PT1874288E

PT1874288E - Acetil l-carnitina para prevenir a neuropatia diabética periférica dolorosa

Info

Publication number: PT1874288E
Application number: PT67547505T
Authority: PT
Inventors: Menotti Calvani; Antonino Amato
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date: 2005-04-26
Filing date: 2006-04-18
Publication date: 2013-08-28
Also published as: SI1874288T1; EP1874288B1; EP1874288A1; ES2425045T3; DK1874288T3; CY1114250T1; PL1874288T3; WO2006114372A1

Description

DESCRIÇÃO

ACETIL L-CARNITINA PARA PREVENIR A NEUROPATIA DIABÉTICA

PERIFÉRICA DOLOROSA A presente invenção diz respeito à utilização de acetil-L-carnitina (ALC) para a preparação de um medicamento para a prevenção da neuropatia periférica dolorosa, caracterizada por dor, parestesia ou hiperestesia, em doentes que sofrem de diabetes tipo 2. A neuropatia diabética é a neuropatia periférica mais frequente no mundo ocidental e inclui diferentes formas de neuropatia, a mais comum dos quais é polineuropatia diabético. 0 quadro anátomo-patológico da neuropatia periférica diabética consiste num inespecifica focal ou generalizada perda de fibras com desmielinização associada com anormalidades estruturais ou endoneuronais dos tecidos conjuntivo ou pequenos vasos.

Diversas alterações metabólicas e bioquímicas foram documentadas tanto em modelos experimentais da diabetes e em doentes diabéticos, incluindo um aumento no metabolismo de glicose e uma redução na mioinositol.

Os sintomas característicos da polineuropatia diabética consistem na presença de queimadura ou dor lancinante acompanhada por sinais clínicos de disfunção simétrica da sensibilidade, da motilidade, e/ou dos reflexos tendinosos profundos, tais sintomas sendo predominante nos segmentos distais dos membros inferiores. 1 A neuropatia periférica diabética é causada pela hiperglicemia, e desequilíbrio metabólico secundário a hiperglicemia e isquemia da vasa nervorum são os melhores mecanismos patogênicos conhecidos.

Muitas variáveis podem acelerar ou reduzir os tempos em que os sintomas caracteristicos da neuropatia periférica diabética em geral, e neuropatia periférica dolorosa, em particular, definir, por exemplo, um bom controlo metabólico dos niveis de glicose no soro sanguíneo certamente pode retardar o aparecimento dos referidos sintomas. A utilização de acetil-L-carnitina para a prevenção da dor periférica, neuropatia em pacientes sofrendo de diabetes Tipo 2 nunca foi descrito anteriormente.

Na literatura é possível encontrar inúmeras publicações que pretendem demonstrar ou esclarecer o papel terapêutico da acetil-L-carnitina no tratamento de uma série de sintomas, incluindo a dor neuropática, no decurso da neuropatia diabética, mas estas publicações não pretendem nem sugerem que o acetil L-carnitina é um composto útil para a prevenção da neuropatia periférica dolorosa nos pacientes que sofrem da diabetes tipo 2.

Em Diabetes Care, 2005, Jan, 28 (1): 89-94 relata-se que o tratamento com ALC é útil para aliviar a dor sintomas e para as fibras do nervo em regeneração, em pacientes que sofrem de neuropatia diabética estabilizada.

Na "Giornale Italiano di Diabetologia, 1998, V.18, 30-31", a utilização de acetil L-carnitina é descrita para o 2 tratamento da dor neuropática em pacientes com polineuropatia sensório-motora.

Em Drugs in Research and Development 2002, Vol. 3 (4), pp 223-31, é descrita a utilização de acetil L-carnitina para o tratamento de dor neuropática em doentes com neuropatia diabética.

Em Diabetologia 1995, VOL/ISS/PG. 38/1 (123) a utilização de acetil L-carnitina é descrita para o tratamento de dor neuropática em pacientes que sofrem de neuropatia diabética.

Em "IL Giornale dei Congressi MEDICI, 5, 14-19,1993" o uso de acetil-L-carnitina é descrito para o tratamento de dor neuropática em pacientes que sofrem de neuropatia diabética, sendo o tratamento com insulina ou agentes antidiabéticos orais .

Em J. of the American Diabetes Association june 2002, Vol. 51, Supplement 2, a utilização de acetil-L-carnitina é descrita para o tratamento de dor neuropática em pacientes que sofrem de neuropatia diabética.

