ES2300750T3 - Uso combinado de un fibrato y orlistat para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents

Uso combinado de un fibrato y orlistat para el tratamiento de la obesidad. Download PDF

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Abstract

Uso de un fibrato, orlistat y un vehículo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, donde el fibrato se selecciona entre el grupo compuesto por gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, clofibrato y ciprofibrato.

Description

Uso combinado de un fibrato y orlistat para el tratamiento de la obesidad.
La presente invención se refiere al uso de un fibrato y orlistat en la fabricación de un medicamento para tratar a pacientes que padecen obesidad.
La tetrahidrolipstatina ("THL") es un inhibidor de la lipasa pancreática y es conocida por el nombre genérico orlistat. Se describe el uso de THL como medicamento, particularmente como un agente anti-obesidad, y composiciones farmacéuticas que contienen THL como agente activo en la Patente de Estados Unidos Nº 4.598.039. Se describe un proceso para la preparación de orlistat en la Patente de Estados Unidos Nº 4.983.746. Se describe una composición farmacéutica que comprende orlistat y sibutramina en el documento WO 99/33450.
Se ha informado de que los fibratos, que son activadores de PPAR\alpha, disminuyen los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol y son beneficiosos en la prevención de cardiopatía isquémica en individuos con elevados niveles de colesterol LDL. También puede disminuir en algún grado los niveles elevados de fibrinógeno y PAI-1. Los compuestos de fibrato, por ejemplo, gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, y ciprofibrato, elevan el nivel de colesterol HDL plasmático. Se conoce un efecto reductor de la masa corporal para las monoterapias con fenofibrato así como con orlistat (Mancini F P et al. FEBS Letters, vol. 491, nº 1-2, 23 de febrero de 2001 y el documento US-A-4 598 089).
Tolentino Marsha C et al. (Endocrine practice, vol. 8, nº 3, mayo de 2002, páginas 208-212) describe el uso combinado de gemfibrozil y orlistat para el tratamiento de la hiperlipidemia. Compagnon P et al. (Fundamental & Clinical Pharmacology, vol. 14, nº 3, mayo de 2000, página 246) se refiere a la influencia de orlistat sobre la farmacocinética del bezafibrato.
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que la co-administración de un fibrato y orlistat produce efectos beneficiosos en sujetos obesos o con sobrepeso.
Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de un fibrato, orlistat y un vehículo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, que comprende co-administrar una dosis eficaz de un fibrato y orlistat. El fibrato usado en este método se selecciona entre el grupo compuesto por gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, clofibrato y ciprofibrato.
En otra realización de la invención el uso comprende co-administrar una dosis eficaz de un fibrato y orlistat, donde la dosis eficaz del fibrato está en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 3000 mg por día.
En otra realización, la dosis eficaz de orlistat está en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 1440 mg por día. En otra realización, el fibrato y orlistat se administran simultáneamente, que comprende co-administrar una dosis eficaz de un fibrato y orlistat.
En otra realización del uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, el fibrato y orlistat se administran secuencialmente.
En otra realización, la invención incluye el uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad en un paciente ya tratado con orlistat, que comprende administrar al paciente una dosis eficaz de un fibrato. Como se ha mencionado anteriormente, el fibrato y orlistat se administran simultánea o secuencialmente.
Como se demuestra en la presente memoria descriptiva, el uso de un fibrato y orlistat, ha conducido a resultados inesperadamente favorables porque el control del peso corporal es más eficaz cuando el orlistat se co-administra con un fibrato.
Además, el solicitante ha demostrado que la asociación de ambos compuestos permite que se use una dosis inferior de orlistat manteniendo al mismo tiempo los mismos efectos terapéuticos.
La invención también posibilita la reducción de los efectos secundarios, ya que se usa una dosis inferior de orlistat.
Como se usa en esta solicitud, "co-administración" significa la administración de dos o más compuestos al mismo paciente, en un periodo de tiempo de hasta aproximadamente tres a aproximadamente cuatro horas. Por ejemplo, la co-administración abarca (1) la administración simultánea de un primer y segundo compuestos; (2) la administración de un primer compuesto, seguido de la administración de un segundo compuesto aproximadamente 2 horas después de la administración del primer compuesto; y (3) la administración de un primer compuesto, seguido de la administración de un segundo compuesto aproximadamente 4 horas después de la administración del primer compuesto. Como se describe en este documento, la presente invención abarca la co-administración de un fibrato y orlistat a un
paciente.
