ES2285275T3 - Utilizacion de nucleosidos sustituidos en la posicion 5 para reforzar el efecto apoptotico de citostaticos. - Google Patents
Utilizacion de nucleosidos sustituidos en la posicion 5 para reforzar el efecto apoptotico de citostaticos. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2285275T3 ES2285275T3 ES03816433T ES03816433T ES2285275T3 ES 2285275 T3 ES2285275 T3 ES 2285275T3 ES 03816433 T ES03816433 T ES 03816433T ES 03816433 T ES03816433 T ES 03816433T ES 2285275 T3 ES2285275 T3 ES 2285275T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- bvdu
- chemotherapy
- cytostatic
- cells
- treatment
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims abstract description 37
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N Brivudine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-DJLDLDEBSA-N 0.000 claims description 48
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 7
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 abstract description 3
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 abstract 1
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 42
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 20
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 17
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 17
- 108020000284 NAD(P)H dehydrogenase (quinone) Proteins 0.000 description 16
- 102000004960 NAD(P)H dehydrogenase (quinone) Human genes 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 14
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 11
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 11
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 9
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 6
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 230000004654 survival pathway Effects 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 102100021405 ATP-dependent RNA helicase DDX1 Human genes 0.000 description 4
- 101001041697 Homo sapiens ATP-dependent RNA helicase DDX1 Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 3
- 101000644684 Homo sapiens Ubiquitin-conjugating enzyme E2 N Proteins 0.000 description 3
- 101150022024 MYCN gene Proteins 0.000 description 3
- 102100020695 Ubiquitin-conjugating enzyme E2 N Human genes 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 108700012912 MYCN Proteins 0.000 description 2
- 108700026495 N-Myc Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 102000055056 N-Myc Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 101150099493 STAT3 gene Proteins 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960001169 brivudine Drugs 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000012137 double-staining Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N helpin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 ODZBBRURCPAEIQ-PIXDULNESA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020463 BRCA1 Proteins 0.000 description 1
- 102000036365 BRCA1 Human genes 0.000 description 1
- 101150072950 BRCA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150017888 Bcl2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 102100037373 DNA-(apurinic or apyrimidinic site) endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 101710109420 DNA-(apurinic or apyrimidinic site) endonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 101100300807 Drosophila melanogaster spn-A gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 1
- 102000018779 Replication Protein C Human genes 0.000 description 1
- 108010027647 Replication Protein C Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101710140204 Signal transducer and transcription activator Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010091356 Tumor Protein p73 Proteins 0.000 description 1
- 102000018252 Tumor Protein p73 Human genes 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000035572 chemosensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 108010005279 dichlorophenolindophenol reductase Proteins 0.000 description 1
- DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N dicoumarol Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(CC=1C(OC3=CC=CC=C3C=1O)=O)=C2O DOBMPNYZJYQDGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001912 dicoumarol Drugs 0.000 description 1
- HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N dicumarol Natural products O=C1OC2=CC=CC=C2C(=O)C1CC1C(=O)C2=CC=CC=C2OC1=O HIZKPJUTKKJDGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 108700025907 jun Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N pibenzimol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C=C4NC(=NC4=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1 INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CFBLUORPOFELCE-BACVZHSASA-N thymectacin Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H](C2)O)COP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OC)OC=2C=CC=CC=2)C=C(\C=C\Br)C(=O)NC1=O CFBLUORPOFELCE-BACVZHSASA-N 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000000539 two dimensional gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/664—Amides of phosphorus acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
- A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
La invención se refiere a la utilización de (E)-5-(2-bromovinil)-2¿-deoxiuridina (BVDU) y/o sus sales con objeto de obtener un fármaco para reforzar el efecto apoptótico de citostáticos después de finalizar la quimioterapia, en la que se emplea como mínimo un citostático junto con BVDU y/o sus sales, sin la administración adicional de un citostático.
Description
Utilización de nucleósidos sustituidos en la
posición 5 para reforzar el efecto apoptótico de citostáticos.
