ES2297478T3 - Metodo para tratar enfermedades usando agentes que inhiben la hsp90 en combinacion con antimetabolitos. - Google Patents

Metodo para tratar enfermedades usando agentes que inhiben la hsp90 en combinacion con antimetabolitos. Download PDF

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Abstract

Utilización de un inhibidor de la HSP90 que es la 17-AAG y un antimetabolito que es la gemcitabina para fabricar medicamentos para tratar el cáncer colorrectal en un paciente, en la que se administra la 17-AAG al paciente antes que la gemcitabina.

Description

Método para tratar enfermedades usando agentes que inhiben la HSP90 en combinación con antimetabolitos.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
Esta invención se refiere a los métodos para tratar el cáncer en el que un inhibidor de la proteína de choque térmico 90 ("HSP90") se combina con un antimetabolito. Más particularmente, esta invención se refiere a las combinaciones del inhibidor de la HSP90, la geldanamicina, y sus derivados, especialmente la 17-alquilamino-17-desmetoxigeldanamicina ("17-AAG") y la 17-(2-dimetilaminoetil)amino-17-desmetoxigeldanamicina ("17-DMAG"), con un antimetabolito (por ejemplo, 5-fluorouracilo y gemcitabina). El antimetabolito utilizado según la invención es gemcitabina.
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Discusión
La geldanamicina (figura siguiente, R_{17} = -OCH_{3}) es un policétido de ansamicina que contiene benzoquinona aislado de Stresptomyces geldanus. Aunque la primera vez se descubrió rastreando extractos microbianos en busca de actividad antibacteriana y antivírica, más tarde se descubrió que la geldanamicina era citotóxica para determinadas células tumorales in vitro y que invertía a un estado normal la morfología de células transformadas mediante el virus del sarcoma de Rous.
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La potencia de la geldanamicina en concentración nanomolar y la aparente especificidad para las células tumorales dependientes de la proteína cinasa aberrante, así como el descubrimiento de que la ubicua proteína chaperona Hsp90 es su diana primaria en las células de mamíferos ha estimulado el interés por el desarrollo de este compuesto a modo de fármaco contra el cáncer. Sin embargo, la asociación de la hepatotoxicidad inaceptable con la administración de la geldanamicina condujo a su retirada de los ensayos clínicos de fase I.
Más recientemente, la atención se ha centrado en los derivados 17-amino de la geldanamicina, en particular la 17-(alilamino)17-desmetoxigeldanamicina ("17-AAG", R_{17} = -NCH_{2}CH=CH_{2}). Este compuesto ha reducido su hepatotoxicidad al mismo tiempo que ha mantenido la útil unión a la Hsp90. En las patentes de los EE.UU. n.º 4.261.989, 5.387.584 y 5.932.566 se han descrito otros derivados 17-amino de la geldanamicina: 11-oxogeldanamicina y 5,6-dihidrogeldanamicina. El tratamiento de las células cancerosas con geldanamicina o 17-AAG causa un bloqueo en G1 dependiente de la proteína del retinoblastoma, mediado por la inhibición de las vías de inducción de la actividad de la ciclina D-proteínas cinasas cdk4 y cdk6 dependientes de ciclina. A la detención del ciclo celular le sigue la diferenciación y la apoptosis. La progresión de G1 no resulta afectada por la geldanamicina o la 17-AAG en las células con la proteína del retinoblastoma mutada; estas células detienen el ciclo celular después de la mitosis, a la que de nuevo sigue la apoptosis.
El mecanismo descrito anteriormente para la geldanamicina y la 17-AAG parece ser un modo de acción común entre las ansamicinas que contienen benzoquinona que además incluye la unión a la Hsp90 y la posterior degradación de las proteínas cliente asociadas a la Hsp90. Entre las dianas de la proteína cliente más sensibles de las ansamicinas que contienen benzoquinona se encuentran las cinasas Her (también conocidas como ErbB), Raf, la tirosina cinasa Met, y los receptores esteroides. La Hsp90 también está implicada en la respuesta celular al estrés, incluidos el calor, la irradiación y las toxinas. Por lo tanto se han estudiado algunas ansamicinas que contienen benzoquinona, tales como la 17-AAG, para determinar qué interacción con las citotoxinas no las dirigen a las proteínas cliente Hsp90.
