PT1569634E

PT1569634E - Utilização de um agonista pparalfa e de metformina para diminuição de triglicéridos no soro

Info

Publication number: PT1569634E
Application number: PT03780062T
Authority: PT
Inventors: Jean-Louis Junien; Alan Edgar; Evelyne Chaput
Original assignee: Fournier Lab Ireland Ltd
Priority date: 2002-11-28
Filing date: 2003-11-26
Publication date: 2007-08-22
Also published as: CN1777417B; WO2004047831A2; CA2507894C; EP1424070A1; SI1569634T1; EP1569634B8; ZA200504345B; CA2507894A1; MA27553A1; JP2006508995A; EP1569634A2; EP1569634B1; CN1777417A; DE60313886D1; MXPA05005707A; BR0316810A; US20100144874A1; AU2003288175B2; DE60313886T2; AU2003288175A1

Description

PE1569634 1 DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE UM AGONISTA PPARALFA E DE METFORMINA PARA DIMINUIÇÃO DE TRIGLICÉRIDOS NO SORO" A presente invenção dirige-se à utilização de um agonista PPARa seleccionado entre gemfibrozil, ácido fenofíbrico, bezafibrato, ciprofibrato e fenofibrato e metformina, para o tratamento de obesidade. 0 PPARa é um subtipo da família dos PPAR (Peroxisoma Proliferator Activated Receptor). O PPARa é predominantemente expresso em tecidos que catabolizam grandes quantidades de ácidos gordos, tais como o fígado, coração e tecido adiposo castanho. Os PPAR activados formam heterodímeros com RXR (Receptor X Retinóide) e o heterodímero liga-se a um elemento de resposta específico chamado PPRE (Elemento de Resposta PPAR) nas regiões regulatórias dos genes alvo e subsequentemente altera a sua transcrição. A maioria dos genes cuja expressão está sob controlo do códido do PPARa, codificas as proteínas envolvidas em metabolismo lipídico intra e extracelular, tais como acil CoA oxidase, acil CoA sintetase e apolipoproteínas A-I, A-II e C-III.

Os fibratos podem ser citados como activadores ou agonistas do PPARa. Na presente invenção, o termo agonista 2 ΡΕ1569634 ou activador é utilizado para designar, de igual modo, um composto que pode activar um receptor PPAR.

Tem sido documentado que os fibratos diminuem os níveis de triglicéridos e de colesterol no plasma e que são benéficos na prevenção de doença cardíaca isquémica em indivíduos com dislipidemia. Também podem diminuri, de forma modesta, níveis elevados de fibrinogénio e de PAI-1. Os compostos de fibrato, i.e., gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato e cipofibrato, elevam o nível do colesterol HDL no plasma. A metformina é predominantemente conhecida pela sua actividade anti-hiperglicémica e é largamente utilizada no tratamento de diabetes não dependente de insulina. No caso de diabetes dependente de insulina, a metformina também é administrada ao paciente, em combinação com insulina. A EP 1054665 revela a combinação de metformina com um fibrato seleccionado entre fenofibrato e bezafibrato para o tratamento de diabtes não dependente de insulina. O efeito sinergistico observado reside numa marcada melhoria da hipo glicémia. A FR 2 275 199 descreve um sal de ácido clorídrico de metformina. A DE 2 357 875 também descreve sais de ácido clorídrico de metformina (ou buformina). A WO 98/05331 descreve tratamentos de combinação envolvendo 3 ΡΕ1569634 agonistas do PPARy, tal como um composto tiazolidinediona e um agonista do PPARa, tal como um fibrato. A presente invenção dirige-se à utilização de um agonista PPARa seleccionado entre gemfibrozil, ácido fenofibrico, bezafibrato, ciprofibrato e fenofibrato e metformina, para o tratamento de obesidade. A presente invenção dirige-se também para a utilização de um agonista do PPARa seleccionado entre gemfibrozil, ácido fenofibrico, bezafibrato, ciprofibrato e fenofibrato, metformina e um veiculo farmaceuticamente aceitável, para a manufactura de uma formulação farmacêutica para o tratamento de obesidade. "Agonista do PPARa" significa um composto ou composição que, quando combinado directa ou indirectamente com o PPARa (preferencialmente, ligando-se directamente ao PPARa) , estimula ou aumenta uma reacção in vivo ou in vitro, típica do receptor, e.g., actividade reguladora trancripcional, tal como medido por ensaios conhecidos pelos técnicos da matéria, incluindo os ensaios "co-transfecção" ou "cistrans", descritos ou revelados nas U.S. Patent N°s. 4 981 784, 5 071 773, 5 298 429, 5 506 102, WO89/05355, WO91/06677, WO92/05447, W093/11235, W093/23431, WO94/23068, WO95/18380, CA 2 034 220 e em Lehmann et al., J. Biol. Chem. 270:12953-12956 (1995). Os agonistas PPARa também podem ser identificados de acordo com um ensaio descrito na US Patent 6 008 239. 4 ΡΕ1569634