La invención se refiere a la utilización de BVDU
con objeto de obtener un fármaco para reforzar el efecto apoptótico
de citostáticos después de la quimioterapia, utilizándose como
mínimo un citostático con BVDU y/o sus
sales.
sales.
Las enfermedades cancerígenas son una de las
causas de muerte más frecuentes en seres humanos y la quimioterapia
es el método de tratamiento más común. Las insuficientes
posibilidades de curación mediante una quimioterapia se deben a la
aparición de resistencias. La causa de estas resistencias es que los
citostáticos influyen sobre la expresión de los genes y tienen un
efecto genotóxico, es decir, que inducen mutaciones, amplificaciones
de genes y recombinaciones y así desestabilizan el genoma. De este
modo, una quimioterapia induce o selecciona células cancerígenas
resistentes. Los efectos de este tipo inducidos por citostáticos
alcanzan con frecuencia a los oncogenes, como por ejemplo Ras,
Bcl2, Bcr-abl, Myc, ErbB2 y otros más. A la
quimiorresistencia contribuye también la regulación defectuosa de
la expresión de los genes en relación con la reparación del ADN y
la recombinación (por ejemplo, gen p53, BRCA1/2, UBE2N, APEX
y Rad51), así como enzimas que metabolizan y bioactivan
citostáticos (por ejemplo, DHFR, DT-diaforasa
(DT-D)) o proteínas que transportan citostáticos
(por ejemplo MDR1).
La mayoría de los citostáticos eliminan las
células tumorales induciendo apoptosis. La apoptosis es una forma
de la muerte celular programada que fue descrita por vez primera en
Kerr, J. F. et al., Br. J. Cancer, 26(4) (1972);
239-257. A diferencia de la necrosis, la apoptosis
es una forma fisiológica de la muerte celular. En base a las
diferencias entre necrosis y apoptosis es posible diferenciar estas
dos formas de la muerte celular. La apoptosis tiene características
morfológicas y bioquímicas definidas, que discurren sucesivamente
como sucesos de una cascada ordenada. El proceso continuo puede
dividirse en fases. Características morfológicas de la apoptosis
son la condensación de la cromatina nuclear (cariopicnosis), la
contracción del citoplasma, la formación de vesículas apoptóticas
y, finalmente, cuerpos apoptóticos. Las células tumorales pueden
impedirlo mediante una hiperactivación de los mecanismos de
supervivencia. Por consiguiente, los mecanismos de
quimiorresistencia engloban también genes de acción
anti-apoptótica como por ejemplo STAT3, el "signal
transducer and activator of transcription 3" ("transductor de
señal y activador de transcripción 3") activado, o
JUN-D.
En 1995 se descubrieron efectos, hasta entonces
desconocidos, de determinadas hormonas y nucleósidos sustituidos en
posición 5. Reprimen la amplificación del SV40 inducida por la
2-amino-6-mercaptopurina
(AMP), en células de hámster chino (Fahrig, R. et al., Mutat
Res., 356 (2), 1996, 217-224) y la recombinación en
levaduras inducida por trietilenmelamina (Fahrig, R. et al.,
Mutat Res., 372 (1), 1996, 133-139). En el documento
EP 0 806 956 B1 se describe el tratamiento de células de ratón
leucémicas con nucleósidos sustituidos en posición 5, con el que se
inhibió la quimiorresistencia y la amplificación del gen Mdrl
inducida por doxorrubicina (adriamicina).
En los ensayos in vitro realizados hasta
la fecha se aplicaron nucleósidos sustituidos en posición 5 (es
decir, análogos de base) siempre junto con uno o más
citostáticos.
Del documento WO 01/07088A se conoce, además, la
utilización de BVDU junto con fluoropirimidinas o Tomudex para el
tratamiento de células resistentes.