Las patentes de los EE.UU. n.º 6.245.759, 6.306.874 y 6.313.138 describen composiciones que comprenden algunos inhibidores de la tirosina cinasa con la 17-AAG y los métodos para tratar el cáncer con tales composiciones. En Münster et al., "Modulation of Hsp90 function by ansamycin sensitizes breast cancer cells to chemotherapy-induced apoptosis in an RB- and schedule-dependent manner"., Clinical Cancer Research (2001) 7: 2228-2236, se describe que la 17-AAG sensibiliza las células en cultivo para que sean sensibles a los efectos citotóxicos del paclitaxel y la doxorrubicina. La referencia de Münster describe además que la sensibilización al paclitaxel inducida por la A7-AAG es dependiente de la posología en las células productoras de la proteína del retinoblastoma debido que estos dos fármacos actúan en diferentes etapas del ciclo celular: se describe que el tratamiento de las células con una combinación de paclitaxel y 17-AAG da lugar a una apoptosis sinérgica, mientras que se describe que el pretratamiento de las células con 17-AAG seguido de un tratamiento con paclitaxel da lugar a una anulación de la apoptosis. Se describe que el tratamiento de las células con paclitaxel seguido del tratamiento con 17-AAG 4 horas después muestra un efecto sinérgico similar a un tratamiento simultáneo.
En Citri et al., "Drug-induced ubiquitylation and degradation of ErbB receptor tyrosine kinases: implications for cancer chemotherapy", EMBO Journal (2002) 21: 2407-2417, se describe un efecto aditivo durante la coadministración de la geldanamicina y un inhibidor irreversible de la proteína cinasa, el CI-1033, sobre la proliferación de las células cancerosas que expresan ErbB2 in vitro. En cambio, se describe un efecto antagónico de CI-1033 y un anticuerpo anti-ErB2, Herceptin.
Así, mientras que ha existido mucho interés investigador en las ansamicinas que contienen benzoquinona, particularmente la geldanamicina y la 17-AAG, se siguen necesitando posologías terapéuticas eficaces para tratar el cáncer y otros estados de enfermedad caracterizados por una hiperproliferación celular indeseable utilizando tales compuestos, tanto solos como en combinación con otros fármacos.
La patente internacional WO 03/013430 describe análogos de la ansamicina que contiene benzoquinona que pueden ser útiles para tratar el cáncer. La patente internacional WO 03/013430 sugiere que estos análogos se pueden utilizar en combinación con otros agentes, tales como otros fármacos aprobados para el tratamiento individual del cáncer
La patente internacional WO 02/36574 describe derivados de la geldanamicina que pueden inhibir la HSP90. Se propone la utilización de estos derivados en el tratamiento del cáncer, opcionalmente en combinación con otros compuestos contra el cáncer.
La patente internacional WO 00/37050 describe sistemas de administración de fármacos para la administración de fármacos insolubles en agua tales como la geldanamicina, la 17-AGG y CA1. Estos sistemas de administración de fármacos se pueden utilizar en combinación con otros métodos terapéuticos tales como la administración de otros compuestos contra el cáncer o contra los tumores.
Compendio de la invención
La presente invención se refiere a un método para el tratamiento del cáncer. El método implica la administración de un inhibidor de la HSP90 que es la 17-AAG y un antimetabolito que es la gemcitabina, en el que la administración combinada proporciona un efecto sinérgico.
El sujeto se puede tratar con una dosis de un inhibidor de la HSP90 en una etapa y una dosis de un antimetabolito en otra etapa.
La invención se refiere a un método para tratar el cáncer colorrectal en el que el sujeto se trata con una dosis del inhibidor de la HSP90 en una etapa y con una dosis de un antimetabolito en otra etapa. El inhibidor de la HSP90 es la 17-AAG, mientras que el antimetabolito es la gemcitabina. La gemcitabina se administra después de la 17-AAG. Así, la presente invención proporciona el uso de un inhibidor de HS90 que es la 17-AAG y un antimetabolito que es la gemcitabina para la fabricación de medicamentos para tratar el cáncer colorrectal en un paciente, en el que la 17-AAG se administra al paciente antes de la gemcitabina.
En la presente memoria se describe un método para tratar el cáncer en el que se trata un sujeto primero con una dosis de un antimetabolito (por ejemplo, 5-fluorouracilo o gemcitabina). Después de esperar durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta esencialmente eficaz del antimetabolito, se administra una formulación que comprende una dosis sinérgica de una ansamicina que contiene benzoquinona junto con una segunda dosis subtóxica del antimetabolito.
En la presente memoria se describe un método en el que se trata a un sujeto primero con una dosis de una ansamicina que contiene benzoquinona y, segundo, una dosis de un antimetabolito. Después de esperar durante un periodo de tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta esencialmente eficaz del antimetabolito, se administra una formulación que comprende una dosis sinérgica de una ansamicina que contiene benzoquinona junto con una segunda dosis subtóxica del fármaco oncolítico.
En la presente memoria se describe un método para tratar el cáncer en el que se trata a un sujeto con una dosis de un inhibidor de la HSP90 en una etapa y, en otra etapa, con una dosis de un antimetabolito, y en el que el perfil de los efectos secundarios de los fármacos administrados combinados es sustancialmente mejor que para el antimetabolito administrado solo.
