ES2605586T3

ES2605586T3 - Análogos de etopósido para el tratamiento de tumores metastásicos

Info

Publication number: ES2605586T3
Application number: ES10724281.0T
Authority: ES
Inventors: Nalan Utku
Original assignee: CellAct Pharma GmbH
Current assignee: CellAct Pharma GmbH
Priority date: 2010-04-16
Filing date: 2010-05-20
Publication date: 2017-03-15
Anticipated expiration: 2030-05-20
Also published as: US9889147B2; US20210023112A1; HK1182393A1; US20180125873A1; WO2011128115A1; US20130130998A1; WO2011127948A1; JP2013525287A; JP5727000B2; US10806745B2

Abstract

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en la que X se selecciona del grupo que consiste en O, NH y S, n es 0, 1 o 2, y R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, metilo y etilo, o forman conjuntamente un grupo CR3R4 en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, metilo y etilo, para su uso en el tratamiento de un paciente que tiene un tumor que es metastásico.

Description

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Los compuestos de fórmula (I) se administran preferentemente por infusión intravenosa.

Se ha descubierto ahora, que los compuestos de fórmula (I) se transforman enzimáticamente en el etopósido farmacológico quimioterapéutico mediante carboxilesterasas, en particular carboxilesterasas humanas y especialmente CES1 y CES2. Las carboxilesterasas están presentes en un subconjunto de tumores. Por ejemplo, la publicación Xu y col., 2002) Clinical Cancer Research 8, 2605-2611 muestra que CES2 se expresa en el 66 % de los tumores humanos analizados (101 de 154), mientras que se expresan en el 92 % (55 de 60) de los tejidos normales.

Se ha descubierto que, en ratones con altos niveles de las carboxilesterasas correspondientes, la semivida de CAP7.1 es muy corta (menor de 5 minutos), mientras que en primates es más larga y en seres humanos es de 15-30 minutos. El hecho de que CAP7.1 muestre actividad en ratones en un modelo de xenoinjerto de tumores con MDR sugiere que CAP7.1 se distribuye inicialmente en los sitios tumorales.

Con respecto al hecho de que las carboxilesterasas escinden los compuestos de fórmula (I) a etopósido, los compuestos de fórmula (I) pueden considerarse como profármacos.

Sin embargo, los compuestos de fórmula (I) también tienen efectos que son independientes de su conversión a etopósido. Por tanto, tienen un perfil que puede diferenciarse del perfil del etopósido. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) inhiben directamente el producto génico de MDR-1, la glicoproteína P, a diferencia del etopósido, que es ineficaz sobre la glicoproteína P. Por tanto, la salida del sustrato mediado por glicoproteína P se reduce, lo que contribuye a la eficacia de los compuestos de fórmula (I) sobre los tumores resistentes a múltiples fármacos y sobre el efecto de superar la resistencia a múltiples fármacos. Los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, CAP7.1, no son un sustrato para la glicoproteína P. El etopósido se bombea fuera de las células, mientras que en cambio, los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, CAP7.1, permanecen en las células durante un periodo de tiempo más largo. Esto indica que los compuestos de fórmula (I) inhiben la actividad del bombeo (a través de la unión directa con la glucoproteína P o mediado por la unión con otra proteína). Por tanto, la concentración de los compuestos de fórmula (I) dentro de las células tumorales, es mayor que la concentración del etopósido. Los compuestos de fórmula

(I) no muestran resistencia cruzada con el etopósido. Además, los compuestos de fórmula (I) que permanecen en las células pueden ser capaces – a diferencia del etopósido – de inducir una detención en la fase G2 del ciclo celular, y conducir a un efecto retardado (inducción retardada de la apoptosis) en comparación con el etopósido. Las mediciones han mostrado que las células salen de la fase G2 después en una etapa posterior, en la que se induce la apoptosis. En el caso del etopósido, la apoptosis es completa después de 48 h, en comparación con 120 h en el caso de CAP7.1 (un compuesto de fórmula (I)).

