KR20060002841A - 세포 증식 억제제의 세포 고사 효과를 강화하는 5-치환뉴클레오시드의 용도 - Google Patents

세포 증식 억제제의 세포 고사 효과를 강화하는 5-치환뉴클레오시드의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학요법 실시 후 세포증식 억제제의 세포 고사 효과를 증가시키는 약물을 생산하기 위한 DNA 복구 유전자 및/또는 암유전자의 적어도 하나의 과발현 저해제의 용도에 관한 것이다.

Description

세포 증식 억제제의 세포 고사 효과를 강화하는 5-치환 뉴클레오시드의 용도{Use of 5-substituted nucleosides for reinforcing the apoptotic effect of cytostatic drugs}
본 발명은 화학요법 실시 후의 세포증식 억제제(cytostatics)의 세포 고사(apoptotic) 효과를 증가시키는 약물을 생산하기 위한 DNA 복구 유전자 및/또는 암유전자(oncogene)의 적어도 하나의 과발현 저해제(overexpressin inhibitor)의 용도에 관한 것이다.
사람에게서 암질환은 가장 빈번한 사인 중 하나이고, 화합요법은 가장 빈번한 치료 방법이다. 화학요법에 의한 치료가 부적당한 경우는 내성의 발생에 근거한다. 이들 내성은 세포증식 억제제가 유전자 발현에 영향을 미치고 유전자 독성(genotoxic) 효과, 예를 들어, 변이 유도, 유전자 증폭 및 재조합 등을 가지므로 결과적으로 유전자를 불안정하게 한다는 사실에 근거한다. 이런 방법으로, 화학요법은 내성 암세포를 유도하거나 선택한다. 종종, Ras, Bc12, Bcr-abl, Myc, ErbB2 및 다른 것들과 같은 암유전자는 세포증식 억제제에 의하여 유도된 이러한 효과에 의하여 영향을 받는다. 또한, DNA 복구 및 재조합과 관련된 잘못 조절된 유전자 발현은, 화학적 내성(예를 들어, p53 유전자, BRCA1/2, UBE2N, APEX 그리고 Rad51), 나아가서 세포증식 억제제를 대사하고 생활성화시키는 효소(예를 들어, DHFR, DT-디아포라제(DT-D), 또는 세포증식 억제제를 운반하는 단백질(예를 들어, MDR1)에 기여한다.
대부분의 세포증식 억제제는 종양 세포들을 제거하고, 그 세포증식 억제제는 세포 고사를 유도한다. 세포 고사는 Kerr, J.F. 등, Br J Cancer, 26(4) (1972); 239-257에서 최초로 기술되었던 계획된 세포 사망의 한 형태이다. 세포 괴사(necrosis)와는 대조적으로, 세포 고사는 세포 사망의 생리학적 한 형태이다. 이들 세포 사망의 두 형태들은 세포 괴사와 세포 고사 사이의 차이에 의하여 분류될 수 있다. 세포 고사는 명령대로의 일련의 단계의 결과로 연속적으로 일어나는 형태학적 및 생화학적 특징으로 정의된다. 그 연속적인 과정은 두 단계로 나누어진다. 세포 고사의 형태학적 특징은 코아 염색질(chromatin) 축합(karyopyknosis), 세포질(cytoplasm)의 수축, 고사소포와 최종적으로 고사체의 형성이다. 종양 세포는 생존 메카니즘의 과활성화를 통하여 세포 고사를 방지할 수 있다. 그에 따라 화학적 내성의 메카니즘은 또한 예를 들어, STAT3, 활성화된 "전사(transcriptiom) 5의 신호 변환기(transducer)와 활성체" 또는 JUN-D와 같은 항-세포 고사 활성 유전자를 포함한다.
1995년에 그동안 알려지지 않았던 특정 호르몬과 5-치환 뉴클레오시드의 효과가 밝혀졌다. 이들은 중국 햄스터의 세포에서 2-아미노-6-메르캅토푸린(AMP)-유 도 SV40 증폭을 억제하고(Fahrig R. 등, Mutat Res., 356(2), 1996, 217-224), 이스트에서 트리에틸렌 멜라민-유도 재조합을 억제한다(Fahrig R., Mutat Res., 372(1), 1996, 133-139). 유럽특허 EP 0 806 956 B1에, 쥐의 백혈병 세포를 5-치환 뉴클레오시드로 치료하는 방법이 기술되어 있고, 독소루비신(아드리아마이신)-유도 Mdr1 유전자 증폭과 화학적 내성은 억제된다.
