.
De acuerdo con una realización de la invención, la cantidad de metformina o de su sal que se usa es de 1 a 20 veces la masa del agonista de PPAR\alpha, preferiblemente de 1 a 5 veces y mejor de 2 a 5 veces.
En otra realización, el agonista de PPAR\alpha y la metformina se administran simultáneamente o se coadministran.
En otra realización, el agonista de PPAR\alpha y la metformina se administran secuencialmente.
Como se usa en esta solicitud, "coadministración" significa la administración de dos o más compuestos al mismo paciente, dentro de un período de tiempo de hasta 2 a 12 horas. Por ejemplo, la coadministración incluye (1) la administración simultánea de un primer y segundo compuestos; (2) la administración de un primer compuesto, seguido de la administración de un segundo compuesto aproximadamente 2 horas después de la administración del primer compuesto; y (3) la administración de un primer compuesto, seguido de la administración de un segundo compuesto aproximadamente 12 horas después de la administración del primer compuesto. Como se describe en este documento, la presente invención incluye la coadministración de un agonista de PPAR\alpha y metformina a un paciente.
De acuerdo con la presente invención, una formulación farmacéutica se define como la formulación del compuesto activo con un material de encapsulación tal como un vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que de esta manera está en asociación con el mismo. Esto incluye comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y grajeas que pueden usarse como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
Una dosificación eficaz se define en la presente invención como la cantidad de un compuesto que previene o mejora condiciones o síntomas adversos de una o más enfermedades o trastornos que se van a tratar. Con respecto al agonista de PPAR\alpha y metformina, dosificación eficaz significa una dosis farmacológica en el intervalo definido anteriormente. Con respecto a los fibratos, el especialista en la técnica entenderá y apreciará que la dosificación eficaz de un fibrato dado variará con la potencia del fibrato.
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Las formulaciones farmacéuticas del agonista de PPAR\alpha y/o metformina pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos. La vía de administración preferida del agonista de PPAR\alpha y metformina es la administración a través de la mucosa, más preferiblemente la administración oral.
Para preparar composiciones farmacéuticas que contengan un agonista de PPAR\alpha y/o metformina, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o un material de encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en las proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen de un 5 o un 10 a un 70 por ciento del compuesto activo. Son vehículos adecuados carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, o manteca de cacao.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones acuosas de propilenglicol. En el caso de las preparaciones líquidas de inyección parenteral, pueden formularse en solución, por ejemplo, en solución acuosa de polietilenglicol.
Pueden prepararse soluciones acuosas adecuadas para uso oral disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromatizantes, agentes estabilizantes y espesantes adecuados, cuando se desee. Pueden obtenerse suspensiones acuosas adecuadas para uso oral dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para la administración oral. Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes y agentes solubilizantes.
La preparación farmacéutica preferiblemente está en forma de dosificación unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos empaquetados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o una grajea, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstos en forma envasada.
La preparación farmacéutica de la invención también puede ser un kit que comprende dos composiciones separadas, comprendiendo la primera el agonista de PPAR\alpha y comprendiendo la segunda metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Como se muestra en los ejemplos, el solicitante descubrió que, inesperadamente, puede usarse una combinación de agonista de PPAR\alpha y metformina para el tratamiento de la obesidad.
La invención se ilustra adicionalmente por medio de los siguientes ejemplos, que son una ilustración de algunas características preferidas de la invención.
Ejemplo 1 Efecto de la coadministración de un agonista de PPAR\alpha y metformina sobre el peso corporal en ratas Zucker
Se diseñaron estudios para evaluar los efectos de fenofibrato, un agonista de PPAR\alpha, y metformina como una terapia combinada, sobre el peso corporal en ratas Zucker.
Método
Se distribuyeron aleatoriamente ratas Zucker homocigotas macho de 9 a 11 semanas de edad y sus controles delgados, en grupos de 8, basándose en el peso corporal y los niveles plasmáticos de insulina en ayunas.
Los grupos experimentales fueron:
\bullet
Ratas delgadas no tratadas;
\bullet
Ratas obesas, tratadas con el vehículo p.o., dos veces al día;
\bullet
Ratas obesas, tratadas con fenofibrato, 30 mg/kg, p.o. una vez al día.
\bullet
Ratas obesas, tratadas con metformina, 150 mg/kg, p.o., dos veces al día;
\bullet
Ratas obesas, tratadas con fenofibrato, 30 mg/kg p.o., una vez al día y metformina, 150 mg/kg, p.o. dos veces al día.
El peso corporal se registró todos los días durante treinta días.
