ES2285275T3 - Utilizacion de nucleosidos sustituidos en la posicion 5 para reforzar el efecto apoptotico de citostaticos. - Google Patents
Utilizacion de nucleosidos sustituidos en la posicion 5 para reforzar el efecto apoptotico de citostaticos. Download PDFInfo
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Abstract
La invención se refiere a la utilización de (E)-5-(2-bromovinil)-2¿-deoxiuridina (BVDU) y/o sus sales con objeto de obtener un fármaco para reforzar el efecto apoptótico de citostáticos después de finalizar la quimioterapia, en la que se emplea como mínimo un citostático junto con BVDU y/o sus sales, sin la administración adicional de un citostático.
Description
Utilización de nucleósidos sustituidos en la
posición 5 para reforzar el efecto apoptótico de citostáticos.
La invención se refiere a la utilización de BVDU
con objeto de obtener un fármaco para reforzar el efecto apoptótico
de citostáticos después de la quimioterapia, utilizándose como
mínimo un citostático con BVDU y/o sus
sales.
sales.
Las enfermedades cancerígenas son una de las
causas de muerte más frecuentes en seres humanos y la quimioterapia
es el método de tratamiento más común. Las insuficientes
posibilidades de curación mediante una quimioterapia se deben a la
aparición de resistencias. La causa de estas resistencias es que los
citostáticos influyen sobre la expresión de los genes y tienen un
efecto genotóxico, es decir, que inducen mutaciones, amplificaciones
de genes y recombinaciones y así desestabilizan el genoma. De este
modo, una quimioterapia induce o selecciona células cancerígenas
resistentes. Los efectos de este tipo inducidos por citostáticos
alcanzan con frecuencia a los oncogenes, como por ejemplo Ras,
Bcl2, Bcr-abl, Myc, ErbB2 y otros más. A la
quimiorresistencia contribuye también la regulación defectuosa de
la expresión de los genes en relación con la reparación del ADN y
la recombinación (por ejemplo, gen p53, BRCA1/2, UBE2N, APEX
y Rad51), así como enzimas que metabolizan y bioactivan
citostáticos (por ejemplo, DHFR, DT-diaforasa
(DT-D)) o proteínas que transportan citostáticos
(por ejemplo MDR1).
La mayoría de los citostáticos eliminan las
células tumorales induciendo apoptosis. La apoptosis es una forma
de la muerte celular programada que fue descrita por vez primera en
Kerr, J. F. et al., Br. J. Cancer, 26(4) (1972);
239-257. A diferencia de la necrosis, la apoptosis
es una forma fisiológica de la muerte celular. En base a las
diferencias entre necrosis y apoptosis es posible diferenciar estas
dos formas de la muerte celular. La apoptosis tiene características
morfológicas y bioquímicas definidas, que discurren sucesivamente
como sucesos de una cascada ordenada. El proceso continuo puede
dividirse en fases. Características morfológicas de la apoptosis
son la condensación de la cromatina nuclear (cariopicnosis), la
contracción del citoplasma, la formación de vesículas apoptóticas
y, finalmente, cuerpos apoptóticos. Las células tumorales pueden
impedirlo mediante una hiperactivación de los mecanismos de
supervivencia. Por consiguiente, los mecanismos de
quimiorresistencia engloban también genes de acción
anti-apoptótica como por ejemplo STAT3, el "signal
transducer and activator of transcription 3" ("transductor de
señal y activador de transcripción 3") activado, o
JUN-D.
En 1995 se descubrieron efectos, hasta entonces
desconocidos, de determinadas hormonas y nucleósidos sustituidos en
posición 5. Reprimen la amplificación del SV40 inducida por la
2-amino-6-mercaptopurina
(AMP), en células de hámster chino (Fahrig, R. et al., Mutat
Res., 356 (2), 1996, 217-224) y la recombinación en
levaduras inducida por trietilenmelamina (Fahrig, R. et al.,
Mutat Res., 372 (1), 1996, 133-139). En el documento
EP 0 806 956 B1 se describe el tratamiento de células de ratón
leucémicas con nucleósidos sustituidos en posición 5, con el que se
inhibió la quimiorresistencia y la amplificación del gen Mdrl
inducida por doxorrubicina (adriamicina).