현재까지 실행된 생체외 실험에서, 5-치환 뉴클레오시드(예를 들어, 염기 유사체)는 항상 하나 또는 그 이상의 세포증식 억제제와 함께 적용되어 왔다.
본 발명의 목적은, 여기서 기술한 종래기술로부터 시작해서, 내성 형성에 의하여 야기된 세포 고사 효과의 감소를 방지하거나 또는 적어도 지연시키고, 종래기술에서 알려진 치료법의 형태와 비교하여 개선된 치료방법을 제공하는 것이다.
이 목적은 청구항 1에 기술된 용도에 의하여 수행된다. 추가적인 종속항들은 본 발명의 유익한 현상을 보여준다.
본 발명에 의하면, 화학요법 실시 후의 세포증식 억제제의 세포 고사 효과를 증가시키는 약물을 생산하기 위한 DNA 복구 유전자 및/또는 암유전자의 적어도 하나의 과발현 저해제의 용도가 제공된다.
여기서 중요한 것은, 상기 모든 DNA 복구 유전자는 UBE2N 및/또는 APEX이고, DDX1, STAT3 및/또는 JUN-D는 암유전자로서 중요하다는 것이다.
바람직하게는, 5-치환 뉴클레오시드, 그 보호된 형태, 염류 또는 그의 전구약물(prodrug)이 과발현 저해제로 사용된다.
바람직하게는, DNA 복구 유전자 및/또는 암유전자의 적어도 하나의 과발현 저해제와 함께 적어도 하나의 세포증식 억제제, 또는 과발현 저해제를 함유하는 약물이 먼저 화학요법 시행 동안 사용된다.
5-치환 뉴클레오시드로서, (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘(BVDU)이 사용되고, 그의 보호 형태, 염 및/또는 전구약물이 사용될 수 있다. 본 발명에 따르는, BVDU의 전구약물의 한 예가 일반식 I로 표시된다:
(일반식 I)
Figure 112005052765666-PCT00001
바람직하게는, 5-치환 뉴클레오시드는 0.02 내지 50 ㎍/ml 사이의 혈중농도에 이르도록 하는 투여량으로 사용된다.
놀랍게도, 화학요법의 시행 후에도, 세포들이 단독으로 5-치환 뉴클레오시드(염기 유사체)로 더 처리되면, 화학요법이 세포증식 억제제로 계속되는 것보다 그 성장이 더욱 억제된다는 것을 알 수 있었다. 전혀 예상치 못하게, 5-치환 뉴클레오시드(염기 유사체)의 효과는 감소하는 것이 아니라 증가되었다.
이 효과는 본 발명에 따른 선별 시스템에 의하여 정립되었다. 이 선별 방법은, 바람직하게는 8일 내지 30일의 주기에 걸치는 화학요법 주기 동안에, 세포증식 억제제 투여량을 증가시키고 과발현 저해제를 일정한 양으로 투여하는 종양세포의 치료에 근거한 것이다. 이 배합 치료 후에, 세포증식 억제제는 중단되고, 치료는 과발현 저해제 단독으로 계속된다. 이 복원 단계 (또한 복원이라고 함)는 바람직하게는 3일에서 10일 동안 지속된다. 이 형태의 화학요법 주기는 계속해서 6회까지 실행할 수 있다.
그 결과, 이 분야에 숙련된 사람들에게는 놀라운 치료 형태 중 한 가지가 이루어졌다.
- 5-치환 뉴클레오시드, 단독 투여, 효과 없음.
- 5-치환 뉴클레오시드, 세포증식 억제제과 같이 투여, 효과 있음.
- 세포증식 억제제와 같이 먼저 투여한 후, 5-치환 뉴클레오시드, 단독 투여(복원 단계), 증진된 효과를 보임.