Definiciones
"Antimetabolito" se refiere a un fármaco antineoplásico que inhibe la utilización de un metabolito o de un profármaco del mismo. Ejemplos de antimetabolitos incluyen, sin limitarse a ellos, metotrexato, 5-fluorouracilo, profármacos del 5-fluorouracilo (por ejemplo, capecitabina), monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, citarabina, 5-azacitidina, gemcitabina, mercaptopurina, tioguanina, azatioprina, adenosina, pentostatina, eritrohidroxinoniladenina y cladribina.
"Inhibidor de la HSP90" se refiere a un compuesto que inhibe la actividad de la proteína de choque térmico 90, que es una proteína celular responsable de ser la chaperona de varias proteínas cliente necesarias para la señalización, proliferación y supervivencia celular. Una clase de inhibidores de la HSP90 son las ansamicinas que contienen benzoquinona. Ejemplos de tales compuestos incluyen, pero sin limitarse a ellos, geldanamicina y derivados de la geldanamicina [por ejemplo, 17-alquilamino-17-desmetoxi-geldanamicina ("17-AAG") y 17-(2-dimetilaminoetil)amino-17-desmetoxi-geldanamicina ("17-DMAG")]. Véase Sasaki et al., patente US 4.261.989 (1981), para la síntesis de la 17-AAG y Snader et al., patente US 2004/0053909 AI (2004), para la síntesis de la 17-DMAG. Además de la 17-AAG y la 17-DMAG, otros derivados de geldanamicina preferidos son 11-O-metil-17-(2-(1-azetidinil)etil)amino-17-desmetoxigeldanamicina (A), 11-O-metil-17-(2-dimetilaminoetil)amino-17-desmetoxigeldanamicina (B), y 11-O-metil-17-(2-(1-pirrolidinil)etil)amino-17-desmetoxigeldanamicina (C), cuya síntesis se describe en las solicitudes de patente de los EE.UU. pendientes simultáneamente de Tian et al., número de serie 10/825.788, registrada el 16 de abril de 2004, y de Tian et al., solicitud de patente PCT número PCT/US04/11638, registrada el 16 de abril de 2004. Otros derivados de la geldanamicina preferidos se describen en Santi et al., patente US 2003/0114450 A1 (2003).
2
"DMT" se refiere a la dosis máxima tolerada. La DMT de un compuesto se determina utilizando los métodos y materiales conocidos en las técnicas médica y farmacológica, por ejemplo, a través de experimentos de aumento de la dosis. Primero, se tratan uno o más pacientes con una dosis baja del compuesto, por lo general de aproximadamente el 10% de la dosis que se prevé que sea terapéutica sobre la base de los resultados de los experimentos de cultivo de células in vitro. Se observan los pacientes durante un tiempo para determinar la aparición de toxicidad. Por lo general, la toxicidad se pone de manifiesto si se observan uno o más de los siguientes síntomas: vómitos, diarrea, neuropatía periférica, ataxia, neutropenia o aumento de las enzimas hepáticas. Si no se observa toxicidad, se aumenta la dosis aproximdamente 2 veces, y se vuelve a observar a los pacientes en busca de indicios de toxicidad. Se repite este ciclo hasta que se alcance una dosis que produzca el indicio de toxicidad. La dosis que precede inmediatamente a la aparición de la toxicidad inaceptable se considera la DMT.
"Efectos secundarios" se refiere a una serie de toxicidades que normalmente se observan durante el tratamiento de un sujeto con un fármaco antineoplásico. Tales toxicidades incluyen, pero sin limitarse a ellos, anemia, anorexia, alteraciones de la bilirrubina, deshidratación, efectos determatológicos, diarrea, vértigo, disnea, edema, fatiga, cefalea, hematemesis, hipopotasemia, hipoxia, alteraciones musculoesqueléticas, mialgia, náuseas, alteraciones neurosensoras, dolor, erupción cutánea, alteraciones de la glutamato oxaloacetato transaminasa sérica, alteraciones de la glutamato piruvato transaminasa sérica, estomatitis, sudoración, alteraciones del gusto, trombocitopenia, cambio de la voz y vómitos.
"Graduación de los efectos secundarios" se refiere a los criterios de toxicidad frecuentes del National Cancer Institute (NCI CTC, versión 2). La graduación oscila del 1 al 4, representando un grado 4 las toxicidades más graves.
Politerapia
La presente invención se refiere a un método para tratar el cáncer. El método implica la administración de un inhibidor de la HSP90 que es la 17-AAG y un antimetabolito que es la gemcitabina, en el que la administración combinada proporciona un efecto sinérgico.
Los inhibidores de la HSP90 incluyen las ansamicinas que contienen benzoquinona. Una ansamicina que contiene benzoquinona típica es la geldanamicina o un derivado de la geldanamicina. Una ansamicina que contiene benzoquinona puede ser un derivado de la geldanamicina seleccionado entre un grupo que consiste en 17-alquilamino-17-desmetoxi-geldanamicina ("17-AAG"), 17-(2-dimetilaminoetil)amino-17-desmetoxi-geldanamicina ("17-DMAG"), 11-O-metil-17-(2(1-azetidinil)etil)amino-17-desmetoxigeldanamicina, 11-O-metil-17-(2-dimetilanoetil)amino-17-desmetoxigeldanamicina y 11-O-metil-17-(2-(1-pirrolidinil)etil)amino-17-desmetoxigeldanamicina.