Los documentos WO 96/23506 A (Fahrig Rudolf;
Fraunhofer Ges Forschung (De); Steinkamp Zucht Ange) 8 de agosto
de 1996; Clercq de E: "Potential of Bromovinyldeoxyuridine in
Anticancer Chemotherapy" Anticancer Research, Helenic
Anticancer Institute, Atenas'' Gr, vol. 6, Nº 4, julio de 1986
(1986-07), páginas 549-557,
XP001070144, y Fahrig, Rudolf et. al.: "Prevention of
adriamycin-induced mdr1 gene amplification and
expression in mouse leukemia cells by simultaneous treatment with
the anti-recombinogen bromovinyldeoxyuridine"
Anti-Cancer Drug Design (2001), volumen fecha
2000, 15(5), 307-312, XP008030116, describen
la administración simultánea de BVDU junto con otros compuestos
antineoplásicos para prevenir la formación de resistencias frente al
tratamiento con citostáticos: muestran sinergismo de BVDU con
citostáticos cuando se administran simultáneamente.
Partiendo del estado actual de la técnica aquí
descrito, el objetivo de la presente invención fue impedir la
disminución del efecto apoptótico debida a la formación de
resistencia, o al menos retrasarlo, y conseguir con ello una mejora
frente a las formas de terapia conocidas del estado actual de la
técnica.
Este objetivo se logra mediante la utilización
descrita en la reivindicación 1. Las restantes reivindicaciones
subordinadas muestran variantes ventajosas.
Según la invención, se facilita la utilización
de BVDU con objeto de fabricar un fármaco para reforzar el efecto
apoptótico de citostáticos después de la quimioterapia, cuando en la
quimioterapia se utilizó como mínimo un citostático junto con
BVDU.
Según la invención, en la quimioterapia se
utilizó ya como mínimo un citostático junto con un fármaco
conteniendo BVDU.
\newpage
BVDU
[(E)-5-(2-bromovinil)-2'-deoxiuridina]
puede utilizarse también en forma de sus sales. Un ejemplo de un
profármaco de BVDU según la invención se representa en la fórmula
general I:
BVDU se utiliza preferentemente en
dosis que conducen a una concentración en sangre de entre 0,02 y 50
\mug/ml.
Pudo descubrirse sorprendentemente que después
de la quimioterapia realizada, si las células siguen creciendo sólo
con BVDU, su crecimiento se inhibe todavía más que si se hubiera
seguido la quimioterapia con citostáticos. De manera totalmente
inesperada, el efecto de los nucleósidos sustituidos en posición 5
(BVDU) se reforzó en lugar de disminuir.
Este efecto se comprobó mediante un sistema de
screening. Este procedimiento de screening se basa en el tratamiento
de células tumorales durante un ciclo de quimioterapia, a lo largo
de un período preferentemente de 8 a 30 días, con dosis crecientes
de un citostático y una dosis uniforme del inhibidor del exceso de
expresión (BVDU). Después de esta combinación se retira el
citostático y se continúa el tratamiento sólo con BVDU. Esta fase
de recuperación (llamada también de "recovery") dura
preferentemente entre 3 y 10 días. Los ciclos de quimioterapia de
este tipo pueden llevarse a cabo hasta 6 veces seguidas.
Así pues, se produjo para el experto una
sorprendente constelación de formas de tratamiento:
- -
- Nucleósidos sustituidos en posición 5 (BVDU) administrados solos no muestran ningún efecto.
- -
- Nucleósidos sustituidos en posición 5 (BVDU) administrados junto con citostático muestran un efecto.
- -
- Nucleósidos sustituidos en posición 5 (BVDU) administrados solos después de haberse administrado previamente junto con un citostático (fase de recuperación o "recovery phase"), muestran un efecto reforzado.
El efecto, es decir, la inhibición de la
quimiorresistencia y el aumento de la quimiosensibilidad, puede
describirse como el mantenimiento atóxico de la apoptosis inducida
por citostáticos debido a la influencia en la expresión génica de
determinados genes. Esto sucede mediante
1. Bloqueo de las "vías de supervivencia"
("survival pathways") en la fase de recuperación
("recovery").
2. Bloqueo de los enzimas asociados a la
reparación del ADN.
3. Inducción de la actividad de la
DT-diaforasa.
4. Expresión reducida de los enzimas generados
por ATP en la fase de recuperación.