상기 효과, 즉 화학적 내성의 억제와 화학적 민감도의 증가는, 특정 유전자의 유전자 발현의 영향에 의하여 세포증식 억제제-유도 세포 고사의 비독성 유지로 기술될 수 있다.
상기 사항들은 다음에 의하여 일어난다.
1. 복원 단계에서 "생존 경로"의 차단.
2. 관련된 효소의 DNA 복구의 차단.
3. DT-디아포라제(diaphorase) 활성의 유도.
4. 복원 단계에서 ATP-생산 효소들의 감소된 발현.
상기 1항에 대하여, BVDU 같은 염기 유사체가 세포증식 억제제를 중단한 후의 병용-치료의 복원 단계에서 주로 "생존 경로"를 차단하고, 그 결과로서 세포 고사 과정을 실행한다.
쥐의 AH13r 종양 세포의 HOPI 이중 착색법에 의하여, 독소루비신(DOX), 미톡산트론(MXA) 또는 미토마이신 C (MMC)와 같은 세포증식 억제제가 세포 고사를 개시하는 것을 추적하는 것이 가능하다. (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘(BVDU) 염기 유사체의 병용 치료는 STAT3과 JUN-D를 포함하는 항-세포 고사 "생존 경로"를 차단함으로써 세포 고사를 촉진시킨다.
이 효과는, 실시예 2에 나타난 바와 같이, 세포의 복원 단계에서 처음으로 일어난다.
구조적으로 활성화된 STAT3은 암 유전자 효과를 가지고 다른 종류의 인간 암 질환들의 진전에 기여한다. 이것은 세포 고사의 억제에 의하여 일어난다. 이런 방법으로, STAT3는 종양 세포의 생존을 촉진하고 세포를 화학요법에 내성이 있도록 한다.
그에 상응하여, "STAT3 신호(signalling)"의 억제는 세포 고사를 유도하고 세포증식 억제제에 대한 민감도를 증가시킨다.
JUN 유전자족의 하나인 JUN-D은 동시에 어디든지 있는 표현도를 가진 "활성화 단백질-1"(AP-1) 전사 요소 복합체의 필수 구성성분이다. JUN-D(-/-) 일차 섬유아세포는 UV 광선 또는 TNFα 치료 후의 미성숙한 노화와 증가된 세포 고사를 나타낸다. 이 결과는 JUN-D가 "NFkappaB 생존 경로"를 활성화시킨다는 가설로 귀결된다. 더욱, JUN-D에 의하여 직접적으로 조절된 p202는 섬유아세포가 세포 고사에 저항력을 가질 수 있게 한다.
BVDU에 의한 병용 치료는 JUN-D 이성단백질(isoform) 양쪽 모두의 발현을 거의 1/4 만큼 감소시켰다. 대조적으로, STAT3은 복원 단계에서 거의 2/3로 조절되었다(실시예 2).
미토마이신 C와의 병용 치료 후의 복원 단계에서의 효과는 특별히 인상적이다. 여기서 염기 유사체는 암유전자 JUN-D의 과발현을 제어 가능한 상태로 감소시킨다(실시예 2).
상기 2항에 대하여, BVDU와 같은 염기 유사체는 DDX1를 차단한다. DDX1은 MYCN과 동시에 증폭되고 신경아세포종(NB)과 망막모세포종의 세포열과 종양에서 과발현된다. DDX1과 MYCN 모두 증폭된 NB 환자들은 단지 MYCN 유전자 증폭만 보이는 환자보다 더 나쁜 예후를 가진다. DDX1은 그러므로 암 유전자의 잠재성을 가진다.
BVDU와 MMC의 병용 치료는 UBE2N과 APEX의 과발현을 거의 1/3 만큼 감소시킨다. UBE2N의 변이(modification)는 DNA 손상에 대한 저항력에 영향을 미친다. APEX 뉴클레아제는 DNA 복구 효소이다. APEX 발현의 차단은 세포 분해를 2배로 하고 DNA 파괴를 증가시킨다.
상기 3항에 대하여, BVDU는 DT-디아포라제를 유도한다(실시예 3). 후자는 화학요법에 중요한 두가지 특성을 가진다. 그것은 한편으로는 퀴논류로부터의 세포증식 억제를 활성화시키고, 다른 한편으로는 반응성 산소 종류의 생산에 근거한 비특정 독성 효과를 감소시킨다.