En los ensayos in vitro realizados hasta
la fecha se aplicaron nucleósidos sustituidos en posición 5 (es
decir, análogos de base) siempre junto con uno o más
citostáticos.
Del documento WO 01/07088A se conoce, además, la
utilización de BVDU junto con fluoropirimidinas o Tomudex para el
tratamiento de células resistentes.
Los documentos WO 96/23506 A (Fahrig Rudolf;
Fraunhofer Ges Forschung (De); Steinkamp Zucht Ange) 8 de agosto
de 1996; Clercq de E: "Potential of Bromovinyldeoxyuridine in
Anticancer Chemotherapy" Anticancer Research, Helenic
Anticancer Institute, Atenas'' Gr, vol. 6, Nº 4, julio de 1986
(1986-07), páginas 549-557,
XP001070144, y Fahrig, Rudolf et. al.: "Prevention of
adriamycin-induced mdr1 gene amplification and
expression in mouse leukemia cells by simultaneous treatment with
the anti-recombinogen bromovinyldeoxyuridine"
Anti-Cancer Drug Design (2001), volumen fecha
2000, 15(5), 307-312, XP008030116, describen
la administración simultánea de BVDU junto con otros compuestos
antineoplásicos para prevenir la formación de resistencias frente al
tratamiento con citostáticos: muestran sinergismo de BVDU con
citostáticos cuando se administran simultáneamente.
Partiendo del estado actual de la técnica aquí
descrito, el objetivo de la presente invención fue impedir la
disminución del efecto apoptótico debida a la formación de
resistencia, o al menos retrasarlo, y conseguir con ello una mejora
frente a las formas de terapia conocidas del estado actual de la
técnica.
Este objetivo se logra mediante la utilización
descrita en la reivindicación 1. Las restantes reivindicaciones
subordinadas muestran variantes ventajosas.
Según la invención, se facilita la utilización
de BVDU con objeto de fabricar un fármaco para reforzar el efecto
apoptótico de citostáticos después de la quimioterapia, cuando en la
quimioterapia se utilizó como mínimo un citostático junto con
BVDU.
Según la invención, en la quimioterapia se
utilizó ya como mínimo un citostático junto con un fármaco
conteniendo BVDU.
\newpage
BVDU
[(E)-5-(2-bromovinil)-2'-deoxiuridina]
puede utilizarse también en forma de sus sales. Un ejemplo de un
profármaco de BVDU según la invención se representa en la fórmula
general I:
BVDU se utiliza preferentemente en
dosis que conducen a una concentración en sangre de entre 0,02 y 50
\mug/ml.
Pudo descubrirse sorprendentemente que después
de la quimioterapia realizada, si las células siguen creciendo sólo
con BVDU, su crecimiento se inhibe todavía más que si se hubiera
seguido la quimioterapia con citostáticos. De manera totalmente
inesperada, el efecto de los nucleósidos sustituidos en posición 5
(BVDU) se reforzó en lugar de disminuir.
Este efecto se comprobó mediante un sistema de
screening. Este procedimiento de screening se basa en el tratamiento
de células tumorales durante un ciclo de quimioterapia, a lo largo
de un período preferentemente de 8 a 30 días, con dosis crecientes
de un citostático y una dosis uniforme del inhibidor del exceso de
expresión (BVDU). Después de esta combinación se retira el
citostático y se continúa el tratamiento sólo con BVDU. Esta fase
de recuperación (llamada también de "recovery") dura
preferentemente entre 3 y 10 días. Los ciclos de quimioterapia de
este tipo pueden llevarse a cabo hasta 6 veces seguidas.
Así pues, se produjo para el experto una
sorprendente constelación de formas de tratamiento:
- -
- Nucleósidos sustituidos en posición 5 (BVDU) administrados solos no muestran ningún efecto.
- -
- Nucleósidos sustituidos en posición 5 (BVDU) administrados junto con citostático muestran un efecto.
- -
- Nucleósidos sustituidos en posición 5 (BVDU) administrados solos después de haberse administrado previamente junto con un citostático (fase de recuperación o "recovery phase"), muestran un efecto reforzado.