Los antimetabolitos incluyen, pero sin limitarse a ellos, metotrexato, 5-fluorouracilo, profármacos del 5-fluorouracilo (por ejemplo, capecitabina), monofosfato de 5-fluorodesoxiuridina, citarabina, 5-azacitidina, gemcitabina, mercaptopurina, tioguanina, azatioprina, adenosina, pentostatina, eritrohidroxinoniladenina y cladribina. El antimetabolito utilizado de acuerdo con la invención es gemcitabina.
La dosis de antimetabolito utilizado como compañero en una politerapia con un inhibidor de la HSP90 (por ejemplo, ansamicina que contiene benzoquinona) se determina sobre la base de la dosis máxima tolerada cuando se utiliza el antimetabolito como el único fármaco terapéutico. En una realización de la invención, la dosis del antimetabolito cuando se utiliza en combinación con una ansamicina que contiene benzoquinona es la DMT. En otras realizaciones de la invención, la dosis de antimetabolito cuando se utiliza en politerapia con una ansamicina que contiene benzoquinona está entre aproximadamente el 1% de la DMT y la DMT, entre aproximadamente el 5% de la DMT y la DMT, entre aproximadamente el 5% de la DMT y el 75% de la DMT o entre aproximadamente el 25% de la DMT y el 75% de la DMT.
El uso de la ansamicina que contiene benzoquinona tiene en consideración la utilización de una dosis terapéutica más baja de un antimetabolito, por lo que se amplía significativamente la ventana terapéutica para el tratamiento. En una realización, la dosis terapéutica del antimetabolito se reduce al menos en torno a un 10%. En otras realizaciones, la dosis terapéutica se reduce de un 10% a un 20%, de un 20% a un 50%, de un 50% a un 200% o de un 100% a un 1000%.
Para el tratamiento de una variedad de carcinomas, la dosis recomendada del antimetabolito 5-fluorouracilo para un paciente medio es de 12 mg/kg al día durante 4 días, mediante inyección rápida, seguida de 6 mg/kg en los días sucesivos alternos durante cuatro dosis si no se observa toxicidad. Un dosis diaria máxima arbitraria para el tratamiento anterior se ha establecido en 800 mg. Otros tratamientos utilizan unas dosis diarias de 5-fluorouracilo de 500 mg/m^{2} durante 5 días, repetida en ciclos mensuales. Para el antimetabolito gemcitabina, la dosis administrada es por lo general de 1000 a 1500 mg/m^{2} a lo largo de 30 minutos una vez a la semana.
La dosis sinérgica de la ansamicina que contiene benzoquinona utilizada en politerapia se determina sobre la base de la dosis máxima tolerada observada cuando se utiliza la ansamicina que contiene benzoquinona como el único fármaco terapéutico. Los estudios clínicos han determinado una DMT para la 17-AAG de aproximadamente 40 mg/m^{2} utilizando una posología de 5 veces/día, una DTM de aproximadamente 220 mg/m^{2} utilizando una posología de 2 veces/semana y una DMT de aproximadamente 308 mg/m^{2} utilizando una posología de 1 vez/día. La dosis de la ansamicina que contiene benzoquinona cuando se utiliza en politerapia puede ser la DMT. La dosis de la ansamicina que contiene benzoquinona cuando se utiliza en politerapia puede estar entre aproximadamente el 1% de la DMT y la DMT, entre aproximadamente el 5% de la DMT y la DMT, entre aproximadamente el 5% de la DMT y el 75% de la DMT, o entre aproximadamente el 25% de la DMT y el 75% de la DMT.
Cuando la ansamcina que contiene benzoquinona es la 17-AAG y la administración del compuesto es semanal, su dosis terapéutica está normalmente entre 50 mg/m^{2} y 450 mg/m^{2}. Preferiblemente, la dosis está entre 150 mg/m^{2} y 350 mg/m^{2}, y se prefiere especialmente unos 308 mg/m^{2}. Cuando la administración del compuesto es bisemanal (es decir, dos veces por semana), la dosis terapéutica de la 17-AAG está normalmente entre 50 mg/m^{2} y 250 mg/m^{2}. Preferiblemente, la dosis está entre 150 mg/m^{2} y 250 mg/m^{2}, y se prefiere especialmente unos 220 mg/m^{2}.
Cuando el presente método implica la administración de la 17-AAG y la gemcitabina, es normal un tratamiento que implique una o dos administraciones de la combinación a la semana. Las tablas 3 y 4 siguientes muestran un número de combinaciones de dosis de gemcitabina/17-AAG (es decir, combinaciones de dosis 0097 a 0212).