DT-D 유전자의 결손은 골수성 이상증식 그리고 이와 상응하는 감소한 세포 고사 비율에 대한 감소한 p53과 p73의 발현에 의하여 일어난다. 이것은 종양 세포의 다인성 "복합 약물 내성(multidrug resistance)" 표현형은 감소를 수반하고, DT-디아포라제 발현이 증가하지 않는다는 관찰과 일치한다. 흥미롭게도, DT-D 효소 활성은 또한 임파구의 숫자도 안정화시킨다. 이 효과는 화학요법을 받는 환자의 면역체계의 안정화에 유리한 효과를 가질 것이다.
예를 들어, DOX와 MXA과 같은 많은 세포증식 억제제는 암 세포의 산화환원상태와 미토콘드리아성 호흡을 파괴시킨다. 이것은 반응성 산소 종류(ROS)의 생산을 야기한다. 암 세포뿐만 아니라 다른 모든 세포들도 ROS의 갑작스런 축적에 영향을 받고, 그 결과로서 화학요법 동안에 원하지 않는 부작용이 생긴다.
DT-D는 ROS를 불활성화시켜서 세포를 비특정 ROS와 친전자성 공격으로부터 보호한다. 화학요법 동안의 원하지 않는 부작용의 감소에 대한 BVDU의 이와 같은 효과에 대한 지표로서, 독소루비신과 BVDU 치료 받은 쥐에서의 체중의 증가가 실시예 4에 명시되어 있다. DOX의 단독 치료는 독성 부작용 때문에 체중 감소를 일으킨다. BVDU에 의하여 단지 부작용(혹은 DOX의 심장 독성 특징)만 감소하고 종양에 대한 독성 효과는 없는 것이 확실하다.
상기 4항에 대하여, 복원 단계에서 다른 효소들의 변경된 발현에 의하여 세포증식 억제제 효과는 세포증식 억제제가 없을 경우에도 또한 유지된다. 실시예 5에서 알 수 있는 바와 같이, 8개 유전자의 발현은 증가되고, 6개 유전자의 발현은 감소하였다.
유전자 생성물들은 마이크로필라멘트의 형성과, 분화, 신호 전달 그리고 ATP생성에 영향을 미친다.
본 발명에 따른 주제는 다음 도면들과 실시예의 참조와 함께 더욱 상세히 설명되고, 본 발명은 이러한 실시예로 한정되지는 않는다.
도 1은 AH13r 세포에 세포증식 억제제 단독으로 그리고 BVDU와 조합하여 투여시의 효과를 나타낸다.
도 2는 도 1과 비교해서, 독소루비신(DOX), 미톡산트론(MXA) 그리고 메토트렉세이트(MTX)의 결과를 나타낸다.
도 3은 독소루비신(DOX)의 "생존 경로"를 실험하는 웨스턴 블롯(Western Blot) 분석을 나타낸다.
도 4는 도 3에 상응하는 미토마이신(MMC)의 실험결과를 나타낸다
도 5는 DT-디아포라제(DT-D), 독소루비신(DOX)을 단독 또는 BVDU와 함께 사용했을 때의 측정 결과를 나타낸다.
도 6은 도 5에 상응하는 메토트렉세이트(MTX)의 실험결과를 나타낸다.
실시예 1:
BVDU 치료는 화학요법-유도 세포 고사에 대한 AH13r 육종 세포의 민감도를 증가시킨다. 이 효과는 소위 복원 단계에서 세포증식 억제제의 중단 후에도 계속 유지된다. AH13r 세포들은 세포증식 억제제 미토마이신 C(MMC)의 투여량을 증가시키는 처치를 받았다. BVDU를 단독 투여는 아무 독성 효과도 보이지 않았다. MMC + BVDU 병용 치료는, 3회의 치료 주기 후에, MMC를 단독으로 투여한 치료와 비교하면, 세포 수에서 감소를 보였다. 이 억제 효과는 소위 복원 단계에서 다음 치료 주기에서 세포증식 억제제의 중단 후에도 계속 유지되었다. MMC와 BVDU의 투여 없는 세포들은 억제작용 없이 계속 성장하였다. 그러나, BVDU를 계속해서 투여받은 세포들은 그들의 성장이 크게 억제되었다(도 1 참조).