Respecto a 1) Los análogos de base, como BVDU,
bloquean las "vías de supervivencia" preferentemente en la
fase de recuperación del tratamiento conjunto después de la retirada
de los citostáticos y fuerzan con ello el desarrollo de la
apoptosis.
Mediante la tinción doble HOPI de células
tumorales AH13r de rata, pudo demostrarse que citostáticos como
doxorrubicina (DOX), mitoxantrona (MXA) o mitomicina C (MMC)
desencadenan apoptosis. El tratamiento conjunto con el análogo de
base
(E)-5-(2-bromovinil)-2'-deoxiuridina
(BVDU) estimula la apoptosis bloqueando las "vías de
supervivencia" antiapoptóticas, que implican STAT3 y
JUN-D.
Este efecto no aparece hasta la fase de
recuperación (recovery phase) de las células, tal como se ve en el
Ejemplo de referencia 2.
El Stat3 activado constitutivamente tiene un
efecto oncogénico y contribuye al desarrollo de distintas
enfermedades cancerígenas humanas. Esto sucede mediante la
inhibición de la apoptosis. STAT3 facilita de esta manera la
supervivencia de las células tumorales y hace a las células
resistentes frente a una quimioterapia. En consecuencia, la
inhibición de la "señalización por Stat3" induce apoptosis y
aumenta la sensibilidad frente a los citostáticos.
Jun-D, un miembro de la familia
de genes Jun, es un componente esencial del complejo de factores de
transcripción "activador de proteína 1" (AP-1)
con expresividad ubicua. Los fibroblastos primarios
Jun-D^{(-/-)} muestran un envejecimiento
prematuro y aumento de la apoptosis después de irradiación UV o
tratamiento con TNF\alpha. Este resultado permite aventurar que
JUN-D activa la "vía de supervivencia
NFkappaB". Además, p202, que es regulado directamente por
JUN-D, hace que los fibroblastos sean más
resistentes frente a la apoptosis.
El tratamiento conjunto con BVDU redujo la
expresión de ambas isoformas de JUN-D en
aproximadamente una cuarta parte. Por el contrario, en la fase de
recuperación (recovery phase) STAT3 estuvo regulado aproximadamente
en dos tercios (Ejemplo de referencia 2).
Resulta particularmente impresionante el efecto
en la fase de recuperación después del tratamiento conjunto con
mitomicina C. El análogo de base reduce aquí el exceso de expresión
del oncogén JUN-D al nivel de control (Ejemplo de
referencia 2).
Respecto a 2) Análogos de base como BVDU
bloquean DDX1. DDX1 es co-amplificado con MYCN y
está sobreexpresado en tumores y líneas celulares de neuroblastoma
(NB) y retinoblastoma. Los pacientes NB con amplificación tanto de
DDX1 como de MYCN tienen peor pronóstico que los pacientes sólo con
amplificación génica MYCN. DDX1 tiene, por consiguiente, un
potencial oncogénico.
El tratamiento conjunto de MMC y BVDU reduce el
exceso de expresión de UBE2N y APEX en aproximadamente un tercio.
Las modificiaciones de UBE2N influyen en la resistencia frente a los
daños en el ADN. APEX-nucleasa es un enzima
reparador de ADN. El bloqueo de la expresión de APEX duplicó la
citolisis y aumentó las roturas del ADN.
Respecto a 3) BVDU induce
DT-diaforasa (Ejemplo de referencia 3). Ésta posee
dos propiedades importantes para la quimioterapia. Por un lado
activa los citostáticos de la clase de las quinonas y, por otro
lado, reduce los efectos tóxicos inespecíficos basados en la
aparición de especies de oxígeno reactivas.
El fallo del gen DT-D conduce,
mediante la reducción de la expresión de p53 y p73, a una
hiperplasia mielítica y en consecuencia a una reducción en los
índices de apoptosis. Esto coincide con la observación de que un
fenotipo de "resistencia multifármacos" multifactorial de
células tumorales implica un descenso, y ningún aumento, de la
expresión de la DT-diaforasa. Resulta interesante el
hecho de que la actividad del enzima DT-D
estabilice también las poblaciones de linfocitos. Este efecto podría
repercutir favorablemente sobre la estabilización del sistema
inmunológico de los pacientes durante la quimioterapia.