TABLA 3 Combinaciones de dosis gemcitabina/17-AAG
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TABLA 4 Combinaciones de dosis de gemcitabina/17-AAG (continuación)
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Primero se trata un sujeto con una dosis de un inhibidor de la HSP90 y posteriormente se le trata con una dosis de un antimetabolito.
Un sujeto se puede tratar con una dosis de un antimetabolito (por ejemplo, 5-fluorouracilo o gemcitabina). Tras esperar durante un tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta esencialmente eficaz del fármaco oncolítico, se puede administrar una formulación que comprende una dosis sinérgica de una ansamicina que contiene benzoquinona junto con una segunda dosis subtóxica del antimetabolito. En general, el tiempo suficiente adecuado para permitir el desarrollo de una respuesta esencialmente eficaz al antimetabolito dependerá de la farmacocinética del antimetabolito y se determinará durante los estudios clínicos del tratamiento utilizando sólo el antimetabolito. El tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta esencialmente eficaz al antimetabolito puede estar entre aproximadamente 1 hora y 96 horas. El tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta esencialmente eficaz al antimetabolito puede estar entre aproximadamente 2 horas y 48 horas. El tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta esencialmente eficaz al antimetabolito puede estar entre aproximadamente 4 horas y 24 horas.
Se puede tratar a un sujeto primero con una de las ansamicinas que contienen benzoquinona descritas anteriormente y, luego, con una dosis de un antimetabolito, tales como, pero sin limitarse a ellos, 5-fluorouracilo y gemcitabina. Después de esperar durante el tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta esencialmente eficaz al antimetabolito, se puede administrar una formulación que comprende una dosis sinérgica de una ansamicina que contiene benzoquinona junto con una segunda dosis subtóxica del antimetabolito. Por lo general, el tiempo adecuado que basta para permitir el desarrollo de una respuesta esencialmente eficaz al antimetabolito dependerá de la farmacocinética del antimetabolito y se determinará durante los estudios clínicos del tratamiento utilizando el antimetabolito solo. El tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta esencialmente eficaz al antimetabolito puede estar entre aproximadamente 1 horas y 96 horas. El tiempo suficiente para permitir el desarrollo de una respuesta esencialmente eficaz al antimetabolito puede estar entre aproximadamente 2 horas y 48 horas. El tiempo suficiente para permitir el desarro-
llo de una respuesta esencialmente eficaz al antimetabolito puede estar entre aproximadamente 4 horas y 24 horas.
Tal y como se ha señalado anteriormente, la combinación de un inhibidor de la HSP90 y un antimetabolito contempla la posibilidad de utilizar una dosis terapéutica menor del antimetabolito para el tratamiento del cáncer. El hecho de utilizar una dosis menor del antimetabolito a menudo reduce los efectos secundarios observados en un sujeto. La disminución de los efectos secundarios se puede medir tanto en términos de incidencia como de gravedad. Las mediciones de la gravedad se proporcionan mediante un procedimiento gradual diseñado por el National Cancer Institutute (criterios de toxicidad frecuentes NCI CTC, versión 2). Por ejemplo,la incidencia de los efectos secundarios disminuye por lo general un 10%. A menudo, la incidencia disminuye un 20%, un 30%, un 40% o un 50%. Además, la incidencia de las toxicidades de grado 3 ó 4 para los efectos secundarios más frecuentes asociados a la administración del antimetabolito (por ejemplo, anemia, anorexia, diarrea, cansancio, náuseas y vómitos) a menudo disminuye un 10%, un 20%, un 30%, un 40% o un 50%.