En la presente invención, los fibratos se definen como agonistas de PPAR\alpha (agonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas alfa), incluyendo los derivados del ácido fíbrico (por ejemplo, ácido fenofíbrico o ácido clofíbrico) y sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de dichos derivados del ácido fíbrico. Los derivados del ácido fíbrico disminuyen los niveles de lipoproteínas ricas en triglicéridos, tales como VLDL, elevan los niveles de HDL, y tienen efectos variables en los niveles de LDL. Los efectos en los niveles de VLDL parecen ser el resultado principalmente de un aumento en la actividad lipoproteína lipasa, especialmente en el músculo. Esto conduce a una hidrólisis potenciada del contenido de triglicéridos VLDL y al catabolismo potenciado de VLDL. Los agentes de ácido fíbrico también pueden alterar la composición de la VLDL, por ejemplo, disminuyendo la producción hepática de apoC-III, un inhibidor de la actividad lipoproteína lipasa. También se informa de que estos compuestos disminuyen la síntesis hepática de triglicéridos VLDL, posiblemente inhibiendo la síntesis de ácidos grasos y promoviendo la oxidación de ácidos grasos. El compuesto de fibrato se selecciona entre gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, clofibrato, ciprofibrato.
El fenofibrato está disponible en el mercado como Tricor® cápsulas. Cada cápsula contiene 67 mg de fenofibrato micronizado.
El ácido fenofíbrico, el metabolito activo de fenofibrato, disminuye los triglicéridos plasmáticos aparentemente inhibiendo la síntesis de triglicéridos, provocando una reducción de VLDL liberada en el torrente sanguíneo, y también estimulando el catabolismo de lipoproteínas ricas en triglicéridos (es decir VLDL).
El clofibrato está disponible en el mercado como Atromid-S® cápsulas. Cada cápsula contiene 500 mg de clofibrato. El clofibrato disminuye los elevados niveles séricos de lípidos reduciendo la fracción de lipoproteína de muy baja densidad rica en triglicéridos. Puede disminuir el colesterol sérico. Puede inhibir la liberación hepática de lipoproteínas (particularmente VLDL) y potenciar la acción de la lipoproteína lipasa. La dosis diaria recomendada de clofibrato es 2 g, administrada en dosis divididas.
El gemfibrozil está disponible en el mercado como Lopid® comprimidos. Cada comprimido contiene 600 mg de gemfibrozil. El gemfibrozil es un agente regulador de los lípidos que disminuye los triglicéridos séricos y el colesterol de lipoproteína de muy baja densidad, y aumenta el colesterol de lipoproteína de alta densidad. La dosis diaria recomendada de gemfibrozil es 1200 mg, administrada en dos dosis divididas.
Los fibratos incluyen agonistas de PPAR\alpha; los agonistas de PPAR\alpha pueden identificarse de acuerdo con un ensayo descrito en la Patente de Estados Unidos 6.008.239.
De acuerdo con la presente invención, el fibrato preferido es fenofibrato.
El orlistat está disponible en el mercado como Xenical® y está indicado junto con una dieta ligeramente hipocalórica para el tratamiento de pacientes obesos con un índice de masa corporal (BMI) mayor de o igual a 30 kg/m^{2}, o pacientes con sobrepeso (BMI \geq 28 kg/m^{2}) con factores de riesgo asociados.
Químicamente, el orlistat es 1-[(3-hexil-4-oxo-2-oxetanil)metil]dodecil éster de [2S-[2\alpha(R*),3\beta]]-N-formil-L-leucina. También se conoce como éster de N-formil-L-leucina con (3S,4S)-3-hexil-4-[(2S)-2-hidroxi-tridecil]-2-oxetanona, o (-)-tetrahidrolipstatina.
De acuerdo con la presente invención, una preparación se define como la formulación del(los) compuesto(s) acti-
vo(s) con material de encapsulado como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que por tanto está en asociación con el mismo. Esto incluye comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas, y grageas que pueden usarse como formas de dosis sólidas adecuadas para administración oral.
Una dosis eficaz se define en la presente invención como la cantidad de un compuesto que evita o mejora las afecciones adversas o síntomas de la(s) enfermedad(es) o trastorno(s) que se está(n) tratando. Con respecto al orlistat, la dosis eficaz está en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 1440 mg/día dada en una o más dosis, preferiblemente tres veces al día, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 120 a aproximadamente 720 mg/día y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 120 a aproximadamente 360 mg/día. El orlistat se administra preferiblemente por vía oral. Con respecto al fibrato, la dosis eficaz está en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 3000 mg/día dada en una o más dosis, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 1200 mg/día, y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg/día. Los especialistas en la técnica entenderán y apreciarán que la dosis eficaz de un fibrato dado variará con la potencia del fibrato.
La presente invención se refiere al descubrimiento inesperado de que la co-administración de un fibrato y orlistat ejerce efectos beneficiosos en sujetos con sobrepeso u obesos, es decir, sujetos que tienen un BMI \geq 28 kg/m^{2}.
El fibrato se selecciona entre el grupo compuesto por gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, clofibrato y ciprofibrato; siendo el fenofibrato el fibrato preferido.
La dosis eficaz del fibrato está en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 3000 mg por día y la dosis eficaz de orlistat está en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 1440 mg por día.
\newpage
De acuerdo con la invención, el fibrato y orlistat pueden administrarse simultáneamente, o secuencialmente. En una realización preferida de la invención, el fibrato y orlistat se administran simultáneamente, más preferiblemente en una formulación que contiene el fibrato y orlistat.
Las formulaciones farmacéuticas de las moléculas de fibrato y/u orlistat pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos. La vía preferida para administrar el fibrato y orlistat es la administración a la mucosa, más preferiblemente administración oral.
Para preparar composiciones farmacéuticas que contengan un fibrato y/u orlistat, los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden funcionar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos, o un material de encapsulado.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el(los) componente(s) acti-