Muchos citostáticos, como por ejemplo DOX y MXA,
perturban el estado redox y la respiración mitocondrial de las
células cancerígenas. Esto conduce a la producción de especies de
oxígeno reactivas (ROS). La súbita acumulación de ROS no afecta
sólo a las células cancerígenas, sino también a todas las restantes
células, con lo cual aparecen durante la quimioterapia efectos
secundarios no deseados.
DT-D inactiva ROS y protege así
a las células frente a ataques electrofílicos y ROS no específicos.
Como indicio de este efecto de la BVDU sobre la reducción de los
efectos secundarios no deseados en la quimioterapia se señala en el
Ejemplo 4 el aumento de peso en las ratas tratadas con doxorrubicina
+ BVDU. Debido a los efectos secundarios tóxicos, el tratamiento
único con DOX conduce a una pérdida de peso. Lo cierto es que con
BVDU sólo pueden reducirse los efectos secundarios (posiblemente la
cardiotoxicidad característica de DOX), pero no los efectos tóxicos
sobre el tumor.
Respecto a 4) Mediante la alteración de la
expresión de distintos enzimas en la fase de recuperación se
mantiene el efecto citostático, incluso en ausencia de un
citostático. Tal como se ve en el Ejemplo 5, aumenta la expresión
de ocho genes y disminuye la de seis.
Los productos génicos influyen en la formación
de microfilamentos, la diferenciación, la transducción de señales y
la generación de ATP.
El objeto según la invención se explicará con
más detalles mediante las figuras y los ejemplos siguientes.
La figura 1 muestra el efecto de un citostático
solo y en combinación con BVDU sobre el número de células
AH13r.
La figura 2 muestra, en una comparación con la
Figura 1, los resultados con doxorrubicina (DOX), mitoxantrona
(MXA) y metotrexato (MTX).
La figura 3 muestra un análisis de Western blot
para analizar las "vías de supervivencia" con doxorrubicina
(DOX).
La figura 4 muestra los análisis con mitomicina
(MMC) equivalentes a los de la Figura 3.
La figura 5 muestra los resultados de la
medición de la DT-diaforasa (DT-D),
habiéndose utilizado doxorrubicina (DOX) sola o junto con BVDU.
La figura 6 muestra los análisis con metotrexato
(MTX) equivalentes a los de la fig. 5.
El tratamiento con BVDU aumenta la sensibilidad
de las células de sarcoma AH13r frente a la apoptosis inducida por
quimioterapia. Este efecto se mantiene incluso tras retirar el
citostático en la llamada fase de recuperación (recovery).
Se expusieron las células AH13r a dosis
crecientes del citostático mitomicina C (MMC). BVDU administrada
sola no mostró ningún efecto tóxico. El tratamiento con MMC+BVDU
condujo, después de tres ciclos de tratamiento, a una reducción en
el número de células en comparación con el tratamiento con MMC sola.
Este efecto inhibidor se mantuvo también tras la retirada del
citostático en el siguiente ciclo, en la llamada fase de
recuperación (recovery). Las células sin MMC y BVDU continuaron
creciendo sin inhibición. Sin embargo, se inhibió fuertemente el
crecimiento de aquellas que siguieron recibiendo BVDU (véase la
figura 1).
Se obtuvieron resultados equivalentes con
metotrexato (MTX), doxorrubicina (DOX) y mitoxantrona (MXA) (véase
la figura 2).
La demostración de que la reducción en el número
de células se debe a apoptosis se realizó mediante la doble tinción
de Hoechst 33258/yoduro de propidio (Hopi).
Ejemplo de referencia
2
Estudiamos distintas "vías de
supervivencia" mediante análisis de Western blot. Los análisis se
llevaron a cabo con métodos estándar, tal como se describen en
Sambrook et. al., 2001, Molecular Cloning (3ª edición).