Os compostos PPARa são revelados em Tontonez et al., Cell 79:1156 (1994), Lehmann et al., J. Biol. Chem. 270(22):1-4, 1995, Amri et al., J. Lipid Res. 32:1457-1463 (1991) e Grimaldi et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 89:10930-10934 (1992). Os compostos agonistas do PPARa, também são descritos na US Patent 6 008 239, W097/27847, W097/27857, W097/28115, W097/28137 e W097/28149. Alguns compostos de fibrato também são descritos na WO92/10468 e W001/80852.

Os derivados de ácido fíbrico diminuem os níveis de lipoproteinas ricas em triglicéridos, tal como a VLDL, aumentam os niveis de HDL e possuem efeitos variáveis nos niveis de LDL. Os efeitos nos níveis de VLDL parece resultarem basicamente, de um aumento de actividade da lipase lipoproteica, especialmente no músculo. Isto conduz a uma melhoria da hidrólise do teor do triglicérido VLDL e a um melhoramento do catabolismo de VLDL. Os agentes de ácido fíbrico também podem alterar a composição do VLDL, por exemplo, por diminuição da produção hepática de apoC-III, um inibidor da actividade da lipase lipoproteica. Também se tem relatado que estes compostos diminuem a síntese do triglicérido VLDL hepático, possivelmente por inibição da síntese de ácido gordo e promoção da oxidação de ácido gordo. O fenofibrato está disponível comercialmente como Tricor™ cápsulas. Cada cápsula contém 67 mg de fenofibrato micronizado. 5 ΡΕ1569634 0 clofibrato está disponível comercialmente como Atromid-S cápsulas. Cada cápsula contém 500 mg de clofibrato. O clofibrato diminui o nível elevado de lípidos no soro por redução a fracção lipoproteica de muito baixa densidade, rica em triglicéridos. O colesterol no soro também pode diminuir. Pode inibir a libertação hepática de lipoproteínas (particularmente de VLDL) e potenciar a acção da lipoproteína lipase. A dose diária recomendada de clofibrato é de 2 g administrados em doses divididas. O gemfibrozil está disponível comercialmente como Lopid comprimidos. Cada comprimido contém 600 mg de gemfibrozil. O gemfibrozil é um agente regulador de lípidos que diminui os triglicéridos no soro e o colesterol lipoproteico de muito baixa densidade, e aumenta o colesterol lipoproteico de alta densidade. A dose diária recomendada de gemfibrozil é de 1200 mg administrados em duas doses.

De acordo com a presente invenção, o agonista PPARa utilizado é fenofibrato ou um composto seleccionado do grupo que consiste em um dos que se seguem ou num sal farmaceuticamente aceitável seu derivado: gemfibrozil, ácido fenofíbrico, bezafibrato e ciprofibrato.

De acordo com a presente invenção, o agonista PPARa preferido é fenofibrato, ácido fenofíbrico ou um sal farmaceuticamente aceitável de ácido fenofíbrico. 6 PE1569634

De acordo com a presente invenção, a metformina pode ser administrada na forma de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como cloridrato, acetato, benzoato, citrato, fumarato, embonato, cloro-fenoxiacetato, glicolato, palmoato, aspartato, metanossulfonato, maleato, paraclorofenoxisobutirato, formato, lactato, succinato, sulfato, tartarato, ciclo-hexanocarboxilato, hexanoato, octanoato, decanoato, hexadecanoato, octadecanoato, benzenossulfonato, trimetoxi-benzoato, paratoluenossulfonato, adamantano-carboxilato, glicoxilato, glutamato, pirrolidonecar-boxilato, naftalenossulfonato, 1-glucosefosfato, nitrato, sulfito, ditionato ou fosfato.