No CONGRESSO NAZIONALE DELLA SOCIETÀ ITALIANA Dl NEUROFISIOLOGÍA CLINICA, ABSTR ACTS, PERUGIA 1-4 June, 1994, p 98, a utilização de acetil-L-carnitina é descrita para o tratamento de dor neuropática em pacientes sofrendo de neuropatia diabética.

Na Clin. Drug. Invest, Vol. 10 (6), pp 317-22 1995, a utilização de acetil-L-carnitina é descrita para o tratamento de dor neuropática em pacientes que sofrem de neuropatia diabética. 3

Na Int. J. Clin. Pharm. Res. (XII), 5/6, 243, acetil-L-carnitinina impede a perda de substância P no nervo ciático e lombar medula espinhal de animais diabéticos.

Na Int. J. Clin. Pharm. Res. XV (1): 9-15, 995, a utilização de acetil-L-carnitina é descrita para o tratamento da dor em doentes que sofrem de neuropatia diabética.

No Journal of the Neurological Sciences, 1997, Suppl. to Vol 150 relata-se que a acetil L-carnitina melhora a velocidade de condução nervosa em pacientes diabéticos que sofrem de polineuropatia.

Em In IX CONGRESSO NAZIONALE SOCIETA' ITALIANA Dl FARMACOLOGIA CLINICA; II CONGRESS MEDITERRANEAN SOCIETY CLINICAL PHARMACOLOGY "THERAPEUTIC ADVANCES AND NEW HEALTH PROBLEMS", VENICE, 8-10/ 10/ 1991 ABS,, o efeito do tratamento com L-carnitina de acetilo em 500 pacientes que sofriam de periférico neuropatia de várias origens diferentes é descrito.

Em Drugs 1997 Sept. 54 (3) 414-421 relatou-se que a acetil-L-carnitina melhora a velocidade de condução nervosa em pacientes diabéticos que sofrem de neuropatia. A US 4,751,242 descreve o uso de acetil L-carnitina para o tratamento de dor neuropática em pacientes com a neuropatia periférica, de origens diversas, incluindo a neuropatia diabética periférica. O documento WO 02096409 refere-se à utilização de acetil-L-carnitina para a preparação de um medicamento com a actividade analgésica "do tipo pré-preventiva". O que se 4 entende por analgesia "preventiva" é uma estratégia terapêutica que envolve uma administração inicial de uma substância, em relação ao acontecimento doloroso, capaz de bloquear a entrada do estimulo doloroso para no sistema nervoso central, evitando assim a resposta de facilitação evocada pelo impulso nociceptivo na medula espinal. A eficácia de um analgésico "pré-preventivo" de acordo com a descrição no documento WO 02096409 depende não só do tempo de tratamento que é iniciado em relação ao acontecimento doloroso, mas também sobre a capacidade eficaz do medicamento para evitar alterações de mecanismos centrais de sensibilização da dor. WO 02096409, como um exemplo de terapia preventiva da dor, indica a prevenção da dor, que ocorre depois uma operação cirúrgica.

Nestes estudos, nunca há qualquer descrição ou sugestão da utilização de ALC para a prevenção da dor neuropatia periférica em pacientes que sofrem de diabetes tipo 2.

No campo da medicina não são conhecidos fármacos que são úteis para a prevenção da neuropatia periférica dolorosa em pacientes que sofrem de diabetes tipo 2.

Foi agora verificado que a acetil L-carnitina presta-se a ser empregue como um agente útil para a preparação de um medicamento para a prevenção da neuropatia periférica dolorosa nos pacientes que sofrem de diabetes tipo 2. O objecto da presente invenção é portanto a utilização de acetil L-carnitina, ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para a prevenção da neuropatia periférica 5 dolorosa nos pacientes que sofrem de diabetes de tipo 2, no qual a referida neuropatia periférica dolorosa é caracterizada por sintomas seleccionados a partir do grupo que consiste em dor, parestesia e hiperestesia. 0 que se quer dizer por sal farmaceuticamente aceitável de acetil-L-carnitina é qualquer sal deste último com um ácido que não dá origem a efeitos tóxicos indesejáveis. Estes ácidos são bem conhecidos pelos farmacologistas e pelos especialistas em tecnologia farmacêutica.