메토트렉세이트(MTX), 독소루비신(DOX) 그리고 미톡산트론(MXA)에 대하여도 위와 상응하는 결과가 얻어졌다(도 2 참조).
세포 수의 감소가 세포 고사에 근거한다는 징후는 훽스트(Hoechst) 33258/프로피디움 아이오다이드(Hopi) 이중 착색법에 의하여 추적되었다.
실시예 2:
웨스턴 블롯 분석법에 의하여 다른 "생존 경로"를 실험하였다. 분석은 샘브룩 (Sambrook) 등, 2001, 분자 클로닝(Molecular Cloning)(제3판), 항체 희석: P-STAT3 (세포 신호) 1:500, JUN-D(Santa Cruz, California) 1:1000에 기술되어 있는 표준 방법에 따라 실시되었다. 두개의 JUN-D 밴드 중 상부는 "전체 길이 이성단백 질(isoform)"을 나타내고, 하부 밴드는 48 아미노산이 짧은 "절단형 이성단백질"을 나타낸다. 두 가지의 이성단백질 모두가 전사를 활성화할 수 있고, "전체 길이" 변이체가 "절단된" 이성단백질보다 더 효과적이다(도 3 참조).
암유전자 단백질 JUN-D와 STAT3의 밀도계측으로 결정된 양은 복원 단계(r = 복원단계)에서 DOX 치료후에 1/4 또는 2/3 정도 감소한다. 이 복원에서 BVDU가 세포증식 억제제 없이 단독으로 주어진다.
미토마이신 C(MMC) 실험에서도 그와 상응하는 결과가 얻어졌다(도 4 참조).
미토마이신 C(MMC) 실험에서, "복원"에서 주어진 BVDU는 MMC의 완전한 억제 효과를 나타내어, JUN-D 과발현을 제어 가능한 수준으로 유도하였다.
실시예 3:
DT-디아포라제(DT-D)의 측정은, 호드닉 등(Hodnick et al.), Anal. Biochem 252(1), 1997, 165-168에 기술된 바와 같이, 디큐마롤-억제성 NAD(P)H: 디클로로페놀 인도페놀 환원효소로서 이루어진다. DT-D 활성을 위하여 DOX +/- BVDU로 치료된 유사한 수의 세포의 추출물을 실험하였다. BVDU로 치료된 세포는 대조군으로부터의 세포 또는 DOX 만으로 치료된 세포 그룹으로부터의 세포들에 비하여 거의 3배의 DT-D 활성을 보였다(도 5 참조).
미톡산트론(MXA)과 메토트렉세이트(MTX)에 대하여도 위와 상응하는 결과가 얻어졌다. BVDU 단독으로는 DT-D 활성을 일정하게 증가시켰으나 부분적으로는 미약하게 증가시켰다.
메토트렉세이트(MTX)와 사람 K562 종양 세포를 사용한 실험 결과는 도 6에 나타내었다. MB는 MTX와 BVDU를 의미한다. 경로(Passage)는 더 성장하기 위한 세포의 희석과 전환을 의미한다. 상대적인 DT-D 활성은 Y 축에 그려져 있다.
실시예 4:
독소루비신(DOX)의 독성 부작용의 감소는 쥐의 실험에서 볼 수 있다(표 1 참조). 쥐는 디메틸벤즈안트라센(DMBA)으로 처치되었다. 결과적으로 유도된 종양은 DOX 치료(1 mg/kg)에 의하여 그 증식이 억제되었다. 치료하는 동안과 각각의 치료의 하루 뒤, 즉 복원 단계에서, 동물들은 각각 BVDU 15 mg/kg을 얻었다.
표 1
5-8 쥐로부터의 자료 평균 상대적 종양 크기 1일 상대적 동물 체중 1일 상대적 종양 크기 16일 상대적 동물 체중 16일
대조 1 0 6 +7%
DOX 단독 1 0 1.5 -7%
DOX + BVDU 1 0 1 +7%
실시예 5:
염기 유사체와 미토마이신 C의 치료에 의하여 영향을 받은 단백질을 리스트하였다. 2차원 겔 전기영동법의 실행 결과는 다음의 표 2에 기록된다.