Esta apoptosis retardada es posiblemente una razón para una mejor tolerabilidad y/o seguridad en la administración de los compuestos de fórmula (I), en particular CAP7.1, en comparación con el etopósido, porque se impide que se produzca un pico extremadamente tóxico. En estudios preclínicos y clínicos, se ha observado que los compuestos de fórmula (I), particularmente CAP7.1, causan menos efectos secundarios que el etopósido.

Los compuestos de fórmula (I) son eficaces en la inhibición de la topoisomerasa II. A nivel transcripcional, estos compuestos inhiben las enzimas topoisomerasa II, que incluyen la topoisomerasa II  y la topoisomerasa II .

En una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se define anteriormente para su uso en el tratamiento de un paciente que tiene un tumor que es metastásico, en el que el tumor expresa CES1 y/o CES2. Preferentemente, en esta realización la fracción de células tumorales que expresan CES1 y/o CES2 es de 50 % o mayor, más preferentemente de 75 % o mayor. De acuerdo con una realización preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de un paciente que tiene un tumor que es metastásico, en el que el tratamiento es una politerapia (terapia de combinación) junto con un segundo fármaco. El segundo fármaco es preferentemente una proteína o un fármaco quimioterapéutico. La politerapia implica preferentemente la administración simultánea o secuencial del compuesto de fórmula (I) y del segundo fármaco.

El segundo fármaco se selecciona preferentemente del grupo que consiste en anticuerpos terapéuticos, quinasas, agentes alquilantes, agentes basados en platino, agentes intercalantes, antibióticos, inhibidores de mitosis, taxanos, inhibidores de topoisomerasa y antimetabolitos. Un fármaco segundo preferido se selecciona del grupo que consiste en ácido retinoico todo trans, azacitida, azatioprina, bleomicina, carboplatino, capecitabina, cisplatino, clorambucilo, ciclofosfamida, citarabina, daunorrubicina, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, epirrubicina, epotilona, fluorouracilo, gemcitabina, hidroxiurea, idarrubicina, imatinib, mecloretamina, mercaptopurina, metotrexato, mitoxantrona, oxaliplatino, paclitaxel, pemetrexed, tenipósido, tioguanina, trofosfamida, valrrubicina, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorrelbina. Particularmente preferido es el carboplatino.

Los tumores preferidos en el caso de una politerapia se seleccionan del grupo que consiste en adenocarcinoma (por ejemplo adenocarcinoma de colon y adenocarcinoma colorrectal), cáncer de hipofaringe (por ejemplo cáncer epidermoide de hipofaringe, especialmente con metástasis pulmonar), cáncer de pulmón (por ejemplo, carcinoma de pulmón, carcinoma microcítico pulmonar y cáncer epidermoide pulmonar), linfoma de células grandes difusas, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin, linfoma histiocítico, linfoma linfático, leucemia aguda de linfocitos T, leucemia linfoblástica aguda de precursores B, cáncer de la vesícula biliar (por ejemplo,

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Paciente 1: varón, 57 años, con carcinoma epidermoide de hipofaringe con metástasis pulmonar. Tratamiento previo: cisplatino, poloquinasa, cisplatino, 5-fluoruracilo, panitumumab.

Paciente 2 (no respondedor después de dos ciclos de tratamiento): 49 años, con carcinoma epidermoide de orofaringe. Tratamiento previo: cetuximab, cisplatino.

Paciente 3: varón, 62 años, con carcinoma sarcomatoide de timo con metástasis pulmonar. Tratamiento previo: inhibidor de tirosina quinasa, trofosfamida, etopósido, doxorrubicina (adriamicina).

Paciente 4: mujer, 65 años, adenocarcinoma de la vesícula biliar con metástasis de ganglios linfáticos. Tratamiento previo: cisplatino, gemcitabina.

Paciente 5 (no respondedor después de dos ciclos de tratamiento): 65 años, carcinoma de urotelio de vejiga urinaria con metástasis hepática. Tratamiento previo: cisplatino, gemcitabina.

Paciente 6: varón, 50 años, cáncer de origen primario desconocido con metástasis cerebral microcítica. Tratamiento previo: cisplatino, etopósido.