Os exemplos de tais sais são, por exemplo, cloreto, brometo, orotato, aspartato ácido, citrato ácido, magnésio citrato, ácido fosfato, fumarato e fumarato ácido, fumarato de magnésio, lactato, maleato e maleato ácido, mucato, oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido, sulfato ácido, glucose-fosfato, tartarato, tartarato ácido, tartarato de magnésio, 2-amino etanossulfonato, magnésio 2-amino etanossulfonato, tartarato de colina e tricloroacetato.

Os exemplos seguintes ilustram a invenção. EXEMPLO 1 (Ensaio Clinico BM 14329)

Um ensaio clinico multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo com duração 52 semanas foi realizado em pacientes com diabetes tipo 2 que sofrem de neuropatia periférica diabética.

Os pacientes foram tratados com a acetil L-carnitina a uma dose de 0,5 gramas ou 1 g três vezes ao dia, ou com placebo durante 52 semanas. 6

Os pacientes recrutados para o estudo foram os pacientes do sexo masculino e feminino e tinham idade entre 18 e 70 anos, aos quais tinha sido diagnosticada a diabetes há mais de um ano e apresentando HbAlc superior a 5,9%.

Depois de 12, 26 e 52 semanas de tratamento, a presença e intensidade da dor, parestesia e hiperestesia, entre outras variáveis, foram avaliadas como sintomas caracteristicos da neuropatia periférica dolorosa nos pacientes no momento do recrutamento apresentou nenhum desses sintomas.

No final do ensaio clinico, a análise estatística dos resultados obtidos mostraram que o tratamento com ALC para 26 ou 52 semanas foi capaz de curar os sintomas da neuropatia diabética periférica, que já estavam presentes na inicio do ensaio clinico. O efeito curativo não foi o mesmo em toda a população tratada, mas somente foi melhor em doentes com diabetes tipo 2. O processamento dos dados experimentais deste estudo clinico mostrou, de forma inesperada e surpreendente, que acetil-L-carnitina era capaz de curar não só mas também de impedir os sintomas típicos da diabética dolorosa periférica neuropática, incluindo dor, hiperestesia e parestesia, em pacientes ao início do tratamento não apresentam tal sintomas.

Ainda mais surpreendente foi a descoberta de que a referida actividade preventiva estava presente apenas em pacientes que sofrem de diabetes do tipo 2 e com a dose mais elevada do fármaco administrado. 7

Os resultados em paciente com diabetes do Tipo 2 tratados com ALC à dose de 3 gramas/dia são reportados nas Tabelas 1-3 abaixo. TABELA 1

Sintomas Placebo (n=152 pacientes) Acetil L.carnitina 3,0 g/dia (n= 217 pacientes) Significância (Valor P, o Teste Exacto de Fisher) Basa 1 12 semanas Basal 12 semanas Placebo vs ALC Dor 0% 27,0% 0% 17,1% 0,027 Dor, hiperestesia, parestesia 0% 50,0% 0% 35,5% 0,007 TABELA 2

Sintomas Placebo (n=152 pacientes) Acetil L.carnitina 3,0 g/dia (n= 217 pacientes) Significância (Valor P, o Teste Exacto de Fisher) Basal 26 semanas Basal 12 semanas Placebo vs ALC Dor 0% 27,0% 0% 20,3% 0,11 Dor, hiperestesia, parestesia 0% 51, 6% 0% 38, 6% 0, 007 TABELA 3

Sintomas Placebo Acetil Significância (n =152 L.carnitina (Valor P, o pacientes) 3,0 g/dia (n= Teste Exacto 217 pacientes) de Fisher) Basal 52 Basal 52 Placebo vs semanas semanas ALC Dor 0% 32,9% 0% 29,5% 0,494 Dor, hiperestesia, parestesia 0% 59,2% 0% 47,5% 0, 027 EXEMPLO 2 (ensaio clínico BM 14330)

Um estudo clinico multicêntrico randomizado, duplo-cego, clínico controlado com placebo, foi realizado com as mesmas características que o ensaio clínico descrito no Exemplo 1.