표 2
단백질 DMSO 대조 BVDU 단독
DEAD/H BOX 1; DDX1 0.88 0.332
MMC 단독 MMC + BVDU
말레이트-디하이드로게나제, 가용성; MDH1 0.418 1.359
미오신, 중 사슬 1, 정상적 유사성, 성인; MYH1 0.182 0.588
유비퀴틴-결합 효소 E2N; UBE2N 0.669 0.178
아퓨리닉 엔도뉴클라아제; APE; APE1; APEX 0.363 0.14
MMC "복원", MMC와 BVDU 없이 더 배양 MMC + BVDU "복원", BVDU 단독 더 치료
혈소판-활성화 인자 아세틸하이드롤라제,이성단백질 1B ,알파 서브-유닛; PAFAH1B1 0.219 0.619
U5 snRNP-특정 단백질, 116-KD 0.2 0.523
헤모글로빈-베타 로커스; HBB 0.088 0.502
헤모글로빈-알파 로커스 1; HBA1 0.054 0.316
엑틴, 베타; ACTB 0.163 0.451
베타-액틴에 유사 0.096 0.357
엑틴 유사류 0.112 0.398
트로포모듈린 2; TMOD2 0.095 0.28
석시네이트-디하이드로게나제 복합체, 서브-유닛, 플라보단백질; SDHA 0.255 없음
피루베이트-디하이드로게나제 복합체, E1-알파 폴리펩타이드 1 ; PDHA1 1.751 0.533
투부린, 베타-5 4.705 1.553
폴리(rC)-결합 단백질 2; PCBP2 0.912 0.234
말레이트-효소 2; ME2 0.972 0.322
미니-크로모좀 보존 부적당 7; 미토틴, 세포분류 주기 유사 1; CDCL1 0.374 0.119

Claims (12)

  1. 화학요법 실시 후의 세포증식 억제제의 세포 고사 효과를 증가시키는 약물을 생산하기 위한 DNA 복구 유전자 및/또는 암유전자의 적어도 하나의 과발현 저해제의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 상기 복구 유전자들은 UBE2N 및/또는 APEX인 것을 특징으로 하는 과발현 저해제의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 암유전자는 DDX1, STAT3 및/또는 JUN-D인 것을 특징으로 하는 과발현 저해제의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 5-치환 뉴클레오시드, 그 보호 형태, 염 또는 그의 전구약물이 과발현 저해제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 과발현 저해제의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, DNA 복구 유전자와 암유전자의 적어도 하나의 과발현 저해제와 함께 적어도 하나의 세포증식 억제제가 화학요법 시행 동안 사용되는 것을 특징으로 하는 과발현 저해제의 용도.
  6. 제5항에 있어서, 5-치환 뉴클레오시드가 과발현 저해제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 과발현 저해제의 용도.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 화학 요법 실시 동안에 정의된 주기에 걸쳐 증가하는 세포증식 억제제의 양이 일정한 양의 과발현 저해제와 조합하여 사용되고, 그리고 화학요법에 이어, 즉 복원단계에서 상기 과발현 억제제만이 사용되는 것을 특징으로 하는 과발현 저해제의 용도.
  8. 제7항에 있어서, 상기 복원 단계는 3 내지 10일 동안 지속되는 것을 특징으로 하는 과발현 저해제의 용도.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학 요법 주기는 8일 내지 30일 동안 지속되는 것을 특징으로 하는 과발현 저해제의 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, (E)-5-(2-브로모비닐)-2'-데옥시우리딘(BVDU), 그의 보호 형태, 염 및/또는 전구약물이 5-치환 뉴클레오시드로서 사용되는 것을 특징으로 하는 과발현 저해제의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 전구약물로 사용되는 것을 특징으로 하는 과발현 저해제의 용도.
    (일반식 I)
    Figure 112005052765666-PCT00002
    .
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 5-치환 뉴클레오시드는 혈중농도가 0.02 내지 50 ㎍/ml 사이가 되도록 하는 투여량으로 사용하는것을 특징으로 하는 과발현 저해제의 용도.
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