Entre estes sais, são mais particularmente preferidos o cloridrato, fumarato, embonato e o clorofenoxiacetato.

Os sais farmaceuticament aceitáveis de metformina são obtidosde forma conhecida per se, por acção da metformina sobre o ácido correspondente.

Noutra realização, a invenção relaciona-se com a manufactura de um medicamento para tratamento de obesidade, em que o tratamento compreende a coadministração de uma dose eficaz de agonista PPARa e de metformina, situando-se a dose eficaz de agonista PPARa entre 10 e 3000 mg por dia, preferencialmente no intervalo de 50 a 300 mg por dia. 7 ΡΕ1569634

Noutra realização, a invenção relaciona-se com a manufactura de um medicamento para tratamento de obesidade, em que o tratamento compreende a coadministração de uma dose eficaz de agonista PPARa e de metformina, situando-se a dose eficaz de agonista PPARa entre 10 e 3000 mg por dia, preferencialmente no intervalo de 100 a cerca de 1000 mg por dia.

De acordo com uma realização da presente invenção, a quantidade de metformina ou do seu sal que é utilizado, é de uma a vinte vezes a massa do agonista PPARa, preferencialmente de uma a cinco vezes e mais preferencialmente de duas a cinco vezes.

Noutra realização, o agonista PPARa e a metformina são para administração simultânea ou coadministração .

Noutra realização, o agonista PPARa e a metformina são para administração sequencial.

Tal como utilizado neste pedido, "coadministração" significa a administração de dois ou mais compostos ao mesmo paciente, num periodo de tempo entre duas a doze horas. Por exemplo, a co-administração engloba (1) administração simultânea e um primeiro e um segundo composto; (2) administração de um primeiro composto, seguido pela administração de um segundo composto cerca de duas horas após a administração do primeiro composto, e (3) ΡΕ1569634 administração de um primeiro composto, seguido por administração de um segundo composto cerca de 12 horas após a administração do primeiro composto. Tal como aqui descrito, a invenção emgloba a co-administração de um agonista PPARa e de metformina a um paciente.

De acordo com a presente invenção, uma formulação farmacêutica é definida como a formulação do composto activo com material de encapsulação como veiculo, proporcionando uma cápsula em que o componente activo, com ou sem outos veículos, está rodeado por um veículo, que se encontra, consequentemente, com ele associado. Isto inclui comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias e lozangos, que podem ser utilizados como formas de dosagem sólida para administração oral.

Uma dose eficaz é definida na presente invenção, como a quantidade de um composto que evita ou melhora condições adversas ou sintomas da(s) doença(s) ou distúrbio (s) a ser tratado. Em relação ao agonista PPARa e à metformina, a dosagem eficaz significa uma dose farmacológica no intervalo definido acima. Em relação aos fibratos, o técnico experiente entenderá e calculará que a dose eficaz de um dado fibrato variará com a potência do fibrato.

As formulações farmacêuticas do agonista PPARa e/ou metformina podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos. A via preferida para administração do agonista 9 ΡΕ1569634 PPARa e de metformina, é a administração pela mucosa, mais preferencialmente a administração oral.

Para a preparação de composições farmacêuticas contendo um agonista PPARa e/ou metformina, os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações em forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios e grânulos dispersíveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem actuar como diluentes, agentes aromatizantes, ligantes, preservantes, agentes de desintegração do comprimido ou um material de encapsulação.

Nos pós, o veiculo é um sólido finamente dividido, misturado com o componente activo finamente dividido. Nos comprimidos, o componente activo é misturado com o veiculo possuindo as propriedades ligantes necessárias, em proporções adequadas, e compactado na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos contêm preferencialmente de cinco ou dez a setenta por cento de composto activo. Veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau.

As formas de preparação líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo soluções em água ou água e propileno glicol. As preparações líquidas 10 PE1569634 para injecção parenteral podem ser formuladas em solução, e.g., numa solução de polietileno glicol aquoso.