El efecto, es decir, la inhibición de la
quimiorresistencia y el aumento de la quimiosensibilidad, puede
describirse como el mantenimiento atóxico de la apoptosis inducida
por citostáticos debido a la influencia en la expresión génica de
determinados genes. Esto sucede mediante
1. Bloqueo de las "vías de supervivencia"
("survival pathways") en la fase de recuperación
("recovery").
2. Bloqueo de los enzimas asociados a la
reparación del ADN.
3. Inducción de la actividad de la
DT-diaforasa.
4. Expresión reducida de los enzimas generados
por ATP en la fase de recuperación.
Respecto a 1) Los análogos de base, como BVDU,
bloquean las "vías de supervivencia" preferentemente en la
fase de recuperación del tratamiento conjunto después de la retirada
de los citostáticos y fuerzan con ello el desarrollo de la
apoptosis.
Mediante la tinción doble HOPI de células
tumorales AH13r de rata, pudo demostrarse que citostáticos como
doxorrubicina (DOX), mitoxantrona (MXA) o mitomicina C (MMC)
desencadenan apoptosis. El tratamiento conjunto con el análogo de
base
(E)-5-(2-bromovinil)-2'-deoxiuridina
(BVDU) estimula la apoptosis bloqueando las "vías de
supervivencia" antiapoptóticas, que implican STAT3 y
JUN-D.
Este efecto no aparece hasta la fase de
recuperación (recovery phase) de las células, tal como se ve en el
Ejemplo de referencia 2.
El Stat3 activado constitutivamente tiene un
efecto oncogénico y contribuye al desarrollo de distintas
enfermedades cancerígenas humanas. Esto sucede mediante la
inhibición de la apoptosis. STAT3 facilita de esta manera la
supervivencia de las células tumorales y hace a las células
resistentes frente a una quimioterapia. En consecuencia, la
inhibición de la "señalización por Stat3" induce apoptosis y
aumenta la sensibilidad frente a los citostáticos.
Jun-D, un miembro de la familia
de genes Jun, es un componente esencial del complejo de factores de
transcripción "activador de proteína 1" (AP-1)
con expresividad ubicua. Los fibroblastos primarios
Jun-D^{(-/-)} muestran un envejecimiento
prematuro y aumento de la apoptosis después de irradiación UV o
tratamiento con TNF\alpha. Este resultado permite aventurar que
JUN-D activa la "vía de supervivencia
NFkappaB". Además, p202, que es regulado directamente por
JUN-D, hace que los fibroblastos sean más
resistentes frente a la apoptosis.
El tratamiento conjunto con BVDU redujo la
expresión de ambas isoformas de JUN-D en
aproximadamente una cuarta parte. Por el contrario, en la fase de
recuperación (recovery phase) STAT3 estuvo regulado aproximadamente
en dos tercios (Ejemplo de referencia 2).
Resulta particularmente impresionante el efecto
en la fase de recuperación después del tratamiento conjunto con
mitomicina C. El análogo de base reduce aquí el exceso de expresión
del oncogén JUN-D al nivel de control (Ejemplo de
referencia 2).
Respecto a 2) Análogos de base como BVDU
bloquean DDX1. DDX1 es co-amplificado con MYCN y
está sobreexpresado en tumores y líneas celulares de neuroblastoma
(NB) y retinoblastoma. Los pacientes NB con amplificación tanto de
DDX1 como de MYCN tienen peor pronóstico que los pacientes sólo con
amplificación génica MYCN. DDX1 tiene, por consiguiente, un
potencial oncogénico.
El tratamiento conjunto de MMC y BVDU reduce el
exceso de expresión de UBE2N y APEX en aproximadamente un tercio.
Las modificiaciones de UBE2N influyen en la resistencia frente a los
daños en el ADN. APEX-nucleasa es un enzima
reparador de ADN. El bloqueo de la expresión de APEX duplicó la
citolisis y aumentó las roturas del ADN.
Respecto a 3) BVDU induce
DT-diaforasa (Ejemplo de referencia 3). Ésta posee
dos propiedades importantes para la quimioterapia. Por un lado
activa los citostáticos de la clase de las quinonas y, por otro
lado, reduce los efectos tóxicos inespecíficos basados en la
aparición de especies de oxígeno reactivas.