Os resultados obtidos em pacientes com diabetes tipo 2 tratados com ALC à dose de 3 g/dia, são relatados nas Tabelas 4-6 aqui abaixo. TABELA 4

Sintomas Placebo (n=152 pacientes) Acetil L.carnitina 3,0 g/dia (n= 181 pacientes) Significância (Valor P, o Teste Exacto de Fisher) Basal 12 semanas Basal 12 semanas Placebo vs ALC Dor 0% 45,1% 0% 27, 6% 0,001 Dor, hiperestesia, parestesia 0% 64,1% 0% 42,5% 0, 001 TABELA 5

Sintomas Placebo Acetil Significância (n =152 L.carnitina (Valor P, o pacientes) 3,0 g/dia (n= Teste Exacto 181 pacientes) de Fisher) Basal 12 Basal 12 Placebo vs 9 semanas semanas ALC Dor 0% 45,8% 0% 28,7% 0,002 Dor, hiperestesia, parestesia 0% 64,8% 0% 43, 1% 0, 001 TABELA 6

Sintomas Placebo (n=152 pacientes) Acetil L.carnitina 3,0 g/dia (n= 1S1 pacientes) Significância (Valor P, o Teste Exacto de Fisher) Basal 52 semanas Basal 52 semanas Placebo vs ALC Dor 0% 54,9% 0% 35, 9% 0,001 Dor, hiperestesia, parestesia 0% 66, 9% 0% 48,1% 0, 001

Analisando os resultados apresentados nas Tabelas 1-6, pode ser observado que o composto de acordo com a invenção mostrou uma capacidade significativa para prevenir o aparecimento de sintomas associados com a neuropatia diabética periférica dolorosa, tais como dor, parestesia e hiperestesia.

Acetil-L-carnitina é um composto conhecido, cujo processo de preparação é descrito nas patentes US 4439438 e 4254053. A acetil-L-carnitina pode ser em qualquer forma adequada para administração oral ou parentérica em seres humanos.

Sobre a base de vários factores, tais como a concentração de ingrediente activo e do estado do paciente, o composto de acordo a invenção pode ser comercializada como 10 suplemento alimentar a saúde, suplemento nutricional, ou como um produto terapêutico de venda sujeita à obtenção de uma receita médica ou sem receita médica.

Verificou-se que, embora a dose diária do ingrediente activo acima mencionado, a ser administrada depende da idade do paciente, peso e estado geral, com base na experiência profissional, para a prevenção da neuropatia periférica diabética dolorosa, em pacientes com diabetes do tipo 2, que é necessário para administrar, em doses múltiplas, uma quantidade de ALC correspondente a pelo menos 3 gramas por dia, ou uma quantidade equimolar de um dos seus sais farmaceuticamente sais aceitáveis. 0 medicamento de acordo com a presente invenção pode ser preparado por mistura do ingrediente activos (sal interno acetil-L-carnitina ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis) com excipientes adequados para a formulação de composições para a administração entérica (particularmente oral) ou parentérica (especialmente intramuscular ou intravenosa).

Os referidos excipientes são bem conhecidos dos especialistas em tecnologia farmacêutica.

Os sais farmaceuticamente aceites dos ingredientes activos acima mencionados incluem todos os sais farmaceuticamente aceitáveis que são preparados pela adição de um ácido a um sal interno de acetil L-carnitina, e que não dão origem a efeitos secundários tóxicos ou indesejáveis. A formação de sais pela adição de ácidos é uma prática bem conhecida na tecnologia farmacêutica. 11

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. O uso de acetil-L-carnitina, ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a preparação de um medicamento para a prevenção da neuropatia periférica dolorosa nos pacientes que sofrem de diabetes de tipo 2, no qual a referida neuropatia periférica dolorosa é caracterizada por sintomas seleccionados de entre o grupo consistindo em dor, parestesia e/ou hiperestesia.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que o sal farmaceuticamente aceitável de acetil-L-carnitina é seleccionado entre o grupo que consiste em cloreto, brometo, orotato, aspartato ácido, citrato de ácido, citrato de magnésio, fosfato de ácido, fumarato e fumarato de ácido, fumarato de magnésio, lactato, maleato e maleato ácido, mucato, oxalato ácido, pamoato, pamoato de ácido, sulfato de ácido, glucose fosfato, tartarato, tartarato ácido, tartarato de magnésio, 2-amino etanossulfonato, de magnésio de 2-amino etanossulfonato, tartarato de colina e tricloroacetato.
3. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a acetil-L-carnitina é administrada por via oral numa dose de pelo menos 3 gramas/dia. 1