Las formulaciones utilizadas en la presente invención pueden estar en cualquier forma adecuada, tal como una forma sólida, semisólida o líquida. Véase Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5ª edición,
Lippicott Williams & Wilkins (1991). En general, la preparación farmacéutica contendrá uno o más de los compuestos descritos en la presente memoria como un ingrediente activo en mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para la aplicación externa, enteral o parenteral. El ingrediente activo se puede añadir a la composición, por ejemplo, con los vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos usuales para comprimidos, microgránulos, cápsulas, supositorios, óvulos, soluciones, emulsiones, suspensiones y cualquier otra forma de uso adecuada. Los vehículos que se pueden utilizar incluyen agua, glucosa, lactosa, goma arábiga, gelatina, manitol, engrudo, trisilicato de magnesio, talco, almidón de maíz, queratina, sílice coloidal, almidón de patata, urea y otros vehículos adecuados para su utilización en la fabricación de preparaciones en forma sólida, semisólida o licuada. Además, se pueden utilizar estabilizantes, espesantes y colorantes auxiliares, y aromas. Cuando sea aplicable, los compuestos útiles en la invención se pueden formular como microcápsulas y nanopartículas. Los protocolos generales se describen, por ejemplo, en Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy de Max Donbrow, ed., CRC Press (1992) y en las patentes de los EE.UU. n.º 5.510.118, n.º 5.534.270 y n.º 5.662.883 que se incorporan en la presente memoria mediante referencia. Al aumentar la proporción entre el área de superficie y el volumen, estas formulaciones permiten la administración por vía oral de compuestos que, de otro modo, no sería posible administrar por vía oral. Los compuestos útiles en la invención también se pueden formular utilizando otros métodos que se han utilizado previamente para fármacos de baja solubilidad. Por ejemplo, los compuestos pueden formar emulsiones con la vitamina E o un derivado PEGilado de la misma tal y como se describe en las publicaciones PCT de las patentes internacionales WO n.º 98/30205 y WO 00/71163. Normalmente, el compuesto útil en la invención se disuelve en una disolución acuosa que contiene etanol (preferiblemente menos del 1% p/v). Se añade vitamina E o una vitamina E PEGilada. Luego, se retira el etanol para formar una preemulsión que se puede formular para las vías de administración intravenosa u oral. Otro método implica encapsular los compuestos útiles de la invención en liposomas. Los métodos para formar liposomas como vehículos de administración del fármaco se conocen bien en la técnica. Los protocolos adecuados incluyen los descritos en las patentes de los EE.UU. n.º 5.683.715, n.º 5.415.869 y n.º 5.424.073 que se refieren a otro fármaco contra el cáncer de solubilidad relativamente baja, el paclitaxel, y los descritos en la publicación PCT de patente internacional WO 01/10412 que se refieren a la epotilona B. De los diferentes lípidos que se pueden utilizar, los lípidos particularmente preferidos para fabricar liposomas encapsulados incluyen la fosfatidilcolina y la diestearil-fosfatidil-etanolamina modificada con polietilenglicol.
Otro método más implica formular los compuestos útiles en la invención que utilizan polímeros tales como biopolímeros o polímeros biocompatibles (sintéticos o que se producen de forma natural). Los polímeros biocompatibles se pueden clasificar en biodegradables y no biodegradables. Los polímeros biodegradables se degradan in vivo en función de la composición química, el método de fabricación y la estructura del implante. Ejemplos ilustrativos de polímeros sintéticos incluyen polianhídridos, polihidroxiácidos tales como el ácido poliláctico, ácidos poliglicólicos y copolímeros de los mismos, poliésteres, poliamidas, poliortoésteres y algunos polifosfacenos. Ejemplos ilustrativos de polímeros que se producen de forma natural incluyen proteínas y polisacáridos tales como el colágeno, el ácido hialurónico, la albúmina y la gelatina.
Otro método implica conjugar los compuestos útiles en la invención a un polímero que mejora la solubilidad acuosa. Ejemplos de polímeros adecuados incluyen polietilenglicol, poli-(ácido d-glutámico), poli-(ácido l-glutámico), poli-(ácido l-glutámico), poli-(ácido d-aspártico), poli-(ácido l-aspártico) y copolímeros de los mismos. Son preferibles los ácidos poliglutámicos que tienen masas moleculares entre aproximadamente 5000 y aproximadamente 10.000, son más preferibles con masas moleculares entre aproximadamente 20.000 y 80.000, y son los más preferibles con masas moleculares entre aproximadamente 30.000 y 60.000. El polímero está conjugado mediante un enlace éster a uno o más hidroxilos de la geldanamicina de la invención utilizando un protocolo como el descrito esencialmente en la patente de los EE.UU. n.º 5.977.163.
En otro método, los compuestos útiles en la invención se conjugan a un anticuerpo monoclonal. Este método permite que los compuestos de la invención actúen selectivamente sobre dianas específicas. Protocolos generales para el diseño y uso de los anticuerpos conjugados se describen en Monoclonal antibody-based therapy of cancer de Michael L. Grossbard, ED (1998).
La cantidad del ingrediente activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una única forma farmacéutica variará según el paciente tratado y el modo particular de administración. Por ejemplo, una formulación para uso por vía intravenosa comprende una cantidad del compuesto de la invención que oscila de aproximadamente 1 mg/ml a unos 25 mg/ml, preferiblemente de unos 5 mg/ml y más preferiblemente unos 10 mg/ml. Las formulaciones para vía intravenosa normalmente se diluyen entre unas 2 veces y unas 30 veces con una disolución salina normal o una disolución de dextrosa al 5% antes de su utilización.