El fallo del gen DT-D conduce,
mediante la reducción de la expresión de p53 y p73, a una
hiperplasia mielítica y en consecuencia a una reducción en los
índices de apoptosis. Esto coincide con la observación de que un
fenotipo de "resistencia multifármacos" multifactorial de
células tumorales implica un descenso, y ningún aumento, de la
expresión de la DT-diaforasa. Resulta interesante el
hecho de que la actividad del enzima DT-D
estabilice también las poblaciones de linfocitos. Este efecto podría
repercutir favorablemente sobre la estabilización del sistema
inmunológico de los pacientes durante la quimioterapia.
Muchos citostáticos, como por ejemplo DOX y MXA,
perturban el estado redox y la respiración mitocondrial de las
células cancerígenas. Esto conduce a la producción de especies de
oxígeno reactivas (ROS). La súbita acumulación de ROS no afecta
sólo a las células cancerígenas, sino también a todas las restantes
células, con lo cual aparecen durante la quimioterapia efectos
secundarios no deseados.
DT-D inactiva ROS y protege así
a las células frente a ataques electrofílicos y ROS no específicos.
Como indicio de este efecto de la BVDU sobre la reducción de los
efectos secundarios no deseados en la quimioterapia se señala en el
Ejemplo 4 el aumento de peso en las ratas tratadas con doxorrubicina
+ BVDU. Debido a los efectos secundarios tóxicos, el tratamiento
único con DOX conduce a una pérdida de peso. Lo cierto es que con
BVDU sólo pueden reducirse los efectos secundarios (posiblemente la
cardiotoxicidad característica de DOX), pero no los efectos tóxicos
sobre el tumor.
Respecto a 4) Mediante la alteración de la
expresión de distintos enzimas en la fase de recuperación se
mantiene el efecto citostático, incluso en ausencia de un
citostático. Tal como se ve en el Ejemplo 5, aumenta la expresión
de ocho genes y disminuye la de seis.
Los productos génicos influyen en la formación
de microfilamentos, la diferenciación, la transducción de señales y
la generación de ATP.
El objeto según la invención se explicará con
más detalles mediante las figuras y los ejemplos siguientes.
La figura 1 muestra el efecto de un citostático
solo y en combinación con BVDU sobre el número de células
AH13r.
La figura 2 muestra, en una comparación con la
Figura 1, los resultados con doxorrubicina (DOX), mitoxantrona
(MXA) y metotrexato (MTX).
La figura 3 muestra un análisis de Western blot
para analizar las "vías de supervivencia" con doxorrubicina
(DOX).
La figura 4 muestra los análisis con mitomicina
(MMC) equivalentes a los de la Figura 3.
La figura 5 muestra los resultados de la
medición de la DT-diaforasa (DT-D),
habiéndose utilizado doxorrubicina (DOX) sola o junto con BVDU.
La figura 6 muestra los análisis con metotrexato
(MTX) equivalentes a los de la fig. 5.
El tratamiento con BVDU aumenta la sensibilidad
de las células de sarcoma AH13r frente a la apoptosis inducida por
quimioterapia. Este efecto se mantiene incluso tras retirar el
citostático en la llamada fase de recuperación (recovery).
Se expusieron las células AH13r a dosis
crecientes del citostático mitomicina C (MMC). BVDU administrada
sola no mostró ningún efecto tóxico. El tratamiento con MMC+BVDU
condujo, después de tres ciclos de tratamiento, a una reducción en
el número de células en comparación con el tratamiento con MMC sola.
Este efecto inhibidor se mantuvo también tras la retirada del
citostático en el siguiente ciclo, en la llamada fase de
recuperación (recovery). Las células sin MMC y BVDU continuaron
creciendo sin inhibición. Sin embargo, se inhibió fuertemente el
crecimiento de aquellas que siguieron recibiendo BVDU (véase la
figura 1).
Se obtuvieron resultados equivalentes con
metotrexato (MTX), doxorrubicina (DOX) y mitoxantrona (MXA) (véase
la figura 2).
La demostración de que la reducción en el número
de células se debe a apoptosis se realizó mediante la doble tinción
de Hoechst 33258/yoduro de propidio (Hopi).