Diluciones de anticuerpos: P-STAT3 (Cell Signaling)
1:500, JUN-D (Santa Cruz, California) 1:1.000. La
superior de las dos bandas de JUN-D muestra la
"isoforma de longitud completa" y la inferior la "isoforma
truncada" que es 48 aminoácidos más corta. Ambas isoformas
pueden activar la transcripción, aunque la variante de "longitud
completa" es más efectiva que la isoforma "truncada" (véase
la figura 3).
El contenido de proteínas oncogénicas
JUN-D y STAT3, determinado densitométricamente, se
redujo en un cuarto y dos tercios respectivamente después del
tratamiento con DOX en la fase de recuperación (r = recovery phase).
En la recuperación ("recovery") se administra sólo BVDU, sin
ningún citostático.
Un resultado equivalente se obtuvo en los
ensayos con mitomicina C (MMC) (véase la figura 4).
En el ensayo con mitomicina C (MMC), la BVDU
administrada en la recuperación provocó una inhibición completa del
exceso de expresión de JUN-D al nivel de control
inducido por MMC.
La medición de la DT-diaforasa
(DT-D) se realizó como NAD (P) H inhibible por
dicumarol: diclorofenolindofenol reductasa, tal como se describe en
Hodnick et al., Anal. Biochem. 252(1), 1997,
165-168. Analizamos extractos con un número igual
de células que habían sido tratadas con DOX +/- BVDU, en busca de
actividad DT-D. Las células tratadas con BVDU
mostraron una actividad DT-D aproximadamente triple
a la de las células del grupo de control o del grupo de las células
tratadas sólo con DOX (véase la figura 5). (Referencia)
Resultados análogos se obtuvieron con
mitoxantrona (MXA) y metotrexato (MTX). BVDU sola aumenta de manera
constante la actividad DT-D, pero en parte sólo
débilmente.
Los resultados con metotrexato (MTX) y células
tumorales K562 humanas se indican en la figura 6. MB significa MTX
+ BVDU. Pasaje significa dilución y reacción de las células para
posterior crecimiento. En el eje Y se representa la actividad
DT-D relativa.
La reducción de los efectos secundarios tóxicos
de doxorrubicina (DOX) pudo demostrarse en el ensayo con ratas
(véase la tabla 1). Se trataron ratas SD con dimetilbenzantraceno
(DMBA). El crecimiento de los tumores inducidos con ello se inhibió
mediante el tratamiento con DOX (1 mg/ kg). Durante el tratamiento y
un día después de cada tratamiento, es decir en la fase de
recuperación (recovery phase), cada uno de los animales recibió 15
mg/kg de BVDU.
\vskip1.000000\baselineskip
Listado de las proteínas influidas por el
tratamiento con análogos de base y mitomicina C. Los resultados de
la realización de una electroforesis bidimensional en gel se resumen
en la tabla 2 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (6)
1. La invención se refiere a la utilización de
(E)-5-(2-bromovinil)-2'-deoxiuridina
(BVDU) y/o sus sales con objeto de obtener un fármaco para reforzar
el efecto apoptótico de citostáticos después de finalizar la
quimioterapia, en la que se emplea como mínimo un citostático junto
con BVDU y/o sus sales, sin la administración adicional de un
citostático.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque en la quimioterapia se han utilizado
durante un período de tiempo definido dosis crecientes solas del
citostático combinado con BVDU y/o sus sales y a continuación de la
quimioterapia, es decir, en una fase de recuperación, se utiliza
sola BVDU y/o sus sales.
3. Utilización según la reivindicación 2,
caracterizada porque la duración de la fase de recuperación
es de 3 a 10 días.
4. Utilización según una de las reivindicaciones
2 o 3, caracterizada porque la duración del ciclo de
quimioterapia es de 8 a 30 días.
5. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque como BVDU se utiliza un profármaco de la
fórmula general I
6. Utilización según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque BVDU y/o sus
sales se utilizan a una dosificación que permite una concentración
en sangre de entre 0,02 y 50 \mug/ml.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10313035 | 2003-03-24 | ||
| DE10313035A DE10313035A1 (de) | 2003-03-24 | 2003-03-24 | Methode zur Verstärkung der apoptotischen Wirkung von Zytostatika ohne Erhöhung toxischer Nebenwirkungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2285275T3 true ES2285275T3 (es) | 2007-11-16 |
Family
ID=32946099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES03816433T Expired - Lifetime ES2285275T3 (es) | 2003-03-24 | 2003-11-20 | Utilizacion de nucleosidos sustituidos en la posicion 5 para reforzar el efecto apoptotico de citostaticos. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7713948B2 (es) |
| EP (1) | EP1605952B1 (es) |
| JP (1) | JP2006521283A (es) |
| KR (1) | KR100854873B1 (es) |
| CN (2) | CN100394920C (es) |
| AT (1) | ATE361081T1 (es) |
| AU (1) | AU2003296589B2 (es) |
| BR (1) | BR0318204A (es) |
| CA (1) | CA2519801C (es) |
| DE (2) | DE10313035A1 (es) |
| ES (1) | ES2285275T3 (es) |
| HK (1) | HK1085396A1 (es) |
| MX (1) | MXPA05010142A (es) |
| WO (1) | WO2004084917A1 (es) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102006037786A1 (de) * | 2006-08-11 | 2008-03-20 | Resprotect Gmbh | Nukleoside, diese enthaltendes Arzneimittel und deren Verwendung |
| US20090068286A1 (en) * | 2007-09-11 | 2009-03-12 | Resprotect, Gmbh | Method of treating cancer by administration of 5-substituted nucleosides |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU610344B2 (en) * | 1988-02-29 | 1991-05-16 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | 2'-deoxy-5-fluorouridine derivatives |
| CN1051980A (zh) * | 1990-12-18 | 1991-06-05 | 四川大学 | 一种新的肿瘤标志物以及用该标志物检测肿瘤的方法 |
| AU690579B2 (en) * | 1993-09-14 | 1998-04-30 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 5-(1-fluoro-vinyl)-1H-pyrimidine-2,4-dione derivatives useful as antineoplastic agents |
| KR100330602B1 (ko) | 1995-02-01 | 2002-08-22 | 레스프로텍트 게엠베하 | 세포증식억제처치에있어서내성형성에대한5'-치환뉴클레오시드의이용및이들뉴클레오시드류를함유하는약제 |
| CA2378187C (en) * | 1999-07-22 | 2011-09-13 | Newbiotics, Inc. | Methods for treating therapy-resistant tumors |
| DE10108851A1 (de) | 2001-02-23 | 2002-09-12 | Resprotect Gmbh | Verwendung von 5'-substituierten Nukleosiden und/oder deren Prodrugs zur resistenzfreien Therapie von Infektionskrankheiten |
-
2003
- 2003-03-24 DE DE10313035A patent/DE10313035A1/de not_active Withdrawn
- 2003-11-20 WO PCT/EP2003/013008 patent/WO2004084917A1/de active IP Right Grant
- 2003-11-20 AU AU2003296589A patent/AU2003296589B2/en not_active Ceased
- 2003-11-20 AT AT03816433T patent/ATE361081T1/de active
- 2003-11-20 MX MXPA05010142A patent/MXPA05010142A/es active IP Right Grant
- 2003-11-20 JP JP2004569859A patent/JP2006521283A/ja active Pending
- 2003-11-20 CN CNB2003801102017A patent/CN100394920C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-20 CN CNA2008100969236A patent/CN101278941A/zh active Pending
- 2003-11-20 KR KR1020057017721A patent/KR100854873B1/ko active IP Right Grant
- 2003-11-20 EP EP03816433A patent/EP1605952B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-20 CA CA2519801A patent/CA2519801C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-20 ES ES03816433T patent/ES2285275T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-20 BR BRPI0318204-5A patent/BR0318204A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-20 US US10/550,013 patent/US7713948B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-20 DE DE50307207T patent/DE50307207D1/de not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-05-15 HK HK06105578A patent/HK1085396A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE361081T1 (de) | 2007-05-15 |