Podem ser preparadas soluções aquosas adequadas para utilização oral, por dissolução do componente activo em água e adicionando agentes corantes, aromatizantes, estabilizantes e espessantes como desejado. As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser obtidas por dispersão do componente activo finamente dividido, em água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e outros agentes de suspensão bem conhecidos.

Também estão incluídas preparações em formas sólidas, que se destinam a serem convertidas, antes da utilização, em preparações em forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, além do componente activo, agentes corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampão, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes e solubilizantes. A preparação farmacêutica é, preferencialmente, uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas de componentes activos. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas de preparação, tal como embalagem de comprimidos, cápsulas e pós em frascos ou 11 ΡΕ1569634 ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser a própria cápsula, comprimido, hóstia ou lozango, ou pode ser o número apropriado de qualquer um destes em forma de embalagem. A preparação farmacêutica da invenção também pode ser um "kit" compreendendo duas composições separadas, compreendendo a primeira o agonista PPARa e a segunda compreendendo metformina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Como mostrado nos exemplos, o requerente inesperadamente verificou que a combinação de um agonista PPARa e metformina pode ser utilizada para o tratamento de obesidade. A invenção é adicionalmente ilustrada pelos exemplos que se seguem, que são uma ilustração de algumas das caracteristicas preferidas da invenção. EXEMPLO 1: Efeito da co-administração de agonista do PPARa e de metformina sobre o peso corporal de ratos Zucker

Desenharam-se estudos para avaliar os efeitos sobre o peso corporal de ratos Zucker, de fenofibrato, um agonista PPARa, e de metformina como terapia de combinação. PE1569634 12

MÉTODO

Distribuiram-se ao acaso ratos Zucker macho homozigóticos com 9 a 11 semanas de idade e seus controlos magros, por grupos de 8, com base no peso corporal e níveis, em jejum, de insulina no plasma.

Os grupos experimentais foram: • Ratos magros, não tratados • Ratos obesos, tratados com veículo, p.o., duas vezes por dia • Ratos obesos, tratados com Fenofibrato, 30 mg/kg, p.o., uma vez por dia • Ratos obesos, tratados com Metformina, 150 mg/kg, p.o., duas vezes por dia • Ratos obesos, tratados com Fenofibrato, 30 mg/kg, p.o., uma vez por dia e metformina, 150 mg/kg, p.o., duas vezes pr dia.

Registou-se o peso corporal diáriamente, durante 30 dias.

Os resultados estão resumidos na Tabela 1. 13 ΡΕ1569634

Tabela 1

Ganho de peso corporal (g) Ganho de peso corporal (% de alteração vs. grupo tratado com veículo) Magro 33,7 ± 3,0 -52 Veículo I—1 +1 LO o r- Fenofibrato 52,0 ± 5,8 -26 Metformina O +1 CM r~~~ kD -5 Fenofibrato+Metformina 44,4 ± 4,1 -37 Os valores estão expressos como média ± SEM

Como mostrado neste exemplo, o ganho de peso corporal é significativamente diminuído quando so ratos Zucker são tratados com fenofibrato e metformina. Esta diminuição no ganho de peso corporal é superior quando os ratos Zucker são tratados com fenofibrato e metformina e quando são tratados só com fenofibrato ou metformina. São mostradas diferenças estatisticamente significativas no ganho de peso corporal entre os grupos com a combinação de metformina e fenofibrato e o grupo tratado com veículo (estatística: análise co-variante global seguida por teste de Dunnett, p<0,05).

Também quando se compara o ganho de peso corporal em ratos Zucker tratados com a combinação de fenofibrato e metformina com os submetidos a monoterapia com fenofibrato e metformina, o resultado não é uma simples adição dos efeitos de fenofibrato e metformina isolados, mas uma ΡΕ1569634 sinergia .