Preferiblemente, la 17-AAG se formula como una formulación farmacéutica en disolución que comprende 17-AAG a una concentración de hasta 15 mg/ml disuelta en un vehículo que comprende 1) un primer componente que es etanol, en una cantidad en porcentaje de volumen de entre aproximadamente el 40% a aproximadamente el 60%; 2) un segundo componente que es aceite de ricino polietoxilado, en una cantidad en porcentaje de volumen de entre aproximadamente el 15% a aproximadamente el 50%; y 3) un tercer componente que se selecciona entre el grupo que consiste en propilenglicol, PEG 300, PEG 400, glicerol y combinaciones de los mismos, en una cantidad en porcentaje de volumen de entre aproximadamente el 0% a aproximadamente el 35%. Los porcentajes antes mencionados son porcentajes volumen/volumen sobre la base de los volúmenes combinados del primero, segundo y tercer componentes. El límite inferior de aproximadamente el 0% en volumen para el tercer componente significa que es un componente opcional; es decir, que puede estar ausente. La formulación farmacéutica en disolución luego se diluye en agua para preparar una formulación diluida que contiene la 17-AAG hasta a 3 mg/ml, para formulación por vía intra-
venosa.
Preferiblemente, el segundo componente es Cremofphor EL y el tercer componente es propilenglicol. En una formulación especialmente preferida, los porcentajes del primer, segundo y tercer componentes son 50%, del 20% al 30% y del 20% al 30%, respectivamente.
Otras formulaciones diseñadas para la 17-AAG se describen en Tabibi et al., patente de los EE.UU. n.º 6.682.758 B1 (2004) y en Ulm et al., patente internacional WO n.º 03/086381 A1 (2003).
La presente invención se utiliza para el tratamiento del cáncer. Los métodos descritos en la presente invención se pueden utilizar para tratar neoplasias malignas de la cabeza y el cuello, que incluyen, pero sin limitase a ellos, tumores de la cavidad nasal, de los senos paranasales, de la nasofaringe, de la cavidad oral, de la orofaringe, de la laringe, de la hipofaringe, de las glándulas salivares y paragangliomas. Los compuestos descritos en la presente invención se pueden utilizar para tratar neoplasias malignas del hígado y el árbol biliar, particularmente el carcinoma hepatocelular. Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden utilizar para tratar el cáncer del intestino delgado, particularmente el cáncer colorrectal. Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden utilizar para tratar el cáncer de ovario. Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden utilizar para tratar el carcinoma microcítico de pulmón y el carcinoma no microcítico de pulmón. Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden utilizar para tratar el cáncer de mama. Los compuestos descritos en la presente invención se pueden utilizar para tratar sarcomas, entre ellos, fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, rabdomiosarcoma embrionario, leiomisosarcoma, neurofibrosarcoma, osteosarcoma, sarcoma sinovial, liposarcoma y sarcoma de las partes blandas alveolares. Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden utilizar para tratar las neoplasias del sistema nervioso central, especialmente el cáncer de cerebro. Los compuestos descritos en la presente memoria se pueden utilizar para tratar linfomas que incluyen el linfoma de Hodgkin, el linfoma linfoplasmocitoide, el linfoma folicular, el linfoma del tejido linfoide asociado a la mucosa, el linfoma de las células epiteliales, el linfoma de linfocitos B grandes, el linfoma de Burkitt y el linfoma de linfocitos T grandes anaplásico.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar algunos aspectos de la presente invención y para ayudar a los expertos en la técnica a poner en práctica la invención.
Materiales y métodos Estirpe celular y reactivos
La estirpe celular del adenocarcinoma de colon humano, DLD-1, y la estirpe celular del adenocarcinoma de mama humano, SKBr-3, se obtuvieron de la American Type Culture Collection (Manassas, VA). Las células DLD-1 se mantuvieron en medio RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal al 10% y las células SKBr-3 se cultivaron en medio McCoy 5a complementado con suero bovino fetal al 10%. Las 17-DAMG y 17-AAG se obtuvieron utilizando los procedimientos publicados. Se adquirieron otros agentes citotóxicos de proveedores comerciales tales como Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO) y de Sequoia Research Products (Oxford, Reino Unido).
Ensayo de viabilidad celular y análisis de los efectos de la combinación
Las células se inocularon por duplicado en placas de microtitulación de 96 pocillos a una densidad de 5000 células por pocillo y se dejó que se adhirieran durante una noche. Se trataron las células con 17-AAG o 17-DMAG y el correspondiente fármaco citotóxico a diferentes concentraciones, que oscilan de 0,5 picomolar ("pM") a 50 micromolar ("\muM"), durante 3 días. Se determinó la viabilidad celular utilizando el ensayo MTS (Promega). Para el análisis de combinación de los fármacos, se inocularon las células por duplicado en placas de 96 pocillos (5000 células/pocillo). Después de incubar durante una noche, se trataron las células con sólo un fármaco o bien con una combinación de ambos, y se determinó el valor CI_{50} (la concentración del fármaco requerida para inhibir el crecimiento celular aproximadamente un 50%). Partiendo de los valores de la CI_{50} de cada fármaco por separado, se diseñó el tratamiento de combinación de los fármacos a proporciones constantes de dos fármacos, es decir, equivalente a la proporción de su CI_{50}. Se utilizaron dos posologías de tratamiento: en una posología, las células se expusieron a 24 horas de 17-AAG o 17-DMAG. Luego, se añadió el fármaco a las células y se incubaron durante 48 horas. En otra posología, se expusieron las células al fármaco solo durante 24 horas y, luego, se les añadió 17-AAG o 17-DMAG durante 48 horas. Se determinó la viabilidad celular mediante el ensayo MTS.