| CA2519801C (en) | 2010-03-23 |
| CN101278941A (zh) | 2008-10-08 |
| BR0318204A (pt) | 2006-03-21 |
| US7713948B2 (en) | 2010-05-11 |
| US20060178338A1 (en) | 2006-08-10 |
| EP1605952B1 (de) | 2007-05-02 |
| AU2003296589A1 (en) | 2004-10-18 |
| HK1085396A1 (en) | 2006-08-25 |
| MXPA05010142A (es) | 2005-11-17 |
| WO2004084917A1 (de) | 2004-10-07 |
| KR20060002841A (ko) | 2006-01-09 |
| DE10313035A1 (de) | 2004-10-07 |
| CA2519801A1 (en) | 2004-10-07 |
| CN100394920C (zh) | 2008-06-18 |
| CN1758918A (zh) | 2006-04-12 |
| DE50307207D1 (de) | 2007-06-14 |
| KR100854873B1 (ko) | 2008-08-28 |
| EP1605952A1 (de) | 2005-12-21 |
| AU2003296589B2 (en) | 2009-02-12 |
| JP2006521283A (ja) | 2006-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Portella et al. | Aurora B: a new prognostic marker and therapeutic target in cancer | |
| ES2437841T3 (es) | Combinaciones para el tratamiento de enfermedades que implican proliferación, migración o apoptosis celular de células de mieloma, o angiogénesis | |
| ES2425396T3 (es) | Terapia específica usando ligandos de integrinas para el tratamiento del cáncer | |
| TWI222863B (en) | Synergistic pharmaceutical compositions comprising anthracycline derivatives and anticancer agents | |
| Kafkova et al. | Mitochondria-targeted compounds in the treatment of cancer. | |
| ES2881928T3 (es) | Profármacos de etopósido para su uso en el direccionamiento a las células madre cancerosas | |
| ES2297478T3 (es) | Metodo para tratar enfermedades usando agentes que inhiben la hsp90 en combinacion con antimetabolitos. | |
| ES2788390T3 (es) | Composición médica que comprende un compuesto heterocíclico de diamino-carboxamida como principio activo | |
| ES2605586T3 (es) | Análogos de etopósido para el tratamiento de tumores metastásicos | |
| KR20190068544A (ko) | Mdm2 저해제와 dna 메틸트랜스페라아제 저해제의 병용 치료법 | |
| ES2762641T3 (es) | Inhibidores de proteína quinasa de 2-aminopiridina sustituida con piridina | |
| ES2719435T3 (es) | Tratamiento de melanoma y carcinoma de pulmón usando un inhibidor de Smad3 | |
| ES2445896T3 (es) | Uso de un inhibidor de quinasa para el tratamiento del timoma | |
| ES2967344T3 (es) | Derivados de 2-aminoquinazolina como inhibidores de cinasa p70s6 | |
| ES2285275T3 (es) | Utilizacion de nucleosidos sustituidos en la posicion 5 para reforzar el efecto apoptotico de citostaticos. | |
| Shen et al. | Targeting cyclin-dependent kinase 9 in cancer therapy | |
| ES2778524T3 (es) | Profármaco mutuo que comprende ácidos grasos de cadena corta y zebularina o 1'-ciano-citarabina para el tratamiento del cáncer | |
| ES2223287B1 (es) | Compuestos para el tratamiento de enfermedades desmielinizantes y autoinmunes. | |
| WO2007046456A1 (ja) | 新規水溶性プロドラッグを含有する、膵臓癌、卵巣癌または肝臓癌の予防または治療剤 | |
| Jordheim et al. | Recent developments to improve the efficacy of cytotoxic nucleoside analogues | |
| Gnewuch et al. | Critical appraisals of approaches for predictive designs in anticancer drugs | |
| US20090068286A1 (en) | Method of treating cancer by administration of 5-substituted nucleosides | |
| US20230372382A1 (en) | Use of adenosine diphosphate ribose for adjuvant therapy with radiation and/or anti-cancer treatment | |
| ES2582339T3 (es) | Composiciones que comprenden oligómeros de gemcitabina para su uso en terapia | |
| ES2248351T3 (es) | Halogenuros de 7,9-guaninio disustituidos como inhibidores de tolemerasa. |