Lisboa 9 de Agosto de 2007

Claims

ΡΕ1569634 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de: metformina; um agonista PPARa, que é ou fenofibrato ou um composto seleccionado do grupo que consiste em um dos que se seguem ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável: gemfibrosil, ácido fenofíbrico, bezafibrato ou ciprofibrato; e um veiculo farmaceuticamente aceitável, na manufactura de uma formulação farmacêutica para o tratamento de obesidade.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o agonista PPARa é fenofibrato, ácido fenofíbrico ou um sal farmaceuticamente aceitável de ácido fenofíbrico.
3. Utilização, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que é utilizada metformina na forma de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seleccionado do grupo que consiste em cloridrato, acetato, benzoato, citrato, fumarato, embonato, clorofenoxiacetato, glicolato, palmoato, aspartato, metanossulfonato, maleato, paraclorofenoxisobutirato, formato, lactato, succinato, sulfato, tartarato, ciclohexanocarboxilato, hexanoato, octanoato, decanoato, hexadecanoato, octadecanoato, benzenossulfonato, trimetoxibenzoato, paratoluenos- 2 ΡΕ1569634 sulfonato, adamantanocarboxilato, glicoxilato, glutamato, pirrolidonecarboxilato, naftalenossulfonato, 1-glucose-fosfato, nitrato, sulfito, ditionato e fosfato.
4. Utilização, de acordo com a reivindicação 3, em que é utilizada metformina na forma do seu sal cloridrato, fumarato, embonato ou clorofenoxiacetato.
5. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, em que o agonista PPARa e a metformina, são administradas em simultâneo.
6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, em que a formulação farmacêutica é uma preparação em forma sólida contendo metformina e o agonista PPARa numa forma de dosagem unitária, sendo a preparação em forma sólida seleccionado go grupo que consiste em: pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, lozangos, supositórios e grânulos dispersíveis.
7. Utilização, de acordo com a reivindicação 6, em que a forma de dosagem unitária é uma cápsula, comprimido, hóstia ou lozango.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 6 ou reivindicação 7, em que a preparação em forma sólida consiste em metformina, o agonista PPARa e um veículo sólido consistindo em, ou em mais do que uma, substância actuando como diluentes, agentes aromatizantes, ligantes, 3 ΡΕ1569634 preservantes, agentes de desintegração de comprimidos ou materiais de encapsulação.
9. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, em que a forma de preparação sólida compreende metformina e o agonista PPARa, além de carbonato de magnésio, talco, açúcar, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetil-celulose sódica, uma cera de baixo ponto de fusão ou manteiga de cacau.
10. Utilização de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 em que o agonista PPARa e a metformina se destinam a ser administradas sequencialmente,
11. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que a dose eficaz de agonista PPARa situa-se entre 10 e 3000 mg por dia e a dose eficaz de metformina situa-se entre 10 a 3000 mg por dia.
12. Utilização de acordo com a reivindicação 11, em que a dosagem eficaz do agonista PPARa se situa entre 50 e 300 mg por dia e a dosagem eficaz de metformina se situa entre 100 a 1000 mg por dia.
13. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que a quantidade de metformina ou do seu sal que é utilizada, é de uma a vinte vezes a massa do agonista PPARa. 4 ΡΕ1569634
14. Utilização de acordo com a reivindicação 13, em que a quantidade de metformina, ou do seu sal, que é utilizada, é de uma a cinco vezes a massa do agonista PPARa.
15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, em que a quantidade de metformina ou do seu sal que é utilizada, é de duas a cinco vezes a massa do agonista PPARa.
16. utilização de: Metformina; e Um agonista PPARa, que é ou fenofibrato ou um composto seleccionado do grupo que consiste em um dos que se seguem ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável: gemfibrosil, ácido fenofibrico, bezafibrato ou ciprofibrato, na manufactura de um "kit" para o tratamento de obesidade, compreendendo o "kit" duas composições separadas, compreendendo a primeira o agonista PPARa e compreendendo a segunda, metformina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
17. Utilização de acordo com a reivindicação 16, em que o agonista PPARa é fenofibrato, ácido fenofibrico ou sal farmaceuticamente aceitável de ácido fenofibrico.
18. Utilização de acrodo com a reivindicação 16, 5 ΡΕ1569634 em que a dosagem eficaz de agonista PPARa situa-no intervalo de 50 a 300 mg por dia e a dosagem eficaz de metformina situa-se no intervalo de 100 a 1000 mg por dia. Lisboa, 9 de Agosto de 2007