Los resultados se resumen en la Tabla 1
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
1
Como se muestra en este ejemplo, el aumento de peso corporal se reduce significativamente cuando las ratas
Zucker se tratan con fenofibrato y metformina. Esta disminución en el aumento de peso corporal es superior cuando las ratas Zucker se tratan tanto con fenofibrato como con metformina en comparación a cuando se tratan con fenofibrato o metformina solos. Se muestran diferencias estadísticamente significativas entre la combinación de metformina y fenofibrato y el grupo tratado con vehículo en el aumento de peso corporal (parámetros estadísticos: análisis de covarianza global seguido de ensayo de Dunnett p< 0,05).
Además, en comparación con el aumento de peso corporal en ratas Zucker tratadas con la combinación de fenofibrato y metformina con la monoterapia de fenofibrato y metformina, el resultado no es una mera adición de los efectos del fenofibrato y la metformina solos, sino un efecto sinérgico.

Claims (18)

1. Uso de:
metformina;
un agonista de PPAR\alpha, que es fenofibrato o un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por uno de los siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: gemfibrozil, ácido fenofíbrico, bezafibrato y ciprofibrato; y
un vehículo farmacéuticamente aceptable,
en la fabricación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de la obesidad.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el agonista de PPAR\alpha es fenofibrato, ácido fenofíbrico o una sal farmacéuticamente aceptable de ácido fenofíbrico.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde la metformina se usa en forma de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionadas entre el grupo compuesto por el clorhidrato, acetato, benzoato, citrato, fumarato, embonato, clorofenoxiacetato, glicolato, palmoato, aspartato, metanosulfonato, maleato, paraclorofenoxiisobutirato, formiato, lactato, succinato, sulfato, tartrato, ciclohexanocarboxilato, hexanoato, octanoato, decanoato, hexadecanoato, octadecanoato, bencenosulfonato, trimetoxibenzoato, paratoluenosulfonato, adamantanocarboxilato, glicoxilato, glutamato, pirrolidonacarboxilato, naftalenosulfonato, 1-glucosafosfato, nitrato, sulfito, ditionato y fosfato.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3, donde la metformina se usa en forma de su sal clorhidrato, fumarato, embonato o clorofenoxiacetato.
5. El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, donde el agonista de PPAR\alpha y la metformina se administran simultáneamente.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, donde la formulación farmacéutica es una preparación en forma sólida que contiene metformina y el agonista de PPAR\alpha en una forma de dosificación unitaria, donde la preparación en forma sólida se selecciona entre el grupo compuesto por: polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, grajeas, supositorios y gránulos dispersables.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, donde la forma de dosificación unitaria es una cápsula, comprimido, oblea o grajea.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 o la reivindicación 7, donde la preparación en forma sólida consta de metformina, el agonista de PPAR\alpha y un vehículo sólido compuesto por una o más sustancias que actúan como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o materiales de encapsulación.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde la preparación en forma sólida comprende metformina y el agonista de PPAR\alpha, además de carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión o manteca de caco.
10. El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones de 1 a 4, donde el agonista de PPAR\alpha y la metformina se administran secuencialmente.
11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la dosificación eficaz del agonista de PPAR\alpha está en el intervalo de 10 a 3000 mg al día, y la dosificación eficaz de metformina está en el intervalo de 10 a 3000 mg al día.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde la dosificación eficaz del agonista de PPAR\alpha está en el intervalo de 50 a 300 mg al día, y la dosificación eficaz de metformina está en el intervalo de 100 a 1000 mg al día.
13. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde la cantidad de metformina o de su sal que se usa es de 1 a 20 veces la masa del agonista de PPAR\alpha.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13, donde la cantidad de metformina o de su sal que se usa es de 1 a 5 veces la masa del agonista de PPAR\alpha.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde la cantidad de metformina o de su sal que se usa es de 2 a 5 veces la masa del agonista de PPAR\alpha.
16. Uso de:
metformina;
un agonista de PPAR\alpha, que es fenofibrato o un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por uno de los siguientes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: gemfibrozil, ácido fenofíbrico, bezafibrato y ciprofibrato; en la fabricación de un kit para el tratamiento de la obesidad, comprendiendo el kit dos composiciones separadas, comprendiendo la primera el agonista de PPAR\alpha y comprendiendo la segunda metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, donde el agonista de PPAR\alpha es fenofibrato, ácido fenofíbrico o una sal farmacéuticamente aceptable de ácido fenofíbrico.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, donde la dosificación eficaz del agonista de PPAR\alpha está en el intervalo de 50 a 300 mg al día, y la dosificación eficaz de metformina está en el intervalo de 100 a 1000 mg al día.
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