vo(s) finamente dividido(s). En comprimidos, el(los) componente(s) activo(s) se mezcla(n) con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en proporciones adecuadas y se compactan en la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen del cinco o diez a aproximadamente el setenta por ciento del(los) componente(s) activo(s). Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao, y similares.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de propilenglicol en agua. Para inyección parenteral pueden formularse preparaciones líquidas en solución, por ejemplo, en solución acuosa de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, agentes estabilizadores y espesantes adecuados según se desee. Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizadores, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y similares.
La preparación farmacéutica está preferiblemente en forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del(los) componente(s) activo(s). La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas, y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea, o gragea en sí misma, o puede ser la cantidad apropiada de cualquiera de éstas en forma envasada.
La cantidad de cada compuesto a administrar dependerá de varios factores incluyendo la edad del paciente, la gravedad de la afección y la historia médica pasada del paciente. Se prevé en líneas generales que cada dosis unitaria contenga (1) de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 50 a 600 mg, más preferiblemente de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg de fibrato, y/o (2) de aproximadamente 50 a aproximadamente 720 mg, preferiblemente de aproximadamente 120 a aproximadamente 360 mg de orlistat. Las dosis unitarias típicas contienen 67 mg, 140 mg, 160 mg, 200 mg, 500 mg o 600 mg de fibrato y/o 120 mg de orlistat.
La invención se ilustra adicionalmente por el siguiente ejemplo, que no debe considerarse como limitante, sino simplemente como una ilustración de algunas características preferidas de la invención.
Ejemplo
Efecto de la co-administración de fibrato y orlistat sobre el peso corporal
Este estudio se diseñó para evaluar los efectos del uso de una combinación de fenofibrato y orlistat sobre el peso corporal.
Los datos de este estudio, que se resumen en la Tabla 1, demuestran que después de 6 semanas de tratamiento (1) hay una diferencia significativa entre ratones con una dieta alta en grasas, tratados con fenofibrato solo o con orlistat solo, y ratones con una dieta convencional (no se observa normalización del peso corporal en ratones tratados), y (2) no hay diferencia entre ratones con una dieta alta en grasas, tratados con una combinación de fenofibrato y orlistat, y ratones con una dieta convencional (se normaliza el peso corporal de los ratones tratados).
\newpage
Por lo tanto, se obtiene un mejor control del peso corporal cuando se administra orlistat en combinación con un fibrato.
Método Animales
Se recibieron ratones que pesaban aproximadamente 20 g de CERJ. Se pusieron en jaulas individuales en una habitación de temperatura, humedad y luz controladas (21-23ºC, ciclo de luz-oscuridad de 12-12h). Se alimentaron con una dieta de laboratorio convencional o una dieta alta en grasas, y tuvieron acceso libre al agua. Después de la aclimatación, se repartieron aleatoriamente en grupos de 20 animales, en base al peso corporal. Los grupos experimentales fueron:
\bullet Grupo 1:
ratones alimentados con dieta alta en grasas.
\bullet Grupo 2:
ratones alimentados con dieta alta en grasas, tratados con fenofibrato 25 mg/kg p.o., mezclado con la dieta.
\bullet Grupo 3:
ratones alimentados con dieta alta en grasas, tratados con orlistat 2,5 mg/kg p.o., mezclado con la dieta.
\bullet Grupo 4:
ratones alimentados con dieta alta en grasas, tratados con fenofibrato 25 mg/kg p.o. y orlistat 2,5 mg/kg p.o., mezclados con la dieta.
\bullet Grupo 5:
ratones alimentados con dieta convencional.
Estadística
Todos los datos se presentan como media \pm sem. Los resultados se sometieron a ensayo t de Dunnett. Un valor p < 0,05 se consideró significativo.
TABLA 1
1

Claims (9)

1. Uso de un fibrato, orlistat y un vehículo farmacéuticamente aceptable en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad, donde el fibrato se selecciona entre el grupo compuesto por gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, clofibrato y ciprofibrato.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, donde el fibrato es fenofibrato.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde el fibrato y orlistat se administran simultánea o secuencialmente.
4. El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, donde la dosis eficaz del fibrato está en el intervalo de aproximadamente 10 a aproximadamente 3000 mg por día.
5. El uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, donde la dosis eficaz de orlistat está en el intervalo de aproximadamente 50 a aproximadamente 1440 mg por día.
6. Una composición farmacéutica que contiene un fibrato, orlistat y un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde el fibrato se selecciona entre el grupo compuesto por gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, clofibrato y ciprofibrato.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, donde el fibrato es fenofibrato.
8. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6 o reivindicación 7, que contiene de aproximadamente 10 a aproximadamente 1000 mg de fibrato.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 a 8, que contiene de aproximadamente 50 a aproximadamente 720 mg de orlistat.
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