Se determinó la sinergia, la aditividad o el antagonismo mediante el análisis de la mediana de los efectos utilizando el índice de combinación (IC) calculado utilizando Calcusyn (Biosoft, Cambridge, Reino Unido). El índice de combinación se define del siguiente modo:
IC =[D]_{1}/[D_{x}]_{1} + [D]_{2}/[D_{x}]_{2}
Las cantidades [D]_{1} y [D]_{2} representan las concentraciones del primer y segundo fármaco, respectivamente, que combinados proporcionan una respuesta de un x% en el ensayo. Las cantidades [Dx]_{1} y [Dx]_{2} representan las concentraciones del primer y segundo fármaco, respectivamente, que al utilizarse solos proporcionan una respuesta del x% en el ensayo. Los valores de IC < 1, IC = 1 e IC > 1 indicaron una sinergia, adición y antagonismo fármaco-fármaco, respectivamente (Chou y Talalay, 1984). El efecto "potenciador" de los dos fármacos también se puede determinar.
Resultados Combinación de la 17-AAG en las células DLD-1
La tabla siguiente proporciona valores del IC para las combinaciones de 17-AAG y los antimetabolitos 5-fluorouracilo, gemcitabina y metotrexato en un ensayo con las células DLD-1. "Preadministración" se refiere a administrar la 17-AAG a las células antes de administrar el antimetabolito; "postadministración" se refiere a la administración de la 17-AAG a las células después de la administración del antimetabolito.
TABLA 5 Valores del IC para las combinaciones en las células DLD-1 (células del cáncer colorrectal humano)
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Combinación de la 17-AAG en las células SKSBr-3
La siguiente tabla da a conocer los valores de IC para las combinaciones de la 17-AAG y los antimetabolitos 5-fluorouracilo y gemcitabina en un ensayo con células CKBr-3.
TABLA 6 Valores de IC para las combinaciones en las células SKBr (células del cáncer de mama humano)
8
Observaciones adicionales
El análisis adicional indicó que tanto la 17-AAG como la 17-DMAG reducían la expresión de la proteína ErbB2 en las células SKBr3 y en las células de glioma. Esta observación, junto con los resultados descritos anteriormente, indica que esas combinaciones de 17-AAG o 17-DMAG con cualquiera de los antimetabolitos anteriores que se sabe que son útiles para tratar enfermedades caracterizadas por una elevada expresión de la proteína ErbB2 (es decir, unos niveles de expresión de la proteína ErbB2 mayores que los encontrados en las células sanas). De forma similar, las combinaciones de 17-AAG y 5-FU redujeron la expresión de las proteína cinasas Raf-1 y Src, lo que también demuestra que esta combinación es especialmente eficaz para tratar enfermedades que se caracterizan por un nivel elevado de la expresión de estas dos proteínas.

Claims (10)

1. Utilización de un inhibidor de la HSP90 que es la 17-AAG y un antimetabolito que es la gemcitabina para fabricar medicamentos para tratar el cáncer colorrectal en un paciente, en la que se administra la 17-AAG al paciente antes que la gemcitabina.
2. La utilización de la reivindicación 1, en la que la dosis terapéutica de la gemcitabina es de 1000 a 1500 mg/m^{2} durante 30 minutos una vez a la semana.
3. La utilización de la reivindicación 1, en la que la administración de la 17-AAG y la gemcitabina se realiza una vez a la semana.
4. La utilización de la reivindicación 3, en la que la dosis terapéutica de la 17-AAG se encuentra entre 50 mg/m^{2} y 450 mg/m^{2}.
5. La utilización de la reivindicación 3, en la que la dosis terapéutica de la 17-AAG se encuentra entre 150 mg/m^{2} y 350 mg/m^{2}.
6. La utilización de la reivindicación 3, en la que la dosis terapéutica de la 17-AAG es de unos 308 mg/m^{2}.
7. La utilización de la reivindicación 1, en la que la administración de la 17-AAG y la gemcitabina se realiza dos veces por semana.
8. La utilización de la reivindicación 7, en la que la dosis terapéutica de la 17-AAG se encuentra entre 50 mg/m^{2} y 250 mg/m^{2}.
9. La utilización de la reivindicación 7, en la que la dosis terapéutica de la 17-AAG se encuentra entre 150 mg/m^{2} y 250 mg/m^{2}.
10. La utilización de la reivindicación 7, en la que la dosis terapéutica de la 17-AAG es de unos 220 mg/m^{2}.
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