Ejemplo de referencia
2
Estudiamos distintas "vías de
supervivencia" mediante análisis de Western blot. Los análisis se
llevaron a cabo con métodos estándar, tal como se describen en
Sambrook et. al., 2001, Molecular Cloning (3ª edición).
Diluciones de anticuerpos: P-STAT3 (Cell Signaling)
1:500, JUN-D (Santa Cruz, California) 1:1.000. La
superior de las dos bandas de JUN-D muestra la
"isoforma de longitud completa" y la inferior la "isoforma
truncada" que es 48 aminoácidos más corta. Ambas isoformas
pueden activar la transcripción, aunque la variante de "longitud
completa" es más efectiva que la isoforma "truncada" (véase
la figura 3).
El contenido de proteínas oncogénicas
JUN-D y STAT3, determinado densitométricamente, se
redujo en un cuarto y dos tercios respectivamente después del
tratamiento con DOX en la fase de recuperación (r = recovery phase).
En la recuperación ("recovery") se administra sólo BVDU, sin
ningún citostático.
Un resultado equivalente se obtuvo en los
ensayos con mitomicina C (MMC) (véase la figura 4).
En el ensayo con mitomicina C (MMC), la BVDU
administrada en la recuperación provocó una inhibición completa del
exceso de expresión de JUN-D al nivel de control
inducido por MMC.
La medición de la DT-diaforasa
(DT-D) se realizó como NAD (P) H inhibible por
dicumarol: diclorofenolindofenol reductasa, tal como se describe en
Hodnick et al., Anal. Biochem. 252(1), 1997,
165-168. Analizamos extractos con un número igual
de células que habían sido tratadas con DOX +/- BVDU, en busca de
actividad DT-D. Las células tratadas con BVDU
mostraron una actividad DT-D aproximadamente triple
a la de las células del grupo de control o del grupo de las células
tratadas sólo con DOX (véase la figura 5). (Referencia)
Resultados análogos se obtuvieron con
mitoxantrona (MXA) y metotrexato (MTX). BVDU sola aumenta de manera
constante la actividad DT-D, pero en parte sólo
débilmente.
Los resultados con metotrexato (MTX) y células
tumorales K562 humanas se indican en la figura 6. MB significa MTX
+ BVDU. Pasaje significa dilución y reacción de las células para
posterior crecimiento. En el eje Y se representa la actividad
DT-D relativa.
La reducción de los efectos secundarios tóxicos
de doxorrubicina (DOX) pudo demostrarse en el ensayo con ratas
(véase la tabla 1). Se trataron ratas SD con dimetilbenzantraceno
(DMBA). El crecimiento de los tumores inducidos con ello se inhibió
mediante el tratamiento con DOX (1 mg/ kg). Durante el tratamiento y
un día después de cada tratamiento, es decir en la fase de
recuperación (recovery phase), cada uno de los animales recibió 15
mg/kg de BVDU.
\vskip1.000000\baselineskip
Listado de las proteínas influidas por el
tratamiento con análogos de base y mitomicina C. Los resultados de
la realización de una electroforesis bidimensional en gel se resumen
en la tabla 2 siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (6)
1. La invención se refiere a la utilización de
(E)-5-(2-bromovinil)-2'-deoxiuridina
(BVDU) y/o sus sales con objeto de obtener un fármaco para reforzar
el efecto apoptótico de citostáticos después de finalizar la
quimioterapia, en la que se emplea como mínimo un citostático junto
con BVDU y/o sus sales, sin la administración adicional de un
citostático.
2. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque en la quimioterapia se han utilizado
durante un período de tiempo definido dosis crecientes solas del
citostático combinado con BVDU y/o sus sales y a continuación de la
quimioterapia, es decir, en una fase de recuperación, se utiliza
sola BVDU y/o sus sales.
3. Utilización según la reivindicación 2,
caracterizada porque la duración de la fase de recuperación
es de 3 a 10 días.
4. Utilización según una de las reivindicaciones
2 o 3, caracterizada porque la duración del ciclo de
quimioterapia es de 8 a 30 días.
5. Utilización según la reivindicación 1,
caracterizada porque como BVDU se utiliza un profármaco de la
fórmula general I
6. Utilización según al menos una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque BVDU y/o sus
sales se utilizan a una dosificación que permite una concentración
en sangre de entre 0,02 y 50 \mug/ml.
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