Paciente 7 (no respondedor después de dos ciclos de tratamiento): 64 años, carcinoma epidermoide de amígdala con metástasis en ganglios linfáticos, hígado y pulmón.

Paciente 8: varón, 32 años, carcinoma mixto de células germinales de seminoma y no seminoma de los testículos con metástasis renal, pulmonar, retroperitoneal, hepática y cerebral.

Paciente 9: mujer, 67 años, carcinoma adenomatoso de ovario con metástasis abdominal.

Un ciclo de tratamiento consistía en la administración de CAP7.1 por infusión durante 5 días consecutivos, seguido de un periodo intermitente de 16 días en el que no se administró CAP7.1. Después de finalizar dicho ciclo, se inició el siguiente ciclo de tratamiento. La primera cohorte (pacientes 1-3, 8 ciclos en total) recibió CAP7.1 a una dosis diaria de 45 mg/m2, la segunda cohorte (pacientes 4-6, 9 ciclos en total) a una dosis diaria de 90 mg/m2 y la tercera cohorte (pacientes 7-9) a una dosis diaria de 150 mg/m2.

Las evaluaciones farmacocinéticas se realizaron antes de la administración, a los 30 min. durante la infusión, y después de la infusión a los 15 min, 45 min, 90 min, 3 h, 6 h, 10 h el día 1, y antes de la administración y 15 min después de terminar la infusión durante los días restantes. Las evaluaciones farmacocinéticas mostraron que CAP7.1 se procesó a etopósido de una manera retardada. Gran parte de CAP7.1 se convirtió a etopósido después de 45 min de infusión de CAP7.1.

Todos los pacientes toleraron la terapia bien sin reacciones adversas importantes. Los pacientes 1 a 6 no padecieron toxicidad. Por tanto, se tolera una dosis total por ciclo de CAP7.1 de 450 mg/m2 sin toxicidad. Esto representa un aumento de 25 % sobre la dosis de etopósido recomendada en cáncer microcítico de pulmón.

Los pacientes 1, 3, 4, 6, 8 y 9 mostraron que el tratamiento con CAP7.1 fue satisfactorio: en cada caso se observó un estancamiento de la enfermedad después del segundo ciclo de tratamiento.

Ejemplo 9: Estudios clínicos de politerapia.

CAP7.1 se administró con carboplatino a tres niños con neuroblastoma avanzado previamente muy tratado. Dos de esos pacientes habían recibido previamente etopósido.

CAP7.1 se administró el día 1 de cada ciclo comenzando a una dosis de 200 mg/m2 (la dosis habitual de etopósido en este régimen) y se aumentó gradualmente en ciclos sucesivos a 400, 600 y 800 mg/m2; se administró carboplatino a una dosis de 150 mg/m2 diariamente los días 2, 3, 4 y 5. Los ciclos se repitieron cada 21 días y se administró un total de 4 ciclos a cada paciente. La toxicidad fue principalmente hematológica, de grado 1-2 a 200 mg/m2 y aumentó a grado 3-4 en el resto de los ciclos, aunque no fue necesario el retraso del ciclo debido a la toxicidad.

En dos de los tres pacientes hubo pruebas de reducción tumoral. Por tanto estas observaciones proporcionan un respaldo indirecto de la ausencia de resistencia cruzada en humanos entre CAP7.1 y etopósido. Adicionalmente el estudio respaldó la buena tolerabilidad de CAP7.1 en pacientes. La semivida en plasma en este estudio, evaluada en uno de los niños tratados fue de 12-30 minutos con una Cmáx de 3,7 g/ml.

Ejemplo 10: Formulación de CAP7.1

CAP7.1 se formuló como un polvo blanco deshidratado. CAP7.1 se presentó a una concentración de 3 mg como una solución para infusión intravenosa. El principio activo se disolvió en aceite de ricino polietoxilado 20 ml (por ejemplo Cremophor EL) y etanol (50:50) en viales de vidrio antes de la dilución en cloruro de sodio estéril (0,9 %) para infusión. Se proporcionaron concentraciones de solución final de 1, 2 y 3 